Embed Size (px)
Citation preview
LATENCIAÇÃO DE FÁRMACOS
PRÓ-FÁRMACOS
Fármacos – abordagem in vitro
N
N
N
NH
NH NHS
CH3
CH3
Cimetidina - Antagonista H2
O
OO
O
OH
CH3CH
3
CH3
H
H
H
H
Mevastatina - hipolipêmico
NH
O
O
OO
O O
O
O
O
OHO
O
CH3
OH
OH
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
Taxol - anticancer
Problemas in vivo ou galênicos
Fármaco
Toxicidade Farmacotécnica
Distribuição inespecífica:
Doses elevadas
Sabor desagradável, dor
em aplicação,
etc
Incompatibilidades,
instabilidade,
insolubilidade
Problemas Farmacocinéticos:
Farmacocinética
Biodisponibilidade –Metabolismo
pré-sistemico
Absorção,
Distribuição ou
eliminação
Passagem através
de membranas
PRÓ-FÁRMACO
(Albert, 1958)
É qualquer composto que sofre
biotransformação antes de exibir seus efeitos farmacológicos.
(pró-fármacos acidentais, metabólitos ativos, compostos intencionalmente preparados)
LATENCIAÇÃO DE FÁRMACOS
(Harper, 1959)
É uma modificação química de um
composto biologicamente ativo para
formar um novo composto que, através de
reação química ou enzimática in vivo, irá
liberar o fármaco ativo
(desenho planejado de pró-fármacos)
Então,
Planejamento químico para transformar uma molécula ativa em clinicamente
aceitável
Tipos de Pró-Fármacos –
Representação Geral
-Existência de grupos funcionais no fármaco capazes de sofrer
derivatização;
-Existência de mecanismos e/ou sistemas no organismo
capazes de bioativar o pró-fármaco;
-Uma transformação metabólica particular pode ser espécie-
específica;
-Facilidade e simplicidade de síntese e purificação do pró-
fármaco;
-Estabilidade química do pró-fármaco;
-Regeneração in vivo da molécula do fármaco em quantidades
ideias;
-Toxicidades do transportador e do próprio pró-fármaco.
Considerações para o desenvolvimento de pró-fármacos:
Aplicações práticas:
• Aumentar lipofilicidade,
• Aumentar duração dos efeitos
farmacológicos,
• Aumentar especificidade,
• Diminuir toxicidade,
• Aperfeiçoar formulação farmacêutica.
Utilidade dospró-fármacos
SOLUBILIDADE
Se um fármaco não é suficientemente
solúvel em água para ser injetado em
pequena dose, um grupo hidrossolúvel
pode ser ligado a ele e
metabolicamente
removido após administração.
ABSORÇÃO E
DISTRIBUIÇÃO
Quando a absorção e
distribuição
não são efetivas, podem
ser adicionados grupos
hidro ou lipossolúveis
SÍTIO
ESPECIFICIDADE
Quando há altas
concentrações
ou imparidade de
enzimas num
órgão ou tecido
INSTABILIDADE
Quando um fármaco é
metabolizado
rapidamente fornecendo
produtos inativos antes
de chegar ao sítio de ação
LIBERAÇÃO CONTROLADA
Pode ser desejável ter uma
concentração baixa uniforme de
um fármaco por um longo período
de tempo. O fármaco pode
ser alterado para lentamente
ser convertido à forma ativa
TOXICIDADE
Quando um fármaco é tóxico
na forma ativa, seu índice
terapêutico pode aumentar
se for administrado numa
forma não tóxica e inativa,
que é convertida à forma
ativa no sítio de ação.
BAIXA ACEITABILIDADE
DO PACIENTE
Um fármaco pode ser modificado
para eliminar problemas como:
sabor ou odor desagradáveis,
irritação gástrica,
dor na administração
PROBLEMAS DE FORMULAÇÃO
Se um fármaco é líquido volátil
ele pode ser transformado em
sólido para ser administrado como
comprimido e ser metabolizado ao
fármaco ativo
FÁRMACOGRUPO
TRANSPORTADOR+
Síntese
química
Regeneração
"in vivo"
FÁRMACOGRUPO
TRANSPORTADOR
PRÓ-FÁRMACO
ligação covalente
atóxico
deve ser rápida para garantir
níveis efetivos de fármaco no
sítio de ação e minimizar
metabolização direta ou inativação
Princípio do pró-fármaco transportador
PRÓ-FÁRMACOS TRANSPORTADORES (clássicos):
Resultam de uma ligação temporária entre uma molécula
ativa e um grupo transportador, que geralmente é de
natureza lipofílica.
São menos ativos que os fármacos modelo ou inativos.
Grupo transportador: ausência de toxicidade e
capacidade de liberar o princípio ativo com cinética
eficiente.
Satisfação garantida:
• Ligação entre fármaco e transportados é
covalente
• Pró-fármaco inativo (menos ativo) que
fármaco
• Ligação lábil (in vivo)
• Pró-fármaco e transportador – atóxicos
• Liberação da substância ativa – cinética
rápida
Como os grupos funcionais presentes no fármaco podem ser
explorados para preparar pró-fármacos com propriedade
farmacocinética adequada?
