-
18.11.2010
1
Ledvični prenos kislin in baz
Ledvični prenos kislin in baz
Presnovni viri kislin in baz
A. Reakcije, ki tvorijo CO21. popolna oksidacija nevtralnih
ogljikovih hidratov in maščob CO2 + H2O2. oksidacija večine
nevtralnih aminokislin urea + CO2 + H2O
B. Reakcije, ki tvorijo nehlapljive kisline1. oksidacija AK, ki
vsebujejo žveplo urea + CO2 + H2O + H2SO4 2H+ + SO2-4 (metionin,
cistein)
2. presnova snovi, ki vsebujejo fosfat H3PO4 H+ + H2PO
-4
3. oksidacija kationskih AK urea + CO2 + H2O + H+ (lizin,
arginin)
4. tvorba nepresnovljivih organskih kislin HA H+ + A- (urična
kislina, oksalična kislina)
5. nepopolna oksidacija ogljikovih hidratov in maščob HA H+ + A-
(mlečna kislina, keto-kisline)
C. Reakcije, ki tvorijo nehlapljive baze1. oksidacija anionskih
AK urea + CO2 + H2O + HCO3
- (glutamat, aspartat)2. oksidacija organskih anionov CO2 + H2O
+ HCO3
- (laktat, acetat)
pH in koncentracije H+ v telesnih tekočinah
H+ koncentracija (mmol/l) pHzunajcelična tekočina
arterijska kri 4.0 × 10-5 7.40
venska kri 4.5 × 10-5 7.35
medcelična tekočina 4.5 × 10-5 7.35
znotrajcelična tekočina 1 × 10-3 to 4 × 10-5 6.0 to 7.4
urin 3 × 10-2 to 1 × 10-5 4.5 to 8.0
želodčna HCl 160 0.8
-
18.11.2010
2
Puferski sistemi
hipno fizikalno-kemijsko pufranje
hitra respiratorna komponenta
počasna renalna komponenta
Henderson-Hasselbalch enačba
Pufri pri sesalcih
izohidrični princip
Učinek alveolarne ventilacije na alveolarni PCO2
-
18.11.2010
3
Relativno izločanje titrabilne kisline in amonijevih ionov
Razmere mmol H+ v urinu na dan
Normalno
H+ izločeni v obliki NH4+ 30 – 50
H+ izločeni v titrabil. kisl. 10 – 30
diabetična acidoza
H+ izločeni v obliki NH4+ 300 – 500
H+ izločeni v titrabil. kisl. 75 – 250
kronična bolezen ledvic
H+ izločeni v obliki NH4+ 0.5 – 15
H+ izločeni v titrabil. kisl. 2 – 20
Dejavniki, ki vplivajo na izločanje NH4+
1) premikanje hrane skozi GI trakt
2) sekrecija prebavnih encimov in prebava
3) absorpcija vode, elektrolitov in produktov prebave
4) perfuzija za odvajanje hranil po organizmu
5) nadzor teh funkcij z lokalnimi, živčnimi in hormonskimi
sistemi
Fiziologija prebave
-
18.11.2010
4
Sestava prebavnega sistema
prebavna cev (specifične funkcije) preprost prehod hrane
(ezofagus - požiralnik)
prehodno shranjevanje hrane (želodec)
prebava in absorpcija (tanko črevo)
absorpcija vode (debelo črevo)
pomožne strukture zobe, jezik
žleze slinavke (parotidne žleze, sublingvalne,
submandibularne)
jetra, žolč
trebušna slinavka
Osnovni procesi udeleženi v procesu prebave
Motiliteta prebavne cevi
električna aktivnost in krčenje gladkih mišic
Cajal-ove intersticijske celice (ICC)
vrste motilitete
Električna aktivnost in krčenje gladkih mišic prebavnega
trakta
-
18.11.2010
5
Motiliteta - krčenje gladkih mišic
• tonična aktivnost
• fazična aktivnost
• peristaltika – premika proti anusu
• segmentacija – mešanje hrane
• mirovno krčenje (migrating motor complex)
Motorična funkcija želodca
Mešanje hrane v želodcu
-
18.11.2010
6
Dejavniki, ki vplivajo na praznjenje želodca
želodčni dejavniki
- volumen hrane v želodcu
- hormon gastrin
duodenalni dejavniki
- enterogastrični živčni refleksi
- hormon holecistokinin
Hitrost praznjenja želodca v odvisnosti od velikosti in
prebavljivosti
Kontraktilna aktivnost tankega črevesa
Mehanizem izločanja HCl
-
18.11.2010
7
Signalne poti udeležene pri izločanju HCl
Celični mehanizem absorpcije NaCl
mM
Prebava in absorpcija hranil
-
18.11.2010
8
-
18.11.2010
9
Absorpcija oligopeptidov
Gastrointestinalni transporterji aminokislin
Transportni sistem gen substrat kotransportiran ion
