Linfoma de Hodgkin recidivado e refratário: Quais as ... Encontro SBTMO - 2017/3... · Linfoma de Hodgkin recidivado e refratário: Quais as alternativas de tratamento no Brasil?

Linfoma de Hodgkin recidivado e refratário: Quais as alternativas de tratamento no Brasil?

Dra Caroline Bonamin dos Santos Sola

HC UFPR

Instituto Pasquini Hematologia e TMO

Evolução dos Resultados

Ann

Arbor

Avançado

Adaptado de: Gallamini A, et al. Semin Hematol. 2016 ;53(3):148-54.

Adaptado de Armitage JO. N Engl J Med 2010;363:653–62

SG 5 a: 90% SG 5 a : 70%

Inicial

GHSG Classificação de Risco para LH

Estadio (Ann Arbor)

Fatores de risco IA, IB, IIA IIB IIIA, IIIB IVA, IVB

Nenhum Precoce

favorável

Avançada

≥3 Áreas de

linfonodos

Precoce

desfavorá

vel

VHS aumentado

Grande massa

mediastinal ou

Bulky

Doença

extranodal

Adaptado de: German Hodgkin Study group GHSG. Risk Groups. [internet] [ 2015 Oct 07]. Available from:

http://en.ghsg.org/risk-groups.

Linfoma de Hodgkin Localizado

Fonte: Klimm B, et al. Ann Oncol.2013; 24(12): 3070–6.

International Prognostic Index IPS

1.Idade > 45 anos

2.Sexo masculino

3.Estadio IV

4.Anemia (Hb < 10,5 g/dL)

5.Leucocitose (> 15 x 109/L)

6.Linfopenia (< 0,6 x 109/L)

7.Hipoalbuminemia

Hasenclever D, et al. N Engl J Med. 1998; 339(21): 1506-14.

Cada fator de risco

reduz a SLP em 7- 8%

IPS-7

Hasenclever D, et al. N Engl J Med. 1998; 339(21): 1506-14.

Fatores Prognósticos Biológicos

Non-Italics, non-bold: Potential prognostic factors – evidence from univariate analysis or simply correlation with response rates or other prognostic markers Of note: Potential prognostic factors derived from gene expression studies are not included (see table 2). References are not provided and many of them have been omitted due to space limitations.

Table 2: Selected biological prognostic models in Hodgkin lymphoma. Author [REF]

Patients, Stages

Treatment (Anthrac-based, %)

Material/Method Evaluated markers

Selected Prognostic Markers

High-Risk Group

Definition Size (% of total)

5-yr FFS

Serological Models

Casasnovas, 2007 [49]

519 cHL all stages

100% Plasma levels TNFα, TNFR1, TNFR2, IL-10, IL-1RA, IL-6, sCD30

IL-6 >668 IL-1RA >30 sCD30 >80

All 3 markers elevated

All: 4% IPS≥3: 14% IPS<3: 1.7%

22%

Marri, 2013 [50]

140 cHL all stages

>90% Serum levels of 30 molecules, including IL-10, IL-1RA, IL-6, TARC, sCD30

IL-6 >95

thpc

IL-2R >95

thpc

Both elevated

All: 14%

~40% IPS≥4: ~15%

Immunohistochemical Models

Montalban, 2004 [68]

259 cHL all stages

84% IHC/ISH 40 markers (HRS, background, cell cycle, apoptosis)

p53 bcl-XL TUNEL

2-3 positive

High-risk plus IPS≥3: 10%

<50%

Greaves, 2012 [67]

122 cHL all stages

46% RT only 11%

IHC FOXP3, CD68, CD20 (microen-vironment), CD3, CD4, CD8

FOXP3 CD68

Low FOXP3 High CD68

47%

Kelley, 2007 [65]

81 cHL all stages

Not precisely specified

IHC FOXP3, Granzyme B, bcl-2, MAL

FOXP3/GrB Bcl-2 MAL

2-3 positive

33%

48%

Molecular Models

Scott, 2013 [69]

290 cHL (III/IV-I/IIXmed)

100% Gene Expression Analysis (259 selected genes, including previously shown prognostic)

23 genes – indep of IPS

High score

29%

51%

Sanchez-Espiridion, 2010 [70]

262 cHL IIBX/III/IV

100% RT-PCR (30 selected genes expressed by HRS or microenvironment)

11 gene score plus stage IV

High score (quartile 4)

25%

24%

Bröckelmann PJ et al. Seminars in Hematology. 2016 ;53:155–64

Fatores Prognósticos Biológicos

• CD30 solúvel: relação com massa tumoral (sCD30 > 100 U/mL)

• sCD30 < 20 U/mL bom prognóstico mesmo em doença avançada

• sCD30 > 200 U/mL prognóstico reservado

• IL-10: produzido pelas células de RS e pelos linfócitos reativos

• Níveis elevados estão relacionados a pior resultado (escape tumoral?)

