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Pneumologia Paulista | Fevereiro 2018 1

ISSN (on-line): 2448-0533

2 Pneumologia Paulista | Fevereiro 2018

SOCIEDADE PAULISTA DE PNEUMOLOGIA E TISIOLOGIABIÊNIO 2018/2019

Diretoria

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COMISSÕESDefesa Profissional: Lilian Serrasqueiro Ballini Caetano

Ensino: Gustavo Faibichew Prado

Promoções: Evelise Lima

Assuntos da Grande São Paulo: Adriano Cesar Guazzelli

Publicações: Regina Célia Carlos Tibana

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Pediatria:Karina Pierantozzi VerganiAdyleia Aparecida Dalbo Contrera ToroClaudine Sarmento da Veiga

Fisioterapia Respiratória:Luciana Dias ChiavegatoAdriana Claudia LunardiLara Maris Nápolis Goulart Rodrigues

CONSELHO FISCAL:Efetivos:Ricardo Mingarini TerraMaria Raquel SoaresMaria Vera Cruz de Oliveira Castellano

Suplentes:Silvia Carla S RodriguesLiana Pinheiro SantosCiro Botto

CONSELHO DELIBERATIVO

Regina Maria de Carvalho PintoOliver Augusto NascimentoMônica Corso PereiraJaquelina Sonoe Ota ArakakiJosé Eduardo Delfini CançadoRafael StelmachRoberto StirbulovAna Luisa Godoy FernandesMário Terra FilhoEliana Sheila Pereira da Silva MendesJorge NakataniAlberto CukierCarlos Alberto de Castro PereiraMiguel BogossianFrancisco Vargas SusoManuel Lopes dos SantosNelson Morrone


REGIONAIS

Regional do ABCPresidente: Mônica Silveira LapaSecretária: Franco Chies Martins

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Regional de Ribeirão PretoPresidente: Luis Renato AlvesSecretária: Andrea de Cassia Vernier Antunes Cetlin

Regional de SantosPresidente: Alex Gonçalves MacedoSecretário: Thiago Fernandes Leomil

Regional de São José dos CamposPresidente: José Eduardo de OliveiraSecretária: Márcio Adriano Leite Bastos

Regional de São José do Rio PretoPresidente: Leandro Cesar SalvianoSecretário: Clélia Margarete Trindade Borralho

SUB-COMISSÕES

Câncer - Ilka Lopes Santoro

Circulação - Jaquelina Ota

Doenças Intersticiais - Regina Célia Carlos Tibana

D.P.O.C. - Flavio Arbex

Epidemiologia - André Nathan

Infecções Respiratórias e Micoses - Mauro Gomes

Pleura - Roberta Sales

Doenças Ambientais e Ocupacionais - Ubiratan de PaulaSantos

Tabagismo - Aldo Agra de Albuquerque Neto

Terapia Intensiva - Ricardo Goulart

Tuberculose - Marcia Telma Guimarães Savioli

Função Pulmonar - Marcelo Macchione

Imagem - Gustavo de Souza Portes Meirelles

Doença Pulmonar Avançada - Ricardo Henrique deOliveira Braga Teixeira

Exercício e Atividade Física - André Luis Pereira deAlbuquerque


Apresentação

Caro (a) sócio (a),

A terapia farmacológica é um dos pilares do tratamento na DPOC e avanços significativos têmocorrido nos últimos anos.

A introdução de novos medicamentos e as mudanças nas recomendações da terapiabroncodilatadora, aliadas à maior atenção ao manejo das comorbidades, têm permitido melhoresassistência em saúde e qualidade de vida para os pacientes portadores desta doença.

No Pneumologia Paulista deste mês os autores apresentam um caso clínico com discussão queilustra muito bem esta situação.

Boa leitura.

Dra. Regina Célia Carlos TibanaEditora-chefe do Pneumologia Paulista


Dupla broncodilatação como estratégia pararedução de exacerbações em DPOCRodrigo Abensur Athanazio1, Regina Maria Carvalho-Pinto2, Frederico Leon Arrabal Fernandes3

1,2,3Divisão de Pneumologia do Instituto do Coração (InCor) do Hospital das Clínicas da Faculdade deMedicina da Universidade de São Paulo

Rodrigo Abensur AthanazioAv. Dr. Eneas de Carvalho Aguiar, 44 -5º andar -Secretaria da [email protected]

Relato de caso

L.D, feminina, 63 anos. Tratada há quatro anos por DPOC.Tabagista com carga de 90 maços-ano.

