Curso de Atualização em Toxicologia - 2015

INTOXICAÇÃO POR OUTROS

MEDICAMENTOS

Andréia Paiva Pinheiro Pires Rangel

2015

PARACETAMOL

Introdução

Paracetamol ou acetominofem ou N-acetil-aminofenol;

Introduzido no mercado farmacêutico em 1955; tornou-se popular no Brasil na década de 80;

Analgésico e antipirético mais utilizado nos EUA; sendo a causa mais frequente de intoxicação farmacológica e principal causa de morte por superdosagem de medicamentos nos EUA;

Uma overdose de PC, reconhecida desde 1966, pode causar necrose hepática fulminante.

Doses terapêuticas repetidas ou doses levemente excessivas podem causar hepatotoxicidade em indivíduos suscetíveis, como alcoólatras.

Principal causa de falência hepática aguda nos EUA.

PARACETAMOL

Apresentações

Isolado: Tylenol ®, Dôrico ®, Tylaflex ®

Associação: Tandrilax ®, Tylex ®, Buscopan Plus ®

PARACETAMOL

Farmacologia

Ação: Inibidor da COX, sem poder anti-inflamatório

Absorção: rápida e quase completa pelo TGI

Pico Plasmático: 1 a 2 horas após ingestão . Sobredosagem: > 4 horas.

Meia vida: 2 a 4 horas

Metabolização: hepática

Excreção: urinária

PARACETAMOL

Metabolismo e Efeito Tóxico

90% do PARACETAMOL é conjugado a sulfato e glucuronídeo e excretado na urina;

Pequena quantidade é excretada na urina sem sofrer metabolização;

5% é metabolizado via citocromo P450 em NAPQI (N-acetil-p-benzoquinoneimina), composto tóxico para as células hepáticas;

NAPQI é rapidamente conjugado ao Glutation hepático, formando composto atóxico que é eliminado na urina;

Quando mais de 70-80% do estoque de glutation está depletado o NAPQI começa a lesar os hepatócitos (necrose centrolobular).

PARACETAMOL

PARACETAMOL

Conjugação

com Sulfato

Conjugação com

Ác. Glicurônico

Bioativação pelo

Citocromo P450

NAPQI

Lesão hepática

Conjugação

Glutation

Excreção

urinária

60% 30%

5%

5%

Composto

Atóxico

> 70% do

estoque de

Glutation

esgotado

Metabolismo: particularidades na criança

Crianças (< 6 anos) possuem uma maior capacidade de conjugação por sulfatação;

Crianças tem uma oferta e regeneração maior de glutation;

Crianças tem menor atividade do complexo citocromo P450; .

PARACETAMOL

Menor produção do metabólito tóxico.

Toxicidade

Dano hepático por ingestão de PC pode ocorrer nas seguintes

circunstâncias:

Ingesta excessiva de PC;

Atividade excessiva do complexo citocromo P450;

Capacidade diminuída de glicuronidação ou sulfatação;

Depleção do estoque de glutation.

Exemplos: uso de álcool e drogas; comorbidades; idade

avançada; estado nutricional comprometido.

PARACETAMOL

Dose terapêutica

Adultos :

325 mg a 1000 mg/dose de 4/4 ou 6/6 horas

Dose máxima diária: 4 g/dia

Crianças:

10-15 mg/kg/dose de 4/4 a 6/6 horas

Dose máxima diária: 80 mg/kg/dia

PARACETAMOL

Dose Tóxica

Adultos: > 7,5 g;

Crianças: > 140 mg/kg;

Ingesta de mais de 4 g/dia, durante vários dias, com alteração de TGO.

Trabalhos recentes dose > 12 g para adultos e >200mg/kg para crianças.

Atravessa barreira placentária. Sem comprovação de teratogenicidade.

PARACETAMOL

Manifestações Clínicas

Variam de acordo com:

Idade do paciente;

Dose ingerida;

Precocidade da descontaminação gástrica;

Apresentação da medicação;

Existência de doença hepática prévia;

Uso de bebida alcoólica, de drogas indutoras do sistema P450 ou

de agentes que diminuem a conjugação;

PARACETAMOL

Assintomático ou sintomas gastrintestinais

Praticamente não são detectadas alterações

laboratoriais.

Dor em hipocôndrio direito

Alteração de Bbs, TAP, enzimas hepáticas

Início do comprometimento renal

Necrose hepática (necrose centro-lobular)

Icterícia, distúrbio da coagulação, encefalopatia

hepática, insuf. renal anúrica

Falência de múltiplos órgãos (ÓBITO)

Recuperação completa, se houver hepatócitos

íntegros. Regeneração hepática em 3 a 6 meses.

Fase I

(2h-24h)

Fase IV

(4d -2 sem)

Fase II

(24h-72h)

Fase III

(72h-96h)

Manifestações Clínicas

Investigação e Diagnóstico

História clínica:

Identificação dos agentes envolvidos;

Dose ingerida;

Uso concomitante de outras medicações;

Tempo decorrido da ingestão;

Ingestão aguda ou repetida;

Existência de comorbidades;

Circunstância (acidental, tentativa de suicídio, erro de

administração, auto-medicação).

