LINFOMAS NO HODGKINEstrategia Global

José Gómez CodinaHospital Universitari i Politècnic La Fe

València

• HOLA. SOMOS MÉDICOS Y DESCUBRIMOS DOS TIPOS DE LINFOMA

• OKEY. DÍGANME SUS NOMBRES, PARA REGISTRARLOS

• Dr. HODGKIN• MUY BIEN; “LINFOMA DE HODGKIN”…. Y AHORA

¿USTED?• Dr. SCHWINGSSGEAMMERHEIMMER• … Y “LINFOMA NO HODGKIN”, LISTO…

LNH: Índice de la presentación• Epidemiología• (Biología) • Diagnóstico

– Histopatología y Clasificación– Perfiles Genéticos

• Pronóstico– Índices Pronóstico

• Procedimientos de Estadificación– PET

• Tratamiento – Primera Línea

• L. Folicular• LDCGB• Otros

– Mantenimiento/Consolidación– Segunda línea…

LINFOMAS NO HODGKINIANOS:

• Tumores Frecuentes– USA: 5º Incidencia; 6º Mortalidad; Tasa

Bruta > 10; en aumento

– España: 8º Incidencia; 12ª Mortalidad

• Elevada supervivencia (> 70 % a 5 años)

• Novedades terapéuticas y mejoría del pronóstico

• Heterogeneidad/Complejidad

• Reto profesional y compromiso ético

Clasificación OMS de losSíndromes Linfoproliferativos

1 Linfomas de células B

Linfomas precursores de células B: Leucemia linfoblástica precursora agudade células B y linfoma linfoblástico precursor de células BLinfomas periféricos de células B. Leucemia linfocítica crónica de células B y linfoma linfocíticopequeño de células B. Leucemia prolinfocítica de células B. Linfoma/inmunocitoma linfoplasmacítico. Linfoma de células de manto. Linfoma folicular. Linfoma extranodal de zona marginal de células B de tipo MALT. Linfoma nodal de zona marginal de células B (de células B ±monocitoide). Linfoma esplénico de zona marginal (linfocitos ± vellosos). Leucemia de células pilosas. Plasmacitoma y mieloma de células plasmáticas. Linfoma de células B grandes difuso.Linfoma de Burkitt .

2 Linfomas de células T y células NK

Linfomas precursores de células T: Leucemia linfoblástica precursora aguda de células T y linfoma linfoblástico precursor de células T. Linfomas de células asesinas naturales (NK) y células T periféricas. Leucemia linfocítica y leucemia prolinfocítica crónicas de células T. Leucemia linfocítica granular de células T. Micosis fungoides y síndrome de Sezary. Linfoma periférico de célula T, sin alguna otra caracterización. Linfoma hepatoesplénico de células T gamma y delta. Linfoma de apariencia paniculítica subcutáneo de células T. Linfoma angioinmunoblástico de células T. Linfoma extranodal de células T y de células Nk, tipo nasal. Linfoma intestinal de células T, de tipo enteropático. Linfoma y leucemia de células T en adultos (HTLV 1+). Linfoma anaplásico de células grandes, tipo sistémica primario. Linfoma anaplásico de células grandes, tipo cutáneo primario. Leucemia agresiva de células NK.

3 Linfoma de Hodgkin

Linfoma de Hodgkin nodular rico en linfocitos. Linfoma de Hodgkin clásico. Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular. Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos. Linfoma de Hodgkin de celularidad mixta. Linfoma de Hodgkin con depleción de linfocitos

Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (edit.). WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Fourth Edition. Lyon: IARC Press, 2008

The 2016 revision of the World Health Organization (WHO) classification of lymphoid neoplasms

Bood 2016; 127: 2375-2390

LNH B 85 %LNH T 15 %

22%

35%43%

L. FOLICULARES 22 %

L. D. CEL. GRANDES 35 %

OTROS 43 %

0

1

2

3

4

5

6

7L. "T" (no LBL)

