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INVEGA®
(paliperidona)
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Comprimidos revestidos de liberação prolongada
3 mg, 6 mg ou 9 mg
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Invega®
paliperidona
Comprimidos revestidos de liberação prolongada
APRESENTAÇÕES
Comprimidos revestidos de liberação prolongada de 3, 6 ou 9 em embalagens com 28 comprimidos.
USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido branco contém 3 mg de paliperidona.
Excipientes: acetato de celulose, ácido esteárico, butil-hidroxitolueno, cera de carnaúba, cloreto de
sódio, hietelose, macrogol, Opadry II® branco (dióxido de titânio, hipromelose, lactose monoidratada,
triacetina), óxido férrico, polioxietileno, povidona.
Cada comprimido revestido bege contém 6 mg de paliperidona.
Excipientes: acetato de celulose, ácido esteárico, butil-hidroxitolueno, cera de carnaúba, cloreto de
sódio, hietelose, macrogol, Opadry II® bege (dióxido de titânio, hipromelose, macrogol, óxido férrico),
óxido férrico, polioxietileno, povidona.
Cada comprimido revestido cor-de-rosa contém 9 mg de paliperidona.
Excipientes: acetato de celulose, ácido esteárico, butil-hidroxitolueno, cera de carnaúba, cloreto de
sódio, hietelose, macrogol, Opadry II® rosa (dióxido de titânio, hipromelose, macrogol, óxido férrico),
óxido férrico, óxido ferroso, polioxietileno, povidona.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
INDICAÇÕES
Adultos
Invega® é indicado para o tratamento da esquizofrenia, incluindo tratamento agudo e prevenção de
recorrência, e para o tratamento de transtorno esquizoafetivo em monoterapia e em combinação com
antidepressivos e/ou estabilizadores do humor.
Adolescentes
Invega® é indicado para o tratamento da esquizofrenia em adolescentes de 12 a 17 anos de idade.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Esquizofrenia - Adultos
A eficácia de Invega® foi estabelecida em 3 estudos clínicos controlados com placebo e com ativo
(olanzapina), duplo-cegos, de 6 semanas de duração em pacientes que preenchiam os critérios
estipulados pelo “Manual de Transtornos Mentais publicados pela “American Psychiatric Association
(DSM-IV-TR)” para esquizofrenia. O controle ativo foi incluído para fins de sensibilidade do teste. As
doses de Invega®, que variaram entre os 3 estudos, foram de 3 a 15 mg uma vez ao dia. A eficácia foi
avaliada usando a Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS); o desfecho primário foi a redução
nos escores totais da PANSS. Uma análise dos subgrupos populacionais não revelou qualquer
evidência de resposta diferenciada em relação à idade, raça ou gênero. Desfechos secundários também
foram avaliados, incluindo a escala de Desempenho Pessoal e Social (Personal and Social
Performance: PSP) e escala de Impressão Clínica Global - Gravidade (Clinical Global Impression –
Severity: CGI-S). A escala PSP corresponde a um instrumento de avaliação clínica validado que mede
quatro áreas de funcionamento pessoal e social (atividades sociais úteis incluindo trabalho, estudo,
relacionamentos pessoais e sociais, cuidados pessoais, comportamento perturbado e agressivo). A
escala CGI-S corresponde a uma avaliação global de impressão clínica do investigador em relação à
gravidade da doença. Em uma análise com dados agrupados (“pooled data”) destes três estudos, cada
dose de Invega® apresentou-se de forma superior, ao ser comparado com o placebo em relação ao PSP
e CGI-S. Em adição, o efeito em PSP mostrou-se distinto da melhora nos sintomas medidos como
desfecho primário (PANSS total). Em análise posterior da fase aberta de extensão destes três estudos,
foi revelado que a dose flexível de Invega® (3 a 15 mg, dose diária), por mais de 52 semanas, estava
associada com uma contínua melhora na escala PSP.
Em estudo de longo prazo, delineado para avaliar a manutenção de efeito, Invega® apresentou-se de
maneira significativamente mais eficaz que o placebo para a manutenção do controle dos sintomas e
retardando a recorrência da esquizofrenia. Neste estudo, adultos que preencheram os critérios
estabelecidos pela DSM-IV para esquizofrenia e que permaneceram clinicamente estáveis por meio de
doses determinadas de Invega®, durante um período de 8 semanas de tratamento aberto (doses entre 3 e
15 mg uma vez ao dia), depois de receberem um tratamento para um episódio agudo para as 06
semanas prévias com Invega® (doses entre 3 a15 mg uma vez ao dia), foram então aleatoriamente
alocados de forma duplo-cega para continuar com Invega®, em dose estável, ou placebo, até que
fossem observados sintomas de recorrência da esquizofrenia. O estudo foi interrompido precocemente
por motivos de eficácia, quando se atingiram critérios pré-definidos. Com base em uma análise interna
foi demonstrado um tempo significativamente maior para a recorrência em pacientes tratados com
Invega®, comparados ao placebo (p = 0,0053). Baseado em uma análise final e considerando os
pacientes incluídos após o ponto de corte utilizado para análise interina, a taxa de eventos recorrentes
foi de 22,1% no grupo de Invega®, comparada à taxa de 51,5% apresentada pelo grupo placebo. Uma
significativa melhora nos sintomas foi alcançada ao final da fase aberta em estabilização (decréscimo
em valores totais em PANSS de 38 pontos, com desvio padrão de ± 16,03); entretanto, após a alocação
aleatória para tratamento duplo-cego, os pacientes recebendo placebo deterioraram significativamente
mais que pacientes recebendo Invega® (p < 0,001). Invega
® também foi significativamente mais
efetivo que o placebo na manutenção de desempenho pessoal e social. Durante a fase duplo-cega deste
estudo, de acordo com a medida da escala CGI-S, houve uma piora da gravidade total da psicose no
grupo placebo, enquanto pacientes tratados com Invega® permaneceram clinicamente estáveis.
A redução do risco absoluto (RRA) e número necessário para tratar (NNT), necessários para promover
melhora ≥ 30% no escore total da escala PANSS em 03 estudos clínicos fase III comparativos com
placebo (SCH-303 / SCH-304 / SCH-305) são apresentados na tabela abaixo:
Redução do Risco Absoluto e Número Necessário para Tratar (melhora ≥ 30% no escore total
da escala PANSS). Dados agrupados de SCH-303/ SCH-304/ SCH-305:
Definição de
resposta
Placebo
(n=351) paliperidona OROS
®
3mg
(n=123)
6mg
(n=234)
9mg
(n=245)
12mg
(n=240)
% Resposta 27,35% 39,84% 53,22% 48,16% 56,67%
RRA - 12,49% 25,87% 20,81% 29,32%
NNT (IC 95% 1) - 8 (4-34) 4 (3-6) 5 (4-8) 3 (3-5)
% Resposta: porcentagem de pacientes com melhora de ≥ 30% no escore total da escala PANSS, da linha de base
ao ponto final.
RRA: Redução do Risco Absoluto - diferença entre a proporção de pacientes respondendo à paliperidona de
liberação prolongada e placebo.
NNT: Número Necessário para Tratar: 1/RRA - número de pacientes que necessitariam ser tratados para obter um
desfecho positivo adicional que não ocorreria caso o paciente tivesse recebido placebo.
IC: Intervalo de Confiança.
Em resumo, a eficácia e a segurança de Invega® foram demonstradas em 03 estudos de fase III, com 06
semanas de duração2-5
. A eficácia de Invega® na manutenção da estabilidade clínica foi comprovada
por um período de até 11 meses. Isto foi demonstrado em um estudo para avaliar a recorrência de
sintomas em pacientes com esquizofrenia clinicamente estáveis por um período de 08 semanas6.
Referências
1. Bender R. Calculating confidence intervals for the number needed to treat. Controlled Clinical
Trials, 2001; 22: 102-110.
2. Kane J. et al. Treatment of schizophrenia with paliperidone extended-release tablets: a 6-week
placebo-controlled trial. Schizophr. Res. 2007; 90(1-3):147-61. Epub 2006.
3. Davidson, M. et al. Efficacy, safety and early response of paliperidone extended-release tablets
(paliperidone ER): Results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study. Schizophr. Res (2007),
doi:10.1016/j.schres.2007.03.003.
4. Yang LPH., Plosker GL. Paliperidone Extended Release. CNS Drugs. 2007; 21(5): 417-425.
5. Marder SR et al: Efficacy and Safety of Paliperidone Extended-Release Tablets: Results of a 6-
Week, Randomized, Placebo-Controlled Study. Biol Psychiatry. 2007 doi:
10.1016/j.biopsych.2007.01.017.
6. Kramer M. et al. Paliperidone extended-release tablets for prevention of symptom recurrence in
patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin
Psychopharmacol. 2007; 27(1):6-14. Erratum in: J Clin Psychopharmacol. 2007; 27(3):258.
Esquizofrenia – Adolescentes
A eficácia de Invega® em pacientes adolescentes com esquizofrenia foi estabelecida em um ensaio clínico
randomizado, duplo-cego, em grupos paralelos, controlado por placebo, com duração de 6 semanas e
desenho de grupo de tratamento com dose fixa baseado no peso corporal, na faixa de dose de 1,5 a 12
mg/dia. Os pacientes tinham de 12 a 17 anos de idade e preenchiam os critérios estipulados pelo
“Manual de Transtornos Mentais” publicados pela “American Psychiatric Association (DSM-IV-TR)”
para esquizofrenia, com confirmação do diagnóstico utilizando o questionário “Kiddie Schedule for
Affective Disorders and Schizophrenia - Present and Lifetime Version (K-SADS-PL)”.
Pacientes elegíveis foram aleatoriamente alocados para 1 dos 4 grupos de tratamento: um grupo
placebo ou grupos de dose baixa, média ou alta de Invega®. As doses foram administradas baseando-se no
peso corporal para minimizar o risco de exposição de adolescentes com menor peso a doses mais elevadas de
Invega®. Pacientes com peso entre 29 kg e 51 kg na linha de base da visita foram aleatoriamente alocados para
receber placebo ou 1,5 mg (dose baixa), 3 mg (dose média), ou 6 mg (dose alta) de Invega®
diariamente, e os
pacientes pesando pelo menos 51 kg na linha de base da visita foram aleatoriamente alocados para receber
placebo ou 1,5 mg (dose baixa), 6 mg (dose média), ou 12 mg (dose alta) de Invega®
diariamente. A dose foi
administrada pela manhã, independentemente das refeições.
