JNM

Doutoranda : Gabrielle Mendes

Profa.Dra. Sara Maria Thomazzi

Junção

Neuromuscular

Transmissão Neuromuscular

Eventos Pré-sinápticos

potencial de ação abertura de canal

de Ca++

entrada de Ca++ no terminal nervoso

fusão das vesículas e liberação de ACh

difusão da ACh

na fenda sináptica

é o sinal bioelétrico transmissível pelas

membranas das células excitáveis

impulso nervoso


Eventos Pós-sinápticos

potencial de

placa terminal

(PPT)

difusão da ACh na fenda sináptica

interação da ACh com

receptores colinérgicos

nicotínicos

Ach Ach

é despolarização da placa terminal

sob a ação da ACh

Eventos Pós-sinápticos

potencial de placa

terminal abertura de canais de

Na+ perijuncionais

potencial de ação

do músculo túbulos T

• penetra na fibra muscular

• libera Ca++ do RS

interação actina-miosina CONTRAÇÃO

vários potenciais de placa terminal somados originam o

potencial de ação do músculo

potencial de placa

terminal

Receptor

Rianodina

Receptor

Diidropiridina

(DHP)

Músculo

Esquelético

Potencial de placa terminal em miniatura (pptm)

é despolarização da placa terminal sob a ação de um quantum de

ACh – liberação espontânea e aleatória da ACh

é despolarização da placa terminal sob a ação de 50 a 300 quanta

de ACh – provocada por estímulo

Potencial de placa terminal (PPT) ou motor (PPM)

vários potenciais de placa terminal (PPT) somados originam

o potencial de ação (PA) do músculo

Despolarização Quantal

Despolarização Não Quantal provocada por estímulo espontânea


zonas ativas

Receptores nicotínicos

pós-juncionais

membrana

da placa motora

ou da JNM

fenda

sináptica

acetilcolina

Ca++

Ca++

potencial de ação

terminal nervoso

Ca++

Ca++

Ca++

zona perijuncional

(canais de sódio)

JNM ~ 0,1% da

superfície da fibra muscular

corpo celular

núcleo

axônio

bainha de mielina

nódulos

de

Ranvier

sinapse

terminação

nervosa

fibra

muscular

dendritos

o conjunto formado pelo

neurônio motor, suas

ramificações terminais e

as fibras musculares

por ele inervadas

Unidade motora

zonas ativas

membrana

basal

fenda

sináptica

secundária receptores

pós-juncionais

membrana

da placa

motora

fenda

sináptica

acetilcolina


depósitos

prontamente

liberáveis

~ 300 zonas ativas

~ 40 vesículas / zona ativa

Nm

Receptor

Nicotínico

Tipos de receptores colinérgicos:

extra-juncional / imaturo

alfa

gama delta

alfa

epsilon delta

beta alfa alfa beta

juncional / maduro

nicotínicos — pós-sinápticos

receptor imaturo

extra-juncional

receptor

maduro

juncional

85 Ao

membrana

da placa

motora

0.65 Ao

110 Ao

a e

a

b d a

g a

b d

40 Ao

0.85 Ao

Receptores colinérgicos pós-sinápticos

receptor muscular

a a

b d

membrana

da placa

motora

Receptores extra-juncionais

facilmente despolarizáveis

sensíveis aos BNM despolarizantes

resistentes aos BNM não despolarizantes

tempo de abertura do canal iônico maior

g

Martin et al, 1999

a a agonista agonista

kkk

kkk

kkk

juncional = maduro

extra-juncional = imaturo

lactentes e crianças

pré-sináptico

Tipos de receptores

densidade - 5 000 a 20 000 m2

margem de segurança

localização

est. protéica

vida média

fix. a membrana

canal iônico

condutância

sensibilidade:

despolarizante

não

despolarizante

placa motora

2 a, 1 b, 1 d, 1 e

2 semanas

firme

tempo aberto menor

maior

menor

menos resistente

Receptores Colinérgicos

Juncionais Pós-Juncionais

na membrana

2 a, 1 b, 1 d, 1 g

18 horas

efêmera

maior tempo

menor

maior

mais resistente

localização

est. protéica

vida média

fix. a membrana

canal iônico

condutância

sensibilidade:

despolarizante

não

despolarizante

BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES

Interrompem a transmissão neuromuscular

síntese de acetilcolina: hemicolínio

(inibe a captação de colina)

liberação de acetilcolina: toxina botulínica

antibióticos

receptores nicotínicos

Toxina botulínica: inibe a liberação de ACh

Uso clínico: espasmo do músculo facial


compostos de amônio quaternário

alta polaridade

hidrossolúveis

ionizáveis

ligação protéica

baixa lipossolubilidade

alto peso molecular

Características

intubação traqueal

relaxamento cirúrgico

assistência ventilatória

Usos Clínicos

Não são administrados por v.o. – administrados e.v. ou i.m.

