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PRISCILA EMIKO KOBAYASHI
SNDROMES PARANEOPLSICASHEMATOLGICAS EM CES
Trabalho de Concluso de Curso de Graduao apresentado
Faculdade de Medicina Veterinria e Zootecnia da Universidade
Jlio de Mesquita Filho, Campus de Botucatu, SP,
para obteno do grau de mdico veterinrio
Preceptor: Prof Adj. Regina Kiomi Takahira
Botucatu - 2011
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PRISCILA EMIKO KOBAYASHI
SNDROMES PARANEOPLSICASHEMATOLGICAS EM CES
Trabalho de Concluso de Curso de Graduao apresentado
Faculdade de Medicina Veterinria e Zootecnia da Universidade
Jlio de Mesquita Filho, Campus de Botucatu, SP,
para obteno do grau de mdico veterinrio
rea de concentrao: Patologia clnica veterinria
Preceptor:Prof Adj. Regina Kiomi Takahira
Coordenador de estgios: Profa. Titular. Jane Megid
Botucatu, 2011
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Que os vossos esforos desafiem as
impossibilidades; lembrai-vos de que as grandes
coisas do homem foram conquistadas do que
parecia impossvel.
Charles Chaplin
(1889- 1977)
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KOBAYASHI, PRISCILA EMIKO. Sndromes paraneoplsicas hematolgicas em ces.
Botucatu, 2011. 15p. Trabalho de concluso de curso de graduao (Medicina
Veterinria, rea de Concentrao Patologia Clnica Veterinria) - Faculdade deMedicina Veterinria e Zootecnia, Campus de Botucatu, Universidade Estadual Paulista
Jlio de Mesquita Filho.
RESUMO
As massas tumorais podem acarretar tanto problemas diretos, invadindo rgos e
alterando sua funo como outros problemas adjacentes, entre eles as sndromes
paraneoplsicas. As sndromes paraneoplsicas so um conjunto de alteraes nas
estruturas e funes do corpo que ocorrem devido s aes no invasivas do
tumor, como por exemplo, a liberao de hormnios, peptdeos, citocinas ou uma
reao cruzada entre os tecidos normais. Podem afetar diferentes locais do corpo,
sendo que algumas so indicativas de neoplasias especficas, portanto a
interpretao dos achados clnico-patolgicos referentes s sndromes auxilia no
diagnstico e tratamento correto. Dentre as sndromes paraneoplsicas
hematolgicas h alteraes que ocorrem devido s aes indiretas do tumor nos
elementos celulares do sangue e sistema de coagulao, e geralmente detectveis
clinicamente ou por exames laboratoriais de rotina. Este trabalho tem comoobjetivo apresentar algumas sndromes paraneoplsicas hematolgicas em ces:
anemia, trombocitopenia, leucocitose neutroflica, hipergamaglobulinemia e
eritrocitose, dando nfase nas diferentes etiologias para o auxlo no diagnstico
diferencial e principais neoplasias relacionadas. As sndromes paraneoplsicas
abordadas exibem grande importncia durante todo o tratamento e interferem
namorbidade e mortalidade do paciente. Alm disso, a descoberta precoce e
tratamento das sndromes paraneoplsicas so to ou mais importantes do que o
prprio tumor para o melhor prognstico e qualidade de vida.
Palavras - chave: Ces; Oncologia; Sndromes paraneoplsicas; Hematologia
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KOBAYASHI, PRISCILA EMIKO. Hematological paraneoplastic syndromes in dogs.
Botucatu, 2011. 15p. Trabalho de concluso de curso de graduao (Medicina
Veterinria, rea de Concentrao Patologia Clnica Veterinria) - Faculdade deMedicina Veterinria e Zootecnia, Campus de Botucatu, Universidade Estadual Paulista
Jlio de Mesquita Filho.