No início do tratamento, medicada com corticoideinalatório (CI) + beta2 agonista de longa ação (LABA).Orientada quanto à vacinação para influenza epneumococo. Após um ano parou de fumar semnecessidade de drogas para cessação de tabagismo.

Apesar das medidas persistia com tosse produtivadiária com expectoração mucoide, perda progressiva dopeso nos últimos anos, dispneia para mínimos esforçoselimitação para atividades da vida diária. Negava febre,sintomas gastrointestinais ou edema de membrosinferiores. Apresentava técnica adequada do dispositivoinalatório e boa adesão ao medicamento proposto.

Nos 12 meses que precederam a consulta, apresentouuma exacerbação grave com necessidade de internação eoutros dois eventos em que fez uso de antibioticoterapia ecorticoide oral. Ambos os eventos foram tratados comlevofloxacino e corticoide equivalente a dose deprednisona 40mg ao dia. Durante o evento de exacerbaçãograve, a paciente apresentou queda da saturação basalcom necessidade de suplementação de oxigênio, porémcom melhora após o tratamento e mantendo SpO2 em arambiente acima de 92% ao repouso.

Paciente retorna à consulta de rotina com humordeprimido, referindo piora da limitação para atividadesdiárias assim como da sua qualidade de vida. Conversadocom a paciente sobre a importância da atividade físicapara melhora da condição de saúde tanto global comorelacionada à DPOC e sugerido início de um programa dereabilitação pulmonar. Entretanto, a paciente se recusoua iniciar as sessões de reabilitação diante da sualimitação física. Para definir um plano de tratamento da

DPOC e prevenir novas exacerbações que certamentecomplicariam o manejo da doença pulmonar foi realizadauma extensa avaliação clínica e laboratorial.

A dispneia pelo Medical Reseach Council modificado(mMRC) foi de 31 e o escore COPD Assessment Test (CAT) de32pontos2. O questionário St. George’s RespiratoryQuestionnaire (SGRQ) foi aplicado e mostrou pontuaçãoalta nos 3 domínios refletindo prejuízo significativo daqualidade de vida devido à doença respiratória3. O escoreHospital Anxiety and Depression Scale (HADS) pontuou 9pts em ansiedade e 3 pts em depressão4 - Tabela 1.

Ao exame físico: emagrecida, FR = 16 ipm, FC = 86 bpm,SpO2 = 91%, PA = 110 x 74 mmHg, Peso = 34 kg, Altura = 158cm, IMC = 14 considerado muito abaixo do peso ideal.Ausculta pulmonar com redução dos murmúriosvesiculares, exame cardíaco e abdominal sem alterações.

O Rx de tórax (Figura 1) apresentava sinais dehiperinsuflação. A tomografia computadorizada do tórax(Figura 2) mostrava enfisema difuso com predomínio emlobos superiores.

Foi realizada prova de função pulmonar (PFP) quemostrou distúrbio ventilatório obstrutivo acentuado comhiperinsuflação e aprisionamento aéreo. O testecardiopulmonar demonstrou redução acentuada do VO2

com dessaturação e hiperinsuflação dinâmica, sugerindolimitação pulmonar. O teste de caminhada de 6 minutos(TC6M) mostrou capacidade física reduzida com 220m -Tabela 1.

A densitometria óssea evidenciou osteoporose eecocardiograma apresentava-se com fração de ejeçãonormal e sem sinais de hipertensão pulmonar. Ohemograma não apresentava anemia e nem leucogramaalterados. Os níveis séricos de eosinófilos eram de 180/mm3. Exames bioquímicos mostraram uma proteína Creativa de 14 mg/L (aumentada) e deficiência grave devitamina D. Glicemia, função renal e TSH normais.Realizada cultura de escarro com presença de flora normalpara aeróbios e negativa para micobactéria e fungos.

Diante de uma observação objetiva de baixa capacidadefuncional, grande comprometimento na qualidade de vidae número elevado de exacerbações no ano anterior, foi


Figura 1: RX de tórax PA e perfil mostrando hiperinsuflação pulmonar e aumento da transparência pulmonar, principalmente em campos superiores.

