INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER - inca.gov.br · iii Coordenação de Pós S322c Scheliga, Adriana A. S Caracterização clínica e avaliação de sobrevida de uma coorte de pacientes

ADRIANA ALVES DE SOUZA SCHELIGA

Caracterização Clínica e Avaliação de Sobrevida de uma Coorte de Pacientes com

Linfoma Folicular Diagnosticados e Acompanhados no Instituto Nacional de

Câncer

Rio de Janeiro

2012

Orientador: Dr. Claudio Gustavo Stefanoff Coordenação de Pesquisa Clínica e Incorporação Tecnológica (INCA) Co-Orientador: Dr. Carlos Gil Ferreira – Coordenação de Pesquisa Clínica e Incorporação Tecnológica (INCA)

Ministério da Saúde

Instituto Nacional de Câncer

Coordenação de Pós-graduação stricto sensu

ii

INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER

Pós-Graduação em Oncologia




Câncer

Rio de Janeiro2012

Orientador: Dr. Claudio Gustavo Stefanoff Coordenação de Pesquisa Clínica e Incorporação Tecnológica (INCA) Co-Orientador: Dr. Carlos Gil Ferreira – Coordenação de Pesquisa Clínica e Incorporação Tecnológica (INCA)

Dissertação apresentada ao Instituto Nacional de Câncer como parte dos requisitos para obtenção do titulo de Mestre em Oncologia




iii

S322c Scheliga, Adriana A. S Caracterização clínica e avaliação de sobrevida de uma coorte de pacientes com linfoma folicular diagnosticados e acompanhados no Instituto Nacional de Câncer./ Adriana Alves de Souza. – Rio de Janeiro: INCA, 2012. 91f.:il.tab. Tese (Dissertação em Oncologia) – Pós Graduação em Oncologia do Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. Orientador: Cláudio Gustavo Stefanoff, Co-orientador: Carlos Gil Ferreira.

1. Linfoma Folicular. 2. Sobrevida. 3. Prognóstico. 4. Transformação de Células B. I. Stefanoff, Cláudio Gustavo (Orient.). II. Ferreira, Carlos Gil (Co-orint.). III. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. IV. Título. CDD616. 99446




iv

INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER

Pós-Graduação em Oncologia




Câncer

Rio de Janeiro

2012




v

A José Henrique, meu amor, confidente, amigo e companheiro em todas as horas da minha vida,

Aos meus amados filhos, Tomaz e Bernardo, os verdadeiros responsáveis por aceitar diariamente novos desafios

vi

AGRADECIMENTOS

Aos meus pais, Stella e Jorge, eternos incentivadores de todos os desafios da minha

vida,

Aos meus queridos irmãos Felipe e Paulo, pelo carinho irrestrito,

A Carlos e Bernadette, Mark e Monica que me deram apoio incondicional,

Ao Dr. Gustavo Stefanoff, meu orientador, meu conselheiro, mas antes de tudo meu

querido amigo,

Ao Dr. Carlos Gil Ferreira, que por tantos anos me privilegia com sua sabedoria e

sua amizade,

Aos meus eternos mestres Dr. Paulo César Pitanga Bacha e Dr. Ernani Saltz, por

terem me ensinado a manter-me no caminho da curiosidade,

A Pós Graduação do Instituto Nacional do Câncer, pela oportunidade de desenvolver

o meu projeto,

A Dra. Rocio Hassan, pela ajuda e sugestões sempre bem-vindas e apropriadas,

A Dra. Denize Azambuja e Dr. Sergio Romano, da Divisão de Anatomia Patológica

do INCA (DIPAT), por acreditarem que este desafio poderia ser alcançado,

Ao Dr. Mário Barros, pela experiência e colaboração “à distância”,

Ao Gilberto Luiz de Oliveira que sempre solícito, nos ajudou em muito com o acesso

aos prontuários,

Aos alunos Vanessa Rajo, Adriana Neves e Rafael Passos, por acreditarem no meu

trabalho, debruçados nos prontuários médicos, ajudando na coleta de dados,

A minha colega Isabela Pereira, pela leveza dos comentários sempre oportunos e

justos, e a enfermeira Monik Mariano, que ao aprender ensinou muito nos últimos

meses,

A Thalita, Isabel e Isabelle, não só pela análise de dados, mas acima de tudo pela

paciência e disponibilidade,

A Andréia Melo e Paulo Mora pelo carinho e confiança irrestritos,

vii

As minhas queridas amigas Rachel, Marluce, Isabella, Monique, Márcia, Andréia,

Nani, Aninha, Paulette, Rafaela, Ana Cristina, Cláudia, Márcia e Célia Helena que

nunca duvidaram que eu fosse capaz de terminar,

E finalmente, aos meus pacientes, que com sua coragem e dignidade enfrentam

diariamente a maior luta de suas vidas.

viii

―Aquilo que recebeste como herança, conquista-o para fazê-lo teu.‖

Fausto; parte II; cena V; 682,3.

J. W. Goethe

ix

RESUMO

O linfoma folicular (LF) representa 25,0-30,0% dos linfomas em adultos, como

neoplasia maligna de evolução indolente, sobrevida longa, resposta inicial ao

tratamento seguida de recidivas. O evento crucial na história natural do LF é a

transformação histológica para doença mais agressiva, associada a altas taxas de

morbidade e mortalidade. O objetivo principal deste estudo foi descrever as

características clínicas e avaliar o desfecho de pacientes portadores de LF

diagnosticados, tratados e acompanhados no INCA entre 1996 a 2008. Foram

analisados e validados três índices prognósticos internacionais conhecidos (IPI, ILI,

FLIPI) na definição de grupos de riscos nesta série de pacientes, bem como

testadas 2 simulações exploratórias (nomeadas ILI-B e FLIPI-B). Foram analisadas

as informações clínicas retrospectivas, compiladas na base de dados dataLINFO de

136 pacientes com diagnóstico confirmado de LF (53,6% grau I, 32,4% grau II e

14,0% grau III). Na coorte estudada a maioria dos pacientes se apresentou com

doença avançada ao diagnóstico (73,5%) porém assintomáticos (83,5% com PS<2).

Durante o tempo de acompanhamento (6,5 anos) a transformação para linfoma de

alto grau foi observada em 15 pacientes (11,0%). A sobrevida global (SG) e

sobrevida livre de progressão (SLP) em 5 anos da coorte foram de 30,6% e 27,2%

respectivamente. Na análise multivariada apenas a LDH aumentada associou-se a

uma menor SG em 5 anos, enquanto o PS≥2 se mostrou associado a uma menor

SG e SLP em 5 anos. Nos grupos de alto risco definidos pelo IPI, ILI e FLIPI, foram

incluídos 19,7%, 39,5% e 23,9% dos pacientes respectivamente. Enquanto que

19,6% e 43% foram incluídos nos grupos de alto risco definidos pelos ILI-B e FLIPI-B

respectivamente. A concordância entre os 3 principais sistemas de classificação foi

de 52,1%, sendo que a maior concordância (25,4%) foi para os grupos de baixo

risco. A relação entre a sensibilidade e a especificidade dos índices prognósticos foi

realizada pela análise ROC (do inglês receiver operator Characteristics). Na predição

da SG e SLP em 3 anos, os índices que apresentaram a melhor relação entre

sensibilidade e especificidade foram respectivamente o IPI (com área abaixo da




x

curva ou AUC=0,69, IC 95% 0,54 - 0,85) e o FLIPI (AUC=060; IC 95% 0,46 - 0,75).

Este estudo permitiu avaliar as características clínicas e o desfecho de uma série de

pacientes com LF bem caracterizados do ponto de vista morfológico, de centro único

e tratados com terapias convencionais. O resultado da aplicação dos índices

prognósticos obtidos nesse estudo contribuirá para a discussão da incorporação de

novas abordagens terapêuticas (imunoterapia) para essa doença na instituição.

xi

ABSTRACT

Follicular lymphoma (FL) represents 25,0-30,0% of lymphomas in adults, as an

indolent malignancy, long survival, initial treatment response followed by relapse.

The crucial event in the natural history of the LF is the histologic transformation to a

more aggressive disease, associated with high morbidity and mortality. The main

objective of this study was to describe and evaluate the clinical outcome of patients

with LF diagnosed, treated and followed INCA in the period between 1996 to 2008.

We reanalyzed and validated three known international prognostic (IPI, ILI, FLIPI) in

the definition of risk groups in this series of patients, and tested two exploratory

simulations (named ILI and FLIPI-B-B). We analyzed retrospective clinical

information, compiled in the database dataLINFO of 136 patients with confirmed

diagnosis of LF (53.6% grade I, 32.4% grade II and 14,0% grade III). In our cohort

the majority of patients presented with advanced disease at diagnosis (73.5%) to

asymptomatic (83.5% with PS <2). During the follow-up (6.5 years) the

transformation to high grade lymphoma was observed in 15 patients (11,0%). The

OS and PFS at 5 years of the cohort were 30.6% and 27.2% respectively. In the

multivariate analysis, only increased LDH was associated with a lower survival at 5

years whereas PS ≥ 2 was associated with a lower OS and PFS at 5 years. In high-

risk groups defined by the indices IPI, ILI and FLIPI, were included 19.7%, 39.5%

and 23.9% of patients respectively. While 19.6% and 43,0% of patients were

included in high-risk groups defined by ILI and FLIPI-B-B respectively. The overall

agreement between the three major international systems of classification was 52.1%,

with the highest concordance (25.4%) for low-risk groups. The relationship between

sensitivity and specificity of the prognostic index was performed by ROC analysis. In

the prediction of survival at 3 years, the IPI was the index that showed the highest

area under the curve (AUC = 0.69, 95% CI 0.54 to 0.85), and therefore the most

sensitive and specific. SLP in the prediction of three years, the FLIPI showed the

best relationship between sensitivity and specificity with an area under the curve of




xii

0.60 (95% CI 0.46 to 0.75). This study allowed to evaluate the clinical characteristics

and outcome of a series of well characterized patients with LF the morphological

point of view, single center and treated with conventional therapies. The results of

applying the prognostic indexes obtained in this study will contribute to the discussion

of the incorporation of new therapeutic approaches (immunotherapy) for this disease

in our institution.

xiii

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO Página

1.1 Aspectos epidemiológicos do linfoma folicular 1

1.2 Características morfológicas 1

1.3 Características clínicas e história natural 2

1.4 Tratamento 7

1.4.1 Tratamento convencional na era pré rituximabe 7

1.4.2 Imunoterapia: anticorpo anti-CD20 rituximabe 9

1.4.3 Transplante de medula óssea 11

1.4.4 Terapia de manutenção 12

1.5 Índices prognósticos 13

2 OBJETIVOS 17

3 CASUÍSTICA E MÉTODOS

3.1 Pacientes 18

3.1.1 Critérios de inclusão 18

3.1.2 Critérios de exclusão 19

3.2 Aspectos éticos 19

3.3 Revisão morfológica 19

3.4 Coleta de dados clínico-laboratoriais 20

3.5 Definições de resposta clínica 22

3.6 Cálculo dos Índices Prognósticos 24

3.7 Analise estatística 28

4 RESULTADOS 29

4.1 Grupo de pacientes analisados 29

4.2 Características clinicas 30

xiv

4.3 Revisão morfológica 32

4.4 Terapia em primeira linha 32

4.5 Avaliação de resposta 32

4.6 Transformação para Linfoma de Alto Grau 33

4.7 Desfechos finais da coorte estudada 34

4.8 Aplicação dos Índices Prognósticos 39

4.9 Análise univariada e multivariada 43

4.10 Sobrevida de acordo com os Índices Prognósticos 44

5 DISCUSSÃO 56

5.1 dataLINFO: sistematização do registro de dados clínicos de acompanhamento de pacientes com linfoma

56

5.2 Perfil clínico e desfecho do grupo de pacientes do GELINFO

58

5.3 Transformação para linfoma de alto grau 60

5.4 Utilidade dos índices prognósticos na estratificação de pacientes com linfoma folicular

62

6 CONCLUSÃO 67

7 REFERÊNCIAS 69

8 ANEXOS

Anexo I - Carta de Aprovação do CEP-INCA do estudo 074/08 84

Anexo II - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido do estudo 074/08 85

Anexo III - Fichas eletrônicas do dataLINFO desenvolvidas para esse estudo

89

xv

LISTA DE TABELAS

Página

Tabela 1.1 Categorias de estadiamento para linfomas conforme Ann Arbor 7

Tabela 1.2 Indicações para iniciar tratamento em pacientes com linfoma folicular 9

Tabela 1.3 QT versus R-QT em pacientes com LF previamente não tratados 11

Tabela 3.1 Critérios para classificação morfológica dos linfomas foliculares de acordo com a OMS

22

Tabela 3.2 Critérios de resposta clínica utilizados no presente estudo 26

Tabela 3.3 Variáveis clínicas utilizadas para a definição de índices prognósticos 27

Tabela 4.1 Características clínicas ao diagnóstico dos pacientes com LF 36

Tabela 4.2 Terapia em primeira linha 37

Tabela 4.3 Avaliação de resposta à primeira linha terapêutica 37

Tabela 4.4 Características clínicas ao diagnóstico de grupos de pacientes com e sem transformação para linfoma de alto grau

38

Tabela 4.5 Distribuição dos pacientes da coorte de acordo com os índices prognósticos

39

Tabela 4.6 Concordância entre os diferentes Índices Prognósticos 41

Tabela 4.7 Resultados de análise ROC dos três índices prognósticos internacionais na predição de SG e SLP em 3 anos

41

Tabela 4.8 Taxas de Sobrevida Global de acordo com os parâmetros clínicos e laboratoriais em pacientes com o mínimo de 3 e 5 anos de acompanhamento

46

Tabela 4.9 Taxas de Sobrevida Livre de Progressão de acordo com os parâmetros clínicos e laboratoriais em pacientes com o mínimo de 3 e 5 anos de acompanhamento

47

Tabela 4.10 Resultados da análise multivariada pelo modelo de Cox 48

Tabela 4.11 Sobrevida Global e Sobrevida Livre de Progressão por grupos de risco definidos pelos Índices Prognósticos

49

Tabela 5.1 Publicações de séries de pacientes com LF e transformação para linfoma de alto grau

66

xvi

LISTA DE FIGURAS

Página

Figura 1.1 Aspectos morfológicos do Linfoma Folicular 3

Figura 1.2 Dados históricos de sobrevida de pacientes com linfoma folicular no período de 1983-1999

4

Figura 4.1 Coorte de pacientes estudada 30

Figura 4.2 Proporção de pacientes da coorte distribuídos nos diferentes grupos de risco definidos pelos Índices Prognósticos

40

Figura 4.3 Curvas ROC de acordo com os três índices prognósticos internacionais na predição de SG em 3 anos

42

Figura 4.4 Curvas ROC de acordo com os três índices prognósticos internacionais na predição de SLP em 3 anos

42

Figura 4.5 Curvas de Sobrevida Global da coorte em estudo 50

Figura 4.6 Curvas de Sobrevida Livre de Progressão da coorte em estudo 51

Figura 4.7 Curva de Sobrevida Global de acordo com os grupos de risco definidos pelo IPI

52

Figura 4.8 Curvas de Sobrevida Global e Sobrevida Livre de Progressão de acordo com os grupos de risco definidos pelo FLIPI

53

Figura 4.9 Curvas de Sobrevida Livre de Progressão de acordo com os grupos de risco definidos pelo FLIPI

54

Figura 4.10 Curva de Sobrevida Global de acordo com os grupos de risco definidos pelo FLIPI-B

55

xvii

LISTA DE ABREVIATURAS

AcMo Anticorpo Monoclonal

AcMos Anticorpo Monoclonal

ADCC Do inglês antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity

Anti-HBC Do inglês antibody to hepatitis B core antigen

Anti-HBS Do inglês antibody to the surface antigen of the hepatitis B virus

Anti-HCV Do inglês antibody to the hepatitis C virus

AUC Do inglês area under curve

BCL-2 Do inglês B-cell lymphoma 2

BMO Biópsia de medula óssea

BNLI Do inglês British National Lymphoma Investigation

CALGB Do inglês The Cancer and Leukemia Group B

CEC Carcinoma epidermóide

CEMO-INCA Centro de Transplante de Medula Óssea do INCA

CEP-INCA Comitê de Ética em Pesquisa do INCA

CG Centro germinativo

CHOP Combinação de ciclofosfamida, adriamicina, vincristina e prednisona

CHVP-I Combinação de ciclofosfamida, adriamicina, teniposide, prednisona e Interferon alfa

CMV Citomegalovírus

CVP Combinação de ciclofosfamida, vincristina e prednisona

dataLINFO Base de dados clínicos de pacientes com linfoma do Instituto Nacional de Câncer

DE Doença estável

DHAP Combinação de dexametasona em altas doses, citarabina e cisplatina

DIPAT Divisão de Patologia do INCA

ECOG Do inglês Eastern Cooperative Oncology Group

EORTC Do inglês European Organization for Research and Treatment of Cancer

FCR Combinação de fludarabina, ciclofosfamida e Rituximabe

FDA Do inglês Food and Drug Administration

FDG Fluordesoxiglicose

FISH Hibridização in situ com fluorescência

FLIPI Índice Prognóstico Internacional de Linfomas Foliculares

FLIPI2 Índice Prognóstico Internacional de Linfomas Foliculares - 2

FLIPIB Índice Prognóstico Internacional de Linfomas Foliculares - B

GELA Do francês Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte

GELF Do francês Group d’Étude des Lymphomes Folliculaires

GELINFO Grupo de Estudos de Linfomas Foliculares do Instituto Nacional de Câncer

GLSG Do inglês German Low Grade Lymphoma Study Group

xviii

GOELAMS Do francês Groupe Ouest-Estd’étude des Leucémies Aiguës et Autres Maladies du Sang

HbsAg Do inglês hepatitis B surface antigen

HE Hematoxilina - eosina

HIV Do inglês Human immunodeficiency virus

HR Do inglês Hazard ratio

HTLV-I Do inglês Human T lymphotropic virus type 1

HTLV-II Do inglês Human T lymphotropic virus type 2

IC Intervalo de Confiança

ICE Combinação de ifosfamida, carboplatina e etoposide

IgA Imunoglobulina de superfície A

IgG Imunoglobulina de superfície G

IgM Imunoglobulina de superfície M

ILI Do italiano Intergruppo Italiano Linfomi

IPI Índice Prognóstico Internacional

INCA Instituto Nacional de Câncer

LDH Desidrogenase láctica sérica

LDGCB Linfoma difuso de grandes células B

LF Linfoma Folicular

LH Linfoma Hodgkin

LLA Leucemia Linfoblástica Aguda

LLC Leucemia Linfocítica Crônica

LNH Linfoma não Hodgkin

MCP Combinação de mitoxantrona, clorambucil e prednisona

MDACC MD Anderson Cancer Center

MO Medula óssea

NA Não aplicável

NK Do inglês natural killer

OMS Organização Mundial da Saúde

P53 Proteína 53

PCR Reação em cadeia de polimerase

PD Progressão de doença

PET/CT Tomografia por emissões de pósitrons

ProMACE Combinação de prednisona, methotrexate, adriamicina, ciclofosfamida e etoposide

PS Do inglês Performance Status

RC Resposta completa

RD Recidiva de doença

RCN Resposta completa não confirmada

RG Resposta global

RNM Ressonância nuclear magnética

ROC Do inglês receiver operator characteristics

xix

RP Resposta parcial

R-QT Rituximabe combinado a um esquema de quimioterapia

RR Risco relativo de morte

SEER Do inglês Surveillance, Epidemiology, and End Results

SG Sobrevida global

SLP Sobrevida livre de progressão

SLD Sobrevida livre de doença

SPD Soma do produto dos diâmetros

SOE Sem outra especificação

SPSS Do inglês Statistical Package for the Social Sciences

SWOG Do inglês South West Oncology Group

TAD Terapia de altas doses

TGI Trato Gastrointestinal

TMA Do inglês Tissue Microarrays

TNF Fator de necrose tumoral

TC Tomografia computadorizada

TR Taxa de resposta

TT Taxa de transformação

US Ultrassonografia

VEGF Fator de crescimento endotelial vascular

VHS Velocidade de Hemossedimentação

WHO Do inglês World Health Organization

WW Do inglês Watchful Waiting

1

1 INTRODUÇÃO

1.1 Aspectos epidemiológicos do linfoma folicular

Os linfomas não Hodgkin (LNH) constituem um grupo heterogêneo de

neoplasias derivadas de células B, T ou NK(natural killer), nas quais o processo

normal de diferenciação encontra-se bloqueado em alguma etapa do

desenvolvimento. Ao contrário de outros tipos de cânceres comuns, cujas

incidências vêm diminuindo, observa-se um aumento na incidência dos LNH.

