Julho/Agosto2006 LINFOMA NÃO HODGKIN PRIMÁRIO DO FÍGADO 181

CasosClínicos/ClinicalCases

LINFOMA NÃO HODGKIN PRIMÁRIO DO FÍGADOEM DOENTE COM HEPATITE CRÓNICA A VHCM.L.GONÇALVES1,I.ROSA1,I.MEDEIROS1,C.VIVEIROS1,A.TALHINHAS2,J.FERNÂNDEZMERA3,F.PINA4,A.QUEIROZ1

Resumo

Osautoresapresentamocasodeumhomemde43anos,comdorabdominalesintomasconstitucionaiscom3se-manasdeevolução,aquemsediagnosticoutumorsolidodofígadoeinfecçãocrónicaaVirusdaHepatiteC(VHC).OtumoreraumLinfomanãoHodgkin(LNH)tipoB,pri-mário.Odoentefoisubmetidoaquimioterapiaeatrata-mentoparaahepatitecrónicaC,comboaresposta.Osautoresdiscutemocasoeapresentamumarevisãodalitera-turasobreaassociaçãoVHCeLNH,emparticularoLNHprimáriodofígado,eoeventualpapeldovirusnagé-nesedelinfomas.

Summary

Theauthorspresent thecaseofa43yearoldman,withabdominal pain and constitutional symptoms during 3weeks, inwhomwasdiagnosed a solid liver tumor andchronichepatitisC.ThetumorwasaprimarycellBnon-HodgkinLymphoma(LNH).ThepatientwassubmittedtochemotherapyandtreatmentforhepatitisCwithafavo-rableresponse.TheauthorsdiscussthecaseandpresentareviewontheVHCandLNHassociation,theprimaryhepaticlymphomainparticular,and thepossible roleof thevirus in lym-phomagenesis.

GE-JPortGastrenterol2006,13:181-185

CASOCLÍNICO

Homemde43anos,eurocaucasiano,recorreaoserviçodeurgênciadonossohospitalemJaneirode2003pordornoepigastroehipocôndriodireito,tipomoinha,com3semanasdeevolução,de intensidadecrescente,semirradiação,semfactordealivioouagravamento,acom-panhadadefebrebaixa,anorexiaeperdaponderalnãoquantificada.Nosantecedentespessoais,salientava-selaparotomianasequênciadeperfuração intestinalporarma de fogo em 1980, com provável transfusão desangueduranteacirurgia;tabagismode30cigarros/diaeconsumodeálcoolsuperiora100g/diadurantecercade 25 anos. Antecedentes familiares irrelevantes.Apresentava-se combom estadogeral, febril (38ºC),com palpação abdominal superficial dolorosa nohipocôndriodireitoeepigastroehepatomegáliadecercade3cmabaixodorebordocostaldireito.Dopontodevistalaboratorial,ohemogramaeranormal,e salientava-seelevaçãodas transaminases (TGO:81UI/LTGP:141UI/L)edaLDH(1887UI/L).Ateleradiografiapostero-anteriordotóraxmostrouele-vaçãodahemicúpuladiafragmáticadireita.Aecografiaabdominalrevelouhepatomegáliamoderada,comlesãoexpansivasólidabemdelimitada,degrandesdimensões(15,7x11,6cm),nolobodireitodofígado.

(1)UnidadedeGastrenterologiadoHospitalEspíritoSanto,Évora,Portugal(2)ServiçodeImagiologiadoHospitalEspíritoSanto,Évora,Portugal(3)Serviço deAnatomiaPatológica doHospitalEspíritoSanto,Évora,Portugal

(4)UnidadedeHematologiadoHospitalEspíritoSanto,Évora,PortugalRecebidoparapublicação:21/01/2005Aceiteparapublicação:27/04/2005