PARACETAMOL

Diagnóstico e Exames Laboratoriais

Dosagem sérica do PC (nomograma de Rumack-Matthew) –

coletar 4 horas após a ingesta. Usado para estimar o risco de

toxicidade hepática.

TGO, TGP, TAP na admissão e repetir diariamente por 3 dias ou

até que os níveis voltem ao normal;

Se função hepática alterada: creatinina, uréia, eletrólitos,

bilirrubinas, glicemia, amilase, hemograma e gasometria.

PARACETAMOL

PARACETAMOL

25%

90%

60%

Tratamento

Descontaminação

Lavagem gástrica (até 1 -2 horas após ingestão)

Carvão ativado (1 dose até 6 horas após ingestão)

Antídoto: N-ACETILCISTEÍNA (NAC) - Fluimucil ®

PARACETAMOL

Tratamento

Antídoto – N-ACETILCISTEÍNA (NAC)

Liga-se diretamente com o metabólito tóxico (substitui o

Glutation) e aumenta a síntese do Glutation hepático;

Diminui entre 21% e 28 % mortalidade em caso de insuficiência

hepática;

Melhor resposta: até 8-10 horas após a ingesta;

Efeitos adversos: reação alérgica (EV) e trato gastrointestinal (VO);

VO ou EV ????

PARACETAMOL

Tratamento

Protocolo NAC

Ataque: 140mg/kg

Manutenção : 70 mg/kg de 4/4h (17 doses)

Via Oral (total: 72 horas)

Ataque: 150mg/kg em 15 min

BIC: 50 mg/kg em 4 horas + 100 mg/kg em 16 horas

Via Endovenosa (total: 20 horas)

PARACETAMOL

Tratamento - ATENÇÃO

Deve haver intervalo de 1 a 2 horas entre o CA e o antídoto;

O antídoto deve ser administrado nas primeiras 8 horas após a

ingestão do paracetamol;

Se o uso de CA retardar a administração do antídoto (< 8 horas

após a ingestão), ele não deve ser utilizado.

Deve-se repetir a dose de NAC se ocorrer vômito na primeira

hora após a administração.

PARACETAMOL

Tratamento

A duração do tratamento com NAC pode ser

modificada em função do quadro clínico do paciente:

O NAC pode ser suspenso se os níveis de PC são indetectáveis e na

ausência de hepatotoxicidade.

PARACETAMOL

Conclusão

Exposição ao PC é freqüente;

Intoxicação por PC é potencialmente grave (hepatite

fulminante);

Introdução precoce do antídoto (NAC) é fundamental;

Se o paciente sobrevive, ocorre recuperação completa do quadro

sem fibrose residual;

PARACETAMOL

ANTI-HISTAMÍNICOS

Farmacologia

Ação: bloqueio competitivo dos receptores H1 (músculo liso,

endotélio e SNC);

Classificação: 1ª e 2ª geração;

Absorção rápida por via oral atingindo concentração sanguínea

máxima dentro de 1-2h;

Ampla distribuição:

1ª geração: penetram facilmente no SNC;

2ª geração: menos lipofílicos, dificuldade de penetrar em SNC.

ANTI-HISTAMÍNICOS

ANTI-HISTAMÍNICOS

Classificação

1ª Geração 2ª Geração

Cetotifeno

Clemastina

Dexclofeniramina

Ebastina

Prometazina

Hidroxizina

Astemizol

Cetirizina

Levocetirizina

Fexofenadina

Loratadina

Desloratadina

Terfenadina

Depressão do SNC: sonolência, torpor, coma, ataxia e confusão

mental, mais comum em adultos. Estímulo do SNC também

é descrito (hiperreflexia e convulsões).

Efeitos anticolinérgicos mais evidentes em crianças

(hipertermia, rubor de face, secura de mucosas, midríase,

taquicardia, retenção urinária, confusão mental e alucinações).

Hipotensão ou Hipertensão, taquicardia sinusal.

ANTI-HISTAMÍNICOS

Manifestações Clínicas

LG: está indicada nas primeiras horas após a ingestão em situações

especiais.

CA em doses repetidas + SM

Sintomáticos e suporte

ANTI-HISTAMÍNICOS

Tratamento

ANTIGRIPAIS (DESCONGESTIONANTES

SISTÊMICOS)

ANTIGRIPAIS

Associações

Simpatomimético

Analgésico

Anti-histamínico

Analgésico

Cafeína

Analgésico

Simpatomimético

Anti-histamínico

Analgésico

Simpatomiméticos (efedrina, pseudoefedrina, fenilefrina)

Estimulam receptores alfa adrenérgicos do trato respiratório.

Efedrina e peseudoefedrina também tem ação beta adrenérgica

Anti-histamínicos (clorfeniramina, pirilamina, carbinoxamina)

Efeitos anticolinérgicos, diminuem secreções de mucosas, usual ação

depressora no SNC, mas pode ocorrer estimulação em crianças.

