J V Paiva / 2008J V Paiva / 2008

ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS

I – Introdução

a) Noções sobre Ansiedade – enfoque com interesse farmacológicob) Modelos experimentais de ansiedade com animais

II- Os Fármacos Ansiolíticos

Farmacologia das principais drogas

a) Benzodiazepínicos b) Buspirona

III- Antagonistas dos Benzodiazepínicos

IMPORTANTE

J V Paiva

Rang/Dale/Ritter/MooreFarmacologia – 5ª Ed.

Cap. 36 / pag. 587

Noções sobre Ansiedade

Comportamento de defesa diante do perigo MEDO

Comportamento de defesa antes de ocorreralgo ou uma ameaça concreta ANSIEDADE

Estado AnsiosoNormal

Estado AnsiosoPatológico

Não é fácil diferenciar esses “estados”Não é fácil diferenciar esses “estados”

Entre 10 e 15 % da população toma ansiolíticos com frequência

TratamentoClínico/Farmacol.

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J. W. Papez (1937) foi o primeiro a estabeler as basesanatômicas das emoções. “Os estímulos originados de receptores somáticos e vicerais são conduzidos ao hipotálamo e corpos mamilares, dirigindo para o tálamo e posteriormente para giro cíngulo”

Ruídoestranho

Córtexauditivo

TálamoAmígdala

Medo

Alarme

Hipocampo

memória

Hipotálamo

Respostas Autonômicas

“neurovegetativas”

Circuíto do medo (alarme)Exemplo que explica a integração das áreas cerebrais

envolvidas com os processos emocionaisImportante para entender os Benzodiazepínicos

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VIAS SEROTONINÉRGICAS E ANSIENDADE

Importância no SNC

1- Comportamento (fome)

2- Controle emocional e do humor

3- Interfase sono / vigília

4- Modulação sensitiva da dor e do reflexo do vômito

5- Envolvida com ansiedade Serotonina – ANSIOGÊNICA ?

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Quais os fármacos Ansiolíticos mais importantes utilizadospara controlar a ansiedade ?

São os Benzodiazepínicos:

Alprazolam FrontalBromazepam LexotanClobazam UrbanilClordiazepóxido PsocisedinDiazepam Valium (também usado nas convulsões)Lorazepam LoraxOxazepam

Clonazepam Rivotril (também usado nas convulsões)

Nomenclatura: Os benzodiazepínicos (BZDs) são denominados de:

AnsiolíticosSedativos e Hipnóticos

A denominação “tranquilizante” foi empregada popularmente durante muitos anos. Hoje - ANSIOLÍTICOS

Importante !

Importante !

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VIAS SEROTONINÉRGICAS, ANSIEDADE E OS FÁRMACOS BENZODIAZEPÍNICOS

Serotonina

Núcleos da Rafe

GABA

5-HT

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Receptor GABA-A e ação dos benzodiazepínicos

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11

Ação sedativa

Ação ansiolítica

A FARMACODINÂMICA DOS BENZODIAZEPÍNICOS

Os BZDs agem sobre os receptores para o Ácido Gama Amino ButirícoGABA-A, presentes em vários neurônios inibitórios do SNC. Podemos dizer que: Os BZDs potencializam as respostas inibitóriasdo GABA no SNC.

Impulso nervoso

neurotransmissor

resposta

Neurônio “GABA”inibitório

GABA

Receptor GABA-A

BZDBZDAge em combinação com o GABA,Age em combinação com o GABA,aumentando a resposta inibitóriaaumentando a resposta inibitóriasobre a via neuronal ... sobre a via neuronal ...

Age em combinação com o GABA,Age em combinação com o GABA,aumentando a resposta inibitóriaaumentando a resposta inibitóriasobre a via neuronal ... sobre a via neuronal ...

Importante !

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Membrananeuronal Neurônio

serotoninérgico

Pré-SinápseGabaérgica

Neurônio inibitório

interior

exterior

BZDGABA

Canal de Cl -

Cl -

Cl -

Cl-

Cl-Cl-Cl-

+ + + + + + + + +

_ _ _ _ _ _ _ _ _

Hiperpolarizaçãoda membrana

FARMACODINÂMICADOS BZDs

continuação

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FARMACODINÂMICADOS BZDs

continuação

Impulso nervoso

neurotransmissor

resposta

Neurônio “GABA”inibitório

GABA

Receptor GABA-A

BZDBZDAge em combinação com o GABA,Age em combinação com o GABA,aumentando a resposta inibitóriaaumentando a resposta inibitóriasobre a via neuronal ... sobre a via neuronal ...

Age em combinação com o GABA,Age em combinação com o GABA,aumentando a resposta inibitóriaaumentando a resposta inibitóriasobre a via neuronal ... sobre a via neuronal ...