Odoentefoiinternadoparaesclarecimentodiagnóstico.Oestudo laboratorialdetectouAc-VHCpositivoporELISA,depoisconfirmadoporRIBA,alémdemarca-doresde infecçãopassadaaVHB.Osmarcadores tu-moraispedidos–alfa-fetoproteína,CEAeCA19-9 -foramnegativoseodoseamentodeß2-microglobulinatambémfoinormal.ATomografiaAxialComputorizada(TAC)abdominalconfirmoulesãohepáticanolobodireito,comcercade16cmdemaiordiâmetro,sólidaeheterogénea;espleno-megáliahomogénea,com17,5cm,ausênciadeadeno-patias(Figura1).FoiaindarealizadaRessonânciaMa-gnéticaNuclear(RMN)queconfirmouascaracterísticasdalesãohepática(Figura2).ComashipótesesdetumorprimáriodofígadoehepatitecrónicaaVHCfoipropostabiópsiahepáticadirigida,mas o doente decidiu pedir uma segunda opinião erecorreu a uma clínica particular em Pamplona,Espanha,ondeacabouporfazerbiópsiahepáticadirigi-daporecografiaaotumoreaotecidoextratumoral.Foiainda submetido a arteriografia, que revelou grandehipervascularizaçãodotumorhepático,eaembolizaçãoarterialdalesão.Abiópsiadotumor(Figura3)mostrouestruturahepáti-caquasetotalmenteapagadapelainfiltraçãodecélulasdenúcleograndeecitoplasmareduzido,comfigurasde

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mitose abundantes, que o estudo imunocitoquímicoidentificoucomolinfócitosB(imunorreactividadedifu-sacomoCD-20eausênciadeimunorreactividadeparavimentinaecitoqueratinas)dotipofolicular(imunoreac-tividadedifusaparaBcl-2eparaBcl-6).A técnicadePCRdeterminoureordenamentoclonalparaogeneIgHe presença de translocação t(14;18).Em conclusão:LinfomaNãoHodgkinB, decélulasgrandes,difuso,altograudemalignidade.Otecidohepáticoextratumoral(Figura4)mostrouestrutu-ra com esboço de nodularidade, inflamação lobular eespaços porta aumentados, infiltrados por linfócitos for-mandoagregados,quetambémpermeiamainterfaceporta-lóbulo.A coloração tricrómio revelou septos de fibroseinterportais.Conclusão:hepatite crónica activa, compatí-

velcometiologiaviralC,comlesãolobulargrau3,lesãoportal grau 3 e estadio 3, segundo a classificação deScheuer.Completou-seoestadiamentocomTACcervico-toráci-ca,mielogramaebiópsiaóssea,queforamnormais,tra-tando-seassimdeumLNHprimáriodofígado,estadioIEB.AindaemPamplona,emFev/03,iniciouquimioterapiacomciclofosfamida,doxorrubicina,vincristina,predni-sona(CHOP),complementadocomrituximab(anticor-pomonoclonalanti-CD20,quecontribuiuparainduçãodaremissãodedoençaslinfoproliferativas).Fez2ciclos,comdesaparecimentocompletodadorabdominaledafebre.PorquestõesfinanceirasregressouaPortugalecontinuou

Figura1-TACabdominal.Lobodireitodofígadocomlesãosóli-da com 15,9x14,1 cm,heterogénea, razoavelmente captantedeprodutode contraste iodado, comhipodensidades centraisnãocaptantes.

Figura3 -Biópsiada lesão tumoral.Estruturahepáticaquasetotalmenteapagadapelainfiltraçãodecélulasdenúcleograndeecitoplasmareduzido,comfigurasdemitoseabundantes,identifi-cadoscomolinfócitosBpeloestudoimunocitoquímico.

Figura2-RMNabdominal.Lesãohepáticasólidacom16x14cm,lobulada,bemdefinida,boadelimitaçãocapsular

Figura4-Biópsiahepáticaextratumoral(coloraçãotricrómio).HepatitecrónicaactivacompatívelcometiologiaviralC,lesãolo-bulareportaldegrau3eestadio3.