L. Manto

L.L. C. Pequeñas

L. Linfoblástico

L. Burkitt

L. Zona Marginal

L. Anaplásico CD30+

FRECUENCIA RELATIVA DE LOS LNH

JO Armitage. JCO 1988; 16: 2780

Gráfico1

L. FOLICULARES 22 %L. FOLICULARES 22 %L. FOLICULARES 22 %

L. D. CEL. GRANDES 35 %L. D. CEL. GRANDES 35 %L. D. CEL. GRANDES 35 %

OTROS 43 %OTROS 43 %OTROS 43 %

Este

Oeste

Norte

22

35

43

Sheet1

L. FOLICULARES 22 %L. D. CEL. GRANDES 35 %OTROS 43 %

Este223543

Oeste

Norte

Gráfico1

6662152

L. "T" (no LBL)

L. Manto

L.L. C. Pequeñas

L. Linfoblástico

L. Burkitt

L. Zona Marginal

L. Anaplásico CD30+

Sheet1

L. "T" (no LBL)6

L. Manto6

L.L. C. Pequeñas6

L. Linfoblástico2

L. Burkitt1

L. Zona Marginal5

L. Anaplásico CD30+2

SUBGRUPOS MAS IMPORTANTES

* L. DE BAJA MALIGNIDAD O INDOLENTES• L.L. de c. Pequeñas (= LLC)• L. FOLICULARES• L. Zona MARGINAL

* L. (MODERADAMENTE) AGRESIVOS• L. de c. del MANTO

* L. AGRESIVOS DEL ADULTO• L. de c. GRANDES "B”• L. de c. "T" PERIFERICAS

* L. DE MUY ALTA MALIGNIDAD• L. de BURKITT• L. LINFOBLASTICO

ENFERMEDAD DE HODGKIN:Clasificación de Ann Arbor

Estadíos Clínicos (cS)

Estadío I: Afectación de una sola región ganglionar (I), o afectación localizada de un solo órgano o localización extralinfática (IE).

Estadío II: Afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II), o afectación localizada de un solo órgano o localización extralinfática y su ganglio o

ganglios regionales con o sin afectación de otras regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (IIE).

Nota: El número de regiones ganglionares afectadas puede indicarse con un subíndice (p. ej., II5)

Estadío III: Afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma (III), que puede acompañarse también de afectación localizada de un órgano o localización extralinfática asociada (IIIE), o de afectación del bazo (IIIs), o ambas (IIIE+S).

Estadío IV: Afectación diseminada (multifocal) de uno o más órganos extralinfáticos, con o sin afectación ganglionar asociada, o afectación extralinfática aislada con afectación ganglionar a distancia (no regional),

Estadios de Ann Arbor-Costwolds

The Lugano Classification

Cheson BD. J Clin Oncol 2014; 32: 3059-3068

THE INTERNATIONAL NHL PROGNOSTIC FACTORS PROJECT - 1993

VARIABLES:* EDAD (< > 60 años)* ESTADIO Ann Arbor (I-II vs. III-IV)* Nº A. Extragangl. (0-1 vs. >1)* Estado General (PS 0-1 vs. >1)* LDH (Normal vs. Anormal)

GRUPOS DE RIESGO SG a 5 años (%)Bajo Riesgo: Puntuación 0-1 73%

Riesgo Intermedio/Bajo: " 2 51%

Riesgo Intermedio/Alto: " 3 43 %

Alto Riesgo: " 4-5 26 %

I.P.I. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive Non-Hodgkin's Lymphoma. N Engl J Med 1993; 329: 987-994

Ajustado por edad ≤ 60 a• Estadios III-IV• ECOG ≥ 2• LDH elevada

aaIPI

Bajo riesgo: 0Riesgo intermedio-bajo: 1Riesgo intermedio-alto: 2Alto riesgo: 3

Grupos pronósticos y supervivencia

N Engl J Med 1993;329:987-994, Blood 2007;109:1857-61

Índice Pronóstico L. Foliculares: FLIPI

Riesgo:0-1: bajo2: intermedio3 ó +: alto

Edad 60

Hb >12 vs 4

0 vs 1

Solal-Céligny, et al. Blood 2004; 104: 1258-1265

MIPI (Índice Pronóstico para L. del Manto)

