Leucemia/linfoma de células T do adulto Adult T-cell ... · Resumo: A leucemia/linfoma de células T do adulto ... Estudo de soroprevalência do HTLV-I em doadores de ... como iniciador

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An Bras Dermatol. 2008;83(4):351-9.

Aprovado pelo Conselho Editorial e aceito para publicação em 30.07.2008. * Trabalho realizado no Serviço de Patologia do Hospital Universitário Prof. Edgard Santos da Universidade Federal da Bahia (UFBA); Laboratório de PatologiaExperimental (Lapex) do Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz – Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), Salvador (BA), Brasil.Conflito de interesse: Nenhum / Conflict of interest: NoneSuporte financeiro: / Financial funding: Conselho Nacional de Pesquisa (CNPq); Fundação de Apoio à Pesquisa no Estado da Bahia (FAPESB).

1 Doutora em medicina; pesquisadora sênior do Conselho Nacional de Pesquisa (CNPq); professora de patologia da Universidade Federal da Bahia (UFBA) – Salvador (BA), Brasil.

1 Doutora em bioquímica; pesquisadora do Laboratório de Patologia Experimental (Lapex) do Centro de Pesquisas Gonçalo Moniz – Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), Salvador (BA), Brasil; pesquisadora do Conselho Nacional de Pesquisa (CNPq).

©2008 by Anais Brasileiros de Dermatologia

Artigo de Revisão

Resumo: A leucemia/linfoma de células T do adulto (ATL) é tipo agressivo de doença linfoproliferati-va causada pelo vírus linfotrópico para células T humanas (HTLV-I), geralmente fatal e que não respondea quimioterapia. Classifica-se em formas aguda, crônica, linfomatosa e indolente (smoldering). Outraforma clínica, a tumoral primária de pele, com características diferentes, foi sugerida recentemente. Asformas aguda, linfomatosa e tumoral primária de pele são as de pior prognóstico. Os critérios diagnós-ticos de ATL são: sorologia positiva para o HTLV-I; diagnóstico citológico ou histológico de leucemia/lin-foma de células T, CD4+/CD25+; presença de linfócitos T anormais em sangue periférico; confirmaçãode integração monoclonal do DNA proviral do HTLV-I. Há lesões de pele em cerca de 70% dos casos,que podem ser primários (formas indolente e tumoral primária da pele) ou secundários. As lesõescutâneas são múltiplas, sendo as mais freqüentes a eritrodermia, as pápulas e as placas. A ATL não temaspecto histológico característico, podendo apresentar padrões superponíveis ao linfoma periférico Tnão especificado, à micose fungóide ou ao linfoma anaplásico de grandes células. O padrão imuno-his-toquímico pode também simular o de outros tipos de linfoma T. Por esse motivo, é muito importanteque no Brasil seja solicitada sorologia para o HTLV-I em todos os casos de leucemia e/ou linfoma decélulas T maduras.Palavras-chave: Leucemia/linfoma de células T do adulto; Linfoma anaplásico de grandes células;Linfoma cutâneo de células T; Micose fungóide; Paraparesia tropical espástica

Abstract: Adult T cell leukemia/lymphoma (ATL) is an aggressive type of lymphoproliferative diseaseassociated with the human T-cell lymphotropic virus type I (HTLV-I) that is characterized by a shortsurvival time and absence of response to chemotherapy. ATL is classified into four clinical types: acute,chronic, lymphoma, and smoldering. Another clinical form of ATL, the primary cutaneous tumoral,with diverse characteristics, has been recently suggested. Patients with acute, lymphoma and primarycutaneous tumoral types have a poor prognosis. The diagnostic criteria of ATL consist of: positive serologyfor HTLV-I; cytologic or histologic confirmation of CD4+/CD25+ T-cell leukemia/lymphoma; abnormalT lymphocytes in peripheral blood; and confirmation of monoclonal integration of HTLV-I proviralDNA. There is skin involvement in around 70% of ATL cases, which could be primary (smoldering andprimary cutaneous tumoral) or secondary. The skin lesions are multiple, erythroderma, papules andplaques being the most common. ATL has no characteristic histological pattern, and may presentpatterns that could superimpose nonspecific peripheral T-cell lymphoma, mycosis fungoides oranaplastic large cell lymphoma. The immunohistochemistry pattern may also be similar to that ofother T-cell lymphomas. Thus, it is very important that in Brazil HTLV-I infection be investigated in allmature T-cell leukemias/lymphomas. Keywords: Adult T-cell leukemia/lymphoma; Anaplastic large-cell lymphomas; HTLV-I-associatedmyelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP); Mycosis fungoides; T-cell cutaneous lymphoma