Bröckelmann PJ et al. Seminars in Hematology. 2016 ;53:155–64

Recidiva

• 20-30% pacientes com LH vão apresentar recaída ou doença refratária

NOVA BIÓPSIA

Fatores Prognósticos Recidiva

Institut Català d'OncologiaInstitut Català d’Oncologia

Not all the Patients Do Equally Well After the Autologous Stem Cell Transplantation Procedure

Adverse Prognostic

Factors for an Adequate

Long Term Outcome

Primary Refractory Disease

Short Duration of 1st CR (< 12 months)

Bulky Disease

B Symptoms

Extranodal Disease

Advanced Disease

Fatores Prognósticos na Recidiva

• Quimiossensibilidade à QT Resgate

Autor Resultado

Czyz 2013 HR 2,33

Sirohi 2008 69% vs 14% (CR vs SD)

Majhail 2006 RR 2,9 (<PR) e RR 2,3 (<CR)

Sureda 2005 RR 4,5 (<PR)

Czyz 2004 62% vs 16% (<PR)

Brice 1997 75% vs 25% <PR (OS)

Bröckelmann PJ et al. Sem Hematol. 2016;53:155-64


• PET Negativo x Positivo

Autor Resultado

Cocorocchio 2013 79% x 43%

Devillier 2012 79% x 29%

Moskowitz 2012 92% x 30%

Moskowitz 2010 75% x 31%

Bröckelmann PJ et al. Sem Hematol. 2016;53:155-64


• Meta-análise

• 11 estudos

• 745 pacientes com Hodgkin refratário/recidivado

• FDG-PET pré-TACTH

• Positividade FDG-PET

• 25 a 65,2%

Estudos =11 FDG-PET

Positivo Negativo

SLP 0 – 52% 55 - 85%

SG 17 – 77% 78 – 100%

Sensibilidade: 67,2% (CI 58,2-75,3)

Especificidade: 70,7% (CI 64,2 – 76,5)

Adams HJA, et al. Ann Hematol. 2016;95:695–706

Diretrizes de Tratamento do LH

1. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Hodgkin lymphoma version 2.2016.

2. Eichenauer DA, et al. Ann Oncol. 2014 Sep;25 Suppl 3:iii70-5.

Sequência de

tratamento

NCCN guidelines, 2016

Tratamento1

ESMO guidelines, 2014

Tratamento2

1º linha - frontline

• ABVD + IFRT

• Stanford V

• BEACOPP

• BEACOPP seguido por ABVD + RT

• ABVD somente

• Tratamento individualizado pode ser necessário

para os pacientes mais idosos e para os pacientes

com doenças concomitantes (2A)

• ABVD ou BEACOPP ± RT (I–II,A)

2º linha –

resgate/

salvamento • Quimioterapia de alta dose + TACT • Quimioterapia de alta dose + TACT

3º linha

• Brentuximabe vedotina

• Transplante alogênico

• Não há dados para apoiar os resultados com

qualquer tratamento posterior; terapia

individualizada recomendado

• Estudo clínico pode ser recomendado


• Transplante alogênico

• Não há dados para apoiar os resultados com qualquer

tratamento posterior; terapia individualizada

recomendado

• Estudo clínico pode ser recomendado

Qual Melhor QT Resgate?

0 20 40 60 80 100

ESHAP

GDP

GVD

DHAP

ICE

Dexa-BEAM

MINE

ASHAP

mini-BEAM

IGEV

% Taxa de Resposta

Resposta Completa (RC)

Resposta Parcial (RP)

Adaptado: Armitage JO. N Engl J Med 2010;363:653–62.

Resa Sobrevida e grau de resposta antes TMO

17% com doença resistente (p<0,0001)

Sirohi B, et al. Ann Oncol 2008;19:1312–9; 2. Majhail NS, et al. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12:1065–72.