A. Aumento de biodisponibilidade e passagem por membrana biológica
Podem ser usados grupos funcionais como: OH, COOH, NH, CO
B. Direcionamento seletivo para o sítio de ação desejado
-Transporte do fármaco seletivo ao sítio de ação
-Liberação do fármaco apenas em sítio específico
C. Prolongamento da ação do fármaco
D. Pró-fármacos em cascata
E. Fármacos moles
NH2O
O
O
O
dibenzoil-ADTN
O
O
O
O
HN
CH3
OH
dipivaloil-epinefrina
-Grupos OH alcoólicos e fenólicos
A. Aumento de biodisponibilidade e passagem por membrana biológica
Caso timolol
N NS
N O NH
O
OH
CH3
CH3
CH3
H
N
S
N
HNN
O O O
Butiril-timolol
Butiril – aumento da lipofilicidade
Timolol – protonado em pH fisiológico
Log P = -0,04
Antitumorais
O
HO
OH
O
OH
PGE2- dinoprostrona
HO
OH
O
OH
O
O
-Grupos cetônicos e aldeídos
Aldeídos e cetonas
OH
OH3CO
HO
O-CO-(CH2)14-CH3
O-CO-(CH2)14-CH3
+
O
OH3CO
O-CO-(CH2)14-CH3
O-CO-(CH2)14-CH3
-Grupos carboxílicos
Naproxeno
N
HO
F
Cl
NH2
O CO2H
N
HO
HO H
O
OH
HONH2
NH
CO2H
O
GRUPOS NH
N
N
O
O
FH
O O
O1
O2SNH
NO
O
N
N
OO
H
O
O
F
O
3
GRUPOS NH ACÍDICOS
Grupos amino
Como os grupos funcionais presentes no fármaco podem ser
explorados para preparar pró-fármacos com propriedade
farmacocinética adequada?
A. Aumento de biodisponibilidade e passagem por membrana biológica
Podem ser usados grupos funcionais como: OH, COOH, NH, CO
B. Direcionamento seletivo para o sítio de ação desejado
-Transporte do fármaco seletivo ao sítio de ação
-Liberação do fármaco apenas em sítio específico
C. Prolongamento da ação do fármaco
D. Pró-fármacos em cascata
E. Fármacos moles
N
HN
HN
O
NH
HN
NH2
HO
O O
H3C - (H2C)14 NH
HN
O
100
75
145
100
250
60
1.0
3.3
0.4
Tabela: Efeito dos grupos acilas em hidrazinas isopropílicas no transposte
seletivo
Hidrazinas Isopropílicas % de aumento de monoaminas Razão
Catecolaminas
cardíacas
5-HTP
cerebral
Transporte do fármaco seletivo ao sítio de ação
Ação local e sistêmica
B. Direcionamento seletivo para o sítio de ação desejado
HO OH
H
OH
H H
CO2H
NH
O
(CH2)n
DROGA
-
Fármaco
Acoplamento de fármacos a derivados da bile
direcionados ao fígado
Exemplo de fármacos: clorambucil, inibidores da HMG-CoA redutase, etc.
CH3OPO3Na2
ON
O
Cl
Cl
aumenta hidrossolubilidade
PRÓ-FÁRMACO DA ESTRAMUSTINA
direciona o fármaco para a próstata e tem
efeito anti-androgênico
agente alquilante
Tratamento do câncer
HN
HN
OH
O2SNH
N
O
O O
O
HN
NH2
OH
O2SNH
N
O
O O
NH2
O2SNH
N
O
NH2
OH
O O
HO
N-ácido acilamino
desacilase
g-glutamil transferase
+
Liberação do fármaco apenas em sítio específico
Explora a presença de
enzimas específicas,
presentes em maior
concentração no sítio
de ação.
Ação antibacteriana
seletiva nos rins
Como os grupos funcionais presentes no fármaco podem ser
explorados para preparar pró-fármacos com propriedade
farmacocinética adequada?
A. Aumento de biodisponibilidade e passagem por membrana biológica
Podem ser usados grupos funcionais como: OH, COOH, NH, CO
B. Direcionamento seletivo para o sítio de ação desejado
-Transporte do fármaco seletivo ao sítio de ação
-Liberação do fármaco apenas em sítio específico
C. Prolongamento da ação do fármaco
D. Pró-fármacos em cascata
E. Fármacos moles
O
O
O
O
OH
O
C. Prolongamento da ação do fármacoEsteróides contraceptivos, tratamento da menopausa
e antipsicóticos
São pró-fármacos mais lipofílicos e administrados por injeção
intramuscular profunda.
Pró-fármaco de estradiol Pentagestrona
Azatioprina Flufenazina
R
R=O
O
(CH2)8CH3
Como os grupos funcionais presentes no fármaco podem ser
explorados para preparar pró-fármacos com propriedade
farmacocinética adequada?