A eficácia foi avaliada usando PANSS. Este estudo demonstrou a eficácia de Invega®
em pacientes
adolescentes com esquizofrenia, quando administrado em doses diárias de 3, 6 e 12 mg em grupos de
tratamento baseados no peso corporal.
A dose mínima efetiva para Invega® nesta população foi de 3 mg/dia.
Transtorno esquizoafetivo
A eficácia de Invega® (3 mg a 12 mg uma vez ao dia) no tratamento de transtorno esquizoafetivo foi
estabelecida em 2 estudos controlados por placebo com duração de 6 semanas em pacientes não-idosos
que preencheram os critérios DSM-IV para o transtorno esquizoafetivo, confirmado pela Entrevista
Clínica Estruturada para Transtornos do DSM-IV. Em um destes estudos, a eficácia foi avaliada em
203 pacientes que foram atribuídos a um dos dois níveis de dose de Invega®: 6 mg com a opção de
reduzir para 3 mg (n = 105) ou 12 mg com a opção de reduzir para 9 mg (n = 98) uma vez ao dia. No
outro estudo, a eficácia foi avaliada em 211 pacientes que receberam doses flexíveis de Invega® (3 –
12 uma vez ao dia). Ambos os estudos incluíram pacientes que receberam Invega® em monoterapia ou
em combinação com antidepressivos e/ou estabilizadores de humor. A dose foi administrada pela
manhã, independentemente das refeições. Os estudos foram realizados nos Estados Unidos, Europa
Oriental, Rússia e Ásia.
A eficácia foi avaliada utilizando a Escala da Síndrome Positiva e Negativa (PANSS), um inventário
validado de múltiplos itens composto por 5 fatores para avaliar os sintomas positivos, sintomas
negativos, pensamentos desorganizados, hostilidade descontrolada / excitação e ansiedade / depressão.
O grupo de doses elevadas de Invega® em estudo de 2 níveis de dose (12 mg/dia com opção de reduzir
para 9 mg/dia) e o grupo Invega® em estudo de dose flexível (doses entre 3 e 12 mg/dia, dose média
modal de 8,6 mg/dia) cada um era superior ao placebo no PANSS. No grupo de dose mais baixa do
estudo de 2 níveis de dose (6 mg/dia com opção de reduzir para 3 mg/dia), Invega® não era
significativamente diferente do placebo como avaliado pela PANSS.
Avaliando os resultados de ambos os estudos em conjunto, Invega® melhorou os sintomas do
transtorno esquizoafetivo na avaliação final em relação ao placebo quando administrado em
monoterapia ou em combinação com antidepressivos e/ou estabilizadores de humor. Uma análise dos
subgrupos da população não revelou nenhuma evidência de sensibilidade diferencial com base no sexo,
idade ou região geográfica. Não havia dados suficientes para explorar os efeitos diferenciais baseados
na raça.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
A paliperidona é um antagonista de ação central de receptores D2 da dopamina, com atividade
antagonista serotonérgica 5-HT2A predominante. A paliperidona também é ativa como um antagonista
em receptores adrenérgicos alfa-1 e alfa-2 e histaminérgicos H1. A paliperidona não tem afinidade para
receptores colinérgicos muscarínicos ou adrenérgicos beta-1 e beta-2. A atividade farmacológica dos
enantiômeros (+) e (-) da paliperidona é similar, tanto qualitativamente como quantitativamente.
O mecanismo de ação da paliperidona, como outros fármacos eficazes em esquizofrenia, é
desconhecido. No entanto, foi proposto que a atividade terapêutica do fármaco em esquizofrenia é
mediada através da combinação de antagonismo em receptores tipo 2 (5HT2A) de serotonina e tipo 2
(D2) de dopamina. O antagonismo em outros receptores além do D2 e 5HT2A pode explicar alguns dos
outros efeitos da paliperidona.
O tempo médio estimado para o início da ação terapêutica do medicamento é de 4 a 8 dias.
Polisonografia
Medicamentos com ação central através de seu mecanismo de ação, perfil de liberação e/ou tempo da
administração da dose podem afetar o sono. Para avaliar o impacto da dose matinal de Invega® sobre a
arquitetura e a continuidade do sono, foi conduzido um estudo controlado com placebo em 36 pacientes
com esquizofrenia onde 9 mg de Invega® ou placebo foram administrados uma vez ao dia por 14 dias.
As seguintes observações foram feitas (dados médios em comparação ao placebo): redução de 41,0 (EP
18,70) minutos na latência para sono persistente, diminuição de 35,2 (EP 14,99) minutos na latência
para início do sono, redução de 7,0 (EP 3,88) eventos no número de vezes de despertar após o início do
sono, aumento do tempo total de sono em 52,8 (SE 24,01) minutos, aumento do período de sono em
41,7 (SE 18,75) minutos e aumento do índice de eficiência do sono em 11,0% (SE 5,00). Houve
também uma redução estatisticamente significativa (em relação ao placebo) no estágio 1 do sono de
11,9 (SE 4,44) minutos e aumento no estágio 2 do sono de 50,7 (SE 17,67) minutos. Não foi observado
efeito clinicamente relevante sobre o sono REM.
Eletrofisiologia
Os efeitos da paliperidona sobre o intervalo QT foram avaliados em dois estudos de fase I,
randomizados, duplo-cegos e multicêntricos, em adultos com esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo
e em 3 estudos de eficácia, de dose fixa, controlados com placebo e com controle ativo de 6 semanas
de duração em adultos com esquizofrenia.
No primeiro estudo de fase I (n=141), pacientes foram randomizados para receber igualmente 7 dias de
paliperidona oral de liberação imediata uma vez ao dia (com titulação de 4 a 8 mg) ou uma dose única
de moxifloxacino (400mg). A dose de 8 mg uma vez ao dia de paliperidona oral de liberação imediata
(n=44) atingiu uma concentração plasmática média no estado de equilíbrio mais de 2 vezes maior que a
exposição observada com dose máxima recomendada de 12 mg de Invega® (Cmáx ss= 113 e 45 ng/mL,
respectivamente). No modelo de correção “linear-derived QT correction” (QTcLD), houve um
aumento médio de 5,5 mseg (90% IC: 3,66; 7,25) no grupo de tratamento com Invega® (n=44).
No segundo estudo de fase I (n=109), os pacientes foram randomizados para receber igualmente
placebo, ou a dose máxima recomendada de Invega® (12 mg uma vez ao dia), subsequentemente titulado
a uma dose acima da faixa recomendada (18 mg uma vez ao dia), ou um controle ativo da mesma
classe farmacológica de medicamento (400 mg de quetiapina 2 vezes ao dia). A comparação primária
neste estudo de não inferioridade de 10 dias foi entre Invega® 12 mg e quetiapina. A média dos
mínimos quadrados da condição basal QTcLD a cada um dos tmáx individuais observados foi estimada
para ser 5,1 ms menor para Invega® 12 mg (Cmáx média 34 ng/mL) comparado com 400 mg de
quetiapina 2 vezes ao dia (Cmáx média 1183 ng/mL) (IC 90%: -9,2; -0,9), encontrando o critério de não
inferioridade pré-especificado de 10 ms. A alteração média da condição basal em QTcLD para cada um
dos tmáx individuais observados foi estimada para ser 2,3 ms menor para Invega® 18 mg (Cmáx média 53
ng/mL) comparado com 400 mg de quetiapina 2 vezes ao dia (Cmáx média 1183 ng/mL) (IC 90%: -6,8;
2,3).
A alteração média da condição basal em QTcLD para cada tmáx individual observado foi estimada para
1,5 ms maior (IC 90%: -3,3; 6,2) para Invega® 12 mg e 8,0 ms maior (IC 90%: 3,1; 12,9) para 400 mg
de quetiapina 2 vezes ao dia comparado com alteração média da condição basal em QTcLD em um tmáx
mediano observado (da droga ativa na comparação) no braço placebo concorrente. A alteração média
da condição basal em QTcLD para cada tmáx individual observado foi estimada para ser 4,9 ms maior
(IC 90%: -0,05; 10,3) para paliperidona de liberação prolongada 18 mg e 7,5 ms maior (IC 90%: 2,5;
12,5) para quetiapina 400 mg duas vezes ao dia comparado com a alteração média da condição basal
em QTcLD no tmáx mediano observado (da droga ativa na comparação) no braço placebo concorrente.
Nenhum dos pacientes tiveram mudanças da condição basal excedendo 60 mseg ou um QTcLD
excedendo 500 mseg durante o tempo de duração de qualquer destes estudos.
Para os 3 estudos de eficácia de dose fixa, medidas eletrocardiográficas extensas foram coletadas em
15 tempos de avaliação em dias determinados (incluindo os tempos de Cmáx esperada), usando
metodologia padronizada. O aumento médio do QTcLD não excedeu 5 mseg em nenhum grupo de
tratamento em nenhum tempo de avaliação, com base nos dados agrupados de 836 pacientes tratados
com Invega®, 357 pacientes tratados com olanzapina e 350 pacientes tratados com placebo. Um
paciente no grupo Invega® 12 mg e um paciente no grupo olanzapina tiveram uma mudança que
excedeu 60 mseg em um tempo de análise durante esses estudos (aumentos de 62 mseg e 110 mseg,
respectivamente).
Propriedades Farmacocinéticas
As informações farmacocinéticas apresentadas a seguir são baseadas em dados de estudos em adultos,
com exceção dos casos especificados.
A farmacocinética da paliperidona após a administração de Invega®, cuja forma farmacêutica
corresponde à de comprimido revestido de liberação prolongada (OROS® Push-Pull
™, tecnologia
desenvolvida pela Alza Corporation) é proporcional à dose dentro do intervalo recomendado (3 a 12
mg).
Absorção
Após uma dose única de Invega®, as concentrações plasmáticas de paliperidona sobem constantemente
até atingir o pico de concentração plasmática (Cmáx) em aproximadamente 24 horas após a
administração. Com a administração de Invega® uma vez ao dia, as concentrações do estado de
equilíbrio da paliperidona são atingidas em 4-5 dias na maioria dos indivíduos.