Constituem 5,0% dos cânceres diagnosticados anualmente, sendo responsáveis por

cerca de 190.000 óbitos (FERLAY et al., 2002; JEMAL et al., 2011). O linfoma

folicular (LF) é o tipo mais comum de LNH de baixo grau e compreende cerca de

25,0% de todos os casos de LNH em países ocidentais. A frequência varia bastante

de acordo com a região estudada, sugerindo a possibilidade de que fatores

epidemiológicos, fatores genéticos do hospedeiro ou ambos possam influenciar na

sua incidência (BIAGI & SEYMOUR, 2002). Este tipo de linfomas acomete mais

frequentemente pacientes adultos com idade variando entre 50 e 60 anos e se

apresenta como uma doença indolente, sistêmica, envolvendo principalmente

linfonodos, baço, anel de Waldeyer, medula óssea (MO) e sangue periférico. O

envolvimento secundário de sítios “extranodais”, tais como trato gastrointestinal

(TGI), tecidos moles e pele é mais comum em casos mais avançados da doença

(SWERDLOW et al., 2008).

1.2 Características morfológicas

As características citológicas e o padrão de crescimento do LF são próprias

das células normais do centro germinativo (CG). As células tumorais têm aparência

de centroblastos e centrócitos que proliferam em folículos característicos, no meio de

uma rede de células não neoplásicas composta principalmente por células

dendríticas foliculares (CDF) e células T. São caracterizadas pela expressão de

marcadores pan-B (CD19, CD20, CD22), marcadores de células B do CG (CD10 e

BCL-6) e imunoglobulinas de superfície (IgM>IgG>IgA). Em contraste aos

centrócitos e centroblastos normais, aproximadamente 90,0% das células de LF

expressam a proteína anti-apoptótica BCL-2, principalmente como consequência da

t(14;18)(q32;q21). Esta aberração cromossômica, resultado da justaposição do gene

da cadeia pesada da imunoglobulina (IGH@) na região 14q32 com o

2

oncogeneBCL2(18q21), leva à superexpressão da proteínaBCL-2, que confere às

células uma relativa resistência a apoptose e uma vantagem de sobrevivência que

pode facilitar a aquisição e retenção de anormalidades genéticas secundarias

(CLEARY et al., 1986; TSUJIMOTO et al., 1987; ROLANDER et al.,2010).

Segundo a atual classificação da WHO (World Health Organization)ou

OMS(Organização Mundial da Saúde), o LF é classificado em três subtipos

(graus)histológicos, de acordo à proporção de células B tumorais pequenas

(centrócitos) e grandes (centroblastos): LF grau I, de pequenas células, LF grau II,

com células pequenas e grandes e LF grau III, composto predominantemente por

células grandes (SWERDLOW et al., 2008).Este sistema, proposto há mais de duas

décadas para predizer o desfecho clínico dos pacientes com LF (MANN &BERARD,

1983; NATHWANI et al.,1986), tem sido questionado pela falta de reprodutibilidade

na prática histopatológica (variabilidade inter-observador), principalmente pela

dificuldade para se identificar as células centroblásticas que são morfologicamente

heterogêneas (The Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project,

1997).Entretanto, o grau histológico continua a ser um dos principais componentes

do diagnóstico e eventualmente da decisão terapêutica do LF, principalmente nos

casos de LF grau III, aonde uma abordagem mais agressiva, foi explorada por

alguns autores numa época anterior a imunoterapia com anticorpos monoclonais

(AcMos) (YOUNG et al.,1988; ANDERSON et al.,1993; BARTLETT et al.,1994;

WENDUN et al.,1997; RODRIGUEZ et al.,1999). Hoje ainda é necessário uma

validação constante deste sistema de classificação com cada série de pacientes

analisada, incluindo a observação microscópica de vários hemato-patologistas

experientes no intuito de garantir um consenso e consequente reprodutibilidade dos

estudos clínicos e morfológicos (HANS et al., 2003; SHUSTIK et al., 2011) (Figura

1.1).

1.3 Características clínicas e história natural

A mediana de idade ao diagnóstico dos pacientes acometidos por LF é de 59

anos, com uma relação homem para mulher da ordem de 1:1,7 (ARMITAGE et al.,

1998). O LF com bastante frequência é diagnosticado como uma doença avançada

(estádios III e IV) , com menos de um terço dos pacientes se apresentando com

doença inicial (estádios I e II) (GALLAGHER et al., 1986; ARMITAGE et al., 1998;

ADVANI et al.,2004).

3

Apesar dos inúmeros esforços nas últimas décadas do século XX, o curso

desta doença tem sido caracteristicamente indolente, apresentando boas respostas

a terapia inicial com quimioterapia convencional associada ou não a radioterapia,

seguido de recidivas frequentes (HORNING, 1993; JOHNSON et al.,1995). Após

uma primeira recidiva, tanto a taxa de resposta quanto à sobrevida livre de

progressão (SLP) diminuem progressivamente, assim como a sensibilidade do tumor

a novos agentes quimioterápicos. Como resultado, a sobrevida média após a

primeira recidiva gira em torno de 4 a 5 anos, com a sobrevida global mediana em

torno de 8 a 10 anos do diagnóstico inicial (Figura 1.1) (HORNING, 1993,

SWENSON et al.,2005).

Figura 1.1: Aspectos morfológicos do linfoma folicular

A: Publicação original de Rappaport et al.(1956). Seções em diferentes aumentos de um linfonodo exibindo nódulos regulares e de tamanhos semelhantes; B: LF grau I, em pequeno aumento

1; C: LF grau I, em aumento intermediário

2; D: LF grau II, com

grandes células ou centroblastos (setas)1; E: LF grau III, mostrando predominância de

centroblastos (ponta da seta) e um pequeno linfócito (seta)1.

1com permissão

Pathpedia.com; 2 com permissão da American Society of Hematology

4

Figura 1.2 Dados históricos da sobrevida de pacientes com Linfoma Folicular no período de 1983-1999 (SEER- Surveillance, Epidemiology, and End Results) (SWENSON et al.,2005)

O LF ainda é considerado uma doença maligna incurável, com sobrevida

mediana de 10 anos. Com um padrão de doença indolente, o LF é responsivo a uma

variedade de regimes quimioterápicos convencionais, porém apresenta um padrão

de recaídas frequentes e contínuas, com cada vez menos sensibilidade às terapias

oncológicas. O evento crucial na história natural do LF é a transformação histológica

para uma doença mais agressiva, associada com altas taxas de morbidade e

mortalidade.

Histologicamente, a transformação é definida como o desenvolvimento de um

linfoma agressivo, mais comumente o linfoma difuso de grandes células B (LDGCB),

que do ponto de vista clonal se assemelha ao LF inicial (HICKS et al.,1956; QAZI et

al.,1976; RISDALL et al.,1979; GARVIN et al.,1983; HORNING et al.,1984;

GALAGHER et al.,1986; AL-TOURAH et al., 2008). Outras histologias menos

frequentes incluem: linfoma de Burkitt (agora comumente referido como linfoma de

células B inclassificável com características intermediarias entre o LDGCB e o

Linfoma de Burkitt), linfoma linfoblástico e leucemia linfoblástica aguda (LLA) (DE

JONG et al.,1988; GAUWERKY et al., 1988).

5

A transformação do LF indolente para um linfoma agressivo, ocorre numa

frequencia de aproximadamente 3,0% ao ano (MONTOTO et al.,2007), e com uma

variabilidade da ordem de 10,0 a 70,0% nas grandes séries históricas (RELANDER

et al., 2010). Esta ampla variabilidade nas séries históricas, se deve provavelmente à

variação na definição de transformação (critérios morfológicos e/ou clínicos), ao

número de pacientes analisados e à duração do acompanhamento (AL-TOURAH et

al., 2008).

A definição de transformação considerada “padrão ouro” é aquela baseada na

demonstração histológica de um aumento na proporção de grandes células

infiltrando o linfonodo com um padrão difuso, e consequente o desaparecimento da

arquitetura nodular (KLUIN et al.,2008). A presença simultânea de LF e LDGCB no

mesmo material de biópsia ao diagnóstico representa uma histologia “mista”. Esta

apresentação significa, mas não confirma a transformação precoce de um LF em um

LDGCB. Alguns autores sugerem que é necessário pelo menos 6 meses de intervalo

entre o diagnóstico inicial de LF e a transformação para um linfoma agressivo

(HUBBARD et al.,1982; OVIATT et al.,1984; BASTION et al, 1997; LOSSOS et

al.,2011).

A suspeita clínica de um LF transformado frequentemente se baseia na

história de crescimento rápido de linfonodos regionais detectados em exame físico

ou por métodos de imagem como a tomografia computadorizada (TC), ressonância

nuclear magnética (RNM) ou tomografia por emissões de pósitrons (PET/CT); no

aparecimento de doença em novos sítios extranodais incomuns (como fígado, osso,

cérebro); desenvolvimento de novos sintomas sistêmicos (ou sintomas B: febre

inexplicada acima de 38°C, perda ponderal ≥ 10,0% do peso habitual e/ou sudorese

noturna) ou ainda em uma elevação rápida do nível sérico da enzima desidrogenase

láctica (LDH). Nesse cenário clínico e em determinadas situações em que não é

possível submeter o paciente a uma nova biópsia para a confirmação morfológica, a

suspeita clínica de transformação prevalece e os pacientes são submetidos a um

novo tratamento. Entretanto a obtenção de amostra de tecido para a confirmação

morfológica de transformação é sempre desejada e indicada.

O estadiamento clínico dos pacientes com LF requer uma avaliação completa

da história clinica, com exame físico e avaliação da performance status(PS), de

acordo com o ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Os exames

6

laboratoriais incluem hemograma completo, velocidade de hemossedimentação

(VHS) e citometria de fluxo quando houver linfocitose no sangue periférico.

Frequentemente a avaliação bioquímica inclui além de parâmetros da função renal

(uréia e creatinina), testes de função hepática, enzima desidrogenase láctica (LDH),

eletrólitos (cálcio, fósforo, ácido úrico, potássio), 2 microglobulina sérica,

imunoglobulinas e quantificação de cadeias monoclonais e sorologias para hepatite

B, C e HIV.

Completam ainda o estadiamento desses pacientes exame de medula óssea

(mielograma, biópsia da medula) e imuno-histoquímica, exames de imagem com

tomografia computadorizada (TC) dos segmentos do pescoço, tórax, abdome e

pelve contrastados (exceto quando houver contraindicação explicita).O uso da

Tomografia por emissões de pósitrons (PET/CT) foi recentemente revisado e

incorporado no estadiamento e acompanhamento dos LNH, principalmente os

linfomas agressivos como o linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) (CHESON

et al., 1999; CHESON et al., 2007; LOPCI et al., 2012). Porém ainda não está

recomendado para o diagnóstico e estadiamento dos LF, exceto quando utilizado em

pacientes incluídos em estudos clínicos.

O sistema de estadiamento de Ann Arbor foi desenvolvido em 1971

inicialmente para o linfoma de Hodgkin (LH) (VARDIMAN et al.,2009).Este sistema

identifica os locais de envolvimento anatômico por linfoma e divide os pacientes em

quatro categorias baseado na extensão de disseminação da doença (I a IV).Apesar

do LNH se apresentar com características de disseminação com envolvimento

frequente de sítios extranodais e envolvimento nodal sem contiguidade (diferentes

do LH)o sistema de Ann Arbor permanece como método de escolha também no

estadiamento do LNH (VARDIMAN et al., 2009). O estadiamento divide os pacientes

em doença inicial (estádios I e II) e avançada (III e IV); sem sintomas (A) ou com

sintomas (B); com doença extranodal contigua (E) e com doença volumosa ou bulky

(X) (Tabela 1.1).A importância de se estadiar os linfomas como uma doença bulky,

baseia-se na extensa literatura que relaciona a presença de massa tumoral

volumosa (definida como lesões maiores que 5, 7ou 10 cm) com a resistência ao

tratamento quimioterápico e com a diminuição da sobrevida (COIFFIER et al.,1991;

DAVIS et al.,1999).

7

Tabela 1.1: Categorias de estadiamento para linfomas conforme Ann Arbor

Estágio Descrição

I Envolvimento de região linfonodal única ou único sítio ou órgão extranodal (IE)

II Envolvimento de duas ou mais regiões linfonodais do mesmo lado do diafragma (II) ou envolvimento localizado de um órgão ou sítio extranodal (IIE)

III Envolvimento de regiões linfonodais em ambos os lados do diafragma (III) ou envolvimento localizado de um órgão ou sítio extranodal (IIIE) ou baço (IIIS) ou ambos (IIISE)

IV Envolvimento difuso ou disseminado de um ou mais órgãos extranodal com ou sem envolvimento linfonodal associado. Envolvimento de medula óssea ou fígado.

1.4 Tratamento

1.4.1 Tratamento convencional na era pré rituximabe

O tratamento de linfoma folicular é um desafio não só pela heterogeneidade

no curso da doença, mas também no tipo de resposta a terapêutica empregada. A

decisão de se iniciar um tratamento de primeira linha em pacientes com LF não

depende apenas do seu estadiamento, mas também dos sintomas da doença. A

escolha do tratamento irá depender de uma série de fatores tais como:

características clínicas dos pacientes, características biológicas da doença, objetivo

do tratamento (curativo, paliativo, de controle, etc.) e dos possíveis efeitos colaterais

que estão diretamente ligados à medicação utilizada.

Pacientes com LF e doença limitada (estádios I e II) são classicamente tratados

com radioterapia externa exclusiva e apresentam remissões prolongadas em 30 a

50,0% dos casos, com um aparente plateau na sobrevida livre de doença (SLD)

após 15 a 20 anos de acompanhamento (MAC MANUS, 1996; WILDER et al., 2001;

PETERSON et al., 2004; TSANG et al., 2005; RELANDER et al., 2010).

Já os pacientes com doença avançada (estádios III e IV), porém assintomáticos

podem ser mantidos apenas em uma “política” de observação, chamada Watchful

8

Waiting (WW). A justificativa para se manter em observação um paciente com LF

doença avançada e assintomático, baseia-se em dois argumentos importantes:

primeiro, ainda não existe uma abordagem considerada curativa para esta patologia,

excetuando-se talvez o transplante de medula óssea (TMO) alogeneico, disponível

apenas para uma pequena parcela de pacientes com LF refratários; e segundo,

oferecer tratamento imediato para esses pacientes não oferece nenhum beneficio

em termos de sobrevida global (SG) confirmado em estudos randomizados

publicados na década de 90 (HORNING et al., 1984; O’BRIEN, et al., 1991;

HORNING, 1993, BRICE et al., 1997; HORNING et al., 2000; ARDESHNA et al.,

2003).

O tratamento do LF avançado com esquemas de quimioterapia (drogas

isoladas ou em combinação de poliquimioterapia e/ou imunoterapia) apenas em

caso de sintomas relacionados à doença, hoje é amplamente aceito, e pode ser

definido com base em alguns critérios clínicos (Tabela 1.2).

Várias drogas quimioterápicas vêm sendo utilizadas em primeira linha para o

tratamento do LF, sem no entanto nenhuma se mostrar superior à outra.

Historicamente, drogas isoladas como o clorambucil ou a ciclofosfamida vem sendo

utilizadas, por vezes combinadas à prednisona. Posteriormente a associação da

ciclofosfamida e prednisona à vincristina (CVP) e à adriamicina (CHOP) foram

incorporadas no tratamento dos pacientes com LF avançado (GHIELMINI, 2010).

Existem ainda várias outras opções de terapia como os análogos da purina

(fludarabina, cladribina e pentostatina) e o interferon. Mais recente, uma antiga

droga há muito utilizado na antiga Alemanha oriental, o agente alquilante

bendamustina, foi introduzida nos países europeus e nos Estados Unidos da

América (EUA). Com uma toxicidade substancialmente menor do que protocolos

contendo a adriamicina (CHOP) a bendamustina é hoje uma nova opção terapêutica.

O LF é uma doença altamente sensível aos agentes antineoplásicos

conhecidos, porém é uma doença que com o passar do tempo, e com sucessivas

recidivas, se torna altamente resistente às linhas terapêuticas subsequentes

(GALLAGHER et al., 1986).

9

Tabela 1.2: Indicações para iniciar tratamento em pacientes com Linfoma Folicular

Critérios de GELF adaptados

(Qualquer um dos critérios)

Critérios de BNLI (Qualquer um dos critérios)

Carga tumoral alta definida por: - Um tumor > 7cm - Três linfonodos em 3 áreas distintas cada um com > 3cm - Esplenomegalia sintomática - Ascite ou derrame pleural

Índices hematimétricos relacionados com o envolvimento da medula óssea: - Hb < 10g/dl ou, - Leucócitos < 3000/mm³ ou - Plaquetas < 100.000/mm³

Presença de sintomas sistêmicos: - PS > 1

Rápida progressão de doença nos 3 últimos meses

LDH ou 2 microglobulina séricas acima dos valores de normalidade

Envolvimento de órgão vital, com risco de vida

Infiltração hepática ou renal macroscópica

Lesões ósseas

Presença de sintomas sistêmicos ou prurido

GELF= Group d'Etude des Lymphomes Folliculaires; BNLI = British National Lymphoma Investigation Hb = nivel sérico de hemoglobina Adaptado de van OERS et al., 2011.

1.4.2 Imunoterapia: anticorpo anti-CD20 rituximabe

Os primeiros estudos com AcMos foram publicados no inicio das décadas de

80 e 90 com a promissora imunoterapia baseada em um anticorpo monoclonal anti-

idiotipo para o tratamento dos linfomas de células B (MILLER et al., 1982;

MALONEY et al., 1992a; MALONEY et al., 1992b).

Em 1997, a Food and Drug Administration (FDA), órgão governamental dos

EUA responsável pelo controle de novos medicamentos, aprovou o que seria a mais

moderna arma terapêutica introduzida no tratamento dos LNH de células B: o

anticorpo monoclonal anti-CD20 rituximabe, para o tratamento dos linfomas de baixo

grau e foliculares CD20+ recaídos e refratários (MCLAUGHLIN et al., 1998).