omesmoesquemadequimioterapianonossohospital,fazendomais4ciclos,oúltimoa11/Junho/03.ATACdecontroledeJulho/03(Figura5),comodoen-teassintomático,reveloureduçãoemcercade50-70%dalesãotumoral(8,5cm),comcalcificaçõesnoseuinte-rior.NassucessivasTAC’sdecontrole,emOutubro/03eMarço/04,alesãohepáticadiminuiligeiramente,man-tendoasrestantescaracterísticas.Atéestemomentoodoenteforaseguidopelaespeciali-dadedeHematologia,comboaresposta-pelomenosparcial-doLNHhepáticoàquimioterapiaefectuada.EmNovembrode2003éobservadopelaprimeiravezàConsultadeHepatologiaparaavaliaçãoeeventualtrata-mento daHepatite crónicaC.Estava em abstinênciaalcoólicadesdehá10meses, semclínicadedescom-pensaçãodedoençahepáticaetraziaanálisesrecentescom todososvalores laboratoriaisnormais, incluindoprovashepáticas.EmFev/2004 constatou-se elevação significativadastransaminases–TGO:145UIeTGP:372UI.Agenoti-pagem e carga viral entretanto pedidas revelaramgenotipo1ecargaviralde295000U/ml.Abiópsiadeumanoatrásjárevelarahepatiteemestadioavançado.O doente foi considerado elegível para tratamento eobteve-seoseuconsentimentoinformado.Foimedica-docominterferãopeguiladoalfa-2b120ug/semanaeribavirina1000mg/dia,deacordocomopesocorporal,comprevisãodetratamentopara12meses.Verificou-se normalização das transaminases após 4semanasdetratamentoeaquantificaçãodacargaviralaos3mesesfoinegativa.Odoenteencontra-seno10ºmêsdetratamento, semregistodeefeitossecundáriosrelevantes.

DISCUSSÃO

Trata-sedeumindivíduocomdoençahepáticacrónicadeetiologiamista-álcooleinfecçãoaVHC,deprová-vel origem transfusional e com cerca de 30 anos deevolução.Nestefígado“doente”desenvolve-seumlin-fomaprimárionãoHodgkindecelulasB,comboares-postaàquimioterapiacombinadaefectuada.Embora se desconheça a etiologia da maioria dasdoençaslinfoproliferativas,algunsvírustêmsidoasso-ciadosdeformainequívocaàgénesedealgunslinfomas,comoéexemplooVírusdeEpsteinBarremrelaçãoaoLinfomadeBurkittendémico.Damesmaforma,algunsautoresadmitemumarelaçãocausalentreoVHC,vírushepatotrópicoelinfotrópico,eoLinfomanãoHodgkin(LNH),baseadosemalgumasevidências:aforteasso-ciaçãoentreahepatitecrónicaCeaCrioglobulinémiamistaessencial(CME),umavasculitesistémicaquetemsubjacenteumaexpansãoclonaldecélulasB,podendoserconsideradaumadoençalinfoproliferativabenigna,mas que evolui paraLNH-B em cerca de 10% doscasos; registos de regressão da proliferação B emdoentescomCME(1)ederegressãodelinfomasdebai-xograu(2,3,4),apósterapêuticaparaoVHC;ofactodamaioriadoslinfomasprimáriossurgiremorgãos-alvodoVHC–fígado,baço,glândulassalivares.Masamaiorsuspeitaprovemdeestudosepidemiológicos recentesdosEstadosUnidos,Japão,Turquia,Itália,Brasil...quemostram prevalência elevada de infecçãoVHC (até37%)nosdoentescomLNHemrelaçãoàrestantepopu-lação.AsérieitalianamulticêntricadeMele(5),publi-cadaem2003,éamaisnumerosa,tendodetectadoinfec-çãocrónicaVHCem17,5%de400doentesconsecu-tivoscomLNH,entre1998e2001,calculando-seumrisco3vezesmaiordeLNHnosdoentesVHC+;ostiposhistológicosmaisfrequentesforamolinfomalinfoplas-mocitoide/imunocitomaelinfomasBdazonamarginal(baixograu)eolinfomaBcélulasgrandesdifuso(altograu);nãoseencontrouassociaçãocomgenotipoespecí-fico.A evidência da associação não é universal, comodemonstramoutrosestudosdemenordimensão;omaissignificativo (164doentes) foi realizadoemFrançaedeterminouumaprevalênciasobreponívelàdarestantepopulação (1,8%).6Estadiferençade resultadospodejustificar-seoupelainexistênciadequalquerassociação,ou atribuir-se a uma variação geográfica relacionadacom o genotipo, genética da população ou factoresambientais.AprevalênciaglobaldeVHCnosdoentescomLNH-Bcalculou-seem15%,superioràdapopulaçãogeral(3%àescalamundial)eàdeoutrasdoençashematológicasmalignas; contudo, o risco absoluto de linfoma nos

Figura5-TACabominal(controle).Reduçãosignificativadale-sãotumoral,agoracomcercade8,5cmecalcificaçõesnointerior.