As características de liberação de Invega® resultam em flutuações mínimas do pico e de vale em
comparação àquelas observadas com a risperidona de liberação imediata. Em um estudo comparando a
farmacocinética no estado de equilíbrio após a administração de 12 mg de paliperidona (comprimidos
de liberação prolongada), uma vez ao dia, com 4 mg de risperidona de liberação imediata em pacientes
com esquizofrenia, os índices de flutuação foram 38% para a paliperidona de liberação prolongada em
comparação a 125% para a risperidona de liberação imediata (Figura 1).
Figura 1: Perfil de concentração no estado de equilíbrio após a administração de 12 mg de
paliperidona (6 comprimidos de liberação prolongada de 2 mg, uma vez ao dia) por 6 dias (as
concentrações de paliperidona estão representadas) em comparação a risperidona de liberação
imediata administrada como 2 mg uma vez ao dia no Dia 1 e 4 mg uma vez ao dia nos Dias 2 a 6
(as concentrações de paliperidona+risperidona estão representadas).
paliperidona liberação prolongada (n=37)
risperidona de liberação imediata (n=37)
Após a administração de Invega® os enantiômeros (+) e (-) da paliperidona se interconvertem,
alcançando uma razão de AUC (+) para (-) de aproximadamente 1,6 no estado de equilíbrio. A
biodisponibilidade oral absoluta da paliperidona após a administração de Invega® é 28%.
Após a administração de um único comprimido de liberação prolongada de paliperidona a voluntários
sadios, confinados ao leito por 36 horas, com refeição padrão com alto teor calórico/de gordura, a Cmáx
e a AUC aumentaram em 42% e 46%, respectivamente, em comparação com a administração em
condição de jejum. Em outro estudo envolvendo voluntários sadios, após administração de um único
comprimido de 12 mg em conjunto com uma refeição padronizada contendo elevado conteúdo de
gordura e calorias, foram observados aumentos de 60% e 54% de Cmáx e AUC de paliperidona,
respectivamente, comparados à administração em condições de jejum. Embora a presença ou ausência
de alimentos no tempo de administração de Invega® possam aumentar ou diminuir a exposição à
paliperidona, estas alterações não foram consideradas clinicamente relevantes. Os estudos clínicos que
estabeleceram a eficácia e a segurança de Invega® foram realizados sem relação com o tempo das
refeições.
Distribuição
A paliperidona é rapidamente distribuída. O volume aparente de distribuição é 478 L. A ligação da
paliperidona às proteínas plasmáticas é de 74%. Ela liga-se, principalmente, à glicoproteína alfa-1
ácida e à albumina. Em condições in vitro, concentrações terapêuticas altas de diazepam (3 mcg/mL),
sulfametazina (100 mcg/mL), varfarina (10 mcg/mL) e carbamazepina (10 mcg/mL) causaram um
pequeno aumento na fração livre de paliperidona em 50 ng/mL. Não é esperado que essas mudanças
tenham significância clínica.
Metabolismo e eliminação
Uma semana após a administração de uma dose oral única de 1 mg de 14
C-paliperidona de liberação
imediata, 59% da dose foi excretada inalterada na urina, indicando que a paliperidona não é
extensivamente metabolizada no fígado. Aproximadamente 80% da radioatividade administrada foi
recuperada na urina e 11% nas fezes. Quatro vias metabólicas foram identificadas in vivo, nenhuma das
quais representou mais de 6,5% da dose: desalquilação, hidroxilação, desidrogenação e cisão de
benzisoxazol. Embora estudos in vivo tenham sugerido um papel para a CYP2D6 e a CYP3A4 no
metabolismo da paliperidona, não há evidência in vivo de que essas isoenzimas representem um papel
significativo no metabolismo da paliperidona. Apesar da ampla variação na população em geral com
relação à capacidade de metabolizar substratos de CYP2D6, as análises da farmacocinética da
população não indicaram diferença perceptível na depuração aparente de paliperidona após a
administração de Invega® entre metabolizadores rápidos e lentos de substratos de CYP2D6. Estudos in
vitro usando preparados de microssomas de sistemas heterólogos indicam que as CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A5 não estão envolvidas no metabolismo da paliperidona. A meia-vida
terminal de eliminação da paliperidona é cerca de 23 horas.
Populações especiais
Insuficiência hepática: a paliperidona não é extensivamente metabolizada pelo fígado. Em um estudo
em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh classe B), as concentrações
plasmáticas da paliperidona livre foram similares àquelas em indivíduos sadios. A paliperidona não foi
estudada em pacientes com insuficiência hepática grave.
Insuficiência renal: a dose deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal moderada e grave.
A disposição da paliperidona foi estudada em pacientes com graus variáveis de insuficiência renal. A
eliminação da paliperidona diminuiu com a diminuição da depuração da creatinina (DC). A depuração
total da paliperidona foi reduzida em pacientes com insuficiência renal: em 32% nos casos leves (DC =
50 a < 80 mL/min), 64% nos casos moderados (DC = 30 a < 50 mL/min) e 71% nos casos graves (DC
= 10 a < 30 mL/min). A meia-vida de eliminação terminal da paliperidona foi 24, 40 e 51 horas em
pacientes com insuficiência renal leve, moderada e grave, respectivamente, em comparação a 23 horas
em indivíduos com a função renal normal (DC 80 mL/min).
Adolescentes: A exposição sistêmica à paliperidona em pacientes adolescentes foi comparável à
exposição em adultos. Em adolescentes com peso < 51 kg foi observada uma exposição 23% maior do
que em adolescentes com peso ≥ 51 kg; este aumento não foi considerado clinicamente significativo. A
idade, por si só, não influenciou na exposição à paliperidona.
Idosos: os dados de um estudo de farmacocinética em indivíduos idosos (65 anos de idade, n=26)
indicaram que a depuração aparente da paliperidona, no estado de equilíbrio após a administração de
Invega®, foi 20% menor em comparação a indivíduos adultos (18-45 anos de idade, n=28). No entanto,
não houve efeito perceptível da idade na análise da farmacocinética da população envolvendo pacientes
com esquizofrenia após a correção das reduções na depuração da creatinina relacionadas à idade.
Raça: não é recomendado ajuste de dose com base na raça. A análise farmacocinética populacional
não revelou evidências de diferenças relacionadas à raça na farmacocinética da paliperidona seguindo a
administração de Invega®. Em um estudo farmacocinético conduzido em japoneses e caucasianos não
foram observadas diferenças na farmacocinética.
Sexo: a depuração aparente da paliperidona após a administração de Invega® é aproximadamente 19%
menor em mulheres que em homens. Essa diferença é amplamente explicada pelas diferenças na massa
muscular corporal e na depuração da creatinina entre homens e mulheres, pois uma avaliação da
farmacocinética da população não revelou evidência de diferenças clinicamente significativas
relacionadas ao sexo na farmacocinética da paliperidona após a administração de Invega®, após
correção para a massa muscular e a depuração de creatinina.
Tabagismo: com base nos estudos in vitro utilizando enzimas hepáticas humanas, a paliperidona não é
um substrato para a CYP1A2, portanto, o tabagismo, não deve afetar a farmacocinética da
paliperidona. Uma análise farmacocinética da população demonstrou haver uma exposição à
paliperidona ligeiramente menor em fumantes do que em não-fumantes. No entanto, é improvável que
esta diferença possua relevância clínica.
Dados de segurança pré-clinica
Toxicologia: da mesma forma que outros fármacos antagonistas de receptores dopamina D2, a
paliperidona elevou os níveis de prolactina sérica em estudos de toxicidade de dose repetida.
Em um estudo de toxicidade juvenil com 7 semanas de duração e doses orais de paliperdona de 0,16;
0,63 e 2,5 mg/dia, que correspondem, respectivamente, a 0,12; 0,5 e 1,8 vezes a dose máxima humana
(12 mg/dia) recomendada para adolescentes em mg/m2, não foram observados efeitos no crescimento,
maturidade sexual e desempenho reprodutivo.
Doses de até 2,5 mg/kg/dia não prejudicaram o desenvolvimento neurocomportamental em machos e
fêmeas, exceto pelo efeito sobre a aprendizagem e memória em ratas fêmeas tratadas com 2,5
mg/kg/dia. Este efeito não foi observado após a descontinuação do tratamento.
Em um estudo com duração de 40 semanas em cães jovens tratados com ripseridona oral (que é
extensivamente convertida a paliperidona) em doses de 0,31; 1,25; e 5 mg/kg/dia, a maturidade sexual
não foi adversamente afetada com 0,31 e 1,25 mg/kg/dia. O crescimento de ossos longos não foi
afetado com 0,31 mg/kg/dia; efeitos foram observados com 1,25 e 5 mg/kg/dia.
Carcinogenicidade: o potencial carcinogênico da paliperidona foi avaliado com base em estudos com
a risperidona conduzidos em camundongos e ratos, uma vez que a paliperidona corresponde a um
metabólito ativo da risperidona. A risperidona foi administrada em doses de até 10 mg/kg/dia por 18
meses em camundongos e 25 meses em ratos. Houve aumentos estatisticamente significativos de
adenomas de hipófise, adenomas de pâncreas endócrino e adenocarcinomas de glândulas mamárias.
Um aumento de tumores mamários, hipofisários e de pâncreas endócrino foi encontrado em roedores
após a administração crônica de outros antipsicóticos e é considerado como sendo mediado pelo
antagonismo prolongado de dopamina D2. A relevância desses achados de tumores em roedores é
desconhecida, em termos de risco para os seres humanos.
Mutagenicidade: Não foi encontrada evidência de potencial mutagênico para a paliperidona no teste
de mutação reversa de Ames, no teste de linfoma de camundongo ou no teste de micronúcleo de rato.
Prejuízo da fertilidade: embora o tratamento com a paliperidona tenha resultado em efeitos mediados
pela prolactina e pelo sistema nervoso central, a fertilidade de ratos machos e fêmeas não foi afetada.
Em uma dose materna tóxica, as fêmeas de ratos apresentaram um número ligeiramente menor de
embriões vivos.