Apikalni
B ATB0 nevtralne aminokisline Na+ (elektrogeno)
B0+ -- nevtralne in kationske (bazične)aminokisline
Na+ (elektrogeno)
b0+ rBAT/b0 AT (heterodimer) nevtralne in kationske
aminokisline
brez
y+ CAT-1 do -4 kationske (bazične)aminokisline (Arg, Lys, His,
Orn)
brez
Imino -- iminokisline Na+ in Cl-
XAG- EAAT1 - 5 anionske (kisle) aminokisline
(Glu, Asp)2 Na+, 1H+ v, K+ iz celice (elektrogeno)
b BGT-1pNCT
b - aminokisline (GABA, taurine)
Na+ in Cl-
Bazolateralni
A ? nevtralne in iminokisline Na+
ASC ASCT1,2 nevtralne aminokisline s 3-4 C Na+
asc -- nevtralne aminokisline s 3-4 C brez
L -- nevtralne, hidrofobne in velikeaminokisline
brez
y+ CAT-1 do -4 kationske (bazične)aminokisline (Arg, Lys, His,
Orn)
brez
Genetske motnje apikalnih aminokislinskih transporterjev
-
18.11.2010
10
Absorpcija maščob
Reesterifikacija lipidov in tvorba hilomikronov
Presnova holesterola
-
18.11.2010
11
Absorpcija vode in elektrolitov v tankem črevesu
nekaj sto g ogljikovih hidratov 100 in več g maščob 50 – 100 g
aminokislin 50 – 100 g ionov (25-30 g Na+) 7-8 litrov vode
Megaloblastne anemije
Hepatobiliarnafunkcija
-
18.11.2010
12
Jetra kot metabolni organ• vir in ponor glukoze
• sinteza beljakovin
• privzem in presnova aminokislin
• privzem maščob (vitamini)
• privzem železa, bakra
Heterogenost jetrnih con
Cona I Cona III
katabolizem aminokislin glikoliza
glukoneogeneza sinteza glikogena
razgradnja glikogena lipogeneza
reduktaza HMG-CoA (sinteza holesterola) holesterol
7a-hidroksilaza (sinteza žolčnih kislin)
tvorba uree ketogeneza
b-oksidacija maščobnih kislin sinteza glutamina
biotransformacija učinkovin
HMG-CoA = hidroksimetilglutaril koencim A
Sinteza holesterola
Sinteza izvoznih beljakovin v jetrih
Poglavitne beljakovine v plazmi/hemostaza/fibrinoliza
Transportne beljakovine Prohormoni/Apolipoproteni
albumin Ceruloplazmin angiotenzinogen
a1-fetoprotein prenos kortikosteroidov: CBG Apo A-I
plazemski fibronektin GH vezavna beljakovina Apo A-II
C-reaktivni peptid haptoglobin Apo A-IV
a2-mikroglobulin hemopexin Apo B-100
drugi globulini IGF-vezavna beljakovina Apo C-II
fibrinogen in ostali faktorji razen VIII retinol-vezavna
beljakovina Apo D
inhibitorji koagulacije: a1-antitripsin, antitrombin III,
a2-makroglobulin, protein S, protein C
spolne hormone-vezavna beljakovina
Apo E
fibrinoliza: plazminogen prenos ščitničnih hormonov: TBG,
transtiretin
inhibitorji fibrinolize: a2-antiplazmin transferin
komplement C3 vitamin D-vezavna beljakovina
-
18.11.2010
13
Cilji poglavja
splošno o delovanju endokrinega sistema
narava prenašalcev in biosintetska pot
sekrecija, transport in klirens
mehanizmi delovanja
meritve koncentracije hormonov
Fiziologija endokrinega sistema - Uvod
Celična fiziologija hormonske sekrecije
Saška Lipovšek Delakorda, MF UM
Sklopitev med dražljajem in celičnimi odzivi v beta celici
-
18.11.2010
14
Zmanjšana masa celic beta
Endokrina funkcija PrimeriVloga pri
metaboličnem sindromu
Presnovni hormoni
leptin
adiponektin
rezistin
++
++
--Beljakovine komplementa in
komplementu-sorodne beljakovine
dejavnik C3 (ASP)
dejavnik D (adipsin)
--
--
Citokini in citokinom-sorodne beljakovine
TNF-a
IL-6
--
--Druge beljakovine, povezane z
imunskim sistemomMCP-1 --
Beljakovine fibrinolitičnega in vaskularnega sistema
PAI-1
vaskularni endotelialni rastni dejavnik (VEGF)
--
--
Serumske transportne beljakovine
retinol-vezavna beljakovina (RBF4)--
Steroidni hormonispolni steroidi
glukokortikoidi
--
--
Metabolični sindrom in hormonska sekrecija adipocitov
54
Vpliv inhibitorjev angiogeneze