- Bajo riesgo (21%): 0 – 3 puntos- Riesgo intermedio (35%): 4 – 5 puntos- Alto riesgo (44%): 6 – 11 puntos

Importancia de factores biológicos: índices de proliferación (Ki67): MIPIb

Blood 2008 111:558-565

Nuevas herramientas Diagnósticas y Pronósticas: • Inmunohistoquimia• Biología Molecular• Citometría; Citogenética• Firma Genética/Perfiles Genéticos• …

Nuevas herramientas diagnósticas y pronósticas

Perfiles de Expresión Genética (Microarrays)Dave SS, et al. NEJM 2004; 351: 2159-2169

“Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Molecular Subtype”

Rosenwald A et al. NEJM 2002; 346:1937

Lenz G, et al. NEJM 2008; 359: 2313

GENOTIPO e INMUNOHISTOQUIMIAen LBDCG

Hans CP et al. Blood 2004; 103: 275

PET en LINFOMAS

La PET ha sido la mayor aportación del diagnóstico por la imagen en Linfomas desde la TC

PET-TAC: FUSIÓN DE IMÁGENES

• Usar Criterios Deauville para la evaluación• BASAL:

• En TODOS los casos ávidos• Mejor con TC de alta resolución y contraste iv.

• INTERINO:• No de rutina• No cambia la estrategia terapéutica

• FIN DE TRATAMIENTO• En TODOS los casos con PET basal +• Biopsiar Masas Residuales PET+

• SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO• No se recomienda

PET: Avidez en función del subtipo histológico

Barrington SF. JCO 2014; 32: 3048-3058

• No Todos los linfomas muestran una alta avidez por la 18F-FDG

• Todavía quedan muchos aspectos por aclarar: PET Interino; PET en el seguimiento a largo plazo, etc…

• NO OLVIDAR:– La PET es una gran herramienta, pero que

tiene que contextualizarse con el resto de pruebas diagnósticas

PET y Linfomas…Si, pero…

LINFOMAS

¡LOS LINFOMAS NO EXISTEN!

LNH

SUBTIPO HISTOLOGICO

PRESENTACION

GANGLIONAR

EXTRAGANGLIONAR

ASPECTOS QUE DEFINEN UN LINFOMA

First messages…

• Los Linfomas siempre son TRATABLES (y muchas veces CURABLES…)

• Hay muchos subtipos y presentaciones diferentes, con una historia natural y un pronóstico muy diferentes

• Podemos agruparlos en cuatro grupos:– LINFOMAS INDOLENTES (Folicular, Marginal, Linfocítico)– (Linfomas del Manto)– LINFOMAS AGRESIVOS (LDCGB; L “T” Periféricos)– LINFOMAS MUY AGRESIVOS (Burkitt y Linfobástico)

TRABAJO EN EQUIPO MULTIDISCIPLINAR

Comité de Neoplasias Hematológicas* Oncólogo Médico* Hematólogo Clínico* Radiólogo* Patólogo* Grupo de Diagnóstico Hematológico

TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEA

CONSIDERAR 5 FACTORES:

+ Tipo Histológico

+ Presentación G. o ExtraG

+ Edad/Comorbilidad

+ Factores Pronóstico

+ (Experiencia del Centro)

LINFOMAS INDOLENTES

¿Cómo son los Linfomas Foliculares? Larga Historia Natural: Serie GOTEL > 1000

pacientes; SG > 20 años

Afectan a hombres y a mujeres, desde jóvenes a ancianos, aunque son mucho más frecuentes entre la gente mayor

Comportamiento clínico inicialmente poco agresivo; poca sintomatología

Buena respuesta a los tratamientos oncológicos

Curvas de supervivencia decayentes, sin “aparentes” curaciones a largo plazo.