A aprovação desta nova estratégia terapêutica pelas agências reguladoras

nos EUA (1997) e na Europa (1998) foi baseada no estudo de McLAUGHLIN et al.,

10

que demonstrou taxas de resposta da ordem de 60,0% para LF refratários e

recaídos e tratados isoladamente com o rituximabe, com uma duração média de

resposta de 11,5 meses. Seguiram-se inúmeros estudos clínicos demonstrando um

perfil de segurança adequado e eficácia clinica comprovada, para uso terapêutico

em LNH recaídos e refratários. Desde então, o rituximabe vem sendo estudado no

tratamento do LF como droga isolada, em combinação com esquemas de

quimioterapia convencionais, em primeira linha de tratamento, nas recaídas (primeira

recaída e subsequentes), em esquema de manutenção de primeira linha e na

manutenção de linhas subsequentes (McLAUGHLIN et al., 1998; CZUCZMAN et al.,

1999; DAVIS et al., 1999; HAINSWORTH et al., 2000; COLOMBAT et al., 2001;

FORSTPOINNER et al., 2004; GHIELMINI et al., 2004; HAINSWORTH et al., 2005;

HIDDEMANN et al., 2005; MARCUS et al., 2005; VAN OERS et al., 2006; COIFFIER,

2007; HEROLD et al., 2007; SALLES et al., 2008; HOSCHTER et al., 2009; VIDAL et

al., 2009; VAN OERS et al., 2010; SALLES et al., 2011).

A combinação de rituximabe com a quimioterapia (R-QT) resultou em um

aumento significativo nas taxas de resposta, melhoria na SLP e SG, e hoje é

considerado tratamento padrão não só na primeira linha, como também no

tratamento de pacientes com LF recidivado. A introdução do rituximabe no

tratamento dos LF é considerada como parcialmente responsável pela melhoria na

SG mediana observada em dois estudos prospectivos consecutivos. Além dos

estudos da The Cancer and Leukemia Group B (CALGB) (FISHER et al., 2005) e do

MD Anderson Cancer Center (MDACC) (LIU et al., 2006), o grupo da Universidade

de Stanford na Califórnia, que há muitos anos vinha publicando sua clássica curva

de sobrevida dos LF estável no tempo (HORNING, 1984), demonstrou pela primeira

vez que a SG mediana havia demonstrado uma melhoria em 18,4 anos no período

compreendido entres os anos de 1986 a 2003 (TAN et al., 2007), com a introdução

do rituximabe.

Pelo menos quatro grandes estudos randomizados demonstraram que a

adição do rituximabe a quimioterapia melhorou as taxas de resposta global (RG) e

RC, a SLP e SG (Tabela 1.3). Além destes estudos em que o uso do rituximabe foi

empregado em primeira linha, VAN OERS et al., publicaram um estudo em que

pacientes previamente tratados com esquema de R-QT demonstravam uma redução

do risco de morte da ordem de 35,0% quando novamente expostos a R-QT (VAN

OERS et al., 2006). Neste estudo foi avaliado o papel do rituximabe tanto na indução

11

de remissão quanto no tratamento de manutenção do LF recidivado ou refratário.

Este foi o primeiro estudo clínico a demonstrar aumento considerável da SLP em

pacientes com LF refratários e recaídos, não só após a exposição a um esquema de

QT como o CHOP, mas também a um esquema de R-QT.

Tabela 1.3: QT versus R-QT em pacientes com LF previamente não tratados

Publicação Regime

terapêutico Seguimento (em anos)

SG (%)

Controle Rituximabe*

MARCUS et al., 2005 CVP R 4 77 83

HIDDEMANN et al., 2005 CHOP R 5 84 90

HEROLD et al., 2007 MCP R 4 74 87

SALLES et al., 2008 CHVP-I R 5 79 84

CVP = ciclofosfamida + vincristina + prednisona; CHOP = ciclofosfamida + adriamicina + vincristina + prednisona; MCP = mitoxantrona + clorambucil + prednisona; CHVP-I = ciclofosfamida + adriamicina + teniposide + prednisona + interferon alfa.* em todos as publicações o grupo de pacientes tratados com rituximabe apresentou diferenças significantes na SG quando comparados ao grupo controle

1.4.3 Transplante de medula óssea

A abordagem em primeira linha com terapia de altas doses (TAD) de

quimioterapia seguido de resgate com células tronco hematopoiéticas foi estudada

prospectivamente e publicada por três grupos (LENZ et al., 2004; DECONINCK et al.,

2005; SEBBAN et al., 2006). Em nenhum dos estudos houve diferença em termos de

SG, apesar de significativa melhoria na SLP em dois deles (LENZ et al., 2004;

DECONINCK et al., 2005). Apesar dos resultados, a abordagem de TAD não pode

ser recomendada como terapia de rotina, uma vez que a toxicidade a longo prazo

eleva em muito o risco de neoplasias secundárias, de acordo com o grupo francês

GOELAMS que quatro anos após a publicação original, publicou uma atualização já

com 9 anos de acompanhamento (DECONINCK et al., 2009). Desta forma, exceto

no contexto de um estudo clinico, essa abordagem não é considerada como terapia

inicial (FINKE et al., 2003; KHOURI et al., 2004).

Já na recaída, a abordagem de TAD foi considerada até o início de 2000uma

boa opção em pacientes com LF recaídos. Na era pré rituximabe, vários estudos

12

demonstraram que em comparação com controles históricos a abordagem com TAD

melhorava o resultado dos pacientes(TOZE et al., 2004) A principal questão da TAD

é quando ela deve ser utilizada na era pós rituximabe. Mesmo assim, não se pode

deixar de levar em consideração a toxicidade tardia associada a esta abordagem

terapêutica (PENIKET et al., 2003). Talvez a TAD deva ser considerada bem mais

adiante na terapia dos LF, principalmente após os resultados do grupo europeu do

EORTC, com melhora na SLP quando da utilização do rituximabe na manutenção de

pacientes com LF recaídos (VAN OERS et al., 2006; Mac NAMARA et al., 2011).

1.4.4 Terapia de manutenção

Na ausência de um tratamento com intenção curativa, algumas estratégias

com o objetivo de aumentar a duração da remissão e talvez aumentar a sobrevida

global estão sempre sendo buscadas. E a estratégia da “manutenção” no tratamento

do LF tem sido muito explorada nos últimos anos. Inicialmente os estudos utilizavam

drogas quimioterápicas isoladas ou em esquemas de poliquimioterapia em períodos

que variavam de 18 a 24 meses, com aumento da SLP, porém sem mudanças na

SG (STEWARD et al., 1988). O que só aumentavam as preocupações a cerca da

toxicidade a longo prazo. Posteriormente a introdução da imunoterapia com

Interferon alfa, mostrou vantagens quando combinada a poliquimioterapia. Mas uma

metanálise realizada com 10 estudos de Fase III, em que quase 2000 pacientes

foram submetidos à manutenção de remissão com Interferon alfa, não mostrou

vantagens em termos de sobrevida, além de um número elevado de pacientes que

descontinuavam a terapia pela toxicidade induzida pelo Interferon (ROHATINER et

al.,2005).

Foi apenas quando o rituximabe, com baixo perfil de toxicidade, foi introduzida

na manutenção dos LF, é que os estudos começaram a apresentar benefícios

clínicos com esta abordagem. E este beneficio é visto em vários momentos do

tratamento do LF: em primeira linha após terapia com rituximabe isolado

(GHIELMINI et al.,2004), em pacientes recaídos ou refratários (HAINSWORTH et al.,

2005), após primeira linha de tratamento com esquema QT (HOCHSTER et al.,

2009), após segunda linha de tratamento com esquemas de QT e R-QT

(FORSTPOINTER et al., 2004; VAN OERS et al., 2006; VAN OERS et al., 2010).

Uma metanálise do uso do rituximabe em manutenção foi publicada, aonde

foram observados aumento não só na SLP, mas na SG, mesmo em pacientes

13

recaídos (VIDAL et al., 2009). Principalmente após os resultados satisfatórios

apresentados por essa metanálise, a manutenção passou a ser considerada conduta

padrão para pacientes com LF refratários ou recaídos, que atingissem RP ou RC

após uma nova indução.

E em um cenário de tratamento de primeira linha o estudo PRIMA analisou

1217 pacientes tratados com esquema de R-QT de indução, seguido de uma

randomização entre observação versus manutenção com rituximabe por até 2 anos

(SALLES et al., 2011). Após um seguimento mediano de 2 anos, houve um aumento

significativo da SLP para o braço da manutenção com rituximabe (82,0% versus

66,0%). Com esses resultados os autores concluem que pacientes com LF que

necessitem de tratamento, devem fazê-lo com esquema de R-QT seguido de pelo

menos 2 anos de manutenção com rituximabe já em primeira linha, mudando assim

o padrão ouro de tratamento dos LF.

Um aumento na sobrevida dos pacientes com LF tem sido notado nos últimos

25 anos, um efeito em parte não só pela introdução do rituximabe, mas também pela

melhoria no diagnóstico e na terapia de suporte destes pacientes (SWENDON et al.,

2005; RELANDER et al., 2010).

1.5 Índices prognósticos

Nos últimos vinte anos, foram realizadas várias tentativas para construir um

índice prognóstico, com o principal objetivo de recomendar tratamentos adaptados

ao risco individual de cada paciente portador de LF (LEONARD et al.,1991;

ROMAGUERA et al.,1991; CAMERON et al., 1993; COIFFIER et al, 1993; The Non-

Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, 1997; DECAUDIN et al.,1999; MAHE et

al. ,2003).

No passado vários autores já tinham identificado uma variedade de

características clínicas associadas ao desfecho clínico em séries heterogêneas de

LNH, como idade ao diagnóstico, presença de sintomas B, estadiamento mais

precoce ou mais avançado, nível sérico da LDH, tamanho de tumor, performance

status (PS) e número de sítios nodais e extranodais (FISHER et al., 1981;

JAGANNATH et al., 1986; COWAN et al., 1989). Porém, a maior dificuldade sempre

estava associada a não uniformidade das variáveis analisadas, e ainda pelo fato de

muitas das publicações não utilizarem análise multivariada (COWAN et al., 1989).

14

No final de 1993, um grupo conhecido como The International Non-Hodgkin’s

Lymphoma Prognostic Factors Project, com a participação de 16 instituições de

vários centros dos Estados Unidos, Europa e Canadá, propuseram o primeiro índice

prognóstico para LNH agressivos, o Índice Prognóstico Internacional (IPI). O objetivo

principal desse consórcio foi desenvolver um sistema para classificar os LNH

agressivos de acordo com alguns aspectos clínicos, mundialmente utilizados e de

fácil execução. Aspectos estes que refletiam o potencial de crescimento e de

invasão do tumor (estadiamento, LDH e número de sítios extranodais), a reação do

paciente frente à doença (PS) e a capacidade do paciente em tolerar a terapia

(idade e PS). Foram selecionados adultos com LNH agressivo tratados entre 1982 e

1987, com uma combinação de quimioterapia que contivesse a adriamicina. As 5

características pré tratamento que permaneceram independentemente significativas

foram idade (≤ 60 versus > 60 anos), estadiamento do tumor (I ou II [doença

localizada] versus III ou IV [doença avançada]), número de sítios extranodais (≤ 1

versus > 1), PS (0 ou 1 versus ≥2) e LDH sérica (≤ 1 vez o valor normal versus > 1

vez o valor normal) . Com estas variáveis, o IPI permitiu identificar 4 grupos de risco

de pacientes baseados não só na taxa de resposta completa (RC) como na taxa de

recaída após RC para grupos de pacientes de todas as idades, e para grupos de

pacientes com ≤ 60 ou > 60 anos de idade (chamado de IPI ajustado pela idade),

com diferentes risco de morte.

Embora o IPI tenha sido desenvolvido com o intuito de predizer o desfecho de

pacientes portadores de LNH agressivo, ele também poderia ter valor prognóstico

em pacientes com LNH histologicamente mais indolentes (BASTION et al., 1991;

LOPEZ-GUILLERMO et al., 1994a; HERMANS et al., 1995). Por muitos anos, o IPI

tem sido aplicado com sucesso em pacientes com LF (CAMERON et al.,1993; The

Non-Hodgkin’s Lymphoma Classification Project, 1997; DECAUDIN et al.,1999;

MAHE et al., 2003). Porém seu uso foi limitado, devido ao baixo poder em

discriminar os grupos, uma vez que frequentemente os pacientes são alocados em

grupos de riscos intermediários e de baixo risco, demonstrando com isso resultados

conflitantes (LOPEZ-GUILHERMO et al., 1994b; AVILE’S A, 1994; BASTION et al.,

1994; FOUSSARD et al., 1997). Desta forma o IPI não parece ser um índice

apropriado para ser utilizado em pacientes com LF com o intuito de recomendar uma

estratégia terapêutica.

15

Com isso, o grupo italiano liderado por Federico propôs em 2000 um novo

índice, o ILI (de Intergruppo Italiano Linfomi), desenvolvido com o objetivo principal

de melhor predizer o desfecho clínico dos pacientes com LF (FEDERICO et al.,

2000). Foi estudada uma grande série de 987 pacientes com LF diagnosticados e

tratados com terapia convencional em vários centros da Itália no período entre 1985

e 1996. Destes pacientes foram coletados, além das características clínicas

semelhantes ao IPI (idade, estadiamento, LDH, PS e número de sítios extranodais),

informações a cerca do envolvimento da medula óssea (MO), doença volumosa

(doença também conhecida como bulky), sintomas B, sexo, nível sérico da albumina,

nível sérico da hemoglobina (Hb) e a velocidade de hemossedimentação (VHS). Na

análise multivariada, as variáveis idade (≤60 versus >60 anos), sexo (feminino

versus masculino), número de sítios extranodais (0-1 versus ≥ 2), sintomas B

(ausente versus presente), LDH sérica (normal versus elevada) e o VHS (< 30

versus ≥ 30) foram os fatores preditivos para SG. Utilizando estas seis variáveis, um

modelo prognóstico foi desenhado para identificar três grupos de risco. Pacientes

com nenhuma ou com uma variável desfavorável eram considerados de baixo risco.

Aqueles com duas variáveis desfavoráveis eram considerados de risco intermediário.

E aqueles com três ou mais variáveis eram considerados de alto risco.

Levando-se em consideração a SG como principal objetivo na construção

deste modelo prognóstico, os autores identificaram taxas de sobrevida em 5 anos de

90,0% para o grupo de baixo risco, 75,0% para o grupo do risco intermediário e de

38,0% para o grupo de alto risco (FEDERICO et al., 2000). Uma das vantagens

encontrada na análise feita pelo ILI foi a capacidade em discriminar melhor pacientes

jovens com menos de 60 anos, no grupo de alto risco quando comparado ao IPI

(4,0% versus 1,6%). Finalmente o ILI combinado a outras variáveis como o nível

sérico da enzima 2 microglobulina ou expressão de proteínas conhecidamente

desfavoráveis como p-53, BCL-2, fator de necrose tumoral (TNF) e fator de

crescimento endotelial vascular (VEGF), poderiam melhor identificar o grupo de

paciente com pior prognóstico. Desta forma, o grupo de pior prognóstico poderia ter

seu tratamento modificado em função do risco alocando-os em protocolos clínicos

prospectivos com novas abordagens terapêuticas investigacionais.

Seguindo a mesma proposta do grupo italiano, um novo índice prognóstico foi

desenvolvido e proposto por um grupo internacional em 2004. No desenvolvimento

do Índice Prognóstico Internacional para Linfoma Folicular (FLIPI), participaram

16

centros dos Estados Unidos, Canadá, Europa e China. Foram analisadas as

características clinicas de 1795 pacientes, com diagnóstico de LF e tratamento no

período compreendido entre1985 e 1992. No FLIPI foram incluídos parâmetros

relacionados às características do pacientes (idade), da carga tumoral (estadiamento

e número de sítios nodais), agressividade do tumor (LDH) e as consequências do

linfoma no hospedeiro (Hb). O modelo foi construído utilizando as cinco variáveis:

idade ≥60 versus <60 anos; estadiamento III-IV vos I-II; Hb <12g/dl vs.≥ 12g/dl;

número de áreas nodais acometidas > 4 vs. ≤ 4 e nível sérico da LDH elevada vs.

normal. Desta forma o FLIPI foi criado com três grupos de risco distintos: baixo risco

(0-1 fator), risco intermediário (2 fatores de risco) e alto risco (≥ 3 fatores de risco).

O mesmo grupo que desenvolveu o ILI, e que havia discutido a relevância

prognóstica da 2 microglobulina em pacientes com LF avançado (FEDERICO et al,

2007), publicou recentemente um novo índice prognóstico (denominado FLIPI-2)

desenvolvido a partir de um estudo prospectivo. Neste índice foram incorporados

como variáveis clínicas de pior prognóstico, além da 2 microglobulina elevada, o

envolvimento da medula óssea, presença de anemia, idade superior a 60 anos e o

maior diâmetro do maior linfonodo (FEDERICO et al, 2009). Entretanto esse novo

modelo necessita de validação em outros grupos de pacientes com LF tratados com

esquemas de quimioterapia combinados com rituximabe.

O LF representa um desafio com respeito as políticas de saúde em nosso

pais, principalmente na discussão da incorporação de novas drogas, muitas delas de

alto curso, mas que podem eventualmente representar a diferença no curso desta

doença. Levando-se em conta que a sobrevida dos pacientes com LF tratados com

rituximabe aumentou significantemente (FISHER et al., 2005; COIFFIER et al., 2007;

BUSKE et al., 2006; HOCHSTER et al., 2009) uma avaliação dos índices

prognósticos mundialmente utilizados em uma coorte maior de pacientes, de centro

único, tratados de forma convencional, poderá dar subsídios para a incorporação de

novas abordagens terapêuticas (como AcMos e novos agentes biológicos como

radioimunoterapia).

17

2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo principal:

Descrever as características clínicas e avaliar o desfecho de pacientes

portadores de LF diagnosticados, tratados e acompanhados no INCA no

período compreendido entre 1996 a 2008.

2.2 Objetivos secundários:

Construir uma base de dados retrospectiva de pacientes com diagnóstico de

LF acompanhados no INCA, incluindo dados clínicos, laboratoriais, de

imagem, morfológicos e terapêuticos disponíveis em arquivo hospitalar físico,

e/ou em plataformas eletrônicas.

Estratificar por grupo de risco os pacientes portadores de LF acompanhados

no INCA utilizando os índices originalmente propostos para outros grupos

populacionais internacionais (IPI, ILI e FLIPI) e validá-los nesta série

retrospectiva de pacientes .

Avaliar a importância de duas análises exploratórias (ILI-B e FLIPI-B) em

estratificar por grupo de risco os pacientes portadores de LF acompanhados

no INCA.

Comparar as características clínicas ao diagnóstico, com relação ao desfecho

de pacientes com LF de baixo grau (graus I e II) e alto grau (graus IIIa e IIIb).

Analisar a frequência de transformação para linfoma de alto grau na coorte de

pacientes analisados, e identificar características clínicas importantes ao

diagnóstico no desfecho final de transformação.

Analisar a sobrevida global (SG) e a sobrevida livre de progressão (SLP) em 3

e 5 anos em relação às principais variáveis clinicas e aos grupos de risco

definidos pelos índices prognósticos.