Leucemia/linfoma de células T do adulto *

Adult T-cell leukemia/lymphoma *

Achiléa L. Bittencourt 1 Lourdes Farré 2

Revista ABD V83N4 Paginada.qxp 27.08.08 13:39 Page 351

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INTRODUÇÃO O vírus linfotrópico para células T humanas

tipo I (Human T-cell lymphotropic vírus – HTLV-I) foidescoberto em 1980, isolado de células derivadas depaciente com linfoma cutâneo e, logo a seguir, relacio-nado à leucemia/linfoma de células T do adulto (adultT-cell leukemia/lymphoma – ATL), doença descritatrês anos antes no Japão. Pouco depois da descobertado HTLV-I, foi isolado outro retrovírus, o HTLV-II, quetem semelhança com o HTLV-I em 66% das seqüênciasgenômicas, havendo reações sorológicas cruzadasentre eles.1

Antes de serem apresentados os diferentesaspectos da ATL, cabe fazer considerações sobre oHTLV-I, seus meios de transmissão, o diagnóstico dainfecção e as demais doenças associadas a esse vírus.

O VÍRUS LINFOTRÓFICO DE CÉLULAS T HUMANASTIPO I

O HTLV-I é endêmico, principalmente nosudoeste do Japão, nas ilhas do Caribe, na ÁfricaCentral, na América Central e no sudeste dos EstadosUnidos. Na América do Sul a prevalência dessa infec-ção é um pouco menor. Estima-se que haja no mundocerca de 15 a 20 milhões de portadores, mas as taxasde soroprevalência diferem em diferentes regiões.Estudo de soroprevalência do HTLV-I em doadores desangue de 26 capitais brasileiras mostrou que as maio-res freqüências foram observadas em São Luís(10.0/1.000), Salvador (9.4/1.000), Belém (9.1/1.000)e Recife (7.5/1.000). Em Salvador, estudo de soropre-valência mostrou, na população em geral, taxa de1,8%, sendo mais elevada em mulheres (2%) do queem homens (1,2%).2

O HTLV-I é vírus envelopado que possui, nointerior de seu capsídeo, duas cópias de RNA de fitasimples, com polaridade positiva, associada a umamolécula de RNAt (RNA transportador), que servecomo iniciador para a síntese de DNA. Além disso, con-tém ainda as enzimas transcriptase reversa, integrase eprotease. O genoma do HTLV-I, com 9,03kb, possui osgenes gag, pol e env, os quais codificam proteínasestruturais, flanqueados por duas seqüências denomi-nadas seqüências terminais repetidas (long terminalrepeats – LTRs). Tais seqüências contêm os promotoresvirais e outros elementos reguladores. O genoma doHTLV-I também contém a região pX que codifica asproteínas reguladoras tax, rex, HBZ, p12, p13, p30 ep21, as quais estão relacionadas com a oncogenicidadeviral e proliferação das células infectadas.3

O HTLV-I pode infectar diversos tipos celularescomo linfócitos B, linfócitos T, fibroblastos e monóci-tos, possuindo tropismo especial por células T CD4+.A transmissão do HTLV-I no organismo ocorre, princi-palmente, célula a célula, havendo transferência do

material viral de célula infectada para célula não infec-tada. Nesse tipo de transferência, o contato entre acélula infectada e a não infectada leva a polarização docentro de organização do microtúbulo (microtubule-organizing center – MTOC), formando uma “sinapsevirológica” entre as células envolvidas. Dessa forma,proteínas e genomas virais acumulam-se na área decontato entre essas células e, posteriormente, ocorrea transferência do material viral para a célula nãoinfectada.4

O aumento do número de células infectadas é aprincipal estratégia para a elevação da carga viral, demodo que a carga viral do HTLV-I é proporcional aonúmero de células infectadas.