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doentesinfectadosébaixo,admitindo-sequeopotencialoncogénicodovírusémoduladoporfactoresgenéticosouambientais.OVHCpareceserfactorderiscoimpor-tante apenas em regiões de elevada prevalência dainfecção,comoaItália(7).AlatênciamédiaentreainfecçãoVHCeapresentaçãodo linfoma é de 15 anos, os linfomas sãomais fre-quentementedelocalizaçãoprimáriaextra-ganglionareassociadosacrioglobulinémia(7).SeoLNHsistémicoenvolvefrequentementeofígado(15%casos),olinfomaprimáriodofígado(LPF)éumaentidade bemmais rara - 0,4% dosLNH extra-gan-glionarese0,016%detodososLNH.OLPFdeveestarconfinadoaofígado.Estãodescritosnaliteraturamenosde200casosdeLPF,dosquaiscercade35ocorrememdoentesVHC+.NoLPFaprevalênciadeVHCéaindamaiselevadaquenosoutrosLNH.Odiagnósticoéhis-tológicoeotipomaisfrequenteéolinfomaBdifusodegrandescélulas,(8,9,10)comoaconteceucomonossodoente; também estão descritos linfomas B do tipoMALTdebaixograuelinfomascélulasT.ExistempoucassériesdedoentescomLPF.Lei(8)en-controu90casosnumarevisãoda literaturapublicadaem1998.Assériesmais importantes,dePageeBro-nowicki,ambasretrospectivas,confirmamararidadedoLPFeaprevalênciaelevadadeVHCnestaentidade.Pageetal(9),no“CancerCenter”daUniversidadedoTexas,de1974a1995,encontraram24doentescomcritériosdeLPF,compredomíniodosexomasculino(1,7:1,0),idademédiade50anos,amaioriacomdornohipocôndriodireito,hepatomegália,eelevaçãodastran-saminases,LDHeB2-microglobulina;oAc-VHC foipositivoem6de10doentestestados;alesãoeramúlti-plaem50%doscasos, isoladaem41,7%edifusaem8,3%;em96%doscasostratava-sedelinfomadifusodegrandescélulas;todosfizeramquimioterapiacombinadacom83,3%detaxaderemissãocompleta(semevidên-ciaclinica/radiológicade lesão);a infeccãoVHCnãoinfluenciouoresultadodotratamentoousobrevida.OestudodeBronowickietal(10)envolveu64hospitaisem França, de 1992 a 1999, encontrou 31 doentesimunocompetentescomLPF,amaioriacomdadosclíni-cos,biológicoseradiológicosinespecíficos;27doentestinhamlinfomaB(amaioriacomvariantecentroblásti-cado linfomadifusocelulasgrandes)e4 linfomasdecélulasTmaduras;encontraraminfecçãoVHCem6de28doentespesquisados(21%).Em5doentespesquisa-dos,4tinhamvírusgenotipo1.SeoVHCparece importantenapatogénesedealgunsLNH–B,omecanismosubjacentecontinuaporesclare-cer.OVHCnãotemtranscriptasereversa,nãointegraogenomadohospedeiroenãocodificaoncogenesco-nhecidos.Ainfecçãotorna-secrónicaemcercade85%