18

3 CASUÍSTICA E MÉTODOS

3.1 Pacientes

Os pacientes incluídos nesse trabalho são objeto de estudo do Grupo de

Estudos de Linfomas Foliculares do INCA (GELINFO). O GELINFO é um grupo

multidisciplinar integrando a Coordenação de Pesquisa Clínica com serviços da área

assistencial da instituição (Oncologia Clinica, Hematologia, Divisão de Patologia –

DIPAT, Centro de Transplante de Medula Óssea – CEMO, Radiologia, Medicina

Nuclear, Radioterapia, etc.). O grupo foi criado com o principal objetivo de responder

a diversas questões relacionadas à patogênese dos LF (p.e. vias oncogênicas,

mecanismos envolvidos na interação células tumorais-células imune, etc.) e para

criar uma base de dados com as principais características demográficas, clinicas e

de acompanhamento de pacientes com o diagnóstico de LF tratados no INCA.

Foram elegíveis para este estudo pacientes com diagnóstico histológico de LF

matriculados no INCA entre 1996 e 2008. Os pacientes foram identificados através

do sistema informatizado da Divisão de Patologia (DIPAT) do INCA utilizando a

codificação da classificação internacional de doenças oncológicas (ICD-O): 9690/3

(linfoma maligno folicular, sem outra especificação, SOE), 9695/3 (LF Grau I),9691/3

(LF Grau II) e 9698/3 (LF Grau IIIa e IIIb).

3.1.1 Critérios de Inclusão

1. Pacientes matriculados e tratados no INCA;

2. Pacientes com tumores fixados e impregnados em parafina (FIP) disponível

para a revisão morfológica;

3. Pacientes com informações clínicas disponíveis em prontuários médicos e/ou

em sistemas eletrônicos institucionais;

4. Diagnóstico morfológico confirmado de LF, de acordo com os critérios da

OMS.

19

3.1.2 Critérios de Exclusão

1. Pacientes sem material de arquivo disponível para a revisão morfológica;

2. Pacientes sem informações clínicas disponíveis;

3. Diagnóstico morfológico que não LF;

4. Casos de LF com componentes de linfoma difuso de grandes células B

(LDGCB) concomitante;

3.2 Aspectos Éticos

O presente estudo faz parte de um projeto maior aprovado pelo CEP-INCA

intitulado “Estudo multidisciplinar retrospectivo dos fatores clínicos e biológicos com

valor prognóstico no linfoma folicular” (Prot. CEP N°074/08, vide carta de aprovação

em Anexo I).

Este estudo foi conduzido de acordo com as regras das Boas Práticas

Clinicas em pesquisa (Good Clinical Practice). Os Termos de Consentimento (TCLE)

foram obtidos durante as visitas para consulta de rotina nos Serviços de

Hematologia ou Oncologia Clínica do INCA ou alternativamente por correio (vide

Anexo II). Nesses casos, sempre foi realizado um contato telefônico prévio, com os

pacientes ou seus familiares, a fim de solicitar autorização para o envio da

documentação (duas cópias do TCLE e instruções para assinatura e envio, assim

como selos postais).

3.3 Revisão Morfológica

Os casos com material de arquivo disponível foram revisados pelos hemato-

patologistas participantes do estudo. O diagnóstico de LF foi confirmado após a

análise de preparações histológicas convencionais coradas com Hematoxilina &

Eosina (H-E) e quando necessário com o auxilio de marcadores imunohistoquímicos

(CD20, CD3, CD10, BCL2, ciclina D1). Os casos foram revisados individualmente e

posteriormente foi realizada uma análise conjunta, com o objetivo de avaliar os

casos discordantes e definir o diagnóstico de revisão definitivo (consensual).

De acordo com os critérios propostos pela classificação da OMS, foram

considerados LF tumores de células B do centro germinativo, tipicamente centrócitos

20

e centroblastos, com padrão folicular (SWERDLOW et al., 2008). Cada caso foi

classificado em LF grau I (com <50 centroblastos em 10 campos de maior aumento),

LF grau II (com 50 a 150 centroblastos em 10 campos de maior aumento) ou LF grau

III (com >150 centroblastos em 10 campos de maior aumento). Os LF grau III foram

classificados como LF IIIa (com pequenas células ou centrócitos nos folículos

neoplásicos) ou LF IIIb (com apenas de centroblastos). Os casos com áreas difusas

compostas principalmente por centroblastos foram classificados como LF com

linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) concomitante (Tabela 3.1).

Os casos de LF com suspeita de transformação histológica para linfoma de

alto grau também passaram por uma revisão morfológica. Foram considerados

linfomas transformados apenas aqueles casos com confirmação de diagnóstico

prévio de LF. Não foram considerados: a) LF com componentes de LDCGB

concomitante; b) LDCGB com evidência histológica de padrão folicular sem

confirmação de LF prévio; c) LDCGB na apresentação e posterior diagnóstico de LF

durante recaída/progressão.

3.4 Coleta de dados clínico-laboratoriais

Os dados demográficos, clínicos, histopatológicos, terapêuticos e de

acompanhamento dos pacientes foram coletados no contexto da base de dados

dataLINFO (iniciativa institucional que prevê a coleta retrospectiva e prospectiva de

informações clínicas de pacientes com linfoma matriculados no INCA). As

informações foram obtidas dos prontuários médicos e/ou dos sistemas eletrônicos

institucionais.

Para a coleta de dados foi utilizada uma ferramenta informatizada (Microsoft

Office Access) desenvolvida especialmente para a estrutura do dataLINFO em

parceria com a Área de Gerência e Análise de Dados da Coordenação de Pesquisa

Clínica e Incorporação Tecnológica do INCA Algumas telas que compõe a ficha de

dados clínicos eletrônica são apresentadas no Anexo III.

Para o cálculo dos índices prognósticos foram registrados no momento do

diagnóstico: idade em anos; sexo; presença de sintomas B (sudorese noturna, febre

≥ 38ºC e/ou perda de peso > 10,0% do peso corporal habitual em período ≤ 6

meses); estadiamento Ann Arbor com detalhamento do número e localização dos

linfonodos acometidos; presença de massa ≥7,5cm ou bulky (COIFFIER et al., 1991;

21

DAVIS et al.,1999); esplenomegalia mensurada por ultrassonografia (US) abdominal

ou exame físico; derrame pleural ou ascite identificados com métodos de imagem

(radiografia simples, tomografia computadorizadas); dosagem de desidrogenase

lática sérica (LDH), beta-2-microglobulina ( 2 microglobulina) e velocidade de

hemossedimentação (VHS); nível de hemoglobina e performance status (PS) do

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (OKEN et al., 1982), contagem de

plaquetas e de linfócitos, infiltração de medula óssea, número de sítios nodais,

número de sítios extranodais acometidos registrado como 0, 1 ou ≥ 2 (trato

gastrointestinal, fígado, pulmões, ossos, pele, partes moles, etc.). Foram ainda

analisadas as sorologias para hepatite B (HbsAg, Anti-HBC, Anti-HBS), hepatite C

(Anti-HCV), HIV 1 e 2, HTLV- I e II e Citomegalovírus (CMV).

Linfomas com comprometimento nodal predominante, com acometimento

esplênico, lesões na área do anel de Waldeyer e aqueles com doença extensa em

sítios nodais e extranodais, foram considerados linfomas primários nodais.

Finalmente, casos com doença extranodal exclusiva ou com mínimo envolvimento

nodal foram considerados linfomas primários extranodais (KROL et al., 2003).

Foram registrados também dados do acompanhamento dos pacientes assim

como a estratégia terapêutica empregada (primeira linha e tratamentos

subsequentes), resposta clínica (resposta completa, resposta completa não

confirmada, resposta parcial ou sem resposta), status do paciente na data da última

consulta ou a data do óbito.

Por ocasião da confirmação histológica da transformação a linfoma de alto

grau, foram novamente coletados as mesmas informações clínicas, laboratoriais e

de imagem que ao diagnóstico.

22

Tabela 3.1: Critérios para classificação morfológica dos linfomas foliculares de acordo com a OMS

Classificação Critérios morfológicos

LF Grau I e II (baixo grau) 0 a 150 centroblastos/10 CMA

Grau I 0 - 50 centroblastos/10 CMA

Grau II 60- 150 centroblastos/10 CMA

LF Grau III (alto grau) >150 centroblastos/10 CMA

Grau IIIa Com centrócitos presentes

Grau IIIb Com centroblastos predominantemente

LF com componentes de linfoma difuso de grandes células B (LDGCB) concomitante

Com áreas difusas contendo >150 centroblastos/10 CMA

CMA = campos de maior aumento

3.5 Definições de Resposta Clínica

No presente estudo, a resposta clínica foi avaliada, no final do primeiro

tratamento, utilizando os critérios adaptados aos propostos por CHESON et al.

(2007) (Tabela 3.2).

Foram considerados critérios de resposta completa (RC):

Desaparecimento por completo de toda doença clinicamente detectável e de

todos os sintomas sistêmicos evidentes antes da terapia, incluindo

normalização das alterações bioquímicas (por exe.: elevação da LDH);

Regressão ou diminuição de todos os linfonodos e massas linfonodais para

valores considerados normais: ≤1,5 cm em seu maior diâmetro para

linfonodos com >1,5 cm antes da terapia, ≤1 cm em seu maior diâmetro

transversal para linfonodos com 1,1 a 1,5cm cm antes da terapia ou em

>75,0% na soma do produto dos diâmetros (SPD).

Regressão ou diminuição do tamanho do baço e/ou fígado a valores

considerados normais se considerados aumentados ao exame físico ou em

um método de imagem (US, TC) antes da terapia e desaparecimento por

23

completo de quaisquer nódulos visualizados e detectados antes do

tratamento.

Desaparecimento da infiltração neoplásica da medula óssea (MO) realizada

por uma nova biópsia de MO no mesmo local do diagnóstico.

Foram considerados critérios de resposta completa não confirmada (RCN):

Redução de ≥75,0% na SPD de linfonodos ou massa residual com >1,5 cm

em seu maior diâmetro antes da terapia.

Avaliação de MO indeterminada (com aumento do número ou do tamanho de

agregados celulares sem, no entanto, haver atipia citológica).

Foram considerados critérios de resposta parcial (RP):

Diminuição em pelo menos 50,0% da SPD dos 6 maiores linfonodos ou

massas linfonodais dominantes;

Sem evidência de aumento no tamanho dos demais linfonodos, baço ou

fígado;

Diminuição em pelo menos 50,0% da SPD de nódulos no baço e/ou no

fígado;

Sem evidência de novo sítio acometido pela doença.

A avaliação da MO foi considerada irrelevante para a determinação de uma

RP, porque a infiltração de células neoplásicas, é considerada doença

avaliável e não mensurável. No entanto se a MO for positiva, deve ser

especificado o tipo de célula (por exemplo: pequenas células, grandes

células, etc.).

Foram considerados critérios de doença estável (DE):

Sem critérios para uma RC ou RP, porém sem critérios de progressão de

doença.

Foram considerados critérios de recidiva de doença (RD) após RC ou RCN:

24

Aparecimento de qualquer lesão nova ou aumento de ≥50,0% no tamanho de

linfonodos previamente envolvidos;

Aumento ≥50,0% no maior diâmetro de qualquer linfonodo anteriormente

identificado e >1 cm no seu eixo menor ou na SPD de mais de um linfonodo.

Foram considerados critérios de progressão de doença (PD):

Aumento de ≥ 50,0% na SPD de qualquer linfonodo anormal identificado

previamente, ou não respondedores.

Aparecimento de qualquer nova lesão durante a terapia.

O status dos pacientes no momento da análise foi considerado: a) vivo com

doença, para aqueles com RP, DE, RD ou PD; b) vivo sem doença para aqueles

com RC ou RCN; c) óbito confirmado através da evolução médica ou de documentos

comprobatórios de óbito em outros estabelecimentos (certidão de óbito) ou através

de contato telefônico com familiares e d) perda de seguimento, para aqueles

pacientes sem consulta agendada no último ano da última visita médica.

3.6 Cálculo dos Índices Prognósticos

O IPI foi calculado de acordo com o Projeto Internacional de Fatores

Prognósticos para LNH (The International NHL Prognostic Factors Project, 1993).

Foram considerados fatores de mau prognóstico: idade acima de 60 anos, doença

avançada (estadiamento Ann Arbor III-IV), PS ≥2, 2 ou mais sítios extranodais

envolvidos e nível de LDH aumentado (acima do limite superior da normalidade do

laboratório de referência). Os grupos de risco intermediário-alto e alto originalmente

definidos pelo IPI para LNH de alto grau foram considerados juntos para fins de

comparação com os outros índices nesta coorte de LF (SOLAL-CÉLIGNY et al.,

2004; PEREA et al., 2005). Assim de acordo com o número de fatores de risco os

pacientes foram classificados em 3 grupos: baixo risco (0-1); risco intermediário (2) e

alto risco (≥3). (Tabela 3.3).

O índice ILI foi calculado como descrito por Federico et al. (2000). Dos seis

fatores de risco utilizados para construir este índice, três deles também foram

utilizados para definir o IPI: idade >60 anos, ≥2 sítios extranodais envolvidos e nível

25

aumentado de LDH. Os outros três fatores adicionais foram: presença de sintomas

B, sexo masculino e velocidade de hemossedimentação (VHS) ≥30 mm/h.

Dependendo do número de fatores prognósticos adversos, os pacientes foram

classificados em grupos de baixo risco (0-I), risco intermediário (2) ou alto risco (≥3)

(Tabela 3.3).

O FLIPI foi calculado segundo Solal-Céligny et al. (2004) computando os

seguintes fatores de risco: idade ≥60 anos, estadiamento avançado III-IV, nível

sérico de LDH aumentado, nível de hemoglobina <12 g/dl e >4 sítios nodais

envolvidos. Foram definidos três grupos de risco: baixo risco (0-1), risco

intermediário (2) e alto risco (≥3) (Tabela 3.3).

Além dos 3 índices prognósticos acima mencionados, foram exploradas

também duas simulações baseadas em variáveis clínicas originalmente

contempladas no ILI e FLIPI. No primeiro caso, foi criado um score incluindo todas

as variáveis do ILI com exceção do VHS (≥ 30 mm/h), uma informação de difícil

obtenção em séries retrospectivas internacionais (SOLAL-CÉLIGNY et al., 2004;

ETTO et al., 2007). Em um segundo caso foi acrescentada uma sexta variável às

demais variáveis do FLIPI original, nível sérico aumentado de 2-microglobulina

(≥2,5 UI), conforme sugerido por FEDERICO et al. (2007). Estes sistemas

prognósticos exploratórios (que no presente trabalho serão chamados de ILI-B e

FLIPI-B, respectivamente), dependendo do número de fatores prognósticos

adversos, permitiram estratificar os pacientes em baixo risco (0-1), risco

intermediário (2) e alto risco (≥3) (Tabela 3.3).

26

Tabela 3.2: Critérios de resposta clínica utilizados no presente estudo

Resposta Exame físico Linfonodos Massas linfonodais

Medula óssea

RC Normal Normais Normais Normal

RCN Normal Normais Normais Indeterminado

RP

Normal Normais Normal Positiva

Normal ≥ 50,0% diminuição

≥ 50,0% diminuição

Irrelevante

Diminuição da esplenomegalia e/ou hepatomegalia



Irrelevante

PD

Aumento do baço e/ou do fígado; novos sítios.

Novos ou aumento

Novos ou aumento

Reaparecimento da positividade

DE Sem critérios para uma RC ou RP, porém sem critérios de PD.

RC = resposta completa; RCN = resposta completa não confirmada; RP = resposta parcial; PD = progressão de doença DE = doença estável.

27

Tabela 3.3: Variáveis clínicas utilizadas para a definição de índices prognóstico

Índices prognósticos

IPI ILI FLIPI ILI-B¶ FLIPI-B¶

Variáveis clínicas

Idade > 60 anos Idade > 60 anos Idade > 60 anos Idade > 60 anos Idade > 60 anos

LDH elevada LDH elevada LDH elevada LDH elevada LDH elevada

≥ 2 envolvimento extranodal


> 4 envolvimento nodal


> 4 envolvimento nodal

Estádio ≥ 3 Sexo masculino Estádio ≥ 3 Sexo masculino Estádio ≥ 3

PS (ECOG) ≥ 2 Sintomas B Hb ≤ 12g/dl Sintomas B Hb ≤ 12g/dl

VHS ≥ 30 mm/h - 2 microglobulina elevada (≥2,5 UI)

Grupos de risco*

Risco baixo 0 – 1

Risco intermediário 2

Alto risco ≥ 3

IPI = International Prognostic Index; FLIPI = Follicular Lymphoma International Prognostic Index; ILI = Intergruppo Italiano Linfomi; ¶ Simulações baseadas em variáveis clínicas originalmente contempladas no ILI (sem considerar VHS) e FLIPI (foi acrescentado nível sérico aumentado de 2

microglobulina) * Os grupos de risco intermediário-alto e alto definidos originalmente no IPI para LNH de alto grau foram considerados como um único grupo (SOLAL-CÉLIGNY et al., 2004; PEREA et al., 2005). LDH = desidrogenase láctica; Hb = hemoglobina sérica; VHS = velocidade de hemossedimentação; PS (ECOG) = Performance Status de acordo com o Eastern Cooperative Oncology Group.

28

3.7 Análise Estatística

O programa SPSS para Windows versão 20.0 [SPSS Inc, EUA] foi utilizado

para a construção das bases de dados e para a realização dos testes estatísticos.

Nas análises univariadas, os testes Exato de Fisher ou Chi Quadrado (bi caudado)

foram utilizados para avaliar a associação entre as variáveis categóricas, enquanto

que a comparação entre variáveis contínuas foi avaliada pelo teste de Mann-

Whitney. Valores de probabilidade p<0.05 foram considerados como

estatisticamente significantes. A concordância entre os índices prognósticos foi

avaliada pelo coeficiente Kappa ponderado. As distribuições da probabilidade de

sobrevida em meses foram estimadas a partir dos dados clínicos utilizando-se o

método de Kaplan-Meier e a comparação entre as curvas foi realizada com o teste

de log-rank. Para a análise multivariada, foi utilizado o modelo de regressão dos

riscos proporcionais de Cox, incluindo as variáveis com significância 0,05 na análise

univariada.

Com o objetivo de expressar a relação entre a sensibilidade e a

especificidade dos índices prognósticos na predição da progressão de doença e no

óbito ocorridos em até 3 anos do tratamento, foi realizada a curva ROC (Receiver

Operator Characteristics). A acurácia dos índices foi avaliada pela área sob a curva

(AUC) e seus respectivos intervalos de confiança a 95%.

A sobrevida global (SG) foi calculada a partir da data do diagnóstico até a

data do óbito ou da última visita. A sobrevida livre de progressão (SLP) foi calculada

a partir da data do diagnóstico até a data do registro de uma progressão ou recidiva

da doença, transformação para linfoma de alto grau (como primeiro evento), óbito

por qualquer causa ou data da última visita. Para os pacientes com abordagem

inicial de Watchful Waiting, a SLP foi calculada a partir da data do diagnóstico até a

data da progressão (data do início do primeiro tratamento), data de óbito ou data da

última visita.