Meios de transmissãoTransmite-se por via vertical, principalmente,

pela amamentação, através de relação sexual comtransmissão mais expressiva do homem para a mulhere parenteral, via transfusão sangüínea ou pelo usocompartilhado de instrumentos perfuro-cortantescontaminados.5

Diagnóstico da infecção pelo HTLV-IO método diagnóstico de rotina mais usado para

detecção de anticorpos anti-HTLV-I no soro é o imu-noenzimático (enzyme-linked immunosorbent assay –Elisa) que deve ser confirmado pelo Western-blot, quepermite a diferenciação entre os tipos I e II do HTLV.Em casos nos quais não é possível confirmar a infecçãopor essa técnica, deve ser usada a reação em cadeia dapolimerase que detecta o DNA proviral.1

Doenças associadas ao HTLV-IMuito embora a maioria dos portadores do

HTLV-I não desenvolva doenças associadas, algunsdeles podem manifestar enfermidades de difícil con-trole, como a leucemia/linfoma de células T do adulto(ATL), a paraparesia espástica tropical/mielopatia asso-ciada ao HTLV-I (HTLV-I – associated myelopathy/tro-pical spastic paraparesis – HAM/TSP) e a dermatiteinfecciosa associada ao HTLV-I (DIH). O HTLV-I temação muito lenta no organismo, e, por isso, as doen-ças que causa são, à exceção da DIH, de aparecimen-to muito tardio, mesmo quando a infecção ocorre nosprimeiros anos de vida.1

A HAM/TSP é doença incapacitante, de evoluçãolenta e progressiva, envolvendo, sobretudo, a medulaespinhal. Ocorre, na quarta e quinta décadas de vida,A dermatite infecciosa é um tipo de eczema infantil,descrito pela primeira vez na Jamaica e que ocorre emcrianças infectadas verticalmente pelo HTLV-I. Jáforam descritos casos de DIH que depois desenvolve-ram ATL.1



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No Estado da Bahia têm-se observado estreitarelação entre DIH, HAM/TSP e ATL. Já foram relatadosvários casos de DIH em crianças e adolescentes, 30%dos quais evoluíram para a forma infanto-juvenil daHAM/TSP, e um deles também para ATL. 6-8 Por outrolado, de 52 casos de ATL com envolvimento da peleobservados na Bahia, 37% tiveram história de doençacompatível com de DIH na infância (Bittencourt,comunicação pessoal).

Em outras doenças causadas direta ou indireta-mente pelo HTLV-I, incluem-se polimiosite, uveíte,artropatia, alveolite linfocitária, síndrome de Sjögren,tireoidite, doença de Behçet e polimiosite.1 Na infec-ção pelo HTLV-I, o sistema imunológico fica desregu-lado, com proliferação espontânea de linfócitos T eelevação simultânea das citocinas dos linfócitos Tauxiliadores 1 (Th1) e dos linfócitos T auxiliadores 2(Th2). Por esse motivo, os indivíduos infectados sãomais susceptíveis a agentes infecciosos. Apresentam,com maior freqüência do que pessoas não infectadas,dermatomicoses, sarna norueguesa, estrongiloidíase,infecções bacterianas da pele e tuberculose.1

Têm sido referidas doenças neurológicas associa-das ao HTLV-II, muito embora o papel desse vírus napatogênese dessas patologias ainda não esteja claro.9

LEUCEMIA/LINFOMA DE CÉLULAS T DO ADULTO (ATL)A ATL constitui forma grave de leucemia/linfo-

ma, que ocorre na vida adulta, não responde à quimio-terapia e é, geralmente, fatal. Ocorre em cerca de 5%dos indivíduos infectados e manifesta-se, em geral,após longo período de latência. Esse período, noJapão, é de cerca de 60 anos, enquanto no Brasil adoença manifesta-se uma década mais cedo.10 NoEstado da Bahia observou-se que um terço dos linfo-mas de células T maduras é associado a esse vírus.11 NoEstado do Rio de Janeiro, essa freqüência é em tornode 26,5%.12 Acredita-se que a ATL ocorra quase exclusi-vamente em indivíduos infectados verticalmente.1

Ainda que pouco freqüente, a ATL tem sidoobservada muito mais precocemente, em crianças eadolescentes.1 Embora essa enfermidade seja muitoagressiva, têm sido registrados casos com evoluçãomuito prolongada.13,14

Aspecto curioso – e considerado raro na liter-atura10 – observado no Estado da Bahia foi a associa-ção elevada do ATL com HAM/TSP.