CONTRAINDICAÇÕES
Invega® é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a paliperidona ou a qualquer
componente da formulação. Invega® é contraindicado em pacientes com conhecida hipersensibilidade à
risperidona, uma vez que a paliperidona corresponde a um metabólito ativo da risperidona.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Síndrome neuroléptica maligna
A ocorrência de síndrome neuroléptica maligna caracterizada por hipertermia, rigidez muscular,
instabilidade autonômica, alteração da consciência e níveis elevados de creatina fosfoquinase têm sido
relatada com fármacos antipsicóticos, incluindo a paliperidona. Sinais clínicos adicionais podem incluir
mioglobinúria (rabdomiólise) e insuficiência renal aguda. Se o paciente desenvolver sinais ou sintomas
indicativos de síndrome neuroléptica maligna, todos os antipsicóticos, incluindo Invega®, devem ser
descontinuados.
Discinesia tardia
Fármacos com propriedades antagonistas de receptor dopaminérgico têm sido associados à indução de
discinesia tardia caracterizada por movimentos involuntários, rítmicos, predominantemente da língua
e/ou da face. Se surgirem sinais ou sintomas de discinesia tardia, a descontinuação de todos os
fármacos antipsicóticos, incluindo Invega®, deve ser considerada.
Intervalo QT
Assim como outros antipsicóticos, deve-se ter cautela quando Invega® é prescrito a pacientes com
histórico de arritmias cardíacas, em pacientes com síndrome congênita do prolongamento do intervalo
QT e em uso concomitante com medicamentos que conhecidamente prolongam o intervalo QT.
Hiperglicemia e diabetes mellitus
Hiperglicemia, diabetes mellitus e exacerbação da diabetes pré-existente foram relatadas durante o
tratamento com Invega®. A avaliação da relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e anormalidades
da glicose é complicada pela possibilidade de um aumento do risco de diabetes mellitus em pacientes
com esquizofrenia e a crescente incidência de diabetes mellitus na população geral. Não se entende
completamente a relação entre o uso de antipsicóticos atípicos e eventos adversos relacionados à
hiperglicemia, dados os causadores dessa confusão. Qualquer paciente tratado com antipsicóticos
atípicos, incluindo Invega®, deve ser monitorado para os sintomas de hiperglicemia e diabetes mellitus.
Ganho de peso
Foi observado ganho de peso com o uso de antipsicóticos atípicos. Recomenda-se monitoramento do
peso.
Hipotensão ortostática
A paliperidona pode induzir hipotensão ortostática em alguns pacientes em função de sua atividade de
bloqueador alfa. Invega® deve ser usado com cautela em pacientes com história de doença
cardiovascular (como por exemplo, insuficiência cardíaca, infarto ou isquemia do miocárdio,
anormalidades da condução), doença vascular cerebral ou condições que predisponham o paciente à
hipotensão (como por exemplo, desidratação, hipovolemia e tratamento com medicamentos anti-
hipertensivos).
Crises epilépticas
Da mesma forma que outros antipsicóticos, Invega® deve ser usado com cautela em pacientes com
história de crises epilépticas ou outras condições que reduzem potencialmente o limiar convulsivo.
Potencial para obstrução gastrintestinal
Uma vez que o comprimido de Invega® não se deforma e não altera sua forma no trato gastrintestinal,
Invega® não deve ser administrado a pacientes com estreitamento gastrintestinal grave pré-existente
(patológico ou iatrogênico) ou em pacientes com disfagia ou dificuldade significativa para deglutir
comprimidos. Tem havido relatos raros de sintomas de obstrução em pacientes com história de
estreitamento associado à ingestão de fármacos em formulações não deformáveis de liberação
controlada. Devido ao desenho da forma farmacêutica de liberação prolongada, Invega® só deve ser
usado em pacientes capazes de deglutir o comprimido inteiro.
Pacientes idosos com demência
Invega® não foi estudado nessa população de pacientes, desta forma o medicamento não é
recomendado para pacientes idosos com demência.
Mortalidade geral
Em uma meta-análise de 17 estudos clínicos controlados, pacientes idosos com demência tratados com
outros fármacos antipsicóticos atípicos, incluindo a risperidona, aripiprazol, olanzapina e quetiapina,
tiveram um risco aumentado de mortalidade em comparação ao placebo. Dentre os pacientes tratados
com risperidona, a mortalidade foi de 4% comparada com 3,1% para o grupo placebo.
Eventos adversos vascular cerebral
Em estudos clínicos controlados com placebo em pacientes idosos com demência, tratados com
fármacos antipsicóticos atípicos, incluindo a risperidona, aripiprazol e olanzapina, houve uma
incidência maior de eventos adversos vascular cerebral (acidente vascular cerebral e episódios de
isquemia transitória), incluindo casos fatais, em comparação ao placebo.
Leucopenia, neutropenia e agranulocitose
Eventos de leucopenia, neutropenia e agranulocitose foram relatados com agentes antipsicóticos,
incluindo Invega®. Agranulocitose foi relatada muito raramente (< 1/10.000 pacientes) durante a
vigilância pós-comercialização.
Pacientes com histórico de baixa contagem de células brancas do sangue (CBS) clinicamente
significativa ou leucopenia/neutropenia induzida por medicamento devem ser monitorados durante os
primeiros meses de tratamento e deve-se considerar a descontinuação de Invega®
ao primeiro sinal de
queda clinicamente significativa nas CBS na ausência de outros fatores causadores.
Pacientes com neutropenia clinicamente significativa devem ser cuidadosamente monitorados para
febre ou outros sintomas ou sinais de infecção e tratados imediatamente se tais sintomas ou sinais
ocorrerem. Pacientes com neutropenia grave (contagem absoluta de neutrófilos < 1 x 109/L) devem
descontinuar Invega® e ter suas contagens de células brancas (CBS) acompanhadas até sua
recuperação.
Tromboembolismo venoso
Casos de tromboembolismo venoso (TEV) foram relatados com medicamentos antipsicóticos. Já que
pacientes tratados com antipsicóticos frequentemente apresentam fatores de risco adquiridos para TEV,
todos os possíveis fatores de risco para TEV devem ser identificados antes e durante o tratamento com
Invega® e medidas preventivas devem ser tomadas.
Doença de Parkinson e demência com corpos de Lewy
O médico deve pesar os riscos em relação aos benefícios ao prescrever antipsicóticos, incluindo
Invega®, para pacientes com doença de Parkinson ou demência com corpos de Lewy, uma vez que
ambos os grupos podem estar sob risco aumentado de desenvolver síndrome neuroléptica maligna,
assim como de ter uma sensibilidade aumentada a medicamentos antipsicóticos. A manifestação dessa
sensibilidade aumentada pode incluir confusão, embotamento, instabilidade postural com quedas
frequentes, além dos sintomas extrapiramidais.
Priapismo
Tem sido relatado que fármacos com efeitos de bloqueio alfa-adrenérgico induzem o priapismo.
Priapismo foi relatado com paliperidona durante o período de pós-comercialização.
Controle da temperatura corporal
A interrupção da capacidade do organismo de reduzir a temperatura corporal foi atribuída a agentes
antipsicóticos. Recomenda-se cuidado apropriado ao prescrever Invega® para pacientes que irão se
expor a condições que possam contribuir para o aumento da temperatura corporal, como por exemplo
exercício extenuante, exposição ao calor extremo, uso de medicação concomitante com atividade
anticolinérgica, ou sujeito a desidratação.
Efeito antiemético
Um efeito antiemético foi observado em estudos pré-clínicos com a paliperidona. Esse efeito, se
ocorrer em seres humanos, pode mascarar os sinais e sintomas de dose excessiva com certos fármacos
ou de condições tais como obstrução intestinal, síndrome de Reye e tumor cerebral.
Síndrome de Íris Flácida Intraoperatória
Síndrome de Íris Flácida Intraoperatória (IFIS) tem sido observada durante cirurgia de catarata em
pacientes tratados com medicamentos com efeitos antagonistas alfa 1a-adrenérgicos, como o Invega®.
A IFIS pode aumentar o risco de complicações oftálmicas durante e após a operação. O cirurgião
oftalmologista deve ser informado, previamente à cirurgia, sobre o uso atual ou anterior de
medicamentos com efeitos antagonistas alfa 1a-adrenérgicos. Os benefícios potenciais da interrupção
do tratamento de bloqueio de receptores alfa 1 previamente à cirurgia de catarata, não foram
estabelecidos e devem ser considerados contra o risco de interromper o tratamento antipisicótico.
Efeito sobre a capacidade de dirigir veículos e utilizar máquinas
Invega® pode interferir com as atividades que requerem alerta mental e pode ocasionar efeitos visuais
(veja o item “Reações Adversas”).
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua
habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Gravidez (Categoria C) e Lactação
A segurança da paliperidona para uso em mulheres grávidas não foi estabelecida. Nenhum efeito
teratogênico foi observado em estudo com animais. Animais de laboratório tratados com dose alta de
paliperidona mostraram um pequeno aumento da mortalidade fetal. Essa dose alta foi tóxica para as
mães. A ninhada não foi afetada em exposições 20 a 34 vezes maiores que a exposição máxima em
seres humanos. Invega® só deve ser usado durante a gestação se os benefícios superarem os riscos. O
efeito de Invega® sobre o parto em seres humanos é desconhecido.
Recém-nascidos expostos a medicamentos antipsicóticos (incluindo paliperidona) durante o terceiro
trimestre de gravidez correm o risco de apresentar sintomas extrapiramidais e/ou de retirada, que
podem variar em gravidade após o parto. Estes sintomas em recém-nascidos podem incluir agitação,
hipertonia, hipotonia, tremor, sonolência, dificuldade respiratória ou transtornos alimentares.
Em estudos em animais com a paliperidona e em estudos em seres humanos com a risperidona, a
paliperidona foi excretada no leite. Portanto, as mulheres não devem amamentar durante o tratamento
com Invega®.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do
cirurgião-dentista.
Uso em idosos, crianças e outros grupos de risco
Pacientes idosos
As recomendações posológicas para pacientes idosos com função renal normal ( 80 mL/min) são as
mesmas que para adultos com função renal normal. No entanto, como os pacientes idosos podem ter
função renal diminuída, pode ser necessário ajustar a dose de acordo com o estado da função renal.
Pacientes idosos com demência: Invega® não foi estudado nessa população de pacientes.
Adolescentes e crianças: A segurança e a eficácia de Invega®
para o tratamento da esquizofrenia em
pacientes com idade inferior a 12 anos não foram estabelecidas.