Avaliação Sistemática Inicial Após 6 meses da troca do tratamentoFUNÇÃO PULMONAR

ABSOLUTO % PREVISTO ABSOLUTO % PREVISTOCVF (L) 2,39 79% 2,55 85%VEF1 (L) 0,69 29% 0,74 31%VEF1/CVF 27 35% 28 35%FEF 25/75% (L/s) 0,23 11% 0,24 11%CPT (L) 6,64 138% 6,25 130%VR (L) 4,06 207% 3,57 181%VR/CPT 61 149% 57 139%TESTE CARDIOPULMONAR DE ESFORÇOTEMPO 10min 13segCARGA (W) 22 21%VO2 Pico 406 17%VO2/Kg Pico 11,3 43%VCO2 Pico 368 32%RQ 0,91SpO2 Pico 86%FC (bpm) Pico 109 70%Pulso O2 Pico 4 62%SGRQTotal 61,78 48,18Sintomas 30,35 13,92Atividade 86,63 60,10Impacto 57,42 33,25HADSAnsiedade 9 4Depressão 4 2mMRC 3 2CAT 32 8TC6m 220m 292m

Tabela 1: Resultados da avaliação sistemática inicial e após 6 meses da troca do tratamento para DPOC


Figura 2: Tomografia computadorizada de tórax com cortes em alta resolução caracterizando quadro de enfisema pulmonar avançado difusamente distribuídoporém com predomínio nos lobos superiores.

optado por troca do tratamento inalatório. A paciente foiorientada a iniciar dupla broncodilatação com aassociação de LABA com anticolinérgico de longa duração(LAMA) e suspensão do CI. A decisão quanto à suspensãodo CI foi baseada na observação clínica de falha nocontrole do número de exacerbações, assim como noobjetivo de reduzir risco de complicações infecciosas econtrole de comorbidades em DPOC. Trata-se de umapaciente idosa, portadora de osteoporose e cursosfrequentes de corticoide oral com elevado risco de fratura.

Após um mês, a paciente referia melhora clínicasignificativa da falta de ar e menor limitação paraatividades diárias. Foi novamente conversado com apaciente sobre realização de reabilitação pulmonar e destavez a paciente concordou em iniciar o programa queconsistia em três sessões semanais por 12 semanas. Areabilitação é composta de treinamento em esteira ebicicleta, exercícios respiratórios e orientação nutricional.Foi orientada a realizar exercícios ao ar livre5.

Depois de seis meses do início do tratamento foireavaliada. Teve importante melhora da dispneia e daqualidade de vida. O resultado do escore mMRC foi 2pontos, escore CAT mostrou 8 pontos e o SGRQ mostroumelhora no escore total, com queda de 13 pontos, e emtodos os domínios. O questionário HADS mostrou reduçãopara 4 pontos na ansiedade e 2 pontos na depressão –Tabela 1.

A PFP mostrou um aumento da CVF e do VEF1 e reduçãosignificativa da capacidade pulmonar total e do volumeresidual sugerindo que, com a dupla broncodilatação, apaciente obteve desinsuflação pulmonar. O TC6M teve 292metros caminhados. O aumento de 72 metros é

considerado clinicamente significativo - Tabela 1.Em relação às exacerbações pulmonares, a paciente

não apresentou nenhuma hospitalização no anosubsequente ao início do tratamento com a associação deLABA + LAMA. Apenas um curso de antibioticoterapia viaoral associado a corticoide foi prescrito após umaexacerbação pulmonar moderada avaliada ambulatorial-mente.

Discussão

A DPOC é caracterizada por obstrução crônica do fluxoaéreo, que não é totalmente reversível. É uma enfermidaderespiratória prevenível e tratável. A obstrução ao fluxoaéreo é caracterizada por doença de pequenas vias aéreas(bronquiolite) associada à destruição do parênquima(enfisema). Geralmente é progressiva, associado a umaresposta inflamatória anormal dos pulmões à inalaçãode partículas ou gases tóxicos, causada primariamentepelo tabagismo6.

O manejo da DPOC estável vem sendo modificadorapidamente nos últimos anos. Novas opções demedicamentos inalatórios prometem aliviar os sintomase reduzir o impacto negativo das exacerbações.Atualmente, contamos com três classes de medicaçõespara o tratamento de primeira linha: beta-2 agonistasde longa duração (LABA), antiolinérgicos de longa ação(LAMA) e corticóides inalados (CI). O uso dascombinações LABA + CI ou LABA + LAMA mostra efeitosinérgico em relação ao uso de seus componentesindividualmente7.