Os indivíduos soropositivos assintomáticos queapresentam integração monoclonal do DNA proviralnos linfócitos do sangue periférico são consideradoscasos pré-ATL. Essa condição ocorre em cerca de 1,7%dos portadores. Acompanhando 50 casos de pré-ATLdurante 20 anos, Imaizumi et al.15 observaram que 21(42%) evoluíram para ATL. Houve maior risco quandoocorreu associação com leucocitose.15

Aspectos clínicosA diversidade das manifestações clínicas da ATL

determinou a subdivisão da doença em quatro formasclínicas – aguda, crônica, linfomatosa e indolente(smoldering), todas com características específicas,descritas a seguir:

Forma indolente: observou-se presença de 5%ou mais de linfócitos T anormais no sangue periférico;ausência de linfocitose (< 4 x 109/litro) e de hipercal-cemia. Desidrogenase lática (LDH) aumentada até 1,5vez o valor normal; ausência de linfadenopatia, derra-mes cavitários, envolvimento de fígado, baço, sistemanervoso central, ossos e trato gastrointestinal. Podehaver comprometimento da pele e/ou dos pulmões.Nos pacientes com menos de 5% de linfócitos T anor-mais no sangue, é necessário que o estudo histológi-co de pele ou pulmão demonstre infiltração por célu-las neoplásicas.16

Forma crônica: presença de linfocitose absolutacom mais de 4 x 109/litro; LDH até duas vezes o valornormal; ausência de hipercalcemia, ascite ou derramepleural. Ausência de envolvimento do sistema nervo-so central, ossos e trato gastrointestinal. Pode apre-sentar envolvimento linfonodal, de fígado, baço, pelee/ou pulmões. No sangue periférico, podem ser iden-tificados 5% ou mais de linfócitos anormais.16

Forma linfomatosa: apresenta-se com linfade-nomegalia, sem linfocitose e com 1% ou menos de lin-fócitos anormais no sangue periférico. É necessária acomprovação histológica de infiltração neoplásica noslinfonodos, associada ou não a envolvimento extrano-dal.16

Forma aguda: é a mais agressiva, cursando comlinfadenomegalia, hepatosplenomegalia, lesões cutâ-neas, ósseas, gastrointestinais e do sistema nervosocentral. Apresenta características que excluem osdemais subtipos. Manifesta-se com leucemia aguda,numerosos linfócitos atípicos no sangue, hipercalce-mia, lesões cutâneas e hepatosplenomegalia. Nessaforma clínica há evolução rápida para o óbito.16

Forma tumoral primária de pele: corresponde aforma clínica não incluída na classificação deShimoyama et al.16 Apresenta tumores na pele eausência de linfocitose, hipercalcemia, envolvimentolinfonodal e de outros órgãos internos. Cursa comníveis de LDH pouco elevados.10 Nesta forma, os linfó-citos anormais no sangue periférico mantêm-se abaixode 5% (Bittencourt, dados pessoais).

Johno et al.17 descreveram a ATL primária dapele classificando-a em dois tipos, o tumoral e o erite-matopapuloso, considerando que o tipo tumoralapresentava prognóstico pior. Como o tipo eritemato-papuloso corresponde à forma indolente da classifica-ção referida, com lesões restritas à pele, Bittencourt etal.10 sugeriram a inclusão na classificação de



Shimoyama et al.16 apenas da forma tumoral primáriada pele, a qual constitui tipo distinto de ATL, que deveser diferenciado da forma indolente, pois apresentacurso bem mais agressivo.10

A classificação de Shimoyama et al.16 não émuito clara quanto à definição da forma indolente e,por esse motivo, tem sido interpretada na literaturade maneira diferente. Segundo esses autores, há doispadrões hematológicos da forma indolente, um com5% ou mais de células anormais no sangue (nãonecessariamente células “em flor”), e outro commenos de 5% de células anormais, devendo ter tam-bém envolvimento maligno da pele e/ou dos pulmões.Muitos autores, no entanto, em suas revisões, consi-deram apenas este último padrão.18,19

Qualquer um dos tipos de ATL pode evoluirpara a forma aguda, condição denominada “decrise”.16 A ATL é muito letal, sendo que em 70 casosobservados no Estado da Bahia, a mediana de tempode sobrevida (MTS) foi de 12 meses, com apenas 13%dos pacientes ainda vivos na última avaliação. Noentanto, as formas indolente e crônica apresentamsobrevida mais prolongada.