Cafeína

Metilxantina estimulante beta adrenérgico

Potencializa efeitos simpatomiméticos

ANTIGRIPAIS

Ações

Simpatomiméticos

Dose tóxica fenilefrina e efedrina: 2-3 x dose terapêutica

Dose tóxica pseudoefedrina: 4-5x dose terapêutica

Anti-histamínicos

Dose tóxica: 3-5x dose terapêutica

Crianças são mais sensíveis que adultos

ANTIGRIPAIS

Toxicidade

Simpatomiméticos

Hipertensão

Taquicardia ou bradicardia reflexa

Dor anginosa, podem ocorrer alterações no ECG (bloqueio

atrioventricular)

Hipertermia ou hipotermia

Outros: dispnéia, alterações do metabolismo da glicose; retenção urinária;

sudorese; alterações comportamentais, alucinações, psicoses.

ANTIGRIPAIS

Manifestações Clínicas

Anti-histamínicos

Manifestações anticolinérgicas - secura de mucosas, midríase,

rubor de pele, febre, taquicardia, alucinações, movimentos de

coreoatetose, convulsões

SNC: mais comum é a depressão. Sedação leve até profunda.

Confusão, desorientação, incoordenação.

Estimulação paradoxal do SNC pode ocorrer, especialmente em

crianças.

ANTIGRIPAIS

Manifestações Clínicas

Cafeína

Intensifica estímulos beta adrenérgicos dos simpatomiméticos:

taquicardia, arritmias, hipertensão, agitação, hiperexcitabilidade

SNC

ANTIGRIPAIS

Manifestações Clínicas

Pequena Dosagem

CA + SM, não provocar vômito

Intoxicação Aguda

Suporte e monitorização cardiorrespiratória

LCA + SM (até 4 horas após ingestão)

Observação 4 a 8 horas

ANTIGRIPAIS

Tratamento

DESCONGESTIONANTES TÓPICOS

Simpatomiméticos (agonistas alfa adrenérgicos);

Efedrina: Rinisone ®

Fenilefrina: Decongex ®, Naldecon ®

Nafazolina: Sorine adulto ®, Neosoro ®

Oximetazolina: Afrin ®, Freenal ®, Desfrin ®

DESCONGESTIONANTES TÓPICOS

Mecanismo Ação e Apresentações

Absorção: completa e rápida pelo TGI e mucosa nasal;

Início dos efeitos: poucos minutos após absorção;

Duração efeitos: 4-6 horas;

Metabolismo: hepático;

Excreção: urinária;

DESCONGESTIONANTES TÓPICOS

Farmacologia

A toxicidade pode ocorrer pela ingestão de soluções para

uso tópico ou por uso tópico excessivo

Hipertensão grave seguida de hipotensão rebote;

Hipotermia;

Depressão respiratória, apnéia;

Taquicardia ou bradicardia reflexa;

Arritmias, dor anginosa.

DESCONGESTIONANTES TÓPICOS

Manifestações Clínicas

Ingestão há até 1 hora: CA;

Suporte e sintomáticos.

DESCONGESTIONANTES TÓPICOS

Tratamento

BRONCODILATADORES

Ação: beta-2 agonistas

Curta duração

Fenoterol: Berotec ®

Salbutamol: Aerolin ®

Terbutalina:

Longa duração

Formoterol

Salmeterol

BRONCODILATADORES

Introdução

Em concentração elevada ou superdosagem, desaparece

seletividade dos receptores β2, ocorrendo efeitos sistêmicos e

cardíacos (receptores β1);

Dose tóxica pode ocorrer numa dose única maior que a

terapêutica máxima diária.

BRONCODILATADORES

Toxicidade

Intoxicação Aguda (perde seletividade β2):

Hipotensão, taquicardia, arritmias;

Hipocalemia, hiperglicemia, acidose lática;

Tremores musculares; agitação. Raramente: convulsão.

Reações Adversas:

Tremores, agitação, ansiedade, palpitação, taquicardia;

Hipotensão, tontura, fraqueza, desmaio;

Rubor, cefaléia, náusea, sudorese, salivação;

Retenção e dificuldade urinária / Dispnéia;

Hiperglicemia, ↓K, acidose lática

BRONCODILATADORES

Manifestações Clínicas

Suporte;

Carvão ativado (1 dose);

Monitorização cardíaca por 4-6h;

Hipotensão: fluidos EV, pode ser necessário beta-bloqueador

(cautela em asmáticos);

Hipocalemia: usualmente transitória com reversão

espontânea;

Hiperglicemia (crianças): monitorizar até normalizar.

BRONCODILATADORES

Tratamento

ANTICONCEPCIONAIS

Baixa toxicidade

Intoxicação aguda:

Hemorragia uterina de privação (sexo feminino)até 3 dias após

Náuseas, vômitos, cólica, diarréia: pode ocorrer até 12 horas

após a ingesta

Tratamento

Orientações gerais

Sintomáticos

ANTICONCEPCIONAIS

Manifestações Clínicas

0800 283 9904

OBRIGADA!