100

80

60

40

20

0 5 10 15 20

n

Resposta completa 53

Resposta parcial 96

Resistente 46

Pro

ba

bil

ida

de

de

SG

(%

)

Tempo após o transplante (anos)

5-anos SG:

59% RP

79% RC

SLP e grau de resposta antes TMO

69%

49%

14%

Sirohi B, et al. Ann Oncol 2008;19:1312–9;

Esquemas Condicionamento

BEAM

Conclusões

• Linfoma de Hodgkin tem altas taxas de cura

• Pacientes que não respondem à terapia ou que recidivam tem um prognóstico reservado

• Fatores prognósticos são úteis em identificar pacientes com alta probabilidade de recidiva pós TMO

• Estratégias pós TMO devem ser buscadas para melhorar o prognóstico

• Avaliação por exames funcionais de imagem tem valor, porém vários pacientes com PET negativo recairão pós TMO e vários PET positivos continuam em remissão

Como melhorar resultados do TACT em pacientes risco alto de recaída?

• AETHERA: Brentuximab manutenção pós TACT

• Refratário ao tratamento de 1ª linha

• Recidivado em <12 meses após tratamento de 1ª linha

• Recidivado com ≥12 meses mas com envolvimento extranodal

Estudo Fase III de Brentuximabe vedotina vs placebo em LH refratário ou recidivado em pacientes com risco de recidiva após TACT

Dose e cronograma: Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber 16 ciclos a cada 21 dias de brentuximabe vedotina 1.8 mg/kg

EV no dia 1 ou placebo

• Pacientes que progrediram no placebo puderam receber brentuximabe vedotina

Fatores

de risco

avaliados

Fatores de Risco

(estratificação)

Terapia

de

salvamento

Re-

estrat

ificaç

ão

Fator de Estratificação adicional

Início do tratamento

do estudo D30-45

pós TACT

Não elegível

RC

RP

DE

DP

TACT n = 165

n = 164

Moskowitz CH; Nademanee A; Masszi T, et al. Lancet 2015; 385:1853-62

Característica

Brentuximabe

vedotina

n=165

Placebo

n=164

Idade média, anos (faixa) 33 (18–71) 32 (18–76)

Nº de terapias de salvamento sistêmicas anteriores

1

≥2

57%

43%

52%

48%

Estado do LH após a terapia de 1ª linha

Refratário

recidivado <12 meses

recidivado ≥12 meses

60%

32%

8%

59%

33%

8%

Resposta à terapia de salvamento pré-TACT

RC

RP

DE

37%

35%

28%

38%

34%

28%

Envolvimento extranodal na recidiva pré TACT 33% 32%

Sintomas B após a terapia de linha de frente 28% 24%

PET pré-TACT

FDG positivo

FDG negativo

Não disponível

39%

34%

27%

31%

35%

34%

AETHERA


AETHERA

SLP por CRI SLP por investigador†

Resultado

de SLP

Brentuximabe

vedotina

(n=165)

Placebo

(n=164)

SLP 43 meses 24

meses

HR (95% IC)

0,57 (0,40, 0,81)

p=0,0013

SLP de 2 anos

63% 51%

Resultado

de SLP

Brentuximab

e vedotina

(n=165)

Placebo

(n=164)

SLP NR 16

meses

HR (95%

IC)

0,50 (0,36, 0,70)

valor p NR

SLP de 2 anos

65% 45%

* * * * * * * * * * * *

Brentuximabe vedotina

Placebo Po

rcen

tagem

de

pa

cie

nte

s

livre

s d

e D

P o

u ó

bito

Brentuximabe vedotina

Placebo

Tempo (Meses) Tempo (Meses) N em Risco

(Eventos) N em Risco

(Eventos)

AETHERA

Subgroup analysis of PFS per IRF

PFS, progression-free survival; IRF, independent review facility; PD, progressive death; ASCT, autologous stem cell transplantation; HL, Hodgkin lymphoma; ECOG, European Cooperative Oncology Group; FDG, fluorodeoxyglucose

Moskowitz C et al. Lancet Oncology 2016

SLP pelos critérios de inclusão do

investigador

Nº de

fatores

de risco n

SLP por CRI

RR

(95% IC)

SG

RR

(95% IC)

≥1

329

0,57

(0,40, 0,81)

1,15

(0,67, 1,97)

≥2*

280

0,49

(0,34, 0,71)

0,94

(0,53, 1,67)

≥3*

166

0,43

(0,27, 0,68)

0.92

(0,45, 1,88)

* Sint B, RP/estável, +2QT

AETHERA

p=0.62

SG

SLP e SG por nº de fatores de risco

Porc

enta

gem

de

pacie

nte

s v

ivo

s

Tempo (Meses) N em Risco (Eventos)


Efeitos Colaterais

Qualquer evento

Neutropenia

Neuropatia sensorial

periférica

Fadiga

Infecção do trato

respiratório superior

Náusea

Neuropatia motora

periférica

Diarreia

Tosse

Incidência da porcentagem

Grau 3 Grau 3 Moskowitz CH; Nademanee A; Masszi T, et al.