Envolvimento cutâneoO envolvimento cutâneo pode ocorrer em

todas as formas clínicas de ATL, com freqüênciavariando de 43 a 72%. No Estado da Bahia, encontra-se envolvimento cutâneo em 67% dos casos, e todosos casos da forma indolente têm manifestações cutâ-neas e menos de 5% de células atípicas no sangue, oque indica serem primários de pele.10

Sabe-se que o critério para considerar um linfo-ma cutâneo primário é ser restrito à pele na época dodiagnóstico. Assim sendo, a forma indolente commenos de 5% de linfócitos anormais no sangue e aforma tumoral primária de pele representam formasde ATL primárias cutâneas. É importante diferenciar asformas primárias das secundárias de pele, como se fazem relação aos demais linfomas.20 No entanto, na clas-sificação da WHO/EORTC (World HealthOrganization/European Organization for Researchand Treatment of Cancer), a ATL está referida comolinfoma que só pode atingir a pele secundariamente.20

Em 52 casos de ATL com envolvimento cutâneo,comprovado por estudo histopatológico, observou-seque as formas primárias de pele tiveram MTS de 48meses, enquanto as formas com envolvimento secun-dário tiveram apenas sete meses, e essa diferença foiestatisticamente significante (Gráfico 1). No entanto,na forma indolente observou-se MTS bem mais eleva-da (58 meses) do que na forma tumoral primária dapele (20 meses), o que confirma a importância dedefinir nitidamente esses dois tipos de ATL primáriosda pele (Bittencourt, dados pessoais). Os pacientes

com doença primária da pele, formas indolente etumoral falecem devido às infecções associadas, cau-sas não relacionadas ao HTLV-I e, bem menos freqüen-temente, evolução para a forma aguda.10

A ATL manifesta-se, na pele sob forma de eritro-dermia (Figura 1), placas, pápulas (Figura 2), nódulos,tumores (Figura 3) e ou máculas. As lesões são sempremúltiplas e generalizadas em 50% dos casos. Dentre asmais freqüentes, destacam-se a eritrodermia, as placase as pápulas. Não se observa correlação entre tipo clí-nico e morfologia das lesões, com exceção dos tumo-res que só são vistos nas formas clínicas mais agressi-


FIGURA 1: Forma indolente de leucemia/linfoma decélulas T do adulto com eritrodermia e acentuada

descamação

GRÁFICO 1: Curvas de medianas de tempo de sobrevida nos casos deleucemia/linfoma de células T do adulto cutâneo, primários (em

preto) e secundários (em verde), com diferença estatisticamente significante



vas (aguda, linfomatosa e tumoral primária da pele) ea eritrodermia que não é observada na forma tumoralprimária da pele (Bitttencourt, dados pessoais).

Como já referido, o aspecto histopatológico daATL é muito variado e pode ter aspectos superponí-veis a outros linfomas T não associados ao HTLV-I.Contudo, de acordo com a classificação dos linfomasem geral da WHO21 e a classificação dos linfomascutâneos da WHO/EORTC,20 todos os casos de leuce-mia/linfomas associados ao HTLV-I, independente-mente do padrão histopatológico, são classificadoscomo ATL, não levando em consideração o fato de queesse diagnóstico só pode ser dado após estudos soro-lógicos, hematológicos ou moleculares porque a ATLnão tem aspectos histopatológicos característicos. O

patologista geral ou o dermatopatologista, sem conhe-cer o resultado desses estudos, diagnosticará a ATLcomo outro tipo de linfoma T.10 Por esse motivo, érecomendável que no Brasil a sorologia para o HTLV-I seja solicitada em todos os casos de leucemia/linfo-ma de células T maduras.