Pacientes com insuficiência hepática: não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência
hepática leve à moderada. Invega® não foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave.
Pacientes com insuficiência renal: para pacientes com insuficiência renal leve (depuração da
creatinina 50 a < 80 mL/min), a dose inicial recomendada é 3 mg uma vez ao dia. Para pacientes com
insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina 10 a < 50 mL/min), a dose
recomendada é 3 mg uma vez ao dia. Como Invega® não foi estudado em pacientes com depuração de
creatinina 10 mL/min, não se recomenda o uso nestes pacientes.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Recomenda-se cautela ao prescrever Invega® com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo
QT.
Potencial de Invega
® afetar outros fármacos
Não é esperado que a paliperidona cause interações farmacocinéticas clinicamente importantes com
fármacos que são metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P-450. Estudos in vitro em
microssomas hepáticos humanos mostraram que a paliperidona não inibe de forma substancial o
metabolismo de fármacos metabolizados pelas isoenzimas do citocromo P-450, incluindo CYP1A2,
CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 e CYP3A5. Portanto, não se espera que a
paliperidona iniba, de forma clinicamente relevante, a depuração de fármacos que são metabolizados
por essas vias metabólicas. Estudos in vitro indicaram que a paliperidona não é um indutor da atividade
da CYP1A2, 2C19 ou 3A4.
Em altas concentrações, a paliperidona é um fraco inibidor da glicoproteína-P (P-gp). Não há dados in
vivo disponíveis e a relevância clínica é desconhecida.
Devido aos efeitos primários da paliperidona sobre o sistema nervoso central, Invega® deve ser usado
com cautela em combinação com outros fármacos de ação central e álcool. A paliperidona pode
antagonizar o efeito da levodopa e outros agonistas dopaminérgicos.
Devido ao seu potencial para induzir hipotensão ortostática, pode ser observado um efeito aditivo
quando Invega® é administrado com outros agentes terapêuticos que possuem esse potencial.
A interação farmacocinética entre Invega® e lítio é improvável.
A administração concomitante de Invega® durante o estado de equilíbrio (12 mg, uma vez ao dia) com
comprimidos de liberação prolongada de divalproato de sódio (500 mg a 2000 mg, uma vez ao dia) não
afetou a farmacocinética do estado de equilíbrio do valproato.
Potencial para outros fármacos afetarem Invega®
A paliperidona não é um substrato da CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A5. Isso sugere
que não é provável a ocorrência de interação com inibidores ou indutores dessas isoenzimas. Embora
estudos in vitro indiquem que a CYP2D6 e a CYP3A4 podem estar minimamente envolvidas no
metabolismo da paliperidona, não há indicações in vitro nem in vivo de que essas isoenzimas tenham
um papel significativo no metabolismo da paliperidona. Estudos in vitro demonstraram que a
paliperidona é um substrato da glicoproteína-P.
A paliperidona é metabolizada com extensão limitada pela CYP2D6 (veja Propriedades
Farmacocinéticas: metabolismo e eliminação). Não foram observados efeitos clinicamente relevantes
sobre a farmacocinética da paliperidona, em um estudo de interação em indivíduos saudáveis no qual
Invega® foi administrado concomitantemente com paroxetina, um potente inibidor da CYP2D6.
A coadministração de Invega® uma vez ao dia com carbamazepina 200 mg duas vezes ao dia causou
uma diminuição de aproximadamente 37% no estado de equilíbrio médio da Cmáx e AUC da
paliperidona. Esta diminuição é causada por um grau substancial, por um aumento de 35% na
depuração renal da paliperidona provavelmente como um resultado da indução da glicoproteína P renal
pela carbamazepina. Uma menor diminuição na quantidade de droga excretada inalterada na urina
sugere que há um pequeno efeito sobre o metabolismo da CYP ou biodisponibilidade da paliperidona
durante a coadministração da carbamazepina.
A dose de Invega® deve ser reavaliada e aumentada se necessário, após a introdução de
carbamazepina.
De modo inverso, após a descontinuação da carbamazepina, a dose de Invega® deve ser reavaliada e
diminuída caso necessário.
A paliperidona, um cátion em pH fisiológico, é excretada principalmente pelos rins, aproximadamente
metade por filtração e metade por secreção ativa. A administração concomitante de trimetoprima, um
fármaco conhecido por inibir o transporte renal ativo de fármacos catiônicos, não influenciou a
farmacocinética da paliperidona.
A administração concomitante de uma dose única de Invega® 12 mg com comprimidos de liberação
prolongada de divalproato de sódio (dois comprimidos de 500 mg, uma vez ao dia) resultou em um
aumento de aproximadamente 50% na Cmáx e AUC da paliperidona. Deve ser considerada redução na
dose de Invega® quando for administrado concomitantemente com valproato após avaliação clínica.
A interação farmacocinética entre Invega® e lítio é improvável.
Uso concomitante de Invega® com risperidona
O uso concomitante de Invega® com risperidona não foi estudado. Uma exposição adicional à
paliperidona deve ser considerada se a risperidona for coadministrada com Invega®. Não é
recomendada a utilização concomitante de Invega® com risperidona oral, uma vez que a paliperidona é
um metabólito ativo da risperidona e a combinação dos dois fármacos pode conduzir a uma exposição
adicional de paliperidona.
Uso de Invega® com alimentos
Invega® deve ser tomado toda manhã com ou sem café da manhã, porém da mesma maneira todos os
dias.
Embora a presença ou ausência de alimentos no tempo de administração de Invega® possam aumentar
ou diminuir a exposição à paliperidona, estas alterações não foram consideradas clinicamente
relevantes. Os estudos clínicos que estabeleceram a eficácia e a segurança de Invega® foram realizados
sem relação com o tempo das refeições.
Uso de Invega® com álcool
Devido aos efeitos primários da paliperidona sobre o sistema nervoso central, Invega® deve ser usado
com cautela em combinação com álcool.
Exames laboratoriais: Prolactina sérica: foram observados aumentos medianos na prolactina sérica
em pacientes de ambos os sexos que receberam Invega®. Os aumentos médios máximos da
concentração de prolactina sérica foram observados, em geral, no 15º dia do tratamento, mas
permaneceram acima dos níveis da linha de base ao final do estudo.
Tabagismo: com base nos estudos in vitro utilizando enzimas hepáticas humanas, a paliperidona não é
um substrato para a CYP1A2, portanto, o tabagismo, não deve afetar a farmacocinética da
paliperidona. Uma análise farmacocinética da população demonstrou haver uma exposição à
paliperidona ligeiramente menor em fumantes do que em não-fumantes. No entanto, é improvável que
esta diferença possua relevância clínica.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Proteger da umidade.
Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Aspecto Físico
A medicação está contida em um comprimido planejado para liberar a paliperidona de forma
prolongada. O revestimento do comprimido, em conjunto com os componentes insolúveis do núcleo do
comprimido, são eliminados do organismo. Não há motivo para preocupação se, ocasionalmente, você
notar algo parecido com um comprimido nas fezes.
Existem 3 concentrações de Invega® que podem ser identificadas pela cor do comprimido: 3 mg -
comprimido branco, 6 mg – comprimido bege e 9 mg – comprimido.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Invega® deve ser administrado por via oral e pela manhã com ou sem alimentos.
Os comprimidos de Invega® devem ser deglutidos inteiros com um pouco de líquido e não devem ser
mastigados, partidos ou esmagados.
Invega® deve ser tomado toda manhã com ou sem café da manhã, porém da mesma maneira todos os dias.
Não alterne tomando Invega® sem café da manhã em um dia e com café da manhã no dia seguinte.
A medicação está contida em uma cápsula não absorvível, desenhada para liberar o fármaco de forma
prolongada. O revestimento do comprimido, em conjunto com os componentes insolúveis, é eliminado
do organismo; os pacientes não devem se preocupar se, ocasionalmente, notarem nas fezes algo
parecido com um comprimido.
Adultos (idade acima de 18 anos):
Esquizofrenia: A dose recomendada de Invega® para o tratamento de esquizofrenia em adultos é de 6
mg, uma vez ao dia, administrado pela manhã. Não é necessária a titulação inicial de dose. Alguns
pacientes podem se beneficiar de doses mais baixas ou mais altas dentro da faixa de dose recomendada
de 3 a 12 mg uma vez ao dia. O ajuste de dose, se indicado, deve ocorrer somente após reavaliação
clínica. Quando aumentos de dose forem indicados, recomenda-se incrementos de 3 mg/dia e
geralmente estes devem ocorrer em intervalos maiores do que 5 dias.
Transtorno esquizoafetivo: A dose recomendada de Invega® para o tratamento do transtorno
esquizoafetivo em adultos é de 6 mg uma vez ao dia, administrada pela manhã. Não é necessária a
titulação da dose inicial. Alguns pacientes podem se beneficiar de doses mais baixas ou mais elevadas
dentro de uma escala de dose recomendada que varia de 3 a 12 mg uma vez ao dia. Foi observada uma
tendência geral para maior eficácia com doses mais altas. O ajuste de dose, se indicado, deve ocorrer
somente após a reavaliação clínica. Quando os aumentos de dose são indicados, são recomendados os
aumentos de 3 mg/dia e geralmente deve ocorrer em intervalos de mais de 4 dias.
Adolescentes (idade entre 12 e 17 anos):
Esquizofrenia: A dose recomendada de Invega® para o tratamento de esquizofrenia em adolescentes
de 12 a 17 anos de idade é de 3 mg, uma vez ao dia, administrado pela manhã. Não é necessária a
titulação inicial de dose. Alguns pacientes podem se beneficiar de uma dose mais alta de 6 a 12 mg/dia.
Aumentos de dose devem ser realizados somente após reavaliação clínica e devem ocorrer em
incrementos de 3 mg/dia em intervalos maiores do que 5 dias.
Pacientes com insuficiência hepática
Não é necessário ajustar a dose em pacientes com insuficiência hepática leve à moderada. Invega® não
foi estudado em pacientes com insuficiência hepática grave.
Pacientes com insuficiência renal
Para pacientes com insuficiência renal leve (depuração da creatinina 50 a < 80 mL/min), a dose
inicial recomendada é 3 mg uma vez ao dia. A dose pode ser aumentada para 6 mg uma vez ao dia
baseados na tolerabilidade e resposta clínica.