29

4 RESULTADOS

4.1 Grupo de pacientes analisados

Através de uma consulta no sistema informatizado da Divisão de Patologia do

INCA (período 1996 e 2008), foram identificados 298 pacientes com diagnóstico

histológico de LF de acordo com as nomenclaturas do ICD-O 9690/3, 9695/3, 9691/3

e 9698/3.Esta ferramenta de busca permitiu identificar também alguns pacientes

diagnosticados previamente a 1996 (início do registro informatizado da Divisão de

Patologia do INCA), que também foram inicialmente incluídos nessa seleção (Figura

4.1).

Devido à indisponibilidade ou à escassez do material de arquivo (blocos de

parafina) a revisão morfológica (um dos critérios de inclusão do presente trabalho)

só foi realizada em 196 casos. Após uma revisão morfológica conforme os critérios

da recente classificação da OMS (SWERDLOW et al., 2008), 33 casos foram

excluídos por diagnóstico diferente a LF: LDCGB (n = 3); linfoma do manto (n = 12);

linfoma da zona marginal (n = 7); sem critério para classificação morfológica de LF (n

= 5) e outros linfomas de baixo grau (n = 6).

Adicionalmente, e de acordo com os critérios de exclusão (item 3.1.2) não

foram incluídos nesse estudo aqueles casos com áreas de LDGCB concomitante ao

LF (n = 4) e casos com diagnóstico de LDGCB à apresentação porém com LF na

recaída (n = 10).

Atendendo a outro critério de exclusão, 13 casos não foram incluídos nas

análises por falta de informações clínicas. Desta forma o número definitivo de

pacientes analisados durante este estudo foi de 136, todos eles com diagnóstico

morfologicamente confirmado de LF e com informações clínicas ao diagnóstico e do

acompanhamento (Figura 4.1).Todos esses pacientes foram diagnosticados entre

1996 e 2008, com exceção de 4 pacientes que foram matriculados na instituição em

1982, 1989, 1991 e 1993.

30

Figura 4.1: Coorte de pacientes estudada

4.2 Características clínicas

A grande parte dos dados clínicos ao diagnóstico foi obtida com sucesso a

partir de prontuários médicos e/ou de sistemas eletrônicos institucionais, exceto pela

falta, em poucos pacientes, de informações de LDH (n = 6), PS (n = 8) e Hb (n = 2).

Contudo, em um número expressivo de pacientes (n = 84, 62,0%) os dados de VHS

não estiveram disponíveis. As principais características clínicas ao diagnóstico dos

136 pacientes com LF analisados nesse estudo estão detalhadas na Tabela 4.1.

Nesse grupo de pacientes, a idade mediana à apresentação foi de 60 anos

(variação 25 - 94 anos), sendo 48,5% dos pacientes acima dessa idade. Setenta e

seis pacientes foram do sexo feminino (56,0%), 100 pacientes apresentavam doença

31

avançada (III e IV) (73,5%), e em apenas 20 pacientes foi observada uma

performance status ruim ao diagnóstico (PS ≥2) (15,5%). Doença bulky ao

diagnóstico (definida como massa volumosa ≥7,5 cm) foi observada em 19pacientes

com informação disponível (33,0%). O acometimento de≥4 cadeias nodais e de ≥2

sítios extranodais foi observado em 61 (45,0%) e 36 pacientes (26,5%),

respectivamente. Sintomas B foram identificados em 33,0% dos pacientes e o nível

sérico de LDH acima dos valores normais foi observado em 30 pacientes (23,0%).

Já a 2 microglobulina, foi observada acima do valor de normalidade em 43 dos 84

pacientes com informação disponível (51,0%). Quando considerados os pacientes

com informação disponível de dosagem de LDH e 2 microglobulina (n=84, 61,8%),

71,0% (15/21) destes com LDH aumentada também apresentavam 2 microglobulina

≥ 2,5 UI. No entanto 35,0% (15/43) dos pacientes com 2 microglobulina elevada

apresentavam também LDH acima dos valores normais (p = 0,032). O VHS estava

acima de 30mm/h em 14 dos 52 pacientes com informação disponível (27,0%) e a

dosagem sérica de albumina se apresentou abaixo de 3,5g/dl em apenas 6 dos 95

pacientes com informação disponível (4,4%).

Dos 96 pacientes com informação disponível, 44 apresentavam medula óssea

comprometida (46,0%), no entanto na maioria deles os índices hematimétricos se

encontravam dentro da faixa de normalidade: hemoglobina ≥12g/dl (77,0%),

plaquetas ≥150.000/mm3 (84,0%) e número de linfócitos acima de 800/mm3 (93,0%).

Além de infiltração de MO, em 25 pacientes (18,0%) um ou mais sítios extranodais

foram acometidos ao diagnóstico, entretanto nenhum caso foi considerado como

linfoma primário extranodal (KROL et al., 2003). Desses casos o acometimento

extranodal mais frequente foi fígado (32,0%, 8 pacientes), pulmão(20, 5 pacientes),

partes moles (20,0%, 5 pacientes) e trato gastrointestinal (16,0%, 4 pacientes).

Derrame pleural foi observado em 13 (10,0%) pacientes.

Nenhum dos 95 pacientes que realizou a sorologia para HIV, a reação foi

positiva. Apenas um paciente (1/82) apresentou positividade para hepatite C, e um

paciente (1/ 76) para hepatite B (HbsAg).

Quanto à comorbidades, 12 pacientes tinham histórico de diabetes (8,8%), 12

de cardiopatia (8,8%), 10 de doenças pulmonares (7,4%) e 3 com doenças renais

(2,2%). A hipertensão arterial foi relatada em 51 dos pacientes analisados (37,5%).

32

4.3 Revisão Morfológica

Preparações histológicas convencionais e de imuno-histoquímica correspondente a

material de arquivo (blocos de parafina) coletado ao diagnóstico dos 136 pacientes

foram avaliados por hemato-patologistas experientes de acordo com os critérios

propostos pela classificação da OMS (SWERDLOW et al., 2008). Na nossa coorte

de pacientes 73 casos (53,6%) foram classificados como grau I, 44 casos (32,4%)

como grau II, 11 casos (8,1%) como grau IIIa e8 casos (5,9%) como grau IIIb.

Quando comparadas as características clínicas ao diagnóstico após

estratificação entre LF de baixo grau (I e II) e LF de alto grau (IIIa e IIIb) não foram

observadas diferenças significativas entre ambos os grupos, exceto o

comprometimento da medula óssea que foi significativamente mais frequente nos

pacientes com tumores grau I e II (50,6%, p = 0,03) (Tabela 4.1).

4.4 Terapia em primeira linha

Do grupo de pacientes analisados, 18 (13,2%) tiveram a observação

(Watchful Waiting) como conduta inicial, sendo que 3 deles nunca chegaram a

receber novo tratamento. Três pacientes (2,2%) foram tratados apenas com cirurgia

(linfadenectomia), 1 paciente com cirurgia seguida de quimioterapia (0,8%), 9 com

radioterapia exclusiva (6,6%) e 105 pacientes (77,2%) foram tratados com diferentes

esquemas de quimioterapia convencionais. Destes, 6 receberam diferentes

esquemas de quimioterapia e radioterapia combinados como primeiro tratamento, e

99 pacientes (72,8%) foram submetidos à quimioterapia exclusiva. Os esquemas de

quimioterapia variaram, de monoterapia com Clorambucil a poliquimioterapia (CHOP,

CVP e outros esquemas baseados em adriamicina). Dos pacientes que receberam

quimioterapia exclusiva, apenas 2 pacientes (1,8%) receberam rituximabe em

esquema de R-CHOP como tratamento de primeira linha, uma vez que foram

pacientes incluídos em protocolo clínicos de investigação (Tabela 4.2).

4.5 Avaliação de Resposta

No presente estudo, para a avaliação de resposta foram utilizados os critérios

de resposta do International Working Group (IWG) (CHESON et al., 1999). A taxa de

resposta (TR) à primeira linha de tratamento foi avaliada em 106 pacientes (78,0%).

A TR foi da ordem de 82,1% (87 pacientes), com 36 pacientes em RC (34,0%), 13

33

pacientes em RCN (12,3%) e 38 pacientes em RP (35,8%). Doze pacientes

evoluíram com DE (11,3%) enquanto que 7 pacientes (6,6%) apresentaram PD

durante o primeiro tratamento. Além dos 18 pacientes com abordagem inicial de

Watchful Waiting (13,2%), a resposta não pode ser avaliada em 12 pacientes (8,8%)

por dados indisponíveis (Tabela 4.3).

4.6 Transformação para linfoma de alto grau

Dos 136 pacientes analisados, 15 pacientes (11,0%) evoluíram com

transformação para um linfoma agressivo durante o tempo de acompanhamento de

6,5 anos. Todos os casos foram diagnosticados como LDCGB de acordo com os

critérios propostos pela classificação da OMS. A transformação foi confirmada

morfologicamente em material de biópsia (n=14) ou exame citológico (n=1). Os

casos com transformação para LDGCB foram inicialmente diagnosticados como LF

grau I (7 pacientes, 46,7%), LF grau II (6 pacientes, 40,0%) e LF grau IIIb (2

pacientes, 13,3%).

A mediana de tempo para transformação foi de 23 meses (variação 1,3 -

140,4 meses), sendo que 5 pacientes transformaram no primeiro ano após o

diagnóstico. A idade mediana à transformação foi de 58 anos (variação 32 - 85 anos),

sendo 40,0% dos pacientes acima de 60 anos. Seis pacientes eram do sexo

masculino (40,0%) e 9 do sexo feminino (60,0%). Doença avançada (estádio III e IV)

foi diagnosticada em 11 pacientes (73,3%) e apenas 3 pacientes apresentaram um

PS ≥2 (20,0%). Sintomas B foram identificados em 6 pacientes (40,0%) e LDH

aumentada foi observada em 8 pacientes (53,3%). Doença bulky à transformação foi

observada em 2 de 8 pacientes com informação disponível (25,0%). A 2

microglobulina, foi observada acima do valor de normalidade em 4 pacientes

(26,7%).Dos 9 pacientes com informação disponível, 3 tiveram medula óssea

comprometida à transformação (33,3%). O acometimento de ≥4 cadeias nodais e de

≥2 sítios extranodais foi observado em 4 (26,7%) e 1 pacientes (6,6%),

respectivamente. O IPI calculado para LDGCB (The International NHL Prognostic

Factors Project, 1993), mostrou 8 pacientes no grupo de baixo risco (53,3%), 2

pacientes no grupo de risco intermediário-baixo (13,3%), 3 pacientes no grupo de

risco intermediário-alto (20,0%) e 2 pacientes no grupo de alto risco (13,3%).

34

A maioria desses pacientes (11/15) recebeu quimioterapia isolada como

tratamento de primeira linha; 1 paciente foi tratado com a combinação de

quimioterapia e radioterapia; 2 pacientes receberam radioterapia exclusiva e um dos

paciente permaneceu em observação (Watchful Waiting) até o evento da

transformação.

Do grupo de pacientes com LF que transformaram para LDCGB, 10 evoluíram

para óbito, 2 permanece vivos sem doença, 2 vivos com doença e houve 1 perda de

acompanhamento. A sobrevida mediana após a transformação foi de 47 meses (2 -

94).

Quando comparadas as características clínicas e histopatológicas ao

diagnóstico no grupo de pacientes com e sem transformação para LDCGB não

foram observadas diferenças significativas entre ambos os grupos, mesmo através

da análise do tempo para progressão pelo método de Kaplan-Meier. Entretanto,

observou-se que a maioria dos pacientes que não transformaram no tempo de

acompanhamento (76,0%, p = 0,06) se apresentou ao diagnóstico com doença

avançada (estádios III e IV). Embora sem significância estatística, observou-se que a

maioria dos pacientes que transformaram (67,0%) apresentou-se ao diagnóstico

com idades inferiores a 60 anos (Tabela 4.4).

Considerando os grupos de riscos definidos pelos índices prognósticos a

maioria dos pacientes com LF desta coorte que transformaram para LDCGB foram

classificados ao diagnóstico no grupo de baixo risco: 71,4% (10/14), 57,1% (8/14) e

62,5% (5/8) para o IPI, FLIPI e ILI respectivamente (Tabela 4.4).

4.7 Desfecho final da coorte estudada

Do grupo original de 136 pacientes, 29 estão vivos com doença (21,3%), 19

vivos sem doença (14,0%), 78 evoluíram para óbito (57,4%) e houve 10 perdas de

seguimento (7,4%). A mediana de acompanhamento dos pacientes ainda vivos foi

de 80 meses (37 - 267).

Dos 18 pacientes da coorte com conduta inicial de observação (Watchful

Waiting),10 evoluíram para óbito, sendo que 3 nunca foram submetidos a nenhuma

nova terapia. Oito pacientes permaneciam vivos por ocasião da análise da coorte e 5

35

ainda seguem em WW. Uma das pacientes evoluiu com câncer de mama inicial, e

foi tratada com cirurgia seguida de radioterapia e hormonioterapia com Tamoxifeno.

Outro paciente evoluiu com diagnóstico de adenocarcinoma de próstata sendo

tratado com radioterapia exclusiva. Os demais 3 pacientes evoluíram com

progressão do LF, sendo posteriormente tratados com diferentes esquemas de

quimioterapia.

Dos pacientes da coorte estudada que evoluíram a óbito, quatro casos

merecem comentários particulares:

a) Um paciente de 87 anos evoluiu após o 3º ciclo de CHOP (ciclofosfamida,

adriamicina, vincristina e prednisona) com quadro clínico de abdome agudo, sendo

submetido à cirurgia de urgência, que evidenciou um adenocarcinoma de cólon

esquerdo perfurado. Submetido a colectomia esquerda e colostomia de proteção,

evoluiu posteriormente com complicações da cirurgia e óbito sem tratamento para a

segunda neoplasia.

b) Um paciente em resposta completa para um LF grau I estádio IIIa, evoluiu 7 anos

após com carcinoma epidermóide (CEC) moderadamente diferenciado de laringe,

vindo a falecer sem evidências do linfoma.

c) Outro paciente com carcinoma epidermóide moderadamente diferenciado de pele

(coxa esquerda) evoluiu com LF grau I, estádio IIIa, submetido à quimioterapia com

esquema CVP (ciclofosfamida, vincristina e prednisona), entrando em resposta

parcial. Cerca de seis meses após o último ciclo de quimioterapia, apresentou

recidiva do CEC de coxa esquerda, com linfonodo inguinal comprovando metástase

do tumor de pele, vindo a falecer de complicações de sua segunda neoplasia.

d) Finalmente, em uma das pacientes cuja abordagem inicial foi apenas cirúrgica, o

diagnóstico de LF (grau I) foi realizado como um achado em um dos linfonodos da

laparotomia exploradora realizada para o tratamento cirúrgico de um

adenocarcinoma endometrióide do corpo uterino. Considerando que o LF não era a

patologia principal e a paciente evoluiu para óbito como complicação cirúrgica no

pós-operatório (22 dias), esse caso foi excluído das análises de sobrevida.

36

Tabela 4.1: Características clínicas ao diagnóstico dos pacientes com LF

Parâmetros clínicos

Todos os pacientes N = 136 n

¶ (%)

LF I-II N = 116 n

¶ (%)

LF IIIa-IIIb N = 20 n

¶ (%)

p

Idade

Mediana (faixa) 60 (25-94) 59 (25-94) 65 (44-87) 0,12

Idade > 60 anos 66 (48,5) 54 (46,6) 12 (60,0) 0,27

Sexo Masculino 60 (44) 51 (44,0) 9 (45,0) 0,93

Estadiamento Ann Arbor III-IV 100 (73,5) 86 (74,1) 14 (70,0) 0,70

Sintomas B 45 (33) 40 (34,5) 5 (25,0) 0,405

PS (ECOG) ≥ 2 20/128 (15,6) 16/109 (14,7) 4/19 (21,1) 0,48

Medula óssea comprometida 44/96 (45,8) 42/83 (50,6) 2/13 (15,4) 0,03

LDH aumentada* 30/130 (23,1) 25/110 (22,7) 5/20 (25,0) 0,82

2 microglobulina elevada ≥ 2,5 UI 43/84 (51,2) 35/71 (49,3) 8/13 (61,5) 0,42

VHS ≥ 30 mm/h 14/52 (26,9) 13/44 (29,5) 1/8 (12,5) 0,42

Nº de sítios nodais ≥ 4 61 (44,9) 50 (43,1) 11 (55,0) 0,32

Nº de sítios extranodais ≥ 2 36 (26,5) 30 (25,9) 6 (30,0) 0,70

Massa tumoral ≥ 7,5 cm (bulky) ** 19/57 (33,3) 18/52 (34,6) 1/5 (20,0) 0,65

Hemoglobina sérica < 12 g/dl 31/134 (23,1) 25/114 (21,9) 6/20 (30,0) 0,43

Albumina sérica < 3,5 g/dl 6/95 (6,3) 5/80 (6,2) 1/15 (6,7) 1,00

Linfócitos < 800/mm3 9/124 (7,3) 7/106 (6,6) 2/18 (11,1) 0,62

Plaquetas < 150.000/mm3 21/134 (15,7) 20/114 (17,5) 1/20 (5,0) 0,20

Classificação morfológica***

LF grau I 72 (52,9) - -

LF grau II 44 (32,4) - -

LF grau IIIa 12 (8,8) - -

LF grau IIIb 8 (5,9) - -

LDH = desidrogenase lática; PS (ECOG) = Performance status (Eastern Cooperative Oncology Group);

VHS: velocidade de hemossedimentação; * Foram considerados elevados valores de LDH > 480 U/l de acordo com referência laboratorial; ** Foi considerada doença bulky, valores acima de 7,5cm no maior diâmetro da massa tumoral, de acordo coma rotina do Serviço de Oncologia do INCA (COIFFIER et al., 1991; DAVIS et al., 1999). *** A classificação morfológica utilizada seguiu o padrão da Organização Mundial de Saúde (OMS) (SWERDLOW et al., 2008);

¶ O número após a barra indica, quando necessário,

o número de pacientes com informação disponível para o parâmetro clínico considerado;

37

Tabela 4.2: Terapia em primeira linha

Primeiro tratamento (N=136) N (%)

Watchful Waiting 18 (13,2)

Cirurgia isolada 3 (2,2)

Cirurgia e quimioterapia* 1 (0,8)

Radioterapia isolada 9 (6,6)

Radioterapia e quimioterapia** 6 (4,4)

Quimioterapia isolada 99 (72,8)

Esquemas de quimioterapia (N=106) N (%)

CHOP 47 (44,4)

CVP 44 (41,5)

R-CHOP 2 (1,8)

Clorambucil 10 (9,4)

Outros*** 3 (2,8)

* Protocolo de QT CVP; ** Protocolo de QT CVP ou CHOP; *** Protocolos baseados em adriamicina

Tabela 4.3: Avaliação de resposta à primeira linha terapêutica

Resposta (N = 106) N (%)

Resposta completa 36 (34,0)

Resposta completa não confirmada 13 (12,3)

Resposta parcial 38 (35,8)

Doença estável 12 (11,3)

Progressão de doença 7 (6,6)

Resposta não avaliada(N=30) N (%)

Dados não disponíveis 12 (40,0)

Watchful Waiting (WW) 18 (60,0)

38

Tabela 4.4: Características clínicas ao diagnóstico de grupos de pacientes com e sem transformação para linfoma de alto grau


Pacientes sem transformação

histológica N = 121 n

¶ (%)

Pacientes com transformação

histológica N = 15 n

¶ (%)