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+ + + + _ _ _ _

CONSEQUÊNCIAS DA AÇÃO DOS BZDs, AUMENTANDOA ATIVIDADE INIBITÓRIA DO GABA

Efeitos Farmacológicos

1- Reduz os impulsos mediados pela serotonina (5-HT) na via “rafe” - “amigdala”

2- Reduz a ansiedade e o comportamento agressivo

3- Reduz o tônus muscular e a coordenação motora

4- Reduz as respostas despolarizantes dos neurônios excitatórios do córtex (ação anticonvulsivante) Drogas principais – Diazepam e Clonazepam

5- Reduz a memória

6- Sedação e indução do sono (efeito hipnótico)

Importante: Todos esses efeitos são: dose/dependentes

Importante !

ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS IMPORTANTES DOS BZDs

Fármaco absorção T ½ eliminação

Diazepam oral/injetável 30 h fígado/urina

Alprazolam oral 12 h “ “ “ “

Lorazepam oral 15 h “ “ “ “

Bromazepam oral 20 h “ “ “ “

Importante !

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EFEITOS INDESEJÁVEIS DOS BZDs

Toxicidade aguda:

Os BZDs podem ser considerados seguros quando comparados comos barbitúricos (ex. Fenorbarbital)Em “over dose” podem causar: intensa sedação e sono profundo, podendochegar a depressão cardio/respiratória.Em associação com álcool, os BZDs podem levar ao coma e até morte.

Efeitos durante o uso em doses terapêuticas:

Sonolência, letargia, confusão mental e amnésia em idosos, redução dosreflexos condicionados e incondicionados.

Tolerância e dependência:

Uso prolongado acarreta tolerância (aumento das doses para manter o efeitoinicial da droga)A dependência ocorre com frequência (problema típico dos BZDs), mas émenos marcante se comparada com os barbitúricos.Poderão surgir sintomas graves de abstinência com a retirada da droga

Importante !

Interações farmacológicas com fármacos BZDs

Os BZDs tem seus efeitos sedativos e hipnótico aumentadosquando associados com:

Etanol (bebidas alcoólicas)

O álcool aumenta a atividade GABA (age nos receptores GABA-A demaneira semelhante aos BZDs)Também bloqueiam as ações excitatórias do GlutamatoRisco – álcool + BZDs – parada cárdio-respiratoria – morte

Anti-histamínicos (anti-H1) – ex: FenergamAumentam a sedação e a indução hipnótica

Outros ansiolíticos não BZDs

Buspirona

Agonista parcial da serotonina nos receptores 5-HT1a

Ao se ligar nos receptores 5-HT1a diminui a atividade da serotonina nosegmento Rafe – Amigdala, confirmando o papel desse neurotransmissorna gênese da ansiedade

Os efeitos ansiolíticos demoram para se manifestar (uma semana)É pouco ou quase nada sedativaNão possui efeito anticonvulsivante

Não agem de maneira eficaz em transtornos graves de ansiedadeAlguns consideram-na um placebo

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Fisiologia do sono e os benzodiazepínicos hipnóticos

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Os BZDs como drogas hipnóticas (indutoras do sono)

1- Os BZDs reduzem a latência das fases 1 e 2 do sono

2- Aumentam a duração do sono, principalmente para pessoas que dormem menos de 6 horas

3- Como sabemos, o sono REM (sonhos e sono de onda lenta SW), podem ser reduzidos pelo Diazepam, causando irritabilidade no dia seguinte Outros BZDs, como o Zolpidem, Temazepam e Midazolam, não reduzem a fase 4 e REM, “descansando” mais o paciente.

4- Não há interferência na secreção do GH (hormônio do crescimento), quando o paciente dorme sob efeito de um BZD.

5- A sedação é uma consequêcia farmacodinâmica da droga sobre o R-GABAA

em sua sub-unidade alfa-2. Esse fato indica que poderemos ter BZDs seletivos para o efeito hipnótico

6- O efeito hipnótico exibe tolerância a médio prazo para todas as drogas BZDs

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Farmacocinética comparada dos BZDs Hipnóticos

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OUTROS HIPNÓTICOS NÃO BENZODIAZEPÍNICOS IMPORTANTES

Zopiclona (Imovane e Neurolil)

Aspectos importantes: Tem T ½ de 5 horas – suficiente para indução do sonoAlternativa terapêutica para idosos com insônia

Zolpidem (Lioram)

Aspectos importantes: Tem T ½ de 3 horas – suficiente para indução do sonoÉ utilizado por curto prazo e os ensaios clínicos não estabeleceram segurançapara pacientes com idade abaixo dos 18 anos

Ambos são utilizados por via oral com boa biodisponibilidade.

São drogas que agem modulando os efeitos inibitórios do GABA, masde baixo poder ansiolítico. Interagem com a unidade do receptorGABA-A, exercendo efeito hipnótico e sedativo.

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(horas)

Zolpidem – Estudo comparativo Zolpidem normal / Zolpidem longa ação / Placebo (BZD)

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