Para pacientes com insuficiência renal moderada a grave (depuração da creatinina 10 a < 50
mL/min), a dose recomendada é 3 mg uma vez ao dia. Como Invega® não foi estudado em pacientes
com depuração de creatinina < 10 mL/min, não se recomenda o uso nestes pacientes.
Pacientes idosos
As recomendações posológicas para pacientes idosos com função renal normal ( 80 mL/min) são as
mesmas que as para adultos com função renal normal. No entanto, como os pacientes idosos podem ter
função renal diminuída, pode ser necessário ajustar a dose de acordo com o estado da função renal.
Adolescentes e crianças
A segurança e a eficácia de Invega®
para o tratamento da esquizofrenia em pacientes com idade inferior
a 12 anos não foram estabelecidas.
Outras populações especiais
Não há recomendação para ajuste da dose de Invega® em função do sexo, raça ou tabagismo.
Invega® está na forma de comprimidos de liberação prolongada para que a liberação de seu princípio
ativo, a paliperidona, ocorra por 24 horas de uma maneira controlada. A paliperidona in vivo é liberada
a uma taxa razoavelmente constante: 1-2% da quantidade administrada por hora.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
REAÇÕES ADVERSAS
Dados de estudos clínicos
A segurança de Invega® no tratamento de esquizofrenia foi avaliada em 1205 pacientes adultos com
esquizofrenia que participaram de 3 estudos, duplo-cegos, controlados por placebo com duração de 6
semanas, dos quais 850 pacientes receberam Invega® em faixas de doses fixas de 3 mg à 12 mg uma
vez ao dia.
A segurança de Invega®
foi avaliada em 314 pacientes adolescentes com idade de 12 a 17 anos com
esquizofrenia que receberam Invega®
na faixa de dose de 1,5 mg a 12 mg/dia em 2 estudos de fase 3,
incluindo 201 indivíduos em um estudo com duração de 6 semanas, duplo-cego, controlado por
placebo e indivíduos tratados por até 2 anos em um estudo de segurança aberto, de braço-único.
A segurança de Invega® foi avaliada em 622 pacientes adultos com transtorno esquizoafetivo que
participaram em 2 estudos duplo-cegos controlados por placebo com duração de 6 semanas. Em um
destes estudos, 206 pacientes foram incluídos em uma das duas doses de Invega®: 6 mg com a opção
de reduzir para 3 mg (n = 108) ou 12 mg com a opção de reduzir para 9 mg (n = 98) uma vez ao dia.
No outro estudo, 214 pacientes receberem doses flexíveis de Invega® (3 – 12 mg uma vez ao dia).
Ambos os estudos incluíram pacientes que receberam Invega® em monoterapia ou em combinação com
antidepressivos e/ou estabilizadores de humor.
As informações deste item provêm de dados agrupados.
A maioria das reações adversas medicamentosas foi de gravidade leve à moderada.
Esquizofrenia – dados de estudos duplo-cegos controlados por placebo - Adultos
As reações adversas reportadas por ≥ 2% dos pacientes tratados com Invega® para esquizofrenia em 3
estudos clínicos em adultos, de 6 semanas de duração com dose fixa, duplo-cegos e controlados por
placebo, estão demonstradas na Tabela 1.
Tabela 1. Reações Adversas Medicamentosas relatadas por ≥ 2% de pacientes com esquizofrenia
tratados com Invega® em 3 estudos clínicos em adultos, de dose fixa, duplo-cegos, controlados por
placebo, de 6 semanas de duração.
Porcentagem de Pacientes
Sistema ou classe de órgão
Reação Adversa
Invega® (paliperidona)
3 mg
1xdia
(N=127)
%
6 mg
1xdia
(N= 235)
%
9 mg
1xdia
(N= 246)
%
12 mg
1xdia
(N=242)
%
Placebo
(N=355)
%
Transtornos do Sistema Nervoso
dor de cabeça
tontura
sintoma extrapiramidal
sonolência
acatisia
tremor
hipertonia
distonia
sedação
parkinsonismo
11
6
5
5
4
3
2
1
1
0
12
5
2
3
3
3
1
1
5
<1
14
4
7
7
8
4
4
4
3
2
14
5
7
5
10
3
3
4
6
1
12
4
2
3
4
3
1
1
4
0
Transtornos Oftalmológicos
crise oculógira
0
0
2
0
0
Transtornos Cardíacos
taquicardia sinusal
taquicardia
bloqueio de ramo
arritmia sinusal
bloqueio atrioventricular de 1º grau
9
2
3
2
2
4
7
1
1
0
4
7
3
1
2
7
7
<1
<1
1
4
3
2
0
1
Transtornos Vasculares
hipotensão ortostática 2 1 2 4 1
Transtornos Gastrintestinais
vômitos
boca seca
dor abdominal alta
hipersecreção salivar
2
2
1
0
3
3
3
<1
4
1
2
1
5
3
2
4
5
1
1
<1
Transtornos Gerais
astenia
fadiga
2
2
<1
1
2
2
2
2
1
1
Esquizofrenia – dados de estudos duplo-cegos controlados por placebo - Adolescentes
As reações adversas reportadas por ≥ 2% dos pacientes adolescentes com idade entre 12 e 17 anos,
tratados com Invega® para esquizofrenia em um estudo clínico de dose fixa, controlado por placebo,
estão demonstradas na Tabela 2.
Tabela 2. Reações Adversas Medicamentosas relatadas por ≥ 2% de pacientes com
esquizofrenia tratados com Invega® em um estudo clínico em crianças de dose fixa,
controlado por placebo.
Porcentagem de Pacientes
Sistema ou classe de órgão
Reação Adversa
Invega®
(paliperidona)
3 mg
1xdia
(N= 16)
6 mg
1xdia
(N= 45)
12 mg
1xdia
(N=35)
Placebo
(N=51)
Infecções e Infestações
nasofaringite
0
4
0
2
Transtornos Psiquiátricos
insônia
ansiedade
6
0
7
2
14
9
22
4
Transtornos do Sistema Nervoso
sonolência
acatisia
dor de cabeça
tremor
distonia
rigidez em roda denteada
13
6
6
6
0
0
13
11
4
7
4
0
26
17
14
11
9
11
2
0
4
0
0
0
tontura
discinesia
sedação
hipersonia
transtorno extrapiramidal
letargia
contrações musculares involuntárias
paralisia da língua
6
6
0
0
6
0
0
0
2
2
2
4
0
0
0
0
3
3
0
0
0
3
3
3
0
0
2
0
0
0
0
0
Transtornos Oftalmológicos
crise oculógira
visão turva
0
0
4
0
3
3
0
0
Transtornos Cardíacos
taquicardia
taquicardia sinusal
6
0
7
2
6
0
0
0
Transtornos Respiratórios,
Torácicos e Mediastinais
epistaxe
0
2
0
0
Transtornos Gastrintestinais
vômito
náusea
hipersecreção salivar
dor abdominal alta
boca seca
inchaço da língua
6
0
6
0
0
0
11
2
2
2
0
0
3
9
0
0
3
3
10
12
0
2
2
0
Transtornos musculoesqueléticos e
do tecido conectivo
rigidez muscular
contração muscular
torcicolo
0
0
0
2
0
2
3
3
0
0
0
0
Transtornos do Sistema
Reprodutor e Mamas
galactorreia
amenorreia
edema mamário
0
6
0
4
0
0
0
0
3
0
0
0
Transtornos Gerais
fadiga
astenia
0
0
2
2
3
3
0
0
Investigações
Aumento de peso
6
2
3
0
Transtorno esquizoafetivo – dados de estudos duplo-cegos controlados por placebo - Adultos
As reações adversas relatadas por ≥ 2% dos pacientes com transtorno esquizoafetivo tratados com
Invega® em 2 estudos clínicos em adultos estão demonstradas na Tabela 3.
Tabela 3. Reações Adversas Medicamentosas relatadas por ≥ 2% de pacientes com transtorno
esquizoafetivo tratados com Invega® em 2 estudos clínicos em adultos, duplo-cegos, controlados por
placebo.
Sistema ou classe de órgão
Reação Adversa
Invega® (paliperidona)
3 - 12 mg (1 x dia)
(N=420)*
%
Placebo
(N=202)
%
Infecções e Infestações
nasofaringite
3
1
Transtornos Metabólicos e
Nutriçionais
aumento do apetite
2
< 1
Transtornos do Sistema
Nervoso
tremor
acatisia
sedação
sonolência
hipertonia
salivação
disartria
8
5
5
5
5
2
2
3
4
3
2
2
0
0
Transtornos Gastrintestinais
náusea
dispepsia
constipação
6
5
4
6
2
2
Transtornos do Tecido
Conectivo e
Musculoesquelético
mialgia
2
<1
Investigações
aumento de peso
4
1
*Entre os 420 pacientes tratados com Invega®, 250 (55%) receberam Invega
® em monoterapia e 190
(45%) receberam Invega® em combinação com antidepressivos e/ou estabilizadores de humor.
Monoterapia versus terapia combinada
Os desenhos dos 2 estudos duplo-cegos em adultos, controlados por placebo com duração de 6 semanas
em pacientes com transtorno esquizoafetivo incluíram a opção para pacientes receberem
antidepressivos (exceto inibidores da monoaminoxidase) e/ou estabilizadores de humor (lítio, valproato
ou lamotrigina). Nos pacientes da população avaliada para segurança, 230 (55%) pacientes receberam
Invega® em monoterapia e 190 (45%) pacientes receberam Invega
® em combinação com antidepressivos e/ou
estabilizadores de humor. Quando se compara estas 2 subpopulações somente ocorre náusea com uma
frequência maior (diferença > 3%) em pacientes que receberam Invega® em monoterapia.
Reações adversas relacionadas à dose
No estudo controlado por placebo, com doses altas e baixas, com duração de 6 semanas em pacientes
adultos com transtorno esquizoafetivo, distonia, disartria e nasofaringite ocorreram mais
frequentemente (por exemplo: uma diferença de pelo menos 3%) em pacientes que receberam doses
mais elevadas de Invega® comparado com pacientes que receberam doses mais baixas. Ocorreu hipertonia
mais frequentemente em pacientes que receberam doses mais baixas de Invega® comparado com pacientes
que receberam doses mais elevadas.