55
Rupnick et al., 2002 PNAS USA
-
18.11.2010
15
Endokrino tkivo otočki v pankreasu obščitnične žleze
hipofiza s hipotalamusom
ščitnica
nadledvična žleza
gonade
placenta (prehodno)
rast in reproduktivna funkcija
odziv na nihanja v notranjem okolju, vključujoč stres
Kemijska struktura in sinteza hormonov
beljakovine in polipeptidi
steroidi
derivati aminokisline tirozina
58
Pomen povratnih zvez
59
Izvor cikradianih ritmov
60
-
18.11.2010
16
žleza/tkivo hormon glavne funkcije kemična struktura
hipotalamus tiroliberin (TRH)
kortikoliberin (CRH)somatoliberin (GHRH)
somatostatin (GHIH) gonadoliberin (GnRH)
dopamin (PIF)
stimulira sekrecijo TSH in prolaktina
stimulira sekrecijo ACTHstimulira sekrecijo somatotropinazavira
izločanje somatotropina
stimulira sekrecijo LH in FSH
zavira sekrecijo prolaktina
tripeptid
peptidpeptid
peptidpeptid
amin
sprednji reženj hipofize somatotropin stimulira sintezo
beljakovin in rast večine celic in tkiv beljakovina
tirotropin (TSH) stimulira sintezo in sekrecijo ščitničnih
hormonov beljakovina
kortikotropin (ACTH) stimulira sintezo in sekrecijo hormonov
nadledvične žleze (kortizol, androgeni, aldosteron)
peptid
prolaktin razvoj prsi in sekrecija mleka peptid
folitropin (FSH) rast foliklov ovarijev in zorenje sperme v
Sertoli celicah testisev peptid
lutropin (LH) stimulira sintezo testosterone v Leydig celicah
testisev;
stimulira ovulacijo, tvorbo rumenega telesa, sintezo estrogena
in progesterona
peptid
zadnji reženj hipofize antidiuretični hormon (ADH) poveča
reabsorpcijo vode v ledvicah, povzroči vazokontrikcijo in povečam
krvni tlak
peptid
oksitocin stimulira ejekcijo mleka, krčenje uterusa;stimulira
ejakulacijo sperme
peptid
ščitnica tiroksin (T4) and trijodotironin (T3) poveča hitrost
kemijskih reakcij v večini celic, poveča presnovo amin
kalcitonin nalaganje kalcija v kosteh in posledično zniževanje
zunajceličnega kalcija
peptid
skorja nadledvične žleze kortizol številne presnovne funkcije
pri presnovi beljakovin, ogljikovih hidratov in maščob, protivnetni
učinki
steroid
aldosteron poveča renalno reabsorpcijo natrija, sekrecijo kalija
in sekrecijo protonov
steroid
sredica nadledvične žleze noradrenalin, adrenalin simpatični
učinki amin
trebušna slinavka inzulin (β celice) vstop glukoze v številne
celice, posledično presnova ogljikovih hidratov
peptid
glukagon (α celice) poveča sintezo in sproščanje glukoze in
jeter v kri peptid
obščitnične žleze parathormon (PTH) nadzor koncentracije
zunajceličnega kalcija prek povečanja absorpcije v črevesju in
ledvicah ter sproščanju iz kosti
peptid
testisi testosteron razvoj moškega reproduktivnega sistema in
moških sekundarnih spolnih znakov
steroid
ovariji estrogeni razvoj ženskega reproduktivnega sistema, prsi
in ženskih sekundarnih spolnih znakov
steroid
progesteron stimulira razvoj sekretornega aparata prsi
steroid
placenta humani horionski gonadotropin (HCG) rast rumenega
telesa in sekrecijo estrogenov in progesterona iz le-tega
peptid
Sinteza in sekrecija peptidnih hormonov
Sinteza in sekrecija steroidnih hormonov
Plazemski transport beljakovin
beljakovina prenašana snov
beljakovina, ki veže retinol (RBP4) vitamin A
transtiretin (TBPA) T3, T4
beljakovina, ki veže tiroksin (TBG) T3, T4
globulin, ki veže kortikosteroide (CBG) kortizol, aldosteron,
progesteron
globulin, ki veže spolne hormone (SHBG) androgeni, estrogeni
globulin, ki veže vitamin D (DBP) kalcitriol
a1-kisla glikobeljakovina (AGP) progesteron, melatonin
albumin steroidni hormoni, T3, T4kalcitriol
beljakovina, ki veže somatomedine (IGFBP)