ABSTRACT
Tumoral masses can cause several direct problems in the organism, such as
invading organs and altering their functions, leading to other problems such as the
Paraneoplastic syndrome. The paraneoplastic syndrome is an alteration in the
structure and function of the body due to the non-invasive actions of the tumor,
for example, liberating hormones, peptides, cytokines and leading to cross
reactions between normal tissues. The syndrome can affect different locations in
the body, being that some are indicative of specific tumors, however the
interpretation of the clinical and pathological findings referring to this syndrome
should be utilized in the diagnostic and treatment. In the hematological
paraneoplastic syndrome, there are alterations that occur due to indirect actions of
the tumor on the blood cellular elements and the coagulation system, and that are
generally detected in routine clinical and laboratorial exams. This study objective
is to aboard some hematological paraneoplastic syndromes in dogs such as:
anemia, thrombocytopenia, neutrophilic leukocytosis, hypergammaglobulinemia
and erythrocytosis, emphasizing the different etiologies that may assist in
differential diagnosis and the principal neoplasm related to this syndrome. Besides
this, the early discovery and treatment of the paraneoplatic syndrome is important
as the tumor itself, as it improves the prognostic and quality of life of the patient.
Key words: Dog, Oncology; Paraneoplastic syndromes, Hematology
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SUMRIO
1.INTRODUO .................................................................................. ........................... 4
2.REVISO DE LITERATURA ........................................................... ........................... 6
2.1.Sndromes paraneoplsicas ................................................................. ........................ 6
2.2. Sndromes paraneoplsicas hematolgicas ............................................ ................. 7
2. 2. 1. Anemia ................................................................................................ .................. 7
2. 2. 2. Leucocitose neutroflica ...................................................................... ........... ....... 8
2. 2. 3. Trombocitopenia ................................................................................. ........... ....... 9
2. 2. 4. Eritrocitose .......................................................................................... .................. 10
2. 2. 5. Hipergamaglobulinemia ...................................................................... ........... ....... 11
3. CONCLUSO ........................................................................................ ...................... 12
4. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS....................................................... .................... 13
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1.
INTRODUO
A prevalncia de pacientes oncolgicos na veterinria continua
aumentando a cada ano, sendo que um dos motivos para este acontecimento a
maior vida mdia dos ces. O melhoramento das medidas preventivas,
teraputicas e nutrio, alm do maior cuidado e apego ao co pelo proprietrio
fazem com que esses ces vivam por mais tempo e consequentemente
desenvolvem algumas doenas como o cncer. O maior nmero de pesquisas a
respeito das doenas em ces e melhores prticas clnicas e exames
complementares tambm favorecem para o aumento do nmero de diagnsticos
de neoplasia em ces. Embora no haja preciso de nmeros, existe uma
estimativa de que um a cada dez ces iro desenvolver algum tumor durante a
vida (MORRIS & DOBSON, 2001).
As sndromes paraneoplsicas (SPNs) constituem um grupo de diversas
anomalias clnicas sistmicas associadas ao cncer devido s aes no invasivas
do tumor, sem que haja relao com o tamanho, localizao, metstase ou
atividade fisiolgica do tecido de origem. A incidncia dessas sndromes tambm
desconhecida na veterinria, mas os pacientes oncolgicos na medicina humana
apresentam em aproximadamente 75% dos casos alguma sndrome paraneoplsica(MORRISSON, 2002) e cerca de 50% dos pacientes, esse fenmeno acarretar em
importncia clnica, podendo apresentar- se como o primeiro sintoma.
O reconhecimento das SPNs importante, pois pode haver correlao com
alguns tipos de tumores, contribuindo para que melhores formas de terapia sejam
adotadas, aumentando assim a qualidade de vida do paciente (OLIVEIRA, 2010).
Essas sndromes podem fazer com que um paciente torne-se imprprio terapia
como a radioterapia, quimioterapia ou cirurgia, pois as alteraes que estas
acarretam ao paciente aumentam a sua morbidade (FINORA, 2003).As SPNs hematolgicas so: anemia, trombocitopenia, leucocitose por neutrofilia,
eritrocitose, hiperglobulinemia, coagulopatias, coagulao intravascular
disseminada, trombocitopenia, trombocitose, eosinofilia e agregao plaquetria
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aumentada; sendo que as trs ltimas so raramente presenciadas na oncologia
veterinria (BERGMAN, 2007). Essas sndromes raramente so sintomticas,
sendo detectadas geralmente aps o diagnstico do cncer e associadas com adoena em um grau avanado (PELOSOF & GERBER, 2010).
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2. REVISO DE LITERTURA
2. 1. Sndromes paraneoplsicas
Os sinais sistmicos que ocorrem distantes do local tumoral primrio so
caracterizados como sndromes paraneoplsicas, as quais no esto associadas
com a ao invasiva do tumor (OLIVEIRA, 2010). A apario desses sinais pode
ser indicativa de tumores especficos, os primeiros sinais de malignidade ou
tambm recidiva dos processos neoplsicos.