P

Idade

Mediana (faixa) 61 (25-94) 58 (32-56) 0,34

Idade > 60 anos 61 (50,4) 5 (33,3) 0,21

Sexo Masculino 54 (44,6) 6 (40,0) 0,73

Estadiamento Ann Arbor III-IV 92 (76,0) 8 (53,3) 0,06

Sintomas B 40 (33,1) 5 (33,3) 0,98

PS (ECOG) ≥ 2 19/113 (16,8) 1/15 (6,7) 0,46

Medula óssea comprometida 39/83 (47,0) 5/13 (38,5) 0,56

LDH aumentada* 28/116 (24,1) 2/14 (14,3) 0,52

2 microglobulina elevada ≥ 2,5 UI 41/76 (53,9) 2/8 (25,0) 0,15

VHS ≥ 30 mm/h 12/48 (25,0) 2/4 (50,0) 0,29

Nº de sítios nodais ≥ 4 55 (45,5) 6 (40,0) 0,70

Nº de sítios extranodais ≥ 2 32 (26,4) 4 (26,7) 1,00

Massa tumoral ≥ 7,5 cm (bulky) ** 17/49 (34,7) 2/8 (25,0) 0,71

Hemoglobina sérica < 12 g/dl 29/120 (24,2) 2/14 (14,3) 0,52

Albumina sérica < 3,5 g/dl 5/87 (5,7) 1/8 (12,5) 0,42

Linfócitos < 800/mm3 7/113 (6,2) 2/11 (18,2) 0,18

Plaquetas < 150.000/mm3 21/120 (17,5) 0/14 (0,0) 0,125

Classificação morfológica***

LF grau I 65 (53,7) 7 (46,7)

0,32 LF grau II 38 (31,4) 6 (40,0)

LF grau IIIa 12 (9,9) 0 (0,0)

LF grau IIIb 6 (5,0) 2 (13,3)

IPI ≥ 3 22/113 (19,5) 3/14 (21,4) 0,86

FLIPI ≥ 3 28/116 (24,1) 3/14 (21,4) 0,82

ILI ≥ 3 27/68 (39,7) 3/8 (37,5) 0,90

LDH = desidrogenase lática; PS (ECOG) = Performance status (Eastern Cooperative Oncology Group); VHS: velocidade de hemossedimentação; * Foram considerados elevados valores de LDH > 480 U/l de acordo com referência laboratorial; ** Foi considerada doença bulky, valores acima de 7,5cm no maior diâmetro da massa tumoral, de acordo coma rotina do Serviço de Oncologia do INCA (COIFFIER et al., 1991; DAVIS et al., 1999). *** A classificação morfológica utilizada seguiu o padrão da Organização Mundial de Saúde (OMS) (SWERDLOW et al., 2008);

¶ O número após a barra indica, quando necessário,

o número de pacientes com informação disponível para o parâmetro clínico considerado

39

4.8 Aplicação dos índices prognósticos

Com a finalidade de comparação com os demais índices, os grupos de riscos

intermediário alto (score 3) e alto (score 4 e 5) definidos pelo IPI foram unificados em

um único grupo de risco alto (PEREA et al., 2005). Da mesma forma que nas

publicações originais alguns dados retrospectivos não estiveram disponíveis,

comprometendo o poder estatístico de algumas análises assim como na

comparação entre os 3 índices como proposto no objetivo principal deste estudo.

Durante este estudo também foram testadas duas simulações exploratórias

com o objetivo de avaliar o impacto da remoção da variável VHS (não disponível em

62,0% dos pacientes) ao ILI original (nomeado como ILI-B) e do acréscimo da

variável 2-microglobulina (fator de risco quando ≥2,5 UI) ao score do FLIPI original

(nomeado como FLIPI-B).

A distribuição dos pacientes de acordo com os índices prognósticos

calculados são apresentados na Tabela 4.5 e representados na Figura 4.2O número

de pacientes incluídos nos grupos de alto risco definidos pelo IPI, ILI e FLIPI foram

de 25/127 (19,7%), 30/76 (39,5%) e 31/130 (23,9%) respectivamente. O número de

pacientes incluídos nos grupos de alto risco definidos pelo ILI-B e FLIPI-B foram

26/133 (19,6%) e 46/107 (43,0%) respectivamente (Tabela 4.5 e Figura 4.2.).

Tabela 4.5: Distribuição dos pacientes da coorte de acordo com os índices prognósticos

Índice prognostico

N*

Grupos de Risco n (%)

Baixo Intermediário Alto

IPI 127 58 (45,7) 44 (34,6) 25 (19,7)

ILI 76 30 (39,5) 16 (21,0) 30 (39,5)

FLIPI 130 58 (44,6) 41 (31,5) 31 (23,9)

ILI-B 133 66 (49,6) 41 (30,8) 26 (19,6)

FLIPI-B 107 41 (38,3) 20 (18,7) 46 (43,0)

* Número de pacientes nos quais cada índice prognóstico foi efetivamente calculado a partir das variáveis clínicas disponíveis.

40

Figura 4.2: Proporção de pacientes da coorte distribuídos nos diferentes grupos de riscos definidos pelos índices prognósticos

A concordância global entre os 3 principais sistemas de classificação (IPI, ILI

e FLIPI) foi de 52,1%: 37 dos 71 pacientes classificados com sucesso nos três

sistemas, foram alocados no mesmo grupo de risco dentro de cada índice

prognóstico. A concordância foi de 25,4% para os grupos de baixo risco; 8,5% para

os grupos de risco intermediário e 18,3% para os grupos de alto risco.

Considerando todos os grupos de risco, a concordância entre o IPI e o ILI foi

72,4% (K = 0,643), entre o IPI e o FLIPI foi de 59,5% (K = 0,367) e entre FLIPI e ILI

foi da ordem de 54,2% (K = 0,315). A Tabela 4.6 mostra os valores de concordância

entre os diferentes índices prognósticos calculados para a coorte em estudo,

incluindo as simulações ILI-B e FLIPI-B.

Com o objetivo de expressar a relação entre a sensibilidade e a

especificidade dos índices prognósticos na predição da SLP e na SG em até 3 anos,

foi realizada análise ROC. Na predição da SG, o IPI foi o índice que apresentou a

maior área abaixo da curva (AUC=0,69, IC 95% 0,54 - 0,85), sendo portanto, o mais

sensível e mais especifico (Figura 4.3, Tabela 4.7). Na predição da SLP, a melhor

41

relação entre a sensibilidade e especificidade foi exibida pelo índice FLIPI, que

apresentou uma área abaixo da curva de 0,60 (IC 95% 0,46 - 0,75) (Figura 4.4,

Tabela 4.7).

Tabela 4.6:Concordância entre os diferentes índices prognósticos

IPI FLIPI ILI FLIPI-B ILI-B

IPI _ 59,5 % 72,4% 62,1% 70,9%

K =0,367 K =0,643 K =0,438 K =0,536

FLIPI

_ 54,2% 77,6% 50%

K =0,315 k = 0,655 K =0,213

ILI

_ 61,3% 90,7%

K =0,404 K =0,855

FLIPI-B

_ 46,8%

K =0,232

ILI-B

_

A concordância entre os índices prognósticos foi avaliada pelo coeficiente Kappa ponderado (K), segundo os valores: K>0,75 indicando excelente concordância; 0,75>K>0,40 indicando boa concordância e K<0,40 indicando que não houve concordância.

Tabela 4.7: Resultados de análise ROC dos três índices prognósticos internacionais na predição de SG e SLP em 3 anos

Índice prognóstico AUC IC 95%

Sobrevida global

IPI 0,694 0,542 - 0,846

FLIPI 0,656 0,506 - 0,805

ILI 0,669 0,508 - 0,830

Sobrevida livre de progressão

IPI 0,472 0,326 - 0,618

FLIPI 0,603 0,460 - 0,747

ILI 0,527 0,382 - 0,672

* AUC= Area Under the Curve

42

Figura 4.3: Curvas ROC de acordo com os três índices prognósticos internacionais na predição de SG em 3 anos

Figura 4.4: Curvas ROC de acordo com os três índices prognósticos internacionais na predição de SLP em 3 anos

43

4.9 Análises univariada e multivariada

No intuito de analisar o efeito isolado das variáveis clínicas ao diagnóstico

sobre o desfecho dos pacientes da coorte em estudo, foram determinadas as taxas

de SG e SLP após 3 e 5 anos, pelo método de Kaplan e Meier, utilizando o teste de

log-rank para avaliar a dependência das taxas de sobrevida para cada variável. A

correlação entre as características clínicas ao diagnóstico e a SG e a SLP em 3 e 5

anos é descrita na Tabela 4.8 e Tabela 4.9 respectivamente.

De acordo com a análise univariada, a SG em 3 anos foi menor no grupo de

pacientes com PS ≥2 (p = 0,002), LDH aumentada (p = 0,007), 2-microglobulina

≥2,5 UI (p = 0,001), hemoglobina ≤12 g/dl (p = 0,01), albumina sérica <3,5 g/dl (p =

0,023) e com diagnóstico de LF grau IIIa e IIIb(p = 0,03). Já as variáveis associadas

a uma menor SG em 5 anos foram: PS ≥2 (p< 0,001), LDH aumentada (p = 0,011),

2-microglobulina ≥2,5 UI (p = 0,001), hemoglobina ≤12 g/dl (p = 0,007) e albumina

sérica <3,5 g/dl (p = 0,009).

Quando considerada a SLP em 3 anos, a análise univariada identificou as

seguintes variáveis como potenciais preditores prognósticos: PS ≥2 (p<

0,001),medula comprometida (p = 0,043), ≥4sítios nodais envolvidos (p=0,004), 2-

microglobulina ≥2,5 UI (p = 0,008), hemoglobina ≤12 g/dl (p = 0,02), albumina sérica

<3,5 g/dl (p = 0,008) e massa tumoral ≥7,5 cm (p = 0,021). A SLP em 5 anos foi

menor no grupo de pacientes que apresentaram ao diagnóstico PS ≥2 (p< 0,001),

≥4sítios nodais envolvidos (p = 0,002), albumina sérica <3,5 g/dl (p = 0,004); massa

tumoral ≥7,5 cm (p = 0,020) e ≥2 números de sítios extranodais (p = 0,042).

Para a análise multivariada foi utilizado o modelo de regressão de Cox (riscos

proporcionais) com o método de exclusão de variáveis Backward Conditional. Nesta

abordagem foram incluídas as variáveis clínicas com significância estatística nas

análises univariadas(valor de p≤ 0,05) e com informação disponível em mais de

90,0% dos pacientes. Seguindo esse critério, não foram consideradas variáveis tais

como medula comprometida, 2-microglobulina ≥2,5 UI, albumina sérica <3,5 g/dl e

massa tumoral ≥7,5 cm.

A análise multivariada apontou os seguintes fatores como determinantes

independentes da SG dos pacientes em 3 anos: PS ≥2 (p = 0,022), LDH aumentada

(p = 0,022) e hemoglobina ≤12 g/dl (p = 0,042). Já para a SG em 5 anos as variáveis

44

estatisticamente significantes na análise multivariada foram: PS ≥2 (p = 0,001) e

LDH aumentada (p = 0,017) (Tabela 4.10).

Na análise multivariada, apenas a variável PS ≥2 apresentou relação com a

SLP em 3 (p = 0,003) e 5 anos (p = 0,001). Outra categoria que apresentou efeito

estatisticamente significativo na SLP em 5 anos foi ≥4 sítios nodais envolvidos (p =

0,032) (Tabela 4.10).

4.10 Sobrevida de acordo com os índices prognósticos

Os dados de SG e SLP em 3 e 5 anos para a coorte completa e para cada

grupo de risco definido pelos índices prognósticos utilizados no presente estudo

estão sumarizados na Tabela 4.11. Nesta coorte as taxas de SG foram de 38,4%

(mediana de 66 meses, IC 95%; 43,2 - 88,5) e 30,6% (mediana de 61 meses, IC

95%; 39,5 - 82,5)em 3 e 5 anos, respectivamente(Figura 4.5 A e B). Já as taxas de

SLP foram 28,7% (mediana de 24,4 meses, IC 95%; 16,9 - 31,7) e 27,2%(mediana

de 24,4 meses, IC 95%; 17,3 - 31,5) em 3 e 5 anos, respectivamente (Figura 4.6 A e

B).

Utilizando o sistema de estratificação de risco IPI, foram identificados três

grupos de pacientes com SG estatisticamente diferentes. As taxas de SG em 3 e 5

anos foram 54,0% e 46,5% no baixo risco; 33,3% e 26,3% no risco intermediário e

24,0% e 13,6% no alto risco (p <0,001) (Tabela 4.11 e Figura 4.7 A e B). Já na SLP

o IPI não permitiu discriminar grupos de pacientes com diferenças estatísticas em 3

ou 5 anos.

Na nossa coorte, o índice prognóstico ILI, não foi capaz de reproduzir o

modelo preditivo de sobrevida dos três grupos de risco. Na analise de SG em 3 e 5

anos os pacientes classificados como de risco intermediário apresentaram uma taxa

de sobrevida inferior aos pacientes de alto risco. Já na análise de SLP em 3 e 5

anos os pacientes com risco intermediário apresentaram uma taxa de sobrevida

superior aos pacientes classificados como de baixo risco.

Dos três índices prognósticos internacionais, o FLIPI foi o único a identificar

três grupos de pacientes com SG e SLP em 3 e 5 anos com diferenças

estatisticamente significantes. As taxas de SG foram 47,1% e 42,6% no baixo risco;

45

43,6% e 29,0% no risco intermediário e 22,6% e 17,2% no alto risco em 3 (p =

0,001) e 5 anos (p = 0,002) (Tabela 4.11 e Figura 4.8 A e B). As taxas de SLP foram

35,2% e 30,4% no baixo risco; 27,5% e 22,6% no risco intermediário e 22,6% e

25,0% no alto risco em 3 (p <0,001) e 5 anos (p = 0,001) (Tabela 4.11 e Figura 4.9 A

e B).

No presente estudo também foram testadas duas simulações baseadas em

variáveis clínicas originalmente contempladas no ILI e FLIPI. No primeiro caso, ILI-B,

foi simulado um score incluindo todas as variáveis do ILI com exceção do VHS ≥ 30

mm/h. Por outro lado, na simulação do FLIPI-B foi acrescentada uma sexta variável

às demais variáveis originais (nível sérico aumentado de 2-microglobulina).

De forma semelhante ao FLIPI original, o FLIPI-B conseguiu discriminar

satisfatoriamente três grupos de pacientes com SG em 3 e 5 anos com diferenças

estatisticamente significantes. As taxas de SG foram 54,3% e 48,4% no baixo risco;

42,1% e 31,2% no risco intermediário e 28,3% e 19,5% no alto risco em 3 (p =

0,002) e 5 anos (p = 0,001)(Tabela 4.11 e Figura 4.10 A e B). Entretanto, esta

simulação não foi eficiente para distinguir os grupos de risco na SLP: o grupo de

pacientes com risco intermediário apresentou melhor sobrevida quando comparados

com os pacientes de baixo risco em 3 e 5 anos.

Finalmente, utilizando o ILI-B, as taxas de SG foram 50,0% e 43,1% no baixo

risco; 35,0% e 25,7% no risco intermediário e 20,0% e 13,0% no alto risco em 3 (p =

0,007) e 5 anos (p = 0,009). Entretanto, na SLP em 3 e 5 anos o ILI-B não permitiu

distinguir grupos de risco com diferenças nos valores de sobrevida.

46

Tabela 4.8: Taxas de SG de acordo com os parâmetros clínicos e laboratoriais em pacientes com o mínimo de 3 e 5 anos de acompanhamento


3 anos (n=125) 5 anos (n=111)

Eventos SG (%) p Eventos SG (%) p

Idade

0,72

0,17 > 60 anos 45/62 27,4 45/59 23,7

≤ 60 anos 32/63 49,2 32/52 38,5

Sexo

0,78

0,89 Masculino 36/55 34,5 36/50 28,0

Feminino 41/70 41,4 41/61 32,8

Estadiamento Ann Arbor

0,096

0,05 III-IV 58/95 38,9 58/82 29,3

I-II 19/30 36,7 19/29 34,5

Sintomas B

0,18

0,09 Sim 30/44 31,8 30/37 18,9

Não 47/81 42,0 47/74 36,5

PS (ECOG)

0,002

<0.001 ≥ 2 13/18 27,8 13/14 7,10

< 2 57/99 42,4 57/89 36,0

Medula óssea comprometida

0,20

0,057 Sim 23/41 43,9 23/32 28,1

Não 30/48 37,5 30/46 34,8

LDH

0,007

0,011 Aumentada 23/30 23,3 23/28 17,9

Normal 50/91 45,1 50/79 36,7

2 microglobulina

0,001

0,001 Elevada ≥ 2,5 UI 30/41 26,8 30/38 21,1

Normal 14/37 62,2 14/30 53,3

VHS

0,46

0,50 ≥ 30 mm/h 11/13 15,4 11/13 15,4

< 30 mm/h 28/35 20,0 28/34 17,6

Nº de sítios nodais

0,25

0,19 ≥ 4 38/59 35,6 38/51 25,5

<4 39/66 40,9 39/60 35,0

Nº de sítios extranodais

0,53 ≥ 2 19/35 45,7 0,40 19/29 34,5

< 2 58/90 35,6 58/82 28,9

Massa tumoral

0,09 ≥ 7,5 cm ("bulky") 12/16 25,0 0,087 12/15 20

< 7,5 cm 17/37 54,1 17/33 48,5

Hemoglobina sérica

0,007 < 12 g/dl 21/29 27,6 0,010 21/26 19,2

>12 g/dl 54/94 42,6 54/83 34,9

Albumina sérica

0,009 < 3,5 g/dl 5/6 16,7 0,023 5/5 0,0

> 3,5 g/dl 48/81 40,7 48/71 32,4

Linfócitos

0,44 < 800/mm3 5/7 28,6 0,46 5/6 16,7

> 800/mm3 63/106 40,6 63/93 32,3

Plaquetas

0,53 < 150.000/mm3 11/19 42,1 0,74 11/15 26,7

> 150.000/mm3 64/104 38,5 64/94 31,9

Classificação morfológica

0,03

0,07 Grau IIIa - IIIb 15/19 21,2 15/19 21,1

Grau I - II 62/106 41,5 63/92 32,6

Valores de p calculados de acordo com o teste de Log-rank.