Lancet 2015; 385:1853-62

Recaída Pós Autólogo

Overall Survival by Time to Relapse After Transplant1,2

1. Horning S et al. Ann Oncol. 2008;19(suppl 4):Abstract 118. 2. Arai S et al. Leuk Lymphoma. 2013;54:2531-2533.

Diretrizes de Tratamento do LH

Adaptado de 1. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Hodgkin lymphoma version 2.2016.

2. Eichenauer DA, et al. Ann Oncol. 2014 Sep;25 Suppl 3:iii70-5.

Sequência de

tratamento

NCCN guidelines, 2016

Tratamento1

ESMO guidelines, 2014

Tratamento2

1º linha - frontline

• ABVD + IFRT

• Stanford V

• BEACOPP

• BEACOPP seguido por ABVD + RT

• ABVD somente

• Tratamento individualizado pode ser necessário para os

pacientes mais idosos e para os pacientes com doenças

concomitantes (2A)

• ABVD ou BEACOPP ± RT (I–II,A)

2º linha – resgate/

salvamento

• Radioterapia ou quimioterapia de resgate/salvamento ±

radioterapia seguida de quimioterapia de alta dose +

TACT / transplante alogênico

• Quimioterapia de resgate/ salvamento + TACT

• BEACOPP escalonado ou radioterapia de resgate

/salvamento

3º linha


• Transplante alogênico • Estudo clínico pode ser recomendado


• Transplante alogênico • Estudo clínico pode ser recomendado

Desenho do Estudo Pivotal fase II Aberto de um Braço do Brentuximabe Vedotina em LH R/R

ELIGIBILIDADE

LH CD30+ R/R

≥12 anos

Doença mensurável

≥1.5 cm

ECOG 01

TCTA prévio

• Brentuximabe vedotina: 1.8 mg/kg IV c/21

dias

• 8 a 16 ciclos para DE ou melhor

• Reestadiamento (RE)

• Avaliação a cada 3 meses por 2

anos.

• A cada 6 meses dos anos 3-5.

• Anualmente após 5 anos.

N=102

1 2 3 4 5 6 7 8 9

10 11

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

# c

iclo

s

me

se

s

Follo

w-u

p

RE RE RE RE

OBJETIVO PRIMÁRIO

Taxa de Resposta Objetiva por Serviço

de Revisão Independente

Younes A, et al. J Clin Oncol. 2012;30(18):2183-9.

Características Basais Pacientes

n=102

Mediana de idade, anos (variação) 31 (1577)

Sexo 48 M / 54 F

Capacidade funcional pelo ECOG

0

1

42 (41%)

60 (59%)

Refratários à primeira linha 72 (71%)

Refratários ao tratamento mais recente 43 (42%)

Regimes de quimioterapia prévios 3.5 (113)

Irradiação previa 67 (66%)

TACT prévio

1

2

91 (89%)

11 (11%)

Tempo do TACT à primeira recidiva pos-transplante 6.7 meses (0131)

1. Younes A, et al. J Clin Oncol. 2012;30(18):2183-9.

2. Gopal AK, et al. Blood. 2013;122(21):A4382.

• Objetivo primário: taxa de resposta objetiva (TRO; RC+RP) – mediana seguimento 1,5 anos

TRO

75% [95% CI:

65, 83]

Pacie

nte

s (

%)

Estudo SG035-0003 Pivotal de fase II de brentuximabe vedotina em pacientes com LH R/R pós-TCTA

Resultados Grau de Resposta

1.Younes A, et al. J Clin Oncol 2012;30:2183-89.