Aspectos histológicos e imunofenotípicosA ATL é reconhecida como entidade na classifi-

cação dos linfomas em geral da WHO, sendo conside-rada neoplasia de células T maduras, disseminada eleucêmica, e associada à infecção pelo HTLV-I.21 A ATLtem, mais freqüentemente, aspecto morfológico delinfoma T periférico não especificado, mas pode mos-trar, microscopicamente, padrões superponíveis aoutros tipos de linfoma T, sobretudo a micose fungói-de e o linfoma anaplásico de células grandes.10

A principal característica morfológica dos linfo-mas T periféricos não especificados consiste na varia-ção do tamanho das células e no acentuado pleomor-fismo nuclear (Figura 4). Esse linfoma corresponde adiversos subtipos morfológicos de classificações anti-gas, incluindo o linfoma T pleomórfico.22 Nos casoscom histologia de micose fungóide, os aspectos histo-lógicos são superponíveis aos dos pacientes com igualtipo de linfoma e não infectados, com presença decélulas cerebriformes, epidermotropismo, obliteraçãoda basal e abscessos de Pautrier (Figura 5). Como sevê na figura 4, nos linfomas T periféricos não especifi-


FIGURA 2: Forma crônica de leucemia/linfoma de células T do adultocom pápulas disseminadas. Adolescente que teve dermatite infecciosa

associada ao HTLV-I até os 12 anos de idade

FIGURA 3: Forma tumoral primária de pele com múltiplos tumores FIGURA 4: Padrão microscópico superponível àmicose fungóide. Linfócitos pequenos e irregulares na

derme superficial, com intenso epidermotropismo. HE, 200x



cados também se observam epidermotropismo de lin-fócitos e abscessos de Pautrier. Em estudo comparati-vo entre aspectos histopatológicos de linfoma T nãoespecificado e de micose fungóide de indivíduos soro-positivos e soronegativos para o HTLV-I, Bittencourt ecols.23 não encontraram diferenças significativas. Nolinfoma anaplásico de células grandes, as células neo-plásicas são geralmente grandes e coesas, com abun-dante citoplasma e núcleos volumosos, arredondados ecom nucléolo único e central (Figura 6).

O imunofenótipo da ATL é, geralmente,C D 3 + / C D 4 + / , C D 5 + / C D 7 - / C D 8 - / C D 2 0 -/CD25+/CD45RO+/CD79a-. No entanto, podem ocor-rer casos CD4+ CD8+, CD4- CD8+ e CD4-CD8-. Noscasos com morfologia de linfoma anaplásico de célu-las grandes as células malignas são CD30+.10 É impor-tante determinar o índice proliferativo do linfoma, oque pode ser obtido por imuno-histoquímica com omarcador Ki-67. Esse dado é importante na avaliaçãoprognóstica do paciente.10

Diagnóstico Os critérios para o diagnóstico da ATL são: 1.

presença de anticorpos séricos para o HTLV-I; 2. com-provação citológica ou histopatológica de leucemia eou linfoma de células T maduras com antígenos desuperfície CD4+/CD25+; 3. presença de linfócitos Tanormais em sangue periférico, principalmente dascélulas “em flor”, que são consideradas características

de ATL;24 4. demonstração da integração monoclonaldo HTLV-I.24 O diagnóstico da ATL pode, muitas vezes,ser feito sem a demonstração da integração proviral;no entanto, em casos atípicos é importante essademonstração. Lamentavelmente, na América Latinaessa avaliação só é feita em raros laboratórios de pes-quisa, não sendo ainda accessível a todos os profissio-nais envolvidos no diagnóstico dessa enfermidade.

A definição da forma clínica de ATL é de grandeimportância para orientar o tratamento e prever a evo-lução, porque há diferenças quanto ao prognósticoentre as diferentes formas clínicas.10

É importante chamar a atenção para dificulda-des diagnósticas que podem ocorrer em relação àforma indolente, cujo diagnóstico baseia-se, freqüen-temente, no encontro de um linfoma T em biópsiacutânea. Em algumas lesões com infiltração de linfóci-tos T, o quadro histológico pode não ser conclusivode linfoma pela falta de atipias e, nessa circunstância,a imuno-histoquímica, em geral, não ajuda. Nessescasos, quando possível, deve-se realizar a análise dorearranjo dos genes que codificam o receptor paracélulas T (TCR), a qual permite verificar se existeexpansão monoclonal dos linfócitos T no sangue peri-férico ou nas lesões de pele, permitindo a diferencia-ção entre linfoma e algum processo inflamatório ouhiperplásico da pele. Convém ressaltar que a infecçãopelo HTLV-I em portadores ou em pacientes comHAM/TSP pode causar lesões cutâneas eritematosas e


FIGURA 6: Padrão microscópico de linfoma anaplási-co de grandes células. Células linfóides grandes,anaplásicas, com citoplasma abundante e claro.