47

Tabela 4.9: Taxas de SLP de acordo com os parâmetros clínicos e laboratoriais

em pacientes com o mínimo de 3 e 5 anos de acompanhamento


3 anos (n=129) 5 anos (n=114)

Eventos SLP (%) p Eventos SLP (%) p

Idade

0,42

0,57 > 60 anos 52/67 22,4 39/59 33,9

≤ 60 anos 40/62 35,5 44/55 20,0

Sexo

0,73

0,57 Masculino 42/57 26,3 38/51 22,4

Feminino 50/72 30,6 45/63 28,3

Estadiamento Ann Arbor

0,052

0,075 III-IV 70/98 28,6 59/79 27,4

I-II 22/31 29,0 61/84 26,7

Sintomas B

0,36

0,36 Sim 32/44 27,3 27/37 27,0

Não 60/85 29,4 56/77 27,3

PS (ECOG)

<0,001

<0.001 ≥ 2 13/18 27,8 10/14 28,6

< 2 73/103 29,1 67/92 27,2

Medula óssea comprometida

0,043

0,079 Sim 32/43 25,6 25/33 24,2

Não 38/49 22,4 37/47 21,3

LDH

0,47

0,77 Aumentada 20/30 33,3 18/28 35,7

Normal 68/95 28,4 61/82 25,6

2 microglobulina

0,008

0,057 Elevada ≥ 2,5 UI 29/41 29,3 26/38 31,6

Normal 23/39 41,0 21/31 32,3

VHS

0,99

0,88 ≥ 30 mm/h 9/13 30,8 9/13 30,8

< 30 mm/h 25/37 32,4 23/35 34,3

Nº de sítios nodais

0,004

0,002 ≥ 4 47/60 21,7 42/52 19,2

<4 45/69 34,8 41/62 33,9

Nº de sítios extranodais

0,14

0,042 ≥ 2 28/35 20,0 25/29 13,8

< 2 64/94 31,9 58/85 31,8

Massa tumoral

0,021

0,020 ≥ 7,5 cm ("bulky") 15/17 11,8 14/16 12,5

< 7,5 cm 21/37 43,2 18/33 45,5

Hemoglobina sérica

0,020

0,072 < 12 g/dl 21/29 27,6 18/26 30,8

> 12 g/dl 66/98 29,6 63/86 26,7

Albumina sérica

0,008

0,004 < 3,5 g/dl 5/6 16,7 4/5 20,0

> 3,5 g/dl 59/83 28,9 54/72 25,0

Linfócitos

0,79

0,81 < 800/mm3 5/8 37,5 4/6 33,3

> 800/mm3 76/109 30,3 98/96 29,2

Plaquetas

0,13

0,33 < 150.000/mm3 16/20 20,0 12/15 20,0

> 150.000/mm3 74/107 30,8 69/97 28,9


0,83

0,81 Grau IIIa - IIIb 12/19 36,8 71/95 36,8

Grau I - II 80/110 27,3 69/90 25,3

Valores de p calculados de acordo com o teste de Log-rank

48

Tabela 4.10: Resultados da análise multivariada pelo modelo de Cox

Sobrevida Tempo de

seguimento mínimo

Variáveis Análise

univariada1

p

Análise Multivariada2

p HR IC 95%

Sobrevida global

3 anos

PS ≥ 2 0,002 0,022 2,14 1,11 - 4,12

LDH aumentada 0,007 0,022 1,87 1,09 - 3,18

2 microglobulina ≥ 2,5 UI 0,001 - - -

Hemoglobina < 12 g/dl 0,010 0,042 1,86 1,02 -3,37

Albumina < 3,5 g/dl 0,023 - - -

Grau IIIa - IIIb 0,03 NS

5 anos

PS ≥ 2 < 0,001 0,001 2,95 1,55 - 5,60

LDH aumentada 0,011 0,017 1,91 1,12 - 3,24

2 microglobulina ≥ 2,5 UI 0,001 - - -

Hemoglobina < 12 g/dl 0,007 NS

Albumina < 3,5 g/dl 0,009 - - -

Sobrevida livre de progressão

3 anos

PS ≥ 2 < 0,001 0,003 2,62 1,38 - 4,97

Medula óssea comprometida 0,043 - - -

2 microglobulina≥ 2,5 UI 0,008 - - -

Hemoglobina < 12 g/dl 0,020 NS

Albumina < 3,5 g/dl 0,008 - - -

Nº de sítios nodais ≥ 4 0,004 NS

Massa tumoral ≥ 7,5 cm 0,021 - - -

5 anos

PS ≥ 2 < 0,001 0,001 3,31 1,59 - 6,92

Albumina < 3,5 g/dl 0,004 - - -

Nº de sítios nodais ≥ 4 0,002 0,032 1,68 1,05 - 2,69

Nº de sítios extranodais ≥ 2 0,042 NS

Massa tumoral ≥ 7,5 cm 0,020 - - - 1

Valores de p calculados de acordo com o teste de Log-rank; 2 modelo de regressão dos riscos

proporcionais de Cox (Modelo de Regressão de Cox com método de exclusão de variáveis Backward Conditional); HR = razão de risco; NS = estatisticamente não significante na análise multivariada; IC 95% = intervalo de confiança de 95%.

49

Tabela 4.11: SG e SLP por grupos de risco definidos pelos índices prognósticos

Índice prognóstico

Grupos de riscos SG em 3 anos SG em 5 anos SLP em 3 anos SLP em 5 anos

Eventos % p Eventos % p Eventos % p Eventos % p

Série completa 77/125 38,4 77/111 30,6 92/129 28,7 83/114 27,2

IPI

Baixo risco 23/50 54,0

< 0,001

23/43 46,5

< 0,001

41/54 24,1

0,075

36/46 21,7

0,22 Risco intermediário

28/42 33,3 28/38 26,3 27/42 35,7 26/38 31,6

Alto risco 19/25 24,0 19/22 13,6 17/25 32,0 14/22 36,4

FLIPI


0,001

27/47 42,6

0,002

35/54 35,2

< 0,001

33/49 32,7


22/39 43,6 28/31 29,0 29/40 27,5 24/32 25,0

Alto risco 24/31 22,6 24/29 17,2 24/31 22,6 22/29 24,1

ILI


0,009

13/21 38,1

0,016

20/28 28,6

0,44

18/24 25,0


14/15 6,7 14/15 6,7 9/15 40,0 9/15 40,0

Alto risco 24/29 17,2 24/27 11,1 22/29 24,1 20/27 25,9

FLIPI-B¶


0,002

16/31 48,4

0,001

27/38 28,9

0,001

25/33 24,2


11/19 42,1 11/16 31,2 8/19 57,9 8/16 50,0

Alto risco 33/46 28,3 33/41 19,5 35/46 23,9 30/41 26,8

ILI-B¶


0,007

29/51 43,1

0,009

45/62 27,4

0,51

40/54 25,9


26/40 35,0 26/35 25,7 27/40 32,5 25/35 28,6

Alto risco 20/25 20,0 20/23 13,0 18/25 28,0 16/23 27,7

SG = sobrevida global; SLP = sobrevida livre de progressão; IPI =International Prognostic Index; FLIPI =Follicular Lymphoma International Prognostic Index; ILI =Intergruppo

Italiano Linfomi. ¶ Simulações baseadas em variáveis clínicas originalmente contempladas no ILI (sem considerar VHS, ILI-B) e FLIPI (foi acrescentado nível sérico aumentado de

2 microglobulina, FLIPI-B). Valores de p calculados de acordo com o teste de Log-rank.

50

Figura 4.5: Curvas de Sobrevida Global da coorte em estudo.

51

Figura 4.6: Curvas de Sobrevida Livre de Progressão da coorte em estudo.

52

Figura 4.7: Curvas de Sobrevida Global de acordo com os grupos de risco definidos pelo IPI

53

Figura 4.8: Curvas de Sobrevida Global de acordo com os grupos de risco definidos pelo FLIPI

54

Figura 4.9: Curvas de Sobrevida Livre de Progressão de acordo com os grupos de risco definidos pelo FLIPI

55

Figura 4.10: Curvas de Sobrevida Global de acordo com os grupos de risco definidos pelo FLIPI-B

56

5 DISCUSSÃO

Os linfomas são um grupo heterogêneo de doenças malignas linfóides que

variam em fisiopatologia, aspecto histológico, curso clínico e resposta à terapia. O

LF é o segundo tipo de LNH mais frequente, caracterizado por um curso indolente,

com mediana de sobrevida de 10 anos. Apesar de ser considerada uma doença

incurável, o LF é muito sensível a vários agentes quimioterápicos.

Como consequência da história natural do LF, qualquer tentativa de identificar

e validar fatores de impacto na sobrevida destes pacientes demanda a análise de

informações clínicas de coortes retrospectivas com tempos de acompanhamento

prolongados (mínimo de 20 anos).

Do nosso conhecimento, até o presente momento este estudo representa a

mais ampla revisão de dados clínicos incluindo pacientes com diagnóstico de LF em

um centro único brasileiro.

5.1 dataLINFO: Sistematização do registro de dados clínicos e de

acompanhamento de pacientes com linfoma

Um recente estudo americano, o National Lymphocare Study, foi desenhado

justamente para discutir a melhor terapia para pacientes com linfoma foliculares,

com base na construção de um registro nacional com coleta prospectiva de dados

demográficos e de padrões de tratamento de uma grande coorte de pacientes

recém-diagnosticados em 265 centros dos EUA, com mais de 2.700 pacientes

incluídos entre 2004 e 2007. De forma surpreendente este estudo demonstrou que

escolha da terapia de primeira linha para uma doença incurável, como o linfoma

folicular deve considerar também a qualidade de vida, o impacto potencial em

terapias futuras, incluindo o risco de neoplasias secundarias (FRIEDBERG et al.,

2009).

Nos países europeus as iniciativas de registros de linfomas também

contribuíram enormemente ao desenvolvimento da pesquisa clínica em linfomas. O

melhor exemplo é do grupo cooperativo alemão para o tratamento do LH que foi

iniciado na antiga Republica Federal da Alemanha em 1982 com o objetivo de

padronizar as abordagens diagnósticas e terapêuticas de pacientes com LH em

57

estádios iniciais. Hoje, passados quase 28 anos, todos os estudos em LH na

Alemanha são conduzidos por este grupo cooperativo (DIEHL et al., 1990)

Outros grupos de estudo em linfomas surgiram nas últimas décadas,

apresentando resultados promissores seja na área terapêutica como epidemiológica.

Novas terapias inovadoras foram publicadas por grupos como o Grupo Alemão de

Estudos de Linfomas Agressivos (PFREUNDSCHUH et al., 2004), o Grupo Alemão

de Estudos de Linfomas Indolentes (HIDDEMANN et al., 2005) e o GELA – Grupo

Frances de Estudos de Linfomas em Adultos que introduziu o rituximabe em primeira

linha no tratamento dos LNH agressivos recém-diagnosticados (COIFFIER et al.,

2002). Novos índices prognósticos como o proposto para LNH primário de sistema

nervoso central foram publicados pelo Grupo Internacional de Estudos em Linfomas

Extranodais (FERRERI et al., 2003). Ou ainda estudos de base populacional com

analise de incidência, distribuição geográfica e de apresentação de linfomas menos

frequentes, como os publicados pelo grupo dinamarquês de estudos em linfomas

(D'AMORE et al., 1994).

Todas as iniciativas acima descritas demonstram a grande importância dos

registros retrospectivos e prospectivos para uma analise critica e responsável da

melhor conduta terapêutica para os diferentes subgrupos de pacientes com linfoma,

principalmente no cenário atual, aonde drogas-alvo promissoras, vêm sendo cada

vez mais utilizadas.

Considerando essa tendência mundial e para dar suporte ao presente estudo

(GELINFO) foi idealizado e implementado o Projeto dataLINFO, uma iniciativa que

prevê a coleta retrospectiva e prospectiva de dados clínicos, histopatológicos, de

tratamento e de acompanhamento de pacientes com linfomas matriculados no INCA.

Esta base de dados foi concebida também para garantir o controle de qualidade da

informação e análise de dados bem como ao gerenciamento da participação

voluntária dos pacientes (consentimento).

Desta forma o dataLINFO hoje é capaz de fornecer informações compilados

em uma base de dados clínicos, que subsidiam o desenvolvimento de novos

projetos em linfomas na instituição. Espera-se que o dataLINFO promova o

desenvolvimento de novos projetos de pesquisa e se converta em um modelo de

gestão que possa ser replicado em outras instituições, contribuindo para o

conhecimento sobre a incidência, evolução e prognóstico dos pacientes com linfoma

58

no Brasil. Sendo o INCA o órgão coordenador do Ministério da Saúde (MS) para

ações de prevenção e controle do câncer, a implantação de uma base de dados

clínicos de pacientes com linfoma é tarefa estratégica e prioritária.

5.2 Perfil clínico e desfecho do grupo de pacientes do GELINFO

O presente estudo teve como objetivo principal validar os índices

prognósticos clínicos internacionais na definição de grupos de riscos em uma série

retrospectiva de pacientes com LF, diagnosticados e acompanhados no INCA no

período de 1996 a 2006. Para isto foram compiladas e analisadas informações

clinicas laboratoriais e de imagem, morfológicas e terapêuticas disponíveis em

prontuários médicos da instituição.

Como observado com frequência em estudos retrospectivos, no nosso estudo

não foi surpresa a grande perda de casos da amostra inicialmente selecionada. De

um grupo de 298 casos foram incluídos e analisados somente 136, o que representa

45,6% da amostra inicial. Isso se deve principalmente aos estritos critérios de

inclusão e exclusão utilizados neste estudo. A principal perda de casos foi

relacionada à falta ou insuficiência de material para a revisão morfológica (102 casos,

34,0 % da nossa série).

No nosso estudo a revisão morfológica para a confirmação do diagnóstico de

LF, conforme os critérios da atual classificação de linfomas da OMS, foi o principal

critério de inclusão. De fato, 33 casos foram diagnosticados como outros subtipos de

LNH, principalmente linfomas de células pequenas (linfoma do manto, linfoma da

zona marginal, etc.) pertencentes a um período sem disponibilidade de alguns

marcadores imunohistoquímicos importantes na subclassificação dos linfomas. É

importante ressaltar que os grupos internacionais que propuseram os índices

prognósticos utilizados no presente estudo (IPI, ILI e FLIPI) não incluíram uma

revisão morfológica central, uma vez que a grande maioria dos dados retrospectivos

foram obtidos de pacientes envolvidos em protocolos clínicos de tratamento.

Na coorte estudada, a grande maioria dos pacientes se apresentou com

doença avançada (73,5%) com poucos sintomas ou assintomáticos (83,5% dos

pacientes apresentaram PS <2), como relatado em dados históricos para estes

pacientes.

59

As taxas sobrevida da nossa coorte foram inferiores às observadas em outros

grupos internacionais: a SG foi de 38,4% (mediana de 66 meses) e 30,6% (mediana

de 61 meses) em 3 e 5 anos, respectivamente e a SLP foi de 28,7% (mediana de

24,4 meses) e 27,2% (mediana de 24,4 meses) em 3 e 5 anos, respectivamente.

O grupo italiano que desenvolveu o ILI, especificamente para estratificação de

risco de pacientes com LF, acompanhou 987 pacientes entre 1985 a 1996,

alcançando uma SG de 77,0 % em 5 anos (FEDERICO et al., 2000). Entretanto

foram pacientes tratados no contexto de protocolos clínicos que incluem pacientes

selecionados.

Nossos dados de sobrevida contrastam também com duas publicações

europeias que analisaram dados institucionais, de centro único, de pacientes com LF

tratados com terapias convencionais na era pré rituximabe que relataram SG

mediana de 9 a 11 anos (GINÉ et al., 2006; MONTOTO et al., 2007).

Os possíveis fatores que contribuiriam para esse baixo desempenho em

termos de sobrevida global dos pacientes em nosso estudo, estão muito

provavelmente relacionados ao baixo nível social da população estudada,

representada por pacientes atendidos no sistema único de saúde (SUS - criado pela

Constituição Federal Brasileira de 1988, para que toda a população tivesse acesso

ao atendimento público de saúde). Esta população que procura a nossa instituição

muitas vezes não é proveniente do município do Rio de Janeiro, ou nem mesmo de

cidades do estado do Rio de Janeiro. Muitas delas desnutridas por comorbidades

associadas (hepatopatias, nefropatias, insuficiência cardíaca) ou mesmo pela

doença neoplásica que a levou a procurar o hospital. O nível sérico de albumina é

um indicador de prognóstico, e sabidamente pacientes hospitalizados com

hipoalbuminemia se correlacionam com um aumento do risco de morbidade e

mortalidade. Na nossa coorte, todos os pacientes com albumina abaixo de 3,5g/dl ao

diagnóstico, morreram no período de um ano após o diagnóstico.

Outro fator observado, foi a falta de dados consistentes sobre toxicidade

associada ao tratamento dos pacientes da nossa coorte. Sabidamente a toxicidade

se correlaciona com desfecho, principalmente quando se há necessidade de

redução de doses dos principais agentes antineoplásicos.

60

5.3 Transformação para linfoma de alto grau

A principal complicação na história natural do LF é a transformação

histológica para linfoma de alto grau, associada com altas taxas de morbidade e

mortalidade. Na nossa coorte 15 pacientes (11,0%) evoluíram com transformação

para LDCGB durante o tempo de acompanhamento (cerca de 6,5 anos).

A frequência de transformação do LF indolente para um linfoma agressivo é

altamente variável na literatura, variando de 15,0 a 70,0% de todos os casos de LF

(HORNING, 1993; BASTION et al., 1997; SOLAL-CELIGNY et al., 2004; LOSSOS et

al., 2011). Uma das explicações mais plausíveis para essa variabilidade esta no fato

de que muitos autores só consideram a transformação apenas em pacientes com

uma nova biópsia para confirmação do evento, em contraste com outros autores que

incluem também achados clínicos (como elevação rápida da LDH, queda do PS,

aumento rapidamente progressivo de linfonodos, etc.) (ROSEMBERG, 2008).No

intuito de diminuir esse viés, e com o mesmo rigor utilizado na definição dos critérios

de inclusão, no presente estudo, a transformação para linfoma de alto grau foi

considerada apenas nos casos com diagnóstico morfológico (exame citológico e

material de biópsia em 1 e 14 casos respectivamente).

Na tabela 5.1, foram compilados os dados das principais séries de pacientes

com LF transformados publicadas nos últimos 50 anos, incluído o presente estudo.

Foram incluídos nessa revisão apenas artigos ou relatos (a partir da década de 50)

cuja classificação de LF ou equivalente foi possível a partir da descrição morfológica.

Nessa relação de trabalhos, contendo séries retrospectivas de pacientes como o

presente estudo, chama a atenção, entre outros aspectos, a heterogeneidade no

número de pacientes analisados (variando de pequenas séries de 30 até 600

pacientes)e na duração de acompanhamento (3 a 15 anos), fatores importantes que

podem explicar os valores extremos nas taxas de transformação para linfoma de alto

grau nas séries históricas de pacientes com LF. Sem esquecer que neste mesmo

período, foram introduzidas novas classificações morfológicas dos LNH, sendo a

classificação proposta pela OMS, a mais recente utilizada na prática médica

(SWERDLOW et al., 2008). Todas essas variáveis dificultam qualquer comparação

entre as séries retrospectivas.

Considerando que a transformação histológica é um evento tempo-

dependente, o tempo de acompanhamento também pode contribuir à variabilidade

61

nas incidências publicadas. O risco de transformação de acordo com algumas séries

está em torno de 20,0% em 5 anos a 30,0% em 10 anos (Tabela 5.1). Entretanto,

MONTOTO et al. (2007) observaram em uma série retrospectiva de pacientes com

LF, de centro único, tratados com terapias convencionais, que o risco de

transformação atingiu um plateau, a partir dos 15 anos de acompanhamento

(MONTOTO et al., 2007). Esses e outros dados clínicos sugerem a existência de um

grupo de pacientes com LF que nunca irão sofrer transformação para linfoma de alto

grau, mesmo sendo acompanhados por períodos prolongados (AL-TOURAH, 2008),

enfatizando a necessidade de identificar fatores clínicos ou biomarcadores preditivos

nesses pacientes. Esses achados estão sendo cada vez mais suportados, com base

em achados moleculares (DAVIES et al., 2005; CARLOTTI et al., 2009), que

futuramente precisarão ser comprovados a partir de estudos prospectivos. Na nossa

série, quando comparadas às características clínicas e histopatológicas ao

diagnóstico no grupo de pacientes com e sem transformação para LDCGB, não

foram observadas diferenças significativas entre ambos os grupos. Exceto que a

maioria dos pacientes que evoluíram com LDCGB apresentou-se ao diagnóstico

com idades inferiores a 60 anos e estádios I e II.