β-agonistas de longa açãoLABAs atuam através da ativação de receptores β-2-

adrenérgicos, causando broncodilatação. Salmeterol eformoterol são os LABAs de primeira geração com duraçãode cerca de 12 horas. Indacaterol, vilanterol e olodaterolsão os de segunda geração ou ultra-LABAs com maiorpotencial broncodilatador e duração de 24 horas. O efeitobroncodilatador dos LABAs confere diminuição dahiperinsuflação dinâmica, aumento de capacidadeinspiratória e da capacidade de exercício em estudosfisiológicos8.

Anticolinérgico de longa açãoOs anticolinérgicos de longa duração agem através de

efeito antagonista, ligando-se a receptores colinérgicosde forma reversível. A ação parece ser predominante sobrereceptores M1 e M3 devido à rápida dissociação dereceptores M2. São representantes desta classe o tiotrópio,glicopirrônio, umeclidinio e aclidínio. São medicações deuso único diário. Existem inúmeros benefícioscomprovados da terapia com LAMAs. Redução na taxa deexacerbações e hospitalizações; melhora de sintomas,principalmente dispneia e tolerância ao exercício; melhorana qualidade de vida global e relacionada a domínios desaúde; e redução no uso de medicação de resgate4.

Corticoide InalatórioOs CIs são medicações anti-inflamatórias, cuja forma

de administração inalatória confere uma grande vantagemreduzindo os efeitos sistêmicos indesejados. São bemestudados e utilizados na asma. Seu papel na DPOC éadjuvante, sempre combinado com um LABA. Os efeitoscelulares diretos e indiretos do CI são os responsáveispela supressão das células inflamatórias na mucosabrônquica e pela redução da hiperresponsividadebrônquica. Exercem efeito aumentando a expressão e aresposta dos receptores beta2-adrenérgicos. Essa açãosinérgica é o motivo da sua utilização combinada comLABAs na DPOC. Adicionalmente, existe um efeito sobreredução de marcadores inflamatórios sistêmicos e sobrea inflamação local eosinofílica que está associada aexacerbações da doença10.

Terapia combinadaCom novas e eficazes opções medicamentosas cabe

definir se o uso de LAMA e LABA deve ser individual oucombinado. Estão disponíveis associações de LABA e LAMA,LABA e CI e já em fase de aprovação a associação triplaLABA, LAMA e CI, que permitirá maior facilidade de uso emaior adesão, reunindo medicamentos em dispositivoúnico. Existe crescente evidência de que a associação LABA+ LAMA tenha benefícios na função pulmonar, melhora dedispneia e menor número de hospitalizações porexacerbação. Em um estudo nacional, a adição de tiotrópio

ao tratamento de pacientes que permaneciamsintomáticos em uso de salmeterol conseguiu, em 2semanas, melhorar a função pulmonar, dispneia durantea atividade e a avaliação de atividade de vida diária11.

Os benefícios da terapia combinada são ainda maiscontundentes quando se avalia a associação LAMA e ultra-LABA. O uso de tiotrópio associado à olodaterol mostroumelhora significativa e persistente na função pulmonar edesfechos clínicos em um período de 52 semanas emrelação à monoterapia12. Um recente estudo comparouassociação LABA + LAMA com LABA + CI em pacientes comVEF1 < 60% do previsto e história de uma ou maisexacerbações no ultimo ano. Tanto a média deexacerbações quanto o tempo para primeira exacerbaçãofoi menor no grupo LABA + LAMA. O ganho de VEF1 e dequalidade de vida também foi maior nesse grupo. Emrelação a efeitos adversos houve um discreto aumento depneumonias no grupo que utilizou corticoide inalado (4,8%x 3,2%)13.

Redução das exacerbações com duplabroncodilatação

Os mecanismos pelos quais a dupla broncodilataçãomostrou-se superior à associação LABA + CI na reduçãodo número de exacerbações em DPOC ainda não sãototalmente compreendidos. Entretanto, postula-se que aassociação LABA + LAMA seja capaz de agir em importantesmecanismos relacionados à fisiopatologia da DPOC e suasexacerbações e, consequentemente, agir como ferramentade prevenção destes eventos.