dosdoentes:ovirusinduzrespostaimune,masescapaao sistema imune, permitindo que virus infecte asprópriascélulasB(“santuário”contraataquedascélulasT).ApesardolinfotropismodoVHC,atransformaçãodirec-tacominduçãodealteraçõesfenotípicasnaslinfocitosinfectadosnãopareceprovável.DeVitaetalestudaramestahipótesemasnão encontraramVHCnas célulasmalignas(11).Admite-sesimumaacçãoindirecta,atra-vésda estimulação crónicadas célulasBpelos anti-géniosdoVHC(e/ouapersistênciadovíruseinterme-diáriosreplicativosnascélulasmononuclearesdosan-gueperiférico),quevaiinduzirumaproliferaçãoBini-cialmentepoliclonaledepoismonoclonal(12).ZuckermanconstatouqueoslinfócitosBcirculantesdosdoentesVHC+expressamemexcessoaproteinabcl-2anti-apoptótica e têm alta incidência de translocaçãot(14,18)envolvendoogenebcl-2;detectouaindaeleva-da incidênciade linfocitosBmonoclonaiscirculantes,aodemonstrarpopulaçõescomosmesmos rearranjosdascadeiaspesadasdasimunoglobulinas(IgH)(13).Aproteinabcl-2eosrearranjosIgHpodemdesaparecerapóssupressãoviral,ouseja,aterapêuticaantiviralpodefazer regredir a proliferaçãomonoclonal e evitar aevoluçãoparalinfoma(14).AglicoproteínaE2doenvólucroviralfoi identificadacomopotencialantigénioeoCD81comoseu ligandocelular,existentenamaioriadostecidoshumanos(comexcepçãodoseritrocitoseplaquetas).EmboraoCD81sepossaligaràE2doVHC,nãoésuficienteparapro-mover a entrada do vírus nas células. Admite-se aexistência de umReceptor especifico paraVHC nasuperficie dasCelulasB (RCB).A interacçãoRCB-VHC, transmite um sinal de activação que pode seramplificadopela ligação CD81-E2.Adupla ligação,aos2complexosdesinalização,vaibaixarolimiardeactivaçãodeambosepromoverproliferaçãocelularB,inicialmentemonoouoligoclonalnãomaligna,masemriscodeevoluçãoparalinfomamaligno(15).A abordagem dos doentes com linfoma deve incluirpesquisade infecçãoVHC,determinaçãoda virémianosdoentesAcVHC+ebiopsiahepáticaparadetermi-narograueestadiodahepatiteantesdaquimioterapia(QT).AmaioriadoslinfomasVHC+devesertratadocomoosrestantesetêmumprognósticoidêntico.AQTégera-lmentesegura,masdevefazer-semonotorizaçãodacar-gaviraletransaminases,atendendoaoriscodereacti-vaçãoviralcausadapelaimunosupressãoeconsequentehepatitede reconstituição imune (geralmentehepatitebioquimicaquesurgeapósofimdaQT,comarecupera-çãoimunitáriaequeémuitoraramentefatal)(7,16,17).Aterapêuticaanti-viralpodelevaràremissãodealguns

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LNHbaixograu,masoseuusocomo1ªlinhadetrata-mentonãoestáaindadefinido(7).Contudo,mesmonoslinfomasdealtograu,ocontroledareplicaçãoviralpodereduziroriscodeagravamentodahepatiteapósQTouimunosupressão; além disso pode elevar a taxa derespostaereduziroriscoderecidiva.OtratamentodoVHCapósremissãodolinfomasobQTéaconselhável,porqueseadmiteeliminaçãodaestimu-laçãoantigénica,commenortaxaderecidivadolinfo-ma,alémdereduçãodamortalidadeporcirrosehepáti-ca.

CONCLUSÃO

1. UmtumorhepáticoemdoentecomDHCaVHCnãoénecessariamenteumCarcinomahepatocelular.OLNHprimáriodevefazerpartedodiagnósticodife-rencialdotumorhepáticoisoladooumúltiplo,sobre-tudo se temapresentaçãoclínica, imagiológicaoulaboratorialatípicas,porexemploA-FPeCEAnor-mais;odiagnósticodefinitivo assentana biópsiadirigida.

2. DeveserfeitaapesquisadeinfecçãoVHCemtodososnovoscasosde linfoma,sobretudoemáreasdeelevadaprevalênciadeinfecção.

3. OVHCpareceterumpapelimportantenagénesedeLNHtipoB,emparticular,dolinfomaprimáriodofígado,comosugeremváriosestudosepidemiológi-cos.Onossocaso,sendoraro,émaisumexemploparareforçarestaassociação.

Correspondência:

M.LurdesGonçalvesUnidadedeGastrenterologiaHospitaldoEspíritoSantoLargoSr.Pobreza7000ÉvoraTelefone:266740100e-mail: lurdesgo@aeiou.pt

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