A. Aumento de biodisponibilidade e passagem por membrana biológica
Podem ser usados grupos funcionais como: OH, COOH, NH, CO
B. Direcionamento seletivo para o sítio de ação desejado
-Transporte do fármaco seletivo ao sítio de ação
-Liberação do fármaco apenas em sítio específico
C. Prolongamento da ação do fármaco
D. Pró-fármacos em cascata
E. Fármacos moles
HN
NH
S
NH2
O
O O
O
O
O
HN
NH
S
NH2
O
O OO
O
O
O
HN
NH
S
NH2
O
O
OHO
CH3CHO
CH3CH2OHCHO
CO2
OH
O
+
+
+
+
+
Pivampicilina Bacampicilina
Ampicilina
+
III- PRÓ-FÁRMACOS EM CASCATA
A- Bioativação de pró-fármacos antibacterianos
S
S O
O
OH
OH
NH2
OHH
O
R-S-
OH
O
OH
OH
NH2
OHH
O
S
S-
O
O
OH
OH
NH2
OHH
O
D. Pró-fármaco em cascata ou duplos
A liberação do fármaco é
auxiliada por um grupo
nucleofílico gerado in vivo,
ocorre em duas etapas
Bioativação de pró-fármacos antibacterianos: inibidor da enzima CMP-KDO sintetase
Pró-farmacos duplos de Pilocarpina
N
N
O
O
OR
RO
O
etapa
enzimática
N
N
RO
O HO
N
N
OO
Pilocarpina
D. Pró-fármacos em cascata
Pró-fármacos duplos de peptídeos
O
OH
R
O
NH
O
polipeptídeo
OH
OH
NH
O
polipeptídeo
OH
O
O
+
NH2-polipeptídeo
O
O
NH
O
polipeptídeo
via
redutiva
via
hidrolítica
Pró-fármacos duplos de peptídeos
N+
O (CH2)12-CH3
O
etapa
enzimática
N+
OH
+
CH3(CH2)12CO2H
etapa
não enzimática
N
+
HCHO
N+
(CH2)12-CH3
NÃO OCORRE MUDANÇA
E. Fármacos moles
Pró-fármacos bioprecursores
Conceito da bioativação metabólica
Primeiros exemplos
Prontosil rubrum
Acetanilida
Proguanil
Imipramina
Fenilbutazona
Envolvem modificação molecular do próprio fármaco
(não apresentam ligação temporária entre fármaco e
grupo transportador).
A modificação molecular, geralmente envolvendo
reações de oxi-redução, gera um novo composto, que
corresponde ao fármaco (metabólito ativo).
BIOPRECURSORES:
São geralmente produtos da Fase I do metabolismo
dos fármacos
Reações de oxidação
Reações de redução
Reações que não ocorrem a mudança do estado de oxidação
N
N N
N
H2NO
HO
N
N N
N
H2N
OH
OHO
N
N N
N
H2NO
HO
OH+in vivo
6-deoxi-aciclovir aciclovir 8-hidroxi-6-deoxi-aciclo
vir
N
CH3
NOH N
NOH
CH3
NN
OH
CH3
a
Cl
cb
2-PAM
Cl
Pro-2-Pan
Bioativação oxidativa
NS
O
Cl
Cl
NS
Cl
Cl
NS
Cl
Cl
O
O
X
OH
X
OH
OH
CH2
O
OH
OH
Nu
reduçãoin vivo - HX
Nu
Bioativação redutiva
Mitomicina
Mecanismos envolvendo adicionalmente
sistema não-redoxi, como hidratação e descarboxilação
Formação de ácido aroilpropiônico
ArOH
O
O
ArOH
OH
O
ArOH
O
ArOH
O
ArOH
O
Ar
OHOO
OH
-oxidação
CO2H
O
Cl
CO2H
O
CO2H
O
Cl
O
CO2H
O
Ar
ácido buclóxico
fenbufeno
furobufeno
Planejamento de ácido buclóxico, fenbufeno e furobufeno
Antiinflamatórios da classe dos ácidos arilacéticos
Pró-fármaco misto
CDS: Chemical Delivery System
N
S
HN
NH2
O
OO
O O
O N
S
O
O
O
N
S
HN
NH2
O
OO
O
HO
O N
S
O
O
O
SULTAMICILINA
esterase
OH
+
N
S
HN
NH2
O
OOH
OAMPICILINA
SULBACTAMA
N
S
HN
NH2
O
OO
O O
ÉSTER PROBENECIDA DA AMPICILINA
SO2N
Prolonga os efeitos da
ampicilina devido ao bloqueio,
pela probenecida, de sua
secreção ativa nos túbulos
renais
Pró-fármacos recíprocos
Exemplo de ADEPT
Exemplo de VDEPT
PRO-FÁRMACO DIRIGIDO
PRO-FÁRMACO DIRIGIDO
Pró-Fármacos
Mistos:
• Característica
de pró-
fármacos
clássicos e
bioprecursores