Dentre os principais mecanismos sugeridos podemoscitar:

- Redução na hiperinsuflação (estabilização da viaaérea).

- Diminuição da produção do muco e aumento doclareamento mucociliar.

- Melhora na gravidade dos sintomas respiratórios.- Propriedades anti-inflamatórias.A hiperinsuflação pulmonar é caracterizada por um

aumento no volume de ar remanescente nos pulmões aofinal de uma expiração em volume corrente, levando a umaumento na capacidade residual funcional em repouso. Amaior parte dos pacientes com DPOC apresentam algumgrau de hiperinsuflação, estando este processosignificativamente relacionado à intensidade de sintomasrespiratórios destes pacientes14. A hiperinsuflaçãotambém é um melhor preditor do que o VEF1 para acapacidade ao exercício15. A hiperinsuflação causa umefeito negativo sobre a função diafragmática e cardíacanos pacientes com DPOC, diminuindo o retorno venoso epré-carga ventricular tanto no repouso quanto noexercício.

As exacerbações da DPOC são caracterizadas pelaocorrência ou piora da hiperinsuflação nestes indivíduos.


A resistência das vias aéreas aumenta abruptamentedurante uma exacerbação como resultado dobroncoespasmo, edema da mucosa e redução da fluidezdo escarro. Essas alterações pioram a limitação ao fluxoaéreo. A dupla broncodilatação com LABA + LAMAcomprovadamente reduz a hiperinsuflação pulmonar econsequentemente podem ter um efeito positivo naprevenção de exacerbações por proporcionarem umamaior estabilização das vias aéreas.

Outro mecanismo proposto baseia-se nos achados deestudos experimentais que apontam para a ação do LAMAna redução da produção de muco pelo epitéliorespiratório16. Além disso, tanto LABA quanto LAMA foramcapazes de aumentar a velocidade de clareamentomucociliar em estudos que testaram essas classes debroncodilatadores de forma isolada17,18. Tosse e aumentoda produção de escarro (presença de muco em vias aéreasde maior calibre) estão associados às exacerbaçõespulmonares na DPOC. Desta forma, apesar da falta deestudos clínicos que corroborem estes postuladosacredita-se que associação LABA + LAMA possadesempenhar um efeito benéfico no controle da produçãoe transporte do muco no interior das vias respiratórias.

Desde o estudo ECLISPE, ficou marcada a importânciada avaliação dos sintomas como marcador da evoluçãoda história natural da DPOC. Neste estudo, foi sugeridoque a presença de sintomas está associada a aumento dorisco futuro, uma vez que os grupos B e D do GOLDdemonstraram desfechos clínicos desfavoráveis, apesarde serem justificadas por vias distintas19. A associaçãode um LABA com um LAMA repetidamente tem demonstradouma redução na intensidade dos sintomas em DPOC.Paralelamente, diversos estudos apontam para aassociação entre maior intensidade de sintomas e maiorrisco de exacerbação. Entretanto, ainda não está clarocomo uma melhora de sintomas pelo uso debroncodilatadores pode reduzir o risco de exacerbações.

Por fim, diversos estudos in vitro e modelosexperimentais confirmaram a presença de efeitos anti-inflamatórios sobre o epitélio respiratório tanto dos LABAscomo dos LAMAs.

Neste relato, apresentamos o caso de uma paciente comdistúrbio obstrutivo acentuado e grande limitação paraatividades diária que obteve grande melhora tanto naqualidade de vida como em parâmetros funcionais apósmudança de sua terapia inalatória. A introdução da terapiacom dupla broncodilatação proporcionou um ganhodiscreto na função pulmonar, porém associada àdiminuição do grau de aprisionamento aéreo e melhortolerância aos esforços. Consequentemente, a pacientetornou-se apta a realizar treinamento físico com maiorregularidade, beneficiando-se assim dos pontos positivosda reabilitação pulmonar. Por fim, é importante ressaltarque a paciente também obteve benefícios clinicamenterelevantes no manejo da DPOC, como a redução do número

de exacerbações. Diante desses efeitos potencialmentebenéficos da terapia dupla com broncodilatadores, desde2017 as recomendações do GOLD passaram a sugerir queesta terapia fosse considerada como primeira escolha nospacientes muito sintomáticos e exacerbadores.

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