HE, 200x No canto inferior direito, vê-se positividade pelo CD30+, 200x

FIGURA 5: Padrão microscópico de linfoma periféri-co T, não especificado, com volumosos abscessos de

Pautrier na epiderme e na bainha de um folículopiloso. HE, 100x Observar o pleomorfismo celularem maior aumento no canto inferior direito (x 400)



ou descamativas, inflamatórias, não infecciosas e nãolinfomatosas, muitas vezes com histologia suspeita demalignidade25,26 e que devem ser diferenciadas de lin-fomas T cutâneos. Por outro lado, os pacientes comessa infecção freqüentemente apresentam escabiose eou mesmo sarna norueguesa, condições que podemcausar hiperplasia linfóide reacional que, muitasvezes, simula linfoma T cutâneo.27 Pela análise do rear-ranjo dos genes que codificam o TCR pode-se definiro diagnóstico diferencial entre essas condições.

Em áreas em que o HTLV-I é endêmico, deve-sediferenciar a ATL dos linfomas e/ou leucemias não rela-cionados ao vírus e ocorrendo coincidentemente empaciente infectado. Nesses casos, quando possível,pode-se recorrer à pesquisa de integração proviral doHTLV-I.18 É importante esse diagnóstico diferencial por-que o prognóstico e o tratamento da ATL é diferente dosde outros linfomas T periféricos.10 Na figura 7 observa-sepadrão monoclonal de integração viral em um caso deforma indolente, iniciado na infância e com evoluçãosuperior a 14 anos, que foi atípico quanto à evolução eao início da doença, requerendo a realização desse testepara comprovar a relação do linfoma com o vírus.

Fatores prognósticos Os principais indicadores de pior prognóstico,

determinados em estudo de 854 pacientes, por análi-se multivariada, foram: estado avançado da doença,

elevados níveis de LDH, idade > 40 anos, mais de trêsáreas envolvidas e hipercalcemia. Também foram asso-ciados com pior prognóstico, entre outros fatores,trombocitopenia, eosinofilia, envolvimento da medu-la óssea e elevados níveis de interleucina-5.18 Essesindicadores, em sua maioria, estão presentes na formaaguda, que é a de pior prognóstico. De referência àforma crônica da doença, pacientes que têm níveiselevados de LDH e de uréia e baixos níveis de albumi-na têm pior prognóstico.18

Em estudo realizado com 70 casos de ATL, poranálise univariada, os fatores relacionados a piorprognóstico foram: formas clínicas aguda, linfomatosae tumoral primária de pele, índice proliferativo maiorque 18%, presença de células grandes na histologia eausência de lesões cutâneas.10 O envolvimento cutâ-neo predominou nas formas de melhor prognóstico,tendo estado presente em todos os casos da formaindolente e em 90% dos casos da forma crônica.Considerou-se que esses achados influenciaram a cor-relação positiva entre ausência de lesões cutâneas epior prognóstico.10

PatogêneseO processo oncogênico do HTLV-I consiste em

várias etapas e é multifatorial (Figura 8). No interiorda célula infectada, o RNA do HTLV-I é transcrito emDNA de fita dupla pela enzima transcriptase reversa e,posteriormente, transportado para o núcleo, onde oDNA viral se insere no DNA genômico da célula hos-pedeira, interrompendo as seqüências humanas. ODNA viral inserido de modo randômico no DNA genô-mico humano é denominado DNA proviral. A integra-ção proviral é necessária para a eficiente expressãodos genes virais e para a replicação do vírus.