2. Cheson BD, et al. J Clin Oncol. 2007;25(5):579-586

Mediana (variação) dos ciclos de tratamento: 9 (1–16)

Duração do Tratamento e da Resposta

Avaliação Independente (n=102)

Tempo mediano para RG (variação) 5.7 sem (5.1-56)

Duração mediana da RG (95% CI) 6.7 meses (3.6–14.8)

Tempo mediano até a RC (variação) 12 sem (5.1–56)

Duração mediana da RC (95% CI) 20.5 meses (10.8, –)

SG mediana (95% CI) 40.5 meses (28.7, –)

Taxa de sobrevida estimada em 3 anos (95% CI)

54% (44, 64)

SLP mediana (95% CI) 5.6 meses (5.0, 9.0)

Younes A, et al. J Clin Oncol. 2012;30(18):2183-9.; Gopal AK, et al. Blood. 2013;122(21):A4382.

Avaliação PET após ciclo 4

Sobrevida global e Sobrevida Livre de Progressão de acordo com PET após ciclo 4

Tempo (Meses)

Po

rce

nta

gem

de P

ac

ien

tes

Liv

res

de

Eve

nto

s

Pro B, et al. Blood. 2013;122(21):A1809

SG PET -

SG PET +

SLP PET +

SLP PET -

Eventos Adversos

%EA, >20% dos pacientes Todos os

graus

Grau

3

Grau

4

Neuropatia sensorial

periférica 47 9 0

Fadiga 46 2 0

Náusea 42 0 0

Infeção respiratória superior 37 0 0

Diarreia 36 1 0

Pirexia 29 2 0

Neutropenia 22 14 6

Vómito 22 0 0

Tosse 21 0 0

Gopal AK, et al. Blood. 2013;122(21):A4382.

Manejo da Neuropatia Periférica

Gravidade da neuropatia periférica

sensorial ou motora (sinais e sintomas

de acordo com CTCAE)

Modificação da dose e do esquema

Grau 1

Parestesia e/ou perda de reflexos,

sem perda de função

Continuar com a mesma dose e

esquema.

Grau 2

Interferência com função mas não

com atividades diárias ou

Grau 3

Interferência com atividades diárias

Suspender a dose até a toxicidade

retornar para grau 1 ou basal.

Reiniciar o tratamento com dose

reduzida de 1.2 mg/kg a cada três

semanas.

Grau 4

Neuropatia sensorial incapacitante ou

neuropatia motora que oferece risco

de vida ou leva à paralisia

Suspender definitivamente o

tratamento.

Adcetris® [Bula]. São Paulo, Takeda Pharma.

• Taxa de sobrevida geral em 5 anos foi 41% e SLP 22% • RC: SG 70% e SLP 52%

Perc

entu

al de P

acie

nte

s V

ivos

Tempo (Meses)

Pacientes no Estudo e em Remissão

Eventos

Mediana

(Meses)

Tempo (Meses)

Eventos Mediana

(Meses)

Pacientes ITT

Perc

entu

al de P

acie

nte

s V

ivos

RC

RP

DE

Chen R, et al. Blood. 2016;126(23):2736

Chen R. Blood 2016

Sobrevida global Sobrevida livre de evento

TMO alogênico

Sem transplante

• 34 pacientes obtiveram RC após BV • 6 submetidos a transplante alogênico

Perc

entu

al de P

acie

nte

s V

ivos

Pe

rce

ntu

al d

e P

acie

nte

s L

ivre

s d

e D

P o

u M

ort

e

Tempo (Meses) Tempo (Meses)

Transplante Célula Tronco Após Tratamento

Sem Transplante Após Tratamento Transplante Célula Tronco Após Tratamento

Sem Transplante Após Tratamento

Eventos Mediana

(Meses) Eventos

Mediana

(Meses)

Chen R, et al. Blood. 2016;126(23):2736

Chen R. Blood 2016

83%

60% 67%

48%

• 9 pacientes (9%) permaneceram com doença em RC após BV isolado

• Mediana resposta 4 ciclos, sendo que 2 atingiram RC após 10° ciclo e 1 , após 16°

• Pacientes mais jovens, com doença extranodal e tempo menor entre recaída e início brentuximab

Chen R, et al. Blood. 2016;126(23):2736

Chen R. Blood 2016

Mechanisms of Action of Immunotherapy Modalities1

1. Batlevi CL et al. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13:25-40.

May 17, 2016: FDA approved nivolumab for relapsed HL

Nivolumab in Classical HL Following BV Failure1

Nivolumab for Classical Hodgkin Lymphoma After Autologous Stem-Cell Transplantation and

Brentuximab Vedotin Failure: A Phase 2 Study

Anas Younes1, Armando Santoro2, Margaret Shipp3, Pier Luigi Zinzani4, John M Timmerman5, Stephen Ansell6, Philippe Armand3, Michelle Fanale7, Voravit Ratanatharathorn8, John Kuruvilla9, Jonathon Cohen10, Graham Collins11, Kerry J Savage12, Marek Trneny13, Kazunobu Kato14, Benedetto Farsaci14, Susan M Parker14, Scott

Rodig15, Margaretha GM Roemer3, Azra H Ligon15, Andreas Engert16

1Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA. 2Humanitas Cancer Center, Humanitas University, Rozzano-Milan, Italy. 3Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA, USA. 4Institute of Hematology "Le A Seràgnoli", University of Bologna, Bologna, Italy .