A identificao das SPNs importante para deteco da neoplasia
(WITHROW, 2007), alm de permitir monitorar e quantificar as respostas durante
a terapia, alterar a abordagem clnica da neoplasia at o tratamento, melhorandoassim o prognstico (MORRISSON, 2002).
As sndromes paraneoplsicas podem ser divididas basicamente em:
produo ectpica de hormnios peptdicos (hipoglicemia/hipercalcemia),
anormalidades hematolgicas, alteraes da hemostasia, distrbios
neuromusculares, disfuno renal, sndrome de hiperviscosidade/
paraproteinemia, caquexia paraneoplsica e outros (FRAGOSO, 2001).
Existem teorias de que a fisiopatologia das SPNs resultante de vrios
processos. A produo de uma substncia com atividade biolgica pode ocorrer
devido a desrepresso de algum gene (CULLEN et al., 2002). Dentre essas
substncias podemos citar as que estimulam a produo de anticorpos e a
metabolizao de esterides; os hormnios, citocinas, e as enzimas ou protenas
fetais. Outras teorias incluem a possibilidade de produo ectpica de um receptor
pelo tumor, como por exemplo no timoma em que h produo de acetilcolina; ou
ativao do sistema imune por substncias normais do corpo com formao de
imunocomplexos (MATHEW et al., 2010).
Existem alguns critrios que devem ser cumpridos para estabelecer se uma
neoplasia especfica quem est acarretando determinada sndrome
paraneoplsica. Na medicina veterinria, o mais comumente utilizado a
diminuio de uma substncia produzida (hormnio, por exemplo) aps o
tratamento ou remoo da neoplasia. Porm pode ser observada a concentrao
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linear da substncia aps remoo da glndula normal que controla essa
concentrao, como por exemplo, quando o clcio permanece aumentado aps a
retirada da glndula paratireide. Outros dois critrios so a sntese e secreo doproduto pelo tumor in vitro e a existncia em todo tumor de gradiente de
concentrao positiva arteriovenosa do hormnio (CULLEN et al.,2002).
2 . 2. Sndromes paraneoplsicas hematolgicas
2. 2. 1. Anemia
Anemia significa uma quantidade de hemcias (He) diminuda, resultando
em uma oxigenao tecidual menor (THRALL, 2007), sendo uma sndrome
comum em pacientes oncolgicos na veterinria. O grau e o tipo de anemia nesses
pacientes podem variar muito (FINORA, 2003), podendo ser dividida nas quatro
formas a seguir: anemia da doena crnica (ADC), anemia hemoltica
imunomediada (AHIM), anemia por perda de sangue ou anemia hemoltica
microangioptica sendo que a ADC comum em ces com tumores metastticos
ou disseminados (BERGMAN, 2007).
Na ADC apesar da quantidade de ferro medular estar normal ou at mesmo
aumentada, h a diminuio da concentrao srica de ferro e da capacidade total
de ligao do ferro (CANADO & CHIATTONE, 2002).
Os principais mecanismos relacionados etiopatogenia da ADC so:
-resposta medular inadequada (CANADO & CHIATTONE, 2002) devido
possveis defeitos na eritropoiese, como a diminuio inapropriada da secreo de
eritropoetina (EPO) ou a diminuda resposta da medula ssea eritropoiese e
EPO, em conseqncia da menor oferta de ferro ( CARVALHO, et al., 2006).
-distrbio do metabolismo do ferro em que h aumento de captao e reteno deferro no interior das clulas do sistema reticuloendotelial, diminuio de ferro na
circulao e consequentemente uma limitao s clulas progenitoras eritrides
(WEISS & GOODNOUGH, 2005).
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-diminuio da vida til das hemcias devido a um estado de hiperatividade do
sistema mononuclear fagocitrio, a qual leva a uma remoo precoce dos
eritrcitos circulantes. Existem ainda fatores que contribuem para a hiper-hemlise, como a febre (que pode causar dano membrana eritrocitria e tambm
uma SPN) e liberao de hemolisinas produzidas por certas neoplasias
(CANADO & CHIATTONE, 2002).
Na AHIM h uma diminuio acentuada do volume globular devido
destruio imunomediada das clulas vermelhas (BALCH & MACKIN, 2007), e
de acordo com Gaschen & Teske (2004) est geralmente associada a tumores
hematopoiticos.