Após a integração, há expressão das proteínasvirais nas células infectadas, tais como a tax, que éconsiderada a principal indutora das etapas iniciais daoncogênese nessa infecção, pois estimula a prolifera-ção e inibe a apoptose da célula infectada, regulandovias celulares-chave no controle desses processos,como a via de AKT, NF-kB e p53.28 Como a proteína taxlocaliza-se também na membrana celular, sua expres-são na superfície das células infectadas as torna alvodas células T citotóxicas. No entanto, para poder esca-par do sistema imune, a expressão de tax é inibida.Alguns trabalhos oriundos do Japão mostram que aexpressão de tax é baixa ou inexistente na ATL.Recentemente, foi descrito o gene viral HTLV-1 bZIPfactor (HBZ) cujo mRNA transcrito é responsável pelaexpansão dos linfócitos infectados, enquanto a proteí-na HBZ inibe a expressão de tax, permitindo que ascélulas infectadas escapem do sistema imune.4

O contínuo estímulo da proliferação dos lin-fócitos infectados, durante um longo período de


FIGURA 7: Integração viral (PCR invertido e longo).Coluna M: marcador de peso molecular do DNA VIII(Roche); coluna P: paciente com leucemia/linfoma decélulas T do adulto de forma indolente. A única banda

na coluna P indica padrão monoclonal de integração



latência, provoca o aparecimento e o acúmulo dealterações genéticas e epigenéticas no genomahumano, levando à transformação neoplásica dolinfócito e dando lugar ao surgimento de um clonecelular com elevada capacidade de proliferação esobrevida.4 A expansão desse clone neoplásico levaao desenvolvimento da ATL. Assim, as células daATL originam-se a partir de célula única e consti-tuem uma população monoclonal (Figura 9) emque todas as células contêm o DNA proviral doHTLV-I, sempre integrado no mesmo local do geno-ma humano. Essa condição que caracteriza a ATL éconsiderada integração monoclonal do HTLV-I.29 Ademonstração da integração monoclonal propor-ciona o diagnóstico diferencial da ATL com outroslinfomas T não relacionados ao vírus e que podemocorrer em portadores do HTLV-I.

TratamentoDiversos protocolos já foram descritos para o

tratamento de ATL com resultados variáveis. Dentreeles destacam-se os que empregaram quimioterapia,ziduvidina (AZT)/interferon-α (IFN-α) e transplantehematopoiético de células-tronco. A escolha do trata-mento depende da forma de ATL e da avaliação dosfatores prognósticos.18 Têm sido obtidos melhoresresultados com a associação AZT/IFN-α do que com aquimioterapia. Essa associação dá bons resultados nasformas aguda, crônica e indolente, mas não beneficiaos pacientes com a forma linfomatosa.30

Tradicionalmente, os pacientes com as formasindolente e crônica de bom prognóstico não são sub-metidos a tratamento, a não ser quando há progressãodo quadro.18 No entanto, já se observou que tratandoessas formas com a associação AZT/IFN-α obtém-sesobrevida geral de 100% em seguimento médio de 10anos, sendo esses resultados superiores aos da condu-ta expectante.30 �


FIGURA 9: Padrões de expansão clonal de linfócitos T infectados. Os lin-fócitos que têm integração do DNA proviral em diferentes áreas dogenoma humano e que contêm diferentes rearranjos nos genes quecodificam para o TCR estão marcados em várias cores. (a) Expansãopoliclonal: a população linfocitária origina-se de vários linfócitos. (b)Expansão monoclonal: a população linfocitária origina-se de um únicolinfócito, por isso todos têm o DNA proviral integrado no mesmo locale contêm o mesmo rearranjo dos genesque codificam para o TCR

FIGURA 8: Mecanismo oncogênico do HTLV-I. (a) Após afusão do envelope do vírus, o core viral é introduzido, e oRNA viral transcreve-se em DNA. (b) O DNA viral dirige-se aonúcleo da célula infectada, onde se integra a seu DNA. Hásíntese de proteínas virais, como a tax, que estimula a proli-feração dos linfócitos e inibe a apoptose. A estimulação con-tínua e prolongada pode levar à acumulação de mutações eà transformação maligna dos linfócitos




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ENDEREÇO PARA CORRESPONDÊNCIA / MAILING ADDRESS:Achiléa L. BittencourtHospital Universitário Prof. Edgard Santos,Universidade Federal da Bahia (UFBA)Rua Dr Augusto Viana, s/n Canela 40110 060 - Salvador – BA E-mail: [email protected]

Como citar este artigo / How to cite this article: Bittencourt AL, Farre L. Leucemia/linfoma de células T do adulto.An Bras Dermatol. 2008;83(4):351-9.


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