5University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA. 6Mayo Clinic, Rochester, MN, USA. 7University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA. 8Barbara Ann Karmanos Cancer Institute, Detroit, MI, USA. 9University of Toronto and Princess

Margaret Cancer Centre, Toronto, ON, Canada. 10Winship Cancer Institute, Emory University, Atlanta, GA, USA. 11Oxford Cancer and Haematology Centre, Churchill Hospital, Oxford, UK. 12Department of Medical Oncology, British Columbia Cancer Agency, Vancouver,

BC, Canada. 13Charles University in Prague and General University Hospital in Prague, Prague, Czech Republic. 14Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, USA. 15Brigham and Women's Hospital, Boston, MA, USA. 16University Hospital of Cologne, Cologne, Germany.

1.Younes A et al. Lancet Oncol. 2016;17:1283-1294.

100

75

50

25

0

-25

-50

-75

-100

Ch

an

ge

Fro

m B

as

eli

ne

, %

PR (58%)

CR (9%; FDG-PET negative)

SD, PD, or unable to determine

CheckMate205B

All but one responder had a reduction of ≥50% from baseline in tumor burden

Tumor Burden Change From Baseline (All Response-Evaluable Patients)1


Median follow-up (range), months

8.9 (1.9-11.7)

Median PFS (95% CI), months

10.0 (8.41-NA)

PFS rate at 6 months (95% CI), %

76.9 (65-85)

Median OS Not reached

OS rate at 6 months (95% CI), %

98.7 (91-100)

CheckMate205

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Pro

ba

bil

ity

of

Ev

en

t

0 3 6 9 12

76.9%

PFS (24/80 events)

Months

98.7% OS (3/80 events)

Progression-Free and Overall Survival1


Immune-Related Adverse Events1

Gastrointestinal

Colitis/diarrhea1,3

Neuromuscular

Peripheral sensory

neuropathy1

Respiratory

Pneumonitis1,2

Hepatic Autoimmune hepatitis1,2

ALT/AST increases1,3

Renal Nephritis1

Renal failure5

Skin Maculopapular rash1

Pruritus1,3

Endocrine Hypophysitis1-3

Thyroiditis1,2

Type 1 diabetes4

1. Teply BA et al. Oncology. 2014;28(suppl 3):30-38. 2. Topalian SL et al. N Engl J Med. 2012;366:2443-2454. 3. Hodi FS et al. N Engl J

Med. 2010;363:711-723. 4. Mellati M et al. Diabetes Care. 2015;38:e137-e138; 5. Forde PM et al. Anticancer Res. 2012;32;4607-4608.

0

25

50

75

100

CR

PR

Re

sp

on

se R

ate

, %

• High response rates • Potentially combinable at full doses

Single-Agent Activity of Novel Agents in Relapsed cHL1,2

1. Updated from Betlevi CL, Younes A. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:394-399.

2. Smith K et al. In: Hoffman RM. Textbook of Hematology. 2015. (In Press).

BV Prior to ASCT in HL1

Robert Chen1, Joycelynne Palmer2, Peter Martin5, Ni-Chun Tsai2, Young Kim3, Sandra Thomas1, Shan Yuan1, Michelle Mott1, Firoozeh Sahebi1,4, Tanya Siddiqi1, Leslie Popplewell1, Stephen Forman1

Results of a Multicenter Phase 2 Trial of

Brentuximab Vedotin as Second-Line Therapy

before Autologous Transplantation in Relapsed/

Refractory Hodgkin Lymphoma

Departments of 1Hematology & Hematopoietic Cell Transplantation, 2Information Sciences and 3Pathology, City of Hope, Duarte, CA,

USA; 4Kaiser Permanente of Southern California, Los Angles, CA, USA; 5Division of Hematology/Oncology, Weill Cornell Medical