As anemias hemolticas microangiopticas ocorrem devido quebra
eritrocitria decorrente de alteraes na microvasculatura. Portanto, h formao
de microtrombos no interior de vasos, fazendo com que haja rompimento no
momento da aderncia aos filamentos de fibrina. (FIGHERA, 2007). So
associados a tumores microvasculares, porm pode ocorrer em qualquer tumor
que cause coagulao intravascular disseminada (CID). Em ces, o
hemangiossarcoma o tumor que est mais associado a essa alterao
(GASCHEN & TESKE, 2004).
Na anemia por perda de sangue esto envolvidos os tumores hemorrgicos,
visveis ou no. O sangramento pode ocorrer na cavidade torcica, abdominal
(como por exemplo, nos casos de hemangiossarcoma), trato gastrointestinal ou
trato urinrio, visualizado na urina (FINORA, 2003).
2.2.2. Leucocitose neutroflica
Os leuccitos do sangue presentes em ces so os neutrfilos, linfcitos,
basfilos, moncitos e eosinfilos sendo que o aumento na contagem desses
leuccitos indica uma leucocitose (WELTAN, 2007). Nos ces a leucocitose e
neutrofilia extremas esto associadas com altas taxas de mortalidade (DITTRICH
et al.,2005).
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Reao leucemide uma leucocitose extrema, geralmente est associada
neutrofilia e acentuado desvio nuclear dos neutrfilos esquerda. O termo
leucemide dado devido semelhana do sangue com a leucemia mielidecrnica (LMC), porm esta no ocorre devido a uma doena mieloproliferativa e
sim pela necessidade tecidual de neutrfilos (DITTRICH et al., 2005).
Os mecanismos exatos dessa sndrome no esto bem estabelecidos, porm
h teorias de que haja a superproduo de fator estimulador de colnia
granuloctico (G-CSF) ou fator de crescimento de colnia granuloctica
macrofgica (GM-CSF), entre outros (PETTERINO et al., 2011). O fator G-CSF
promove a sobrevivncia e funes efetoras dos neutrfilos, e consequentemente
resulta em aumento da produo de neutrfilos (DEMETRI & GRIFFIN, 2011).
Porm o aumento da produo do fator GM-CSF foi demonstrado apenas em um
carcinoma papilar pulmonar atravs da tcnica denominada PCR (polimerase
chain reaction), e em um carcinoma renal de clulas de transio atravs da
tcnica de imunohistoqumica. A produo de G-CSF por clulas neoplsicas foi
demonstrada somente em um gato com adenocarcinoma drmico tubular, atravs
da PCR (PETTERINO et al., 2011).
As neoplasias que foram associadas a leucocitose neutroflica
paraneoplsica so carcinoma renal, linfoma maligno, fibrossarcoma metasttico,
plipo adenomatoso retal e carcinoma pulmonar (GASCHEN & TESKE, 2004).
2. 2. 3. Trombocitopenia
A trombocitopenia a diminuio na contagem das plaquetas na
circulao e as causas podem ser divididas em: aumento da destruio plaquetria
(imunomediada ou no), produo reduzida de plaquetas, e seqestro/consumo de
plaquetas, e frequentemente est associada secundariamente ao tratamento
quimioterpico (WITHROW, 2007).
A trombocitopenia por consumo pode ser resultante de uma coagulao
intravascular disseminada (CID), comum em 50% a 90% de ces com
hemangiossarcomas. Os tumores que apresentam grande proporo de
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trombocitopenia so os linfoproliferativos, variando de 35% a 50% dos casos.
Alm desses tumores, os estudos com ces revelam que aproximadamente 50%
dos pacientes com hemangiossarcoma; 37% com linfoma, 25% com carcinomapulmonar e 19% com adenocarcinoma nasal apresentam trombocitopenia
(CHISHOLM-CHAIT, 2000). A secreo de estrgeno pelo tumor das clulas de
Sertoli tambm associados trombocitopenia (WITHROW, 2007).
O animal com contagem de plaquetas abaixo de 30.000/L poder ter
riscos de hemorragia se entrar em cirurgia, mesmo no sendo comuns os sinais
clnicos de sangramentos (MORRISON, 2002).