Dados de outros estudos clínicos
Paliperidona é o metabólito ativo de risperidona, portanto os perfis das reações adversas destes
componentes (incluindo formulações orais e injetáveis) são relevantes uns aos outros.
Reações adversas a medicamentos relatadas com paliperidona e/ou risperidona por ≥ 2% de pacientes
tratados com Invega® em uma combinação de dados de 9 estudos clínicos duplo-cegos, controlados por
placebo, de esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo (8 em adultos e 1 em pacientes adolescentes) são
mostradas na Tabela 4a.
Tabela 4a. RAMs relatadas com paliperidona e/ou risperidona por > 2% de pacientes tratados
com Invega® em uma combinação de dados de 9 estudos clínicos, duplo-cegos, controlados
por placebo de esquizofrenia e de transtorno esquizoafetivo (8 em adultos e 1 em pacientes
adolescentes). Os termos de cada Sistema ou Classe de Órgão estão ordenados
alfabeticamente.
Sistema ou Classe de Órgão
Reação Adversa
Infecções e Infestações
Infecção do trato respiratório superior
Transtornos Psiquiátricos
Insônia*
Transtornos do Sistema Nervoso
Acatisia*, distonia*, parkinsonismo*
Transtornos Gastrintestinais
Desconforto abdominal, diarreia
Transtornos do Tecido Conectivo e Musculoesquelético
Dor musculoesquelética
*Insônia inclui: insônia inicial, insônia média; Acatisia inclui: hipercinesia, síndrome das pernas
inquietas, inquietação; Distonia inclui: blefaroespasmo, espasmo cervical, emprostótono, espasmo
facial, hipertonia, laringoespasmo, contrações musculares involuntárias, miotonia, crise oculógira,
opistótono, espasmo orofaríngeo, pleurotótono, riso sardônico, tetania, paralisia da língua, espasmo da
língua, torcicolo, trismo; Parkinsonismo inclui: acinesia, bradicinesia, rigidez em roda denteada,
hipersalivação, sintomas extrapiramidais, reflexo glabelar anormal, rigidez muscular, tensão muscular,
rigidez musculoesquelética.
Reações adversas a medicamentos relatadas com paliperidona e/ou risperidona por < 2% de pacientes
tratados com Invega® em uma combinação de dados de 9 estudos clínicos, duplo-cegos, controlados
por placebo de esquizofrenia e de transtorno esquizoafetivo (8 em adultos e 1 em pacientes
adolescentes) são mostradas na Tabela 4b.
Tabela 4b. RAMs relatadas com paliperidona e/ou risperidona por < 2% de pacientes tratados
com Invega® em uma combinação de dados de 9 estudos clínicos, duplo-cegos, controlados
por placebo de esquizofrenia e de transtorno esquizoafetivo (8 em adultos e 1 em pacientes
adolescentes). Os termos de cada Sistema ou Classe de Órgão estão ordenadas alfabeticamente.
Sistema ou classe de órgão
Reação Adversa
Infecções e Infestações
Acarodermatite, bronquite, celulite, cistite, infecção de ouvido, gripe, onicomicose,
pneumonia, infecção no trato respiratório, sinusite, tonsilite, infecção no trato urinário
Transtornos do Sistema Sanguíneo e Linfático
Anemia, diminuição do hematócrito, neutropenia, contagem reduzida de células brancas do
sangue
Transtornos do Sistema Imunológico
Reação anafilática, hipersensibilidade
Transtornos do Sistema Endócrino
Hiperprolactinemia
Transtornos Metabólicos e Nutricionais
Anorexia, aumento do colesterol sanguíneo, aumento do triglicérides sanguíneo, diminuição do
apetite, hiperglicemia, diminuição do peso
Transtornos Psiquiátricos
Anorgasmia, depressão, diminuição da libido, pesadelos, transtorno do sono
Transtornos do Sistema Nervoso
Acidente vascular cerebral, convulsão*, distúrbios de atenção, tontura postural, discinesia*,
hipoestesia, perda da consciência, parestesia, hiperatividade psicomotora, síncope, discinesia
tardia
Transtornos Oftalmológicos
Conjuntivite, olhos secos, aumento do lacrimejamento, fotofobia
Transtornos de ouvido e labirinto
Dor de ouvido, zumbido, vertigem
Transtornos Cardíacos
Bloqueio atrioventricular, bradicardia, transtorno de condução, eletrocardiograma anormal,
eletrocardiograma com QT prolongado, palpitações
Transtornos Vasculares
Rubor, hipertensão, hipotensão, isquemia
Transtornos Respiratórios, Torácicos e do Mediastino
Tosse, dispneia, hiperventilação, congestão nasal, dor faringolaringeal, chiado
Transtornos Gastrintestinais
Queilite, disfagia, incontinência fecal, flatulência, gastroenterite, obstrução intestinal, inchaço
na língua, dor de dente
Transtornos Hepatobiliares
Aumento da gama-glutamiltransferase, aumento das enzimas hepáticas, aumento das
transaminases
Transtornos da Pele e do Tecido Subcutâneo
Acne, pele seca, eczema, eritema, prurido, erupção cutânea, dermatite seborreica, descoloração
da pele
Transtornos do Tecido Conectivo e Musculoesquelético
Artralgia, dor nas costas, aumento da creatinafosfoquinase sanguínea, rigidez articular,
inchaço das articulações, espasmos musculares, fraqueza muscular, dor no pescoço
Transtornos Renais e Urinários
Disúria, polaciúria, incontinência urinária
Transtornos do Sistema Reprodutivo e de Mamas
Secreção mamária, desconforto mamário, engurgitamento mamário, transtorno da ejaculação,
disfunção erétil, ginecomastia, transtornos menstruais*, disfunção sexual, secreção vaginal
Transtornos Gerais
Aumento da temperatura corpórea, desconforto no peito, calafrios, edema da face, marcha
anormal, edema*, pirexia, sede
Lesões, Envenenamento e Complicações Posturais
Queda
*Convulsão inclui: convulsão de grande mal; Discinesia inclui: atetose, coreia, coreoatetose,
transtorno do movimento, contração muscular, mioclonia; Transtorno menstrual inclui:
menstruação irregular, oligomenorreia: Edema inclui: edema generalizado, edema periférico,
edema depressível.
Reações adversas a medicamentos relatadas com paliperidona e/ou risperidona em outros estudos
clínicos, mas não relatadas por pacientes tratados com Invega® (3 – 12 mg) em uma combinação de
dados de 9 estudos clínicos, duplo-cegos, controlados por placebo de esquizofrenia e de transtorno
esquizoafetivo (8 em adultos e 1 em pacientes adolescentes) são mostradas na Tabela 4c.
Tabela 4c. RAMs relatadas com paliperidona e/ou risperidona em outros estudos clínicos mas
não relatadas por pacientes tratados com Invega® (3 – 12 mg) em uma combinação de dados
de 9 estudos clínicos, duplo-cegos, controlados por placebo de esquizofrenia e de transtorno
esquizoafetivo (8 em adultos e 1 em pacientes adolescentes). Os termos de cada Sistema ou
Classe de Órgão estão ordenadas alfabeticamente.
Sistema ou classe de órgão
Reação Adversa
Infecções e Infestações
Infecção nos olhos
Transtornos do Sistema Sanguíneo e Linfático
Contagem aumentada de eosinófilos
Transtornos do Sistema Endócrino
Glicose presente na urina
Transtornos Metabólicos e Nutricionais
Hiperinsulinemia, polidipsia
Transtornos Psiquiátricos
Embotamento afetivo, estado confusional
Transtornos do Sistema Nervoso
Transtorno de equilíbrio, transtorno vascular cerebral, coordenação anormal, nível reduzido de
consciência, coma diabético, instabilidade da cabeça, síndrome neuroléptica maligna, ausência
de resposta a estímulos
Transtornos Oftalmológicos
Transtorno do movimento dos olhos, crise oculógira, glaucoma, hiperemia ocular
Transtornos Cardíacos
Síndrome da taquicardia postural ortostática
Transtornos Respiratórios, Torácicos e do Mediastino
Disfonia, pneumonia por aspiração, congestão pulmonar, estertores, congestão do trato
respiratório
Transtornos Gastrintestinais
Fecaloma
Transtornos da Pele e do Tecido Subcutâneo
Erupção medicamentosa, hiperqueratose, urticária
Transtornos do Tecido conectivo e Musculoesquelético
Postura anormal, rabdomiólise
Transtornos do Sistema Reprodutivo e de Mamas
Aumento das mamas, atraso na menstruação
Transtornos Gerais
Diminuição da temperatura corpórea, síndrome de retirada do medicamento, endurecimento,
mal-estar
Pacientes idosos
A segurança de Invega® foi avaliada em 81 pacientes idosos com esquizofrenia (idade 65 anos) que
receberam doses flexíveis (n = 76) ou fixas (n = 5) de Invega® na faixa de 3 a 12 mg uma vez ao dia
por até 6 semanas durante os estudos duplo-cegos, controlados com placebo. Embora esse conjunto de
dados não permita uma comparação direta sistemática entre pacientes idosos e não idosos, o perfil de
segurança foi similar nas duas populações. No entanto, com base nesses dados limitados e consistentes
com a prática clínica geral, não é possível excluir uma maior sensibilidade de indivíduos mais idosos a
reações adversas.
Eventos de interesse particular para a classe
Sintomas extrapiramidais: os dados agrupados dos 3 estudos clínicos de esquizofrenia de dose fixa,
controlados com placebo, de 6 semanas de duração não revelaram diferenças nos eventos
extrapiramidais que surgiram com o tratamento, comparando-se o placebo (11%) e Invega® 3 e 6 mg
(13% e 10%, respectivamente). Sintomas extrapiramidais relacionados à dose foram observados nas
duas dosagens maiores de Invega® (25% e 26% para as doses de 9 e 12 mg, respectivamente). Os
sintomas extrapiramidais incluíram uma análise agrupada dos seguintes termos: discinesia, distonia,
hipercinesia, Parkinsonismo e tremor. Dados agrupados de 2 estudos duplo-cegos, controlados por
placebo com duração de 6 semanas em pacientes com transtorno esquizoafetivo (veja o item
Propriedades farmacodinâmicas – Eficácia clínica) mostraram resultados similares.