College, New York, NY, USA

1. Chen R. et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21:2136-2140.

COH and Cornell

Investigator-Initiated Study1

BV x 2 cycles

CT or PET

scan

CR PR

SD

PD

BV x 2 cycles

Salvage chemo

CT or PET

scan

SD PD

PR

CR

Stem cell mobilization

ASCT

Salvage chemo

• BV given at 1.8 mg/kg IV outpatient every 3 weeks for four cycles max • No premedication with first cycle

1. Chen R et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2015;21:2136-2140.

Characteristics N (%) or Median (Range)

Age 34 (11-67)

Institution • City of Hope • Weill Cornell

31 (84%) 6 (16%)

Stage at diagnosis

• I-II • III-IV

19 (51%) 18 (49%)

B symptoms 23 (62%)

Bulky disease (>5 cm) 32 (86%)

Induction chemotherapy

• ABVD • ABVD/BEACOPP

• ABVE-PC

34 2

1

Prior XRT 9 (24%)

Best response to induction

• Primary refractory • Relapsed (within 7 months)

24 (65%) 13 (35%)

Baseline Patient Characteristics1


Best Response to BV

(N = 37)

Response to Combination Chemotherapy

(ICE/DICE/IGEV/GVD) Post-BV

(N = 18)

ORR 25/37 (68%) 16/18 (89%)

CR 13/37 (35%) 10/18 (56%)

PR 12/37 (32%) 6/18 (33%)

SD 10/37 (27%) 1/18 (6%)

PD 2/37 (5%) 1/18 (6%)

Response Rates1

Univariate analysis: no differences in terms of age, sex, disease stage,

response to induction, bulky disease, or B symptoms


Median Follow-Up

27.3 Months

OS 93.6% (76.9, 98.4)

PFS 71.9% (52.9, 84.3)

NRM D100

-3.1% (0.5, 21.5)

PFS Results Post-ASCT1,2

1. Chen R et al. 2015 American Society of Hematology Annual Meeting (ASH 2015). Abstract 519.

2. Herrera A et al. 10th International Symposium on Hodgkin Lymphoma (ISHL10 2016). Abstract P086.

Summary

ASCT indicated for patients with relapsed/refractory HL after induction therapy failure

• CR status at ASCT is predictive of good outcome

• Primary refractory disease, relapse <1 year, and extranodal disease at relapse are poor risk predictors

Brentuximab vedotin–based strategy as bridge to ASCT

• Brentuximab vedotin followed by ICE, 2-year PFS 72%

• BV + bendamustine/ESHAP/ICE, ORR 90%+

• BV + nivolumab, ORR 90%, CR 62%

Novel therapy as maintenance post-ASCT

• BV as consolidation, improves 2-year PFS

Novel therapy for patients who are not ASCT eligible

• BV single agent or in combination

4

0

50

100

150

200

250

300

HLA-Id Sib WMUD 10/10 CB Haplo

Allo-SCT in Relapsed / Refractory HL.

Fact or Fiction in 2016

EBMT LymphomaDatabase, withpermission

TMO no Linfoma Hodgkin

TMO no Linfoma Hodgkin

Sureda, Cur Thr Oncolol. 2014

Resultados Condicionamento Mieloablativo

Reddy N. Hematol Oncol Clin N Am. 2014

Resultados Condicionamento Intensidade Reduzida

TRM Relapse PFS OS

Reddy N. Hematol Oncol Clin N Am. 2014

Comparison of Outcomes of HLA-Matched Related, Unrelated, or

HLA-Haploidentical Related Hematopoietic Cell Transplantation

following Nonmyeloablative Conditioning for Relapsed or


Lauri M. Burroughs1, Paul V. O’Donnell1, Brenda M. Sandmaier1, Barry E. Storer1, Leo

Luznik2, Heather J. Symons2, Richard J. Jones2, Richard F. Ambinder2, Michael B. Maris3,

Karl G. Blume4, Dietger W. Niederwieser5, Benedetto Bruno6, Richard T. Maziarz7, Michael

A. Pulsipher8, Finn B. Petersen9, Rainer Storb1, Ephraim J. Fuchs2, and David G. Maloney1

1Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Washington 2Sidney Kimmel Comprehensive Cancer

Center at Johns Hopkins, Baltimore, Maryland 3Rocky Mountain Blood & Marrow Transplantation, Denver,

Colorado 4Stanford University, Palo Alto, California 5University of Leipzig, Leipzig, Germany 6University

of Torino, Torino, Italy 7Oregon Health & Science University, Portland, Oregon 8University of Utah, Salt