No tempo mediado de acompanhamento dos pacientes do GELINFO a

mediana de tempo para transformação foi de 23 meses, compatível com os dados

das séries históricas que variam entre 5 e 73 meses. Na nossa série 5 pacientes

transformaram no primeiro ano após o diagnóstico. Chama a atenção um paciente

com LF grau II diagnosticado em linfonodo axilar que evoluiu, em menos de dois

meses, com transformação para LDCGB comprometendo os três terços gástricos. A

sobrevida mediana após a transformação foi na nossa série de 47 meses, sendo que

nas publicações anteriores a sobrevida observada após a transformação variou de 7

e 81 meses (Tabela 5.1).

Uma preocupação frequente na prática clínica, é que a opção de observação

(Watchful Waiting) e o consequente adiamento do inicio de um tratamento de

pacientes com doença avançada porém assintomáticos, possa estar aumentando o

risco desses pacientes em evoluir para um linfoma mais agressivo. Dois estudos (um

retrospectivo e outro prospectivo) demonstraram não haver aparentemente

diferenças na transformação entre o grupo de pacientes que recebeu tratamento

imediato, daquele que foi mantido em observação (HORNING, 1984; BRICE et al.,

1997). No entanto um trabalho recente demonstra o oposto, o grupo de WW

62

apresentou um risco aumentado de transformação quando comparado ao grupo

submetido a tratamento imediatamente ao diagnóstico (MONTOTO et al., 2007).

Mesmo que os estudos acima apresentem resultados conflitantes, é importante

ressaltar que todos eles foram realizados com dados de pacientes em uma época

anterior a era da imunoterapia com rituximabe, aonde a adição à poliquimioterapia,

trouxe um salto importante do manuseio destes pacientes (VAN OERS et al., 2011).

No grupo de GELINFO que experimentaram transformação para LDCGB a maioria

(11/15) recebeu quimioterapia isolada como tratamento de primeira linha.

5.4 Utilidade dos índices prognósticos na estratificação de pacientes com

LF

Várias tentativas foram realizadas com modelos preditivos para pacientes

com FL, objetivando identificar pacientes candidatos a terapias mais agressivas. Na

maioria dos estudos, a idade >60 anos, PS ruim, doença avançada, sintomas B,

doença bulky, envolvimento da medula óssea, LDH e b2-microglobulina elevadas

têm sido parâmetros consistentemente associados a uma menor sobrevida

(BASTION et al., 1991; LITAM et al., 1991; COIFFIER et al., 1993; LOPEZ-

GUILLERMO et al., 1994; DECAUDIN et al., 1999). Embora alguns modelos de

prognósticos foram propostos com base nesses fatores (CAMERON et al, 1991;

LEONARD et al., 1991; ROMAGUERA et al., 1993) nenhum deles foi amplamente

aceito.

Entre os anos de 1993 e 2009, vários índices prognósticos foram criados e

publicados, visando identificar pacientes com pior desfecho que poderiam ser

abordados com estratégias experimentais. O IPI (International Prognostic Index),

inicialmente desenhado para uso em linfomas agressivos (The Non-Hodgkin’s

Lymphoma Prognostic Factors Project, 1993), é facilmente aplicável na prática

clínica e vem sendo utilizado também para pacientes com linfomas de baixo grau

(LOPEZ-GUILLERMO et al., 1994; FOUSSARD C et al., 1997). Considerando as

peculiaridades na apresentação clínica e a história natural do LF, recentemente dois

novos sistemas prognósticos foram desenvolvidos especificamente para estes

pacientes: o ILI (proposto pelo Intergruppo Italiano Linfomi) e o FLIPI (Follicular

Lymphoma International Prognostic Index) (FEDERICO et al., 2000; SOLAL-

CELIGNY et al., 2004).Todos esses estudos eram retrospectivos e utilizaram, na sua

maioria, dados de pacientes incluídos em estudos clínicos prospectivos (fase II e

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%22Foussard%20C%22%5BAuthor%5D

63

fase III), em uma era pré rituximabe. Por outro lado, em nenhum caso foi

contemplada a revisão morfológica central, visando a unificação da atual

classificação da OMS.

Em 2006, o grupo alemão GLSG (German Low Grade Lymphoma Study

Group) demonstrou em uma grande série de pacientes portadores de LF e com

doença avançada (estádios III-IV) que o FLIPI é capaz de identificar pacientes com

alto risco mesmo quando tratados com esquemas de quimioterapia baseada em

adriamicina e rituximabe (R-CHOP) (BUSKE et al., 2006).

Um consórcio europeu e americano formado por 69 centros (Follicular

Lymphoma Prognostic Factor Project) publicou em 2009 o mais recente índice

prognóstico para pacientes com LF, o FLIPI2, índice concebido para coletar de

forma prospectiva várias informações clinicas, laboratoriais, patológicas e

terapêuticas, de um grande número de pacientes (1093 pacientes) e em um período

curto de tempo (2003-2005). Neste índice foram incorporados como variáveis

clínicas de pior prognóstico, além da b2 microglobulina elevada, o envolvimento da

medula óssea, presença de anemia, idade superior a 60 anos e o maior diâmetro do

maior linfonodo (FEDERICO et al., 2009). Apesar do FLIPI2 ter sido proposto como

um sistema prognóstico simples e de fácil aplicação, pois utiliza variáveis de amplo

uso na rotina dos pacientes com LF, pode não ser reproduzível em estudos com

base em informações retrospectivas. Isto se deve principalmente porque a

mensuração do maior diâmetro do maior linfonodo não é um dado frequente

registrado nos arquivos médicos.

No presente estudo, foram comparados os três índices prognósticos

originalmente propostos para outros grupos populacionais (IPI, ILI e FLIPI), em uma

coorte histórica de pacientes com LF de centro único, tratados com terapias

convencionais, na tentativa de avaliar a sobrevida global e sobrevida livre de

progressão de pacientes estratificados por grupo de risco. Devido às limitações

próprias do FLIPI2 inerentes a dados retrospectivos, de antemão esse índice não foi

incluído na nossa análise. De fato, na nossa série, a mensuração de doença ao

diagnóstico, um importante dado para o cálculo do FLIPI2, só estava disponível em

57 pacientes.

Dos três principais sistemas de estratificação de risco testados na nossa

coorte, apenas o ILI não foi útil para predizer a SG e SLP (3 e 5 anos) dos pacientes

64

estratificados por risco. Na SG os pacientes classificados como de alto risco

apresentaram melhor sobrevida do que o grupo intermediário. Por outro na SLP os

pacientes estratificados no grupo intermediário apresentaram melhor sobrevida do

que os pacientes de baixo risco. Esta "inversão" do desfecho dos pacientes

classificados pelo ILI poderia ser explicada pela grande perda de pacientes, devido

à falta de dados fundamentais para o cálculo do modelo. De fato esse índice só

pode ser calculado em 76 pacientes da nossa série, uma vez que em 62,0% dos

casos a informação sobre VHS não estavam disponíveis.

Esta dificuldade de obter informações retrospectivas de VHS também foi

relatada em um estudo brasileiro incluindo 57 pacientes com LF, o que impediu o

cálculo do ILI (ETTO et al., 2007). No consórcio internacional que propôs o FLIPI o

VHS não foi incluído como variável neste índice por que era um parâmetro apenas

analisado em pacientes europeus, mostrando a dificuldade de coletar

retrospectivamente essa informação laboratorial (SOLAL-CELIGNY et al., 2004).

O IPI, originalmente concebido para pacientes com LNH de alto grau, na

nossa experiência foi um sistema de estratificação de risco eficiente para predizer a

SG em 3 e 5 anos de pacientes com LF (p< 0,001), porém não se mostrou útil para a

SLP. Esta observação foi comprovada através da análise ROC, na qual avaliamos a

relação entre sensibilidade e especificidade entre os três principais índices

prognósticos, mostrando que o IPI foi o mais sensível e mais especifico na predição

do óbito em até 3 anos, para os pacientes desta coorte.

Quanto ao FLIPI, os pacientes da nossa série foram distribuídos em três

grupos diferentes de SG e SLP em 3 anos e 5 anos. Quando comparado ao IPI, o

FLIPI parece classificar um número maior de pacientes no grupo de alto risco

(23,9% versus 19,7%), de forma similar ao reportado em séries anteriores (SOLAL-

CELIGNY et al., 2004; PEREA et al., 2005). De fato, a análise ROC demonstrou que

este foi o índice mais sensível e específico na predição da SLP em 3 anos.

Nos poucos pacientes classificados com sucesso nos três sistemas

internacionais (n=71), a concordância de classificação foi de 52,1%, um valor

semelhante ao observado por PEREA et al. (2007), o único trabalho até a presente

data que comparou os índices IPI, ILI e FLIPI em uma coorte retrospectiva de

pacientes com LF na era pré rituximabe. Considerando todos os grupos de risco, a

65

concordância entre o IPI e o FLIPI foi de 59,5% (K = 0,367), entre FLIPI e ILI foi de

54,2% (K = 0,315) e entre o IPI e o ILI foi de 72,4% (K = 0,643).

Além dos 3 índices prognósticos acima mencionados, foram testadas também

duas simulações baseadas em variáveis clínicas originalmente contempladas no ILI

e FLIPI. No primeiro caso, foi criado um score incluindo todas as variáveis do ILI

com exceção do VHS (≥ 30 mm/h), uma informação de difícil obtenção em séries

retrospectivas internacionais (SOLAL-CÉLIGNY et al., 2004; ETTO et al., 2007). Em

um segundo caso foi acrescentada uma sexta variável às demais variáveis do FLIPI

original, nível sérico aumentado de 2 microglobulina (≥2,5 UI), hoje um parâmetro

de mau prognóstico quando elevado bem conhecido (FEDERICO et al., 2007). Estes

sistemas de prognósticos exploratórios foram nomeados como ILI-B e FLIPI-B,

respectivamente.

Com esses dois modelos foi possível avaliar um número expressivo de

pacientes similar ao avaliado pelo IPI e FLIPI, não comprometendo seu o poder

estatístico. A proporção de pacientes alocados em cada grupo de risco de acordo

com o ILI-B foi semelhante aos observados com o IPI e FLIPI. Já o FLIPI-B permitiu

identificar um número maior de pacientes no grupo de alto risco (43,0%) quando

comparado com os outros índices.

Em relação à sobrevida tanto o ILI-B como o FLIPI-B permitiram estratificar os

pacientes em três grupos distintos com relação às SG em 3 anos e 5 anos.

Curiosamente, quando avaliada a SLP, em ambos os sistemas foi observada uma

"inversão" na sobrevida dos pacientes classificados no grupo de risco intermediário

com relação aos pacientes de baixo risco.

A real utilidade das duas simulações, ILI-B e FLIPI-B, na estratificação de

pacientes na SG, assim como os possíveis fatores de confundimento na análise da

SLP, no entanto, precisam ser validados em séries maiores de pacientes com LF.

De acordo com os nossos resultados, com exceção do ILI original, todos os

demais índices foram úteis para distribuir pacientes com LF nos diferentes grupos de

risco. Pode-se argumentar que os índices prognósticos para LF, como atualmente

concebidos, sejam úteis na tomada de decisões do tratamento inicial desses

pacientes, especialmente se a conduta proposta pode representar algum impacto na

morbidade e mortalidade.

66

Tabela 5.1: Publicações de séries de pacientes com LF e transformação para linfoma de alto grau

Publicação Centro Período Nº

pacientes

Nº pacientes transformados

(%)


Critérios para avaliar

transformação

Tempo de acompanhamento

mediano (anos)

Risco de transformação

Tempo mediano de

transformação (meses)

Sobrevida mediana após transformação

(meses)

HICKS et al., 1956 AFIP, EUA 1949-1954 253 31 (12,2) Linfoma

folicular (R)§

Morfológico (a, b)

4 ND ND 13

QAZI et al., 1976 Mass Gal,

EUA 1962-1972 65 8 (12,3)

Linfoma nodular (R)

Morfológico (a) ND ND ND 32

HUBBARD et al.,1982 NCI, EUA 1953-1975 205 19 (9,3) Linfoma

nodular (RM) Morfológico (b) ND ND 25 11

ACKER et al., 1983 Stanford,

EUA 1971-1978 150 22 (14,6)

Linfoma nodular (RM)

Morfológico (b) 9 60,0% em 8

anos 51 8,5

GARVIN et al., 1983 NCI, EUA 1953-1975 56 38 (68) Linfoma

nodular (R) Morfológico (a) ND ND ND ND

HORNING et al., 1984 Standord,

EUA 1963-1984 83 10 (43,5)

Linfoma folicular (R)


anos 57 ND

OVIATT et al., 1984 Vanderbilt

EUA 1970-1981 75 13 (17,3)

Linfoma folicular (LC)

Morfológico (b) ND ND 54 56,5

GALLAGHER et al., 1986 St Bart,

Inglaterra 1972-1984 148 23 (15,5)

Linfoma folicular (K,WF)

Morfológico (a, b)

6,6 32,0% em 6

anos 12 10

YUEN et al., 1995 Standord,

EUA 1965-1988 74 10 (13,5)

Linfoma folicular (WF)

Morfológico (b) 3 ND 66 81

BASTION et al., 1997 Lyion, França

1975-1990 220 52 (23,6) Linfoma

folicular (WF)

Morfológico (b, c)

e clínico 9

22,0% em 5 anos

42 7

GINE et al., 2006 Barcelona, Espanha

1977-2004 276 30 (11,0) Linfoma folicular (OMS)

Morfológico (b, c)

6,5 15,0% em 10

anos 42 14

MONTOTO et al., 2007 St Bart,

Inglaterra 1972-1999 325 88 (27,0)

Linfoma folicular (OMS)


anos ND 14

AL-TOURAH et al., 2008 BC,

Canadá 1986-2001 600 107 (17,8)


Morfológico (b) e clínico

9 30,0% em 10

anos 40 20

CONCONI et al., 2012 Bellinzona.

Suíça 1979-2007 281 37 (13,0)



anos 33 32

O presente estudo (GELINFO)

INCA, Brasil

1996-2008 136 15 (11,0) Linfoma folicular (OMS)

Morfológico (b, c)

6,5 NA 23 47

Foram incluídos nessa revisão apenas artigos/relatos cuja classificação de LF ou equivalente foi possível a partir da descrição morfológica (séries retrospectivas). §R = Classificação

de Rappaport; RM = Classificação Rappaport modificada; K = Classificação de Kiel; LC = Classificação de Lukes & Collins; WF = Working Formulation; OMS: Organização Mundial de Saúde ;a = autópsia; b = biópsia; c = exame citológico; ND= não disponível; NA = não avaliado

67

6 CONCLUSÕES

Este estudo representa a mais ampla revisão de dados clínicos incluindo

pacientes com diagnóstico de LF de centro único no Brasil.

Para dar suporte ao estudo do GELINFO foi implementada e consolidada a

base de dados dataLINFO, uma iniciativa que tem como objetivo a coleta

retrospectiva e prospectiva de dados clínicos, histopatológicos, de tratamento e de

acompanhamento de pacientes com linfomas matriculados no INCA. A atual

estrutura do dataLINFO permitirá dar apoio logístico para novos projetos de pesquisa

convertendo-se em um modelo de gestão que poderá ser replicado em outras

instituições, contribuindo para o conhecimento sobre a incidência, evolução e

prognóstico dos pacientes com linfoma no Brasil.

Na série estudada (n=136), a grande maioria dos pacientes com LF se

apresentou com doença avançada (73,5%) com poucos sintomas ou assintomáticos

(83,5% dos pacientes apresentaram PS <2). As taxas sobrevida da nossa coorte

foram inferiores às observadas em outros grupos internacionais: a SG foi de 38,4% e

30,6% em 3 e 5 anos, respectivamente e a SLP foi de 28,7% e 27,2% em 3 e 5 anos,

respectivamente. Durante o tempo de acompanhamento (6,5 anos), 15 pacientes

evoluíram com transformação para LDCGB (11,0%). A mediana de tempo para

transformação foi de 23 meses.

Durante este estudo foram comparados e validados os três índices

prognósticos originalmente propostos para outros grupos populacionais (IPI, ILI e

FLIPI), em uma coorte histórica de pacientes com LF de centro único, tratados com

terapias convencionais, na tentativa de avaliar a sobrevida global e sobrevida livre

de progressão de pacientes estratificados por grupo de risco.

O IPI, originalmente concebido para pacientes com LNH de alto grau, foi um

sistema de estratificação de risco eficiente para predizer a SG em 3 e 5 anos de

pacientes com LF.

O FLIPI, desenvolvido especificamente para LF, permitiu identificar com

sucesso três grupos de risco diferentes em relação à SG e SLP em 3 anos e 5 anos.

O ILI, proposto pelo Intergruppo Italiano Linfomi foi incapaz de predizer a SG

e SLP dos pacientes da nossa série.

68

Além dos 3 índices prognósticos internacionais, foram testadas também duas

simulações baseadas em variáveis clínicas originalmente contempladas no ILI e

FLIPI, nomeados como ILI-B e FLIPI-B respectivamente. Ambos os índices

permitiram estratificar os pacientes em três grupos distintos com relação às SG em 3

anos e 5 anos.

De acordo com os nossos resultados os índices foram úteis para distribuir

pacientes com LF nos diferentes grupos de risco.

A concordância global entre os 3 principais sistemas de classificação foi de

52,1%.

O IPI e o FLIPI foram os índices que apresentaram a melhor relação entre

sensibilidade e especificidade na predição da SG e SLP em 3 anos, respectivamente.

Os modelos prognósticos, se propõe a antever quais os pacientes com

doença mais avançada e que poderiam se beneficiar sendo incluídos em protocolos

clínicos prospectivos e experimentais, na tentativa de oferecer propostas

terapêuticas mais adequadas e estratificadas pelo risco.

Apesar do assunto largamente discutido, ainda não se pode afirmar, quais

são os pacientes com LF que irão evoluir com desfecho desfavorável, baseado

apenas nos índices prognósticos.

69

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84

ANEXO I

Carta de Aprovação do CEP-INCA do estudo 074/08

ANEXO I

85

ANEXO II

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido do estudo 074/08

86

ANEXO II Termo de Consentimento Livre e Esclarecido do estudo 074/08 (cont.)

87

ANEXO II

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido do estudo 074/08 (cont.)

88

ANEXO II

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido do estudo 074/08 (cont.)

89

ANEXO III

Ficha eletrônica do dataLINFO desenvolvidas para esse projeto

Módulo para coleta de dados demográficos e comorbidades

Módulo para coleta de exames clínicos e de imagem

90

Anexo III

Ficha eletrônica do dataLINFO desenvolvidas para esse projeto (cont.)

Módulo para coleta de dados laboratoriais

Módulo para cálculos de índices prognóstico

91

Anexo III

Ficha eletrônica do dataLINFO desenvolvidas para esse projeto (cont.)

Módulo para coleta de informações de tratamento

Módulo para coleta de dados de resposta clínica

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INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER - inca.gov.br · iii Coordenação de Pós S322c Scheliga, Adriana A. S Caracterização clínica e avaliação de sobrevida de uma coorte de pacientes