2.2.4. Eritrocitose
Frequentemente os termos eritrocitose e policitemia so usados
alternadamente . A eritrocitose (policitemia) pode ser classificada como absoluta
ou relativa, sendo que a relativa pode ocorrer devido diminuio do volume
plasmtico ou da redistribuio eritrocitria como nos casos de desidratao,
desvios de fluidos corporais ou contrao esplnica. A policitemia absoluta, que
significa o aumento da massa eritrocitria, pode ser primria (conhecida como
policitemia vera) ou secundria (THRALL, 2007).Na policitemia primria, mesmo com pouca ou nenhuma eritropoietina
(EPO), h proliferao autnoma dos precursores eritrides (eritropoiese), sendo
uma doena mieloproliferativa crnica. A policitemia secundria pode ser
apropriada, a qual ocorre devido hipxia sistmica, h produo de EPO e
eritrocitose. Na inapropriada ocorre aumento de EPO mas no associada com
hipxia tecidual (RANDOLPH et al.,2010).
Para que haja uma conduta teraputica correta, necessrio diferenciar os
tipos de eritrocitose, excluindo as formas mais simples da doena. No caso de
pacientes com cncer, geralmente ocorre a eritrocitose absoluta secundria
apropriada, como por exemplo, em tumores renais em que h aumento de EPO
devido hipxia renal, causada pela obstruo do fluxo sanguneo normal ao
rgo. H relatos de neoplasias extra renais em ces apresentando essa sndrome
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paraneoplsica, como por exemplo, carcinoma nasal, fibrossarcoma nasal,
schawannoma, neoplasias hepticas, adenocarcinomas e tumor venreo
transmissvel. As explicaes mais aceitas para ocorrncia da eritropoieseparaneoplsica a de que o tecido tumoral produz substncias que estimulam a
eritropoiese (andrgenos e corticosterides, por exemplo); produo ectpica de
EPO ou de substncias semelhantes EPO (DUARTE et al., 2006).
2.2.5. Hipergamaglobulinemia
A maior parte das imunoglobulinas representada pela frao
gamaglobulina, e o aumento dessa frao denomina-se gamopatia. A gamopatia
pode ser monoclonal ou policlonal, o que diferencia que a primeira induz o
aumento da produo de Igs atravs de um nico clone de linfcitos B ou
plasmcitos, ao passo que na policlonal o grupo de linfcitos B ou plasmcitos
que a induzem heterogneo (LASSEN, 2007).
A importncia da diferenciao entre gamopatias monoclonais e
policlonais reside no fato de que as monoclonais so entidades neoplsicas ou
apresentam alto potencial de serem neoplsicas, podendo ocorrer no mieloma
mltiplo, plasmocitoma extramedular, linfoma e leucemia linfoctica, ao passoque as policlonais podem ocorrer devido doena infecciosas, hepticas ou
imunomediadas ou estimulao antignica crnica (FARIA & SILVA, 2007).
Pacientes oncolgicos caninos podem comumente apresentar as
gamopatias monoclonais, podendo acarretar em sinais clnicos de
hiperviscosidade, como por exemplo, depresso, ataxia, problemas cardacos,
entre outros; alm de hipxia tecidual, descolamento ou hemorragia de retina, ou
sangramento generalizado (WITHROW, 2007).
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3. CONCLUSO
Os tumores alteram as funes de rgos ou clulas diretamente ou
indiretamente e,portanto dificultam a interpretao de algumas modificaes que
ocorrem no organismo. Algumas alteraes hematolgicas esto associadas com o
desenvolvimento de formaes neoplsicas ou antecedem algumas delas, sendo
consideradas sndromes paraneoplsicas.
Os mecanismos de ao ainda no esto todos bem estabelecidos, portanto
tratar o paciente oncolgico e suas SPNs ainda constitui um desafio na medicina
humana e veterinria. Mas sabe-se que o tratamento dessas sndromes to ou
mais importante do que a prpria neoplasia para o paciente oncolgico, devido
sua grande morbidade.
As SPNs so inespecficas, portanto importante maiores pesquisas na
medicina veterinria comprovando a correlao de certas sndromes
paraneoplsicas com as neoplasias. Alm de que o conhecimento dos mecanismos
corretos das sndromes paraneoplsicas faz-se necessrio para que haja maiores
possibildades de tratamento para interveno precoce. Portanto, coloc-las na lista
de diagnsticos diferenciais e tratamento precoce garante ao paciente melhor
prognstico e sbrevida.
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4.REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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