Agentes bloqueadores despolarizantes Estimulam os receptores de ACh – receptores

nicotínicos

Bloqueadores Neuromusculares

Agentes bloqueadores não despolarizantes Bloqueiam os receptores nicotínicos (competição)

de ACh e/ou o canal iônico

Classificação – MECANISMO DE AÇÃO

1

BNMC ACh

2

bloqueio competitivo

1

ACh ACh

2

Tipos de bloqueio

1

SCh SCh

2

bloqueio por despolarização 1

ACh ACh

2

bloqueio de canal aberto

em baixas doses

em altas doses

Despolarizante

Não despolarizantes

Ligam-se ao receptor nicotínico e atuam o

despolarizando:

BLOQUEIO DE FASE I

propagação e despolarização

membrana adjacente

contração muscular generalizada e

desorganizada

BLOQUEIO DE FASE II

exposição continuada ao BNM

repolarização iniciada, porém

membrana incapaz de repolarizar-se

novamente

bloqueio canal

dessensibilização

Bloqueadores Despolarizantes

Receptor Nicotínico

Na JNM

Despolarizada

Repolarizada

Succinilcolina

COMPETITIVOS NÃO DESPOLARIZANTES Pancurônio (Pancuron®) Atracúrio (Tracrium®) Rocurônio (Esmeron®) Galamina (Flaxedil®) Alcurônio (Alloferine®) DESPOLARIZANTES Cis-atracúrio (Nimbium®) Pipecurônio Vecurônio Doxacúrio Decametônio Mivacúrio Succinilcolina (Quelicin®) d-Tubocurarina (Suxametônio)

Bloqueadores

Neuromusculares

Classificação dos Relaxantes Musculares de

acordo com a Duração de Ação

Classificação – DURAÇÃO DE AÇÃO

Ultra-Curta Curta Intermediária Longa Succinilcolina Mivacúrio Vecurônio Pancurônio Rapacurônio Atracúrio d-Tubocurarina Rocurônio Doxacúrio Cis-Atracúrio Pipecurônio Metocurina Galamina Alcurônio

Despolarizante Não despolarizantes

Pancurônio

Pipecurônio

Vecurônio

Rocurônio

Atracúrio

Cisatracúrio

Ultra

curta Curta Intermediária

0

Longa

20 30 60+

(min) Duração

+120

Bloqueadores Neuromusculares Duração de Ação

Succinilcolina Mivacúrio

Esteróides de Amônio Benzilisoquinoleínicos Pancurônio (L) Atracúrio (I) Vecurônio (I) Doxacúrio (L) Pipecurônio (L) Mivacúrio (C) Rocurônio (I) Cis-atracúrio (I) Alcalóides naturais e seus congêneres d-Tubocurarina (L) Alcurônio (L) Outros Galamina (L) Succinilcolina (UC)

Classificação dos Relaxantes Musculares de

acordo com a Natureza Química

Classificação – NATUREZA QUÍMICA

Latência: 60 s

Duração de ação: 5-7 min (Ultra-curta)

Mecanismo de Ação

Despolarização


DESPOLARIZANTES SUCCINILCOLINA - 1952

• Despolarização prolongada

• Acomodação dos canais perijuncionais (fechados)

• Desaparece o potencial de ação

• Membrana muscular em repouso - Relaxamento

Metabolização: colinesterase plasmática

bradicardia (estimula receptores Nic. e Musc.)

liberação K+ (arritmias)

queimados, traumatismos

aumento pressão intra-ocular

contratura musculatura extra-ocular

paralisia prolongada

ChE geneticamente modificada

Anti-ChE (organofosforados, glaucoma)

hepatopatias

hipertermia maligna (congênita rara)

espasmo muscular e aumento súbito temperatura corporal

Efeitos Indesejáveis dos Agentes

Despolarizantes

Ca++ não volta para o RE - hipercontratilidade

doença renal - hiperpotassemia

deficiência de pseudocolinesterase

história familiar de Hipertermia Maligna

traumas e queimaduras (após 1 semana), acamados,

tetraplégicos

doenças neuromusculares

glaucoma

Succinilcolina – Contra-indicações

Usos

Intubação traqueal

(previsão dífícil e de estômago cheio)

laringoespasmo

Liberação de Histamina

(benzilisoquinoleínico)

Ação Vagolítica (esteróides de amônio)