Ganho de peso: nos dados agrupados dos 3 estudos clínicos de esquizofrenia de dose fixa em adultos,
controlados com placebo, de 6 semanas de duração, as proporções de pacientes que atingiram o critério
de ganho de peso 7% do peso corporal foram comparadas e revelaram uma incidência similar de
ganho de peso para Invega® 3 mg (7%) e 6 mg (6%) em comparação ao placebo (5%) e uma maior
incidência de ganho de peso para 9 mg (9%) e 12 mg (9%).
O ganho de peso em pacientes adolescentes com esquizofrenia foi avaliado em um estudo duplo-cego,
controlado por placebo, com duração de 6 semanas, e em uma fase de extensão aberta, cuja mediana
de duração da exposição a Invega®
foi de 182 dias. No estudo duplo-cego, controlado por placebo,
uma porcentagem mais elevada de pacientes tratados com Invega®
em dose baixa (6%), dose média
(13%) e dose alta (13%) tiveram um aumento do peso corporal ≥ 7% em relação a linha de base
quando comparados aos pacientes tratados com placebo (2%). No estudo aberto de longo prazo, a
proporção dos pacientes totais tratados com Invega®
com um aumento de peso corporal de ≥ 7% em
relação a linha de base foi de 33%. Ao se tratar pacientes adolescentes com Invega®, o ganho de peso
deveria ser avaliado levando-se em consideração o aumento esperado com o crescimento normal.
Quando se leva em consideração a duração mediana de exposição a Invega®
no estudo aberto (182
dias) juntamente com o crescimento normal esperado nesta população, uma avaliação de escores
padronizados em relação aos dados normativos fornece uma medida clinicamente mais relevante das
alterações no peso. A variação média do peso, em escores padronizados, na fase aberta, da linha de
base ao desfecho, foi 0,1 (4% acima da mediana dos dados normativos). Baseando-se na comparação
com os dados normativos, estas mudanças não são consideradas clinicamente significativas.
Nos dados agrupados de 2 estudos duplo-cegos em adultos, com duração de 6 semanas em pacientes
com transtorno esquizoafetivo (veja o item Propriedades farmacodinâmicas – Eficácia clínica), uma
porcentagem mais alta de pacientes tratados com Invega® (5%) teve um aumento no peso corporal de >
7% comparado com pacientes tratados com placebo (1%). No estudo que investigou grupos com doses
elevadas e baixas, o aumento do peso corpóreo de > 7% era 3% no grupo de dose baixa, 7% no grupo de dose
elevada e 1% no grupo placebo.
Exames laboratoriais:
Prolactina sérica: com base nos dados agrupados dos 3 estudos clínicos de esquizofrenia de dose fixa,
controlados com placebo, de 6 semanas de duração, foram observados aumentos medianos na
prolactina sérica em pacientes de ambos os sexos que receberam Invega®. Os aumentos médios
máximos da concentração de prolactina sérica foram observados, em geral, no 15º dia do tratamento,
mas permaneceram acima dos níveis da linha de base ao final do estudo.
Estudos Clínicos: reações adversas a medicamentos em estudo de longa-duração, controlado por
placebo:
A segurança de Invega® foi também avaliada em estudo de longa duração, delineado para avaliar
manutenção do efeito de Invega® em adultos com esquizofrenia. Em geral, os tipos, frequências e
gravidades das reações adversas à droga, relatados durante a fase inicial, aberta, de 14 semanas deste
estudo, foram comparáveis àqueles relatados no estudo de curto prazo, por 06 semanas, com dose fixa,
controlado por placebo. As reações adversas à droga relatadas durante a fase de longo prazo, duplo-
cega deste estudo foram similares em tipo e gravidade às observadas na fase aberta, inicial, com
duração de 14 semanas; entretanto, em geral ocorreram em frequências menores.
Dados pós-comercialização
Eventos adversos inicialmente identificados como Reações Adversas ao Medicamento (RAM) durante
o período pós-comercializaçao com paliperidona e/ou risperidona estão listados na Tabela 5. As
frequências são fornecidas seguindo a convenção abaixo:
Muito comum ≥1/10
Comum ≥1/100 a <1/10
Incomum ≥1/1.000 a <1/100
Raro ≥1/10.000 a <1/1.000
Muito raro <1/10.000, incluindo relatos isolados.
Tabela 5. Reações Adversas ao Medicamento identificadas durante o período de pós-comercialização
com Invega® e/ou risperidona por frequência da categoria a partir de relatos espontâneos.
Transtornos do Sistema Sanguíneo e Linfático
Muito raro: Agranulocitose, trombocitopenia
Transtornos do Sistema Endócrino
Desconhecido: Secreção inapropriada de hormônio antidiurético
Transtornos Metabólicos e Nutricionais
Muito raro: Diabetes mellitus, cetoacidose diabética, hipoglicemia
Desconhecido: Intoxicação por água
Transtornos Psiquiátricos
Muito Raro: Mania
Transtornos do Sistema Nervoso
Muito Raro: Disgeusia
Transtornos Oftalmológicos
Desconhecido: Síndrome de Íris Flácida (Intraoperatória)
Transtornos Cardíacos
Muito Raro: Fibrilação atrial
Transtornos Vasculares
Muito Raro Trombose venosa profunda, embolia pulmonar
Transtornos respiratórios, torácicos e do mediastino
Muito Raro: Síndrome da apneia do sono
Transtornos Gastrintestinais
Muito Raro: Pancreatite
Muito Raro: Obstrução intestinal
Transtornos Hepatobiliares
Desconhecido: Icterícia
Transtornos da Pele e do Tecido Subcutâneo
Raro: Angioedema
Muito raro: Alopécia
Transtornos Renais e Urinários
Muito Raro: Retenção Urinária
Gravidez, Puerpério e Condições Perinatais
Muito Raro: Síndrome neonatal de retirada do medicamento
Transtornos do Sistema Reprodutor e Mamário
Muito raro: Priapismo
Transtornos Gerais
Muito raro: Hipotermia
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e
segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos
adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema
de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em
www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou
Municipal.
SUPERDOSE
Sintomas
Em geral, os sinais e sintomas esperados são aqueles resultantes de uma exacerbação dos efeitos
farmacológicos conhecidos da paliperidona, isto é, sonolência e sedação, taquicardia e hipotensão,
prolongamento QT e sintomas extrapiramidais. Torsade de Pointes e fibrilação ventricular foram
relatados na ocorrência de superdosagem com paliperidona oral. No caso de superdose aguda, a
possibilidade de envolvimento de vários fármacos deve ser considerada.
Tratamento
Ao avaliar a necessidade de tratamento e a recuperação deve-se considerar a natureza da liberação
prolongada do medicamento. Não há antídoto específico para a paliperidona. Medidas gerais de suporte
devem ser adotadas. Estabelecer e manter as vias aéreas e garantir oxigenação e ventilação adequadas.
O monitoramento cardiovascular deve ser iniciado imediatamente e deve incluir monitoramento
eletrocardiográfico contínuo para possíveis arritmias. Hipotensão e colapso circulatório devem ser
tratados com medidas apropriadas tais como líquidos intravenosos e/ou agentes simpatomiméticos. A
lavagem gástrica (após intubação se o paciente estiver inconsciente) e a administração de carvão
ativado junto a um laxativo devem ser consideradas. Na presença de sintomas extrapiramidais graves,
agentes anticolinérgicos devem ser administrados. Uma supervisão cuidadosa e o monitoramento
devem continuar até a recuperação do paciente.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS PARA O FABRICANTE ALZA
DIZERES LEGAIS
MS- 1.1236.3388
Farm. Resp.: Marcos R. Pereira – CRF-SP nº12.304
Registrado por:
JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA.
Rua Gerivatiba, 207, São Paulo – SP
CNPJ 51.780.468/0001-87
Fabricado por:
Alza Corporation
Vacaville, CA – E.U.A.
Embalado por:
Janssen Cilag SpA.
Borgo San Michele Latina - Itália
Importado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rod. Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos - SP
CNPJ 51.780.468/0002-68
® Marca Registrada.
SAC 0800 7011851
www.janssen.com.br (logo)
Venda sob prescrição médica.
Só pode ser vendido com retenção da receita.
CCDS 1301
VPS02
DIZERES LEGAIS PARA O FABRICANTE GURABO
DIZERES LEGAIS
MS- 1.1236.3388
Farm. Resp.: Marcos R. Pereira – CRF-SP nº12.304
Registrado por:
JANSSEN-CILAG FARMACÊUTICA LTDA.
Rua Gerivatiba, 207, São Paulo – SP
CNPJ 51.780.468/0001-87
Fabricado por:
Janssen Cilag Manufacturing LLC
Gurabo, Porto Rico
Embalado por:
Janssen-Cilag SpA.
Borgo San Michele Latina - Itália
Importado por:
Janssen-Cilag Farmacêutica Ltda.
Rod. Presidente Dutra, km 154
São José dos Campos - SP
CNPJ 51.780.468/0002-68
® Marca Registrada.
SAC 0800 7011851
www.janssen.com.br (logo)
Venda sob prescrição médica.
Só pode ser vendido com retenção da receita.
CCDS 1301
VP02
40
Histórico de alteração para a bula
Dados da submissão eletrônica Dados da petição/notificação que altera bula Dados das alterações de bulas
Data do
expediente
No.
expediente
Assunto Data do
expediente
N° do
expediente
Assunto Data de
aprovação
Itens de bula Versões
(VP/VPS)
Apresentações
relacionadas
09/10/2015 N/A Notificação de
Alteração de
Texto de Bula –
RDC 60/2012
N/A N/A Notificação de
Alteração de
Texto de Bula
– RDC
60/2012
N/A DIZERES
LEGAIS
VP/VPS Comprimidos
revestidos de
liberação
prolongada em
embalagens com 28
comprimidos
10/09/2013 0762416/13-6 Inclusão Inicial
de Texto de
Bula - RDC
60/12
04/03/2013 0762416/13-6 Inclusão
Inicial de
Texto de Bula
- RDC 60/12
04/03/2013 Inclusão Inicial
de Texto de
Bula no Bulário
Eletrônico
VP/VPS Comprimidos
revestidos de
liberação
prolongada em
embalagens com 28
comprimidos