Lake City, Utah 9Intermountain Blood & Marrow Transplant Program, Salt Lake City, Utah

Abstract

We compared the outcome of nonmyeloablative allogeneic hematopoietic cell transplantation (HCT)

for patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma (HL) based on donor cell source. Ninety

patients with HL were treated with nonmyeloablative conditioning followed by HCT from HLA-

matched related, n = 38, unrelated, n = 24, or HLA-haploidentical related, n = 28 donors. Patients

were heavily pretreated with a median of 5 regimens and most patients had failed autologous HCT

(92%) and local radiation therapy (83%). With a median follow-up of 25 months, 2-year overall

survivals, progression-free survivals (OS)/(PFS), and incidences of relapsed/progressive disease

were 53%, 23%, and 56% (HLA-matched related), 58%, 29%, and 63% (unrelated), and 58%, 51%,

and 40% (HLA-haploidentical related), respectively. Nonrelapse mortality (NRM) was significantly

lower for HLA-haploidentical related (P =.02) recipients compared to HLA-matched related

recipients. There were also significantly decreased risks of relapse for HLA-haploidentical related

recipients compared to HLA-matched related (P = .01) and unrelated (P = .03) recipients. The

incidences of acute grades III–IV and extensive chronic graft-versus-host disease (aGVHD, cGVHD)

were 16%/50% (HLA-matched related), 8%/63% (unrelated), and 11%/35% (HLA-haploidentical

related). These data suggested that salvage allogeneic HCTusing nonmyeloablative conditioning

provided antitumor activity in patients with advanced HL; however, disease relapse/progression

continued to be major problems. Importantly, alternative donor stem cell sources are a viable option.

Keywords

Hodgkin lymphoma; Hematopoietic cell transplantation; Nonmyeloablative

Correspondence and reprint requests: David G. Maloney, MD, PhD, Fred Hutchinson Cancer Research Center, 1100 Fairview AvenueNorth, MS D1–100, Seattle, WA 98109 (e-mail: [email protected]).

NIH Public AccessAuthor ManuscriptBiol Blood Marrow Transplant . Author manuscript; available in PMC 2009 February 24.

Published in final edited form as:

Biol Blood Marrow Transplant . 2008 November ; 14(11): 1279–1287. doi:10.1016/j.bbmt.2008.08.014.

NIH

-PA

Auth

or M

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t

• 38 AP- Cond TBI 200 rads • 24 NAP: Cond TBi+ Flu 150 • 24 Haplo: Cond: Cy29+ Flu 150+ TBI 200

IP: Cy100 pós+CSA+MMF

Figure 1.

Incidences of (A) grade II-IV aGVHD, (B) grade III–IV aGVHD, and (C) extensive cGVHD

according to donor type.

Burroughs et al. Page 12

Biol Blood Marrow Transplant . Author manuscript; available in PMC 2009 February 24.

NIH

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Abstract


















Keywords






NIH

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NIH


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Figure 1.

Incidences of (A) grade II-IV aGVHD, (B) grade III–IV aGVHD, and (C) extensive cGVHD

according to donor type.


Biol Blood Marrow Transplant . Author manuscript; available in PMC 2009 February 24.N

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Figure 2.

Incidences of relapse according to donor type.



NIH

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Burroughts, BBMT 2008

Figure 3.

Incidences of (A) OS, and (B) PFS according to donor type.



NIH

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Abstract


















Keywords






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Figure 3.

Incidences of (A) OS, and (B) PFS according to donor type.



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t

Burroughts, BBMT 2008

58%

58%

53%

51%

29%

23%

p NS P =.0008

FU 24m

A GVHD C GVHD

Raiola, BMT 2014

Raiola, BMT 2014

FU 24m

Rocha V, BMT 2017

CR/P

R

PD

• Follow up 30 meses

• MRT 13% 100 dias/ 26% 2anos

• SLP 2a: 54%

• SG 2a: 66%

• DECH a: 17%

• DECH c: 24%

Rocha V, BMT 2017

Strategy A Strategy B

PD-1/ PD-L1

antibodies

Brentuximab vedotin

PI3Ki mTORI

HDACi

Chemo

Brentuximab vedotin

+

PD-1/PD-L1

antibody

PI3Ki mTORI

Chemo

Hodgkin Lymphoma: Future Directions

HDACi

Obrigada

Documents

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