Efeitos Colaterais

alterações cardiocirculatórias


ADESPOLARIZANTES

BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES ADESPOLARIZANTES

Esteróides Pancurônio – 1960 (L)

Vecurônio – 1980 (I)

Rocurônio (I)

Pipecurônio – 1980 (L)

latência: 3 min

alterações cardiovasculares: vagolítica e simpatomimética

não libera histamina

latência: 3 min

alterações cardiovasculares: vagolítica – 20x menor


latência: 1 min

alterações cardiovasculares: vagolítica – 10x maior


latência : 3-4 min

alterações cardiovasculares: nenhuma


Cirurgias com duração maior que 3 horas

Cirurgias com duração maior que 3 horas

BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES ADESPOLARIZANTES

Atracúrio – 1980 – (I)

Mivacúrio – 1990 – (C)

Cisatracúrio – 1990 (I)

latência: 2-3 min


libera histamina

Metabólito: laudanosina – estimulante SNC

latência: 2,5 min


libera histamina

latência: 3 min

duração: 45 s



Metabólito: laudanosina (convulsões)

Benzilisoquinoleínicos

Tempo de

Recuperação

Bloqueio

Ganglionar?

Ação

Vagolítica?

Liberação

Histamina?

Tubocurarina 35 min Sim Sim Sim

Pancurônio 25 min Não Pouco Não

Atracúrio 15,5 min Não Não Sim

Vecurônio 12 min Não Pouco Não

Mivacúrio 8 min Não Não Sim

Rocurônio 28 min Não Não Não

Doxacúrio 1-3 h Não Não Não

Comparação das Drogas Competitivas

Alcalóides naturais

Esteróides de amônio

Benzilisoquinoleínico

Recuperação ocorre no sentido inverso

ao relaxamento muscular


Potência - DE95

Dose que produz 95% de bloqueio da resposta a estímulo simples Depende da técnica anestésica, idade, droga

Drogas Potência

DE95 - mg.kg-1 mivacúrio 0,07

atracúrio 0,25

doxacúrio 0,03

cisatracúrio 0,05

rocurônio 0,30

vecurônio 0,05

pipecurônio 0,035

pancurônio 0,06

esteróides

benzilisoquinoleínicos

d-Tubocurarina (alcalóide natural) bloqueio ganglionar - taquicardia liberação histamina

hipotensão broncoconstrição

Galamina (outro)

bloqueio muscarínico – ação vagolítica taquicardia, hipertensão

Pancurônio (esteróide)

bloqueio ganglionar - taquicardia

Efeitos Indesejáveis dos Agentes

Competitivos

Droga Tempo de

Instalação (min)

Duração de

Ação (min)

Modo de

Eliminação

Succinilcolina 1 a 1,5 6-8 (UC) Hidrólise

ChE plasmática

Eliminação renal

Depuração hepática d-Tubocurarina 4 a 6 80-120 (L)

Pancurônio 4 a 6 120-180 (L) Eliminação renal

Metabolismo e

depuração hepáticos

Vecurônio 2 a 4 30-40 (I) Eliminação renal

Metabolismo e

depuração hepáticos

Atracúrio 2 a 4 30-40 (I) Hidrólise

ChE plasmática

Mivacúrio 2 a 4 12-18 (C) Hidrólise

ChE plasmática

Rocurônio 1 a 2 30-40 (I) Eliminação renal

Metabolismo hepático

Farmacocinética

O bloqueio não despolarizante é reversível por agentes

anticolinesterásicos

O bloqueio despolarizante produz fasciculações iniciais e,

com frequência, dor muscular pós-operatória

Tubocurarina - bloqueio ganglionar (taquicardia), liberação

de histamina (hipotensão, broncocontrição)

Suxametônio = Succinilcolina – bradicardia (estimula

receptores muscarínicos), disritmias cardíacas (liberação de

K+ particularmente em queimados e traumatizados), elevação

da pressão intra-ocular e hipertermia maligna (rara)

Bloqueadores Neuromusculares

inibidores da colinesterase

reversão dos efeitos dos BNM não despolarizantes

prolongamento dos efeitos dos despolarizantes

anestésicos gerais

ação estabilizadora da junção neuromuscular

(p. ex. halotano)

antibióticos aminoglicosídeos

sinergismo com os BNM competitivos (com o Ca++)

(p. ex. gentamicina, tobramicina)

bloqueadores do canal de Ca2+

bloqueio ganglionar (taquicardia)

Interações Medicamentosas

O bloqueador ideal

• Início de ação rápido

• Não despolarizante

• Alta eficácia

• Boa tolerabilidade

• Dispensa necessidade de ajuste

• Estabilidade cardiovascular

Documents

JNM