somatomedin C
beljakovina, ki veže somatotropin (GHBP) somatotropin
-
18.11.2010
17
Vezava na beljakovine in razpolovni čas hormonov
hormon vezava v % razpolovni čas (min)
T4 99,9 10 000 (7 dni)
T3 1400 (1 dan)
somatomedin C (IGF-1) >90 1200
somatotropin 40 25
kortizol 90 90
aldosteron 60 20
testosteron 98 15
estrogen, progesteron 6
ADH
-
18.11.2010
18
Somatotrofi izločajo somatotropin v pulzih -meritev
koncentracije hormonov
starost koncentracija (ng/ml)
5 – 20 let 6
20 – 40 let 3
40 – 70 let 1,6
Centralno uravnavanje sekrecije somatotropina
Periferno uravnavanje sekrecije somatotropina
Uravnavanje izločanja somatotropina
Stimulacija Inhibicija
somatoliberin somatostatin
padec glukoze (vbrizg inzulina) porast glukoze
padec FFA porast FFA
porast AK (arginin) somatomedini
stradanje, pomanjkanje beljakovin somatotropin (eksogen)
telesna aktivnost β-adrenergični agonisti
poškodba, stres, vzburjenje staranje
puberteta debelost
estrogeni
androgeni
globok spanec
-
18.11.2010
19
Učinek somatotropina
Diabetični učinki somatotropina
Tarča učinek
mišica znižan privzem glukoze
maščevje povečana lipoliza
jetra povečana glukoneogeneza
mišica, maščevje, jetra inzulinska rezistenca
Zveza med plazemskim IGF-1 in telesno rastjo – vpliv
stradanja
Komplementarni učinki rastnega hormona in inzulina
-
18.11.2010
20
Fiziologija endokrinega sistema –ščitnica
Tvorba ščitničnih hormonov Hitrost delovanja ščitničnih
hormonov
-
18.11.2010
21
Učinek ščitničnih hormonov na rast in razvoj
Fiziologija endokrine žleze – celice Langerhansovih otočkov
83
Hormoni otočkov in nutricijska stanja
parameter po 24 urnem postu 2 uri po mešanem obroku
plazemska glukoza mg/dlmM
60 - 803,3 - 4,4
100 - 1405,6 -7,8
plazemski inzulin mU/ml 3 - 8 50 - 150
plazemski glukagon pg/ml 40 – 80 80 – 200
jetra ↑ glikogenolizo↑ glukoneogenezo
↓ glikogenolizo↓ glukoneogenezo↑ sinteza glikogena
adipozno tkivo mobilizacija lipidov sinteza lipidov
mišica presnova lipidov
proteoliza in izvoz aminokislin
oksidacija glukoze ali pretvorba v glikogen
ohranjanje proteinov
-
18.11.2010
22
Dnevno spreminjanje ravni hranil v plazmi
Sklopitev med dražljajem in celičnimi odzivi v beta celici
Glukozni tolerančni test
Glukozni tolerančni test - intravenozno
10 mM glucose
-
18.11.2010
23
Vloga inzulina pri fizioloških procesih
Porazdelitev glukoze in trigliceridov v digestivni fazi
Zakaj (Kdaj) ni dobro jesti pred telesno aktivnostjo?
-
18.11.2010
24
Poraba glukoze , proteinov in trigliceridov v interdigestivni
fazi oziroma postu
Inzulin in glukoza v plazmi
Uravnavanje glukoze pri dolgotrajnejši vadbi
Prekrvavitev nadledvične žleze
-
18.11.2010
25
Sinteza in sekrecija steroidnih hormonov
StAR
HDL in LDL
Sinteza in sekrecija steroidnih hormonov
Uravnavanje izločanja kortikotropina
Stimulacija Inhibicija
kortikoliberin porast kortizola
padec kortizola (odstranitev adrenalke, metirapon)
enkefalini
prehod spanje-budnost opioidi (endorfini)
stres kortikotropin
hipoglikemija somatostatin
anestezija, operativni poseg GABA
poškodba BNP – možganski
natriuretični peptid
infekcija
pirogeni
psihične motnje (depresija, anksioznost)
ADH
α-adrenergični agonisti
β-adrenergični antagonisti
serotonin
ACh
Uravnavanje izločanja kortikotropina
-
18.11.2010
26
24 urno izločanje kortokotropina in kortizola
Atrofija endokrine osi pri kroničnem dodajanju glukokortikoidnih
analogov
Učinki kortizola na presnovo
Presnovni učinki kortizola pri stresu (permisivno s kateholamini
in glukagonom)
-
18.11.2010
27
Kronični presnovni učinki presežka kortizola (permisivno z
inzulinom)