Un 15-30 % de los enfermos tienen remisiones espontáneas

Uno de sus peores peligros es la transformación histológica hacia formas agresivas (hacia otros linfomas)

TRATAMIENTO LNH IndolentesESTADIOS INICIALES

Los estadios I y II sin masas abultadas y sin factores adversos son el grupo menos numeroso: < 20 %

… existen pocos estudios“Puede valorarse la abstención terapéutica en casos seleccionados”

Soubeyran P. Ann Oncol 1996; 7: 713Advani R. J Clin Oncol 2004; 22: 1454-1459

El mejor tratamiento es la RADIOTERAPIA- Campos afectos y adyacentes (o irradiación nodal total)- RC > 80 % y > 50 % de curaciones a largo plazo

McManus MP et al. JCO 1996; 14: 1282-90Wilder RB et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 51: 1219-27

No está aclarado el papel de la QUIMIOTERAPIA- COP o CHOP parecen mejorar los resultados al

ASOCIARSE a RT- Acudir a la experiencia previa- La QT nunca debe sustituir a la RT

Seymour JF et al. JCO 2003; 21: 2115-22

Son el grupo más numeroso (15 % Estadio III y 65 % Estadio IV) Existe una gran heterogeneidad: Edad, carga tumoral, f. pronóstico Hay una enorme dispersión bibliográfica / hay guías de consenso (“Guía

de Práctica Clínica para el Tratamiento del Linfoma Folicular” GEL-TAMO/ GOTEL)

ASPECTOS A CONSIDERAR Tratamiento de 1ª línea:

T. Inicial vs. "Watch and Wait“ Tratamiento QT Inmunoterapia con AcMo y Quimio-Inmunoterapia Radio-Inmunoterapia Consolidación y Mantenimiento en Linfoma Folicular

Tratamiento de la Enfermedad Recidivante* De intención Paliativa* De intención ¿Curativa?

• QT Intensiva con soporte de p.h.Tratamiento de la recaída con transformación histológicaNuevas formas de tratamiento

TRATAMIENTO L. FOLICULARESTADIOS AVANZADOS

LINFOMA FOLICULAR: OPCIONES TERAPÉUTICAS

ASCO-2005

BENDA-R

LINFOMA FOLICULAR…

…TRATAR …O NO TRATAR…

LINFOMA FOLICULAR

• ESTADIOS AVANZADOS:

– Indicación de tratamiento: En pacientes asintomáticos y sin factores de riesgo, puede ser una opción razonable posponer el tratamiento sistémico hasta la progresión de la enfermedad

– Se recomiendan unos criterios para el inicio del tratamiento

Indicaciones para iniciar tratamiento(Criterios GELF):• Afectación de ≥ 3 áreas ganglionares, cada una con un tamaño ≥3 cm

• Cualquier masa de tamaño ≥ 7 cm

• Sintomatología general (Síntomas B)

• Esplenomegalia

• Derrame Pleural o Ascitis

• Citopenias por infiltración medular

• Leucemización

• Transformación histológica

• (Preferencia/ Insistencia del paciente)

LINFOMA FOLICULAR ENFERMEDAD AVANZADA

Brice P, et al. J Clin Oncol 1997; 15: 1110-1117

TRATAMIENTO INICIAL versus "WATCH and WAIT"

Existen 4 estudios aleatorizados: U. Stanford (Portlock CS. Ann Intern Med 1979; 90: 10-13)NCI (Young RC. Semin Hematol 1988; 25 (Supl.2): 11-16)GELF (Brice P. J Clin Oncol 1997; 15: 1110-1117)BNLI (Ardeshna KM. Lancet 2003; 362: 516–22)

CONCLUSION: En los pacientes seleccionados por sus factores de buen pronóstico (enfermedad indolente), la supervivencia global es la misma tanto si se tratan desde el diagnóstico cómo si se demora el tratamiento hasta que éste es imperativo por la progresión o las complicaciones derivadas de la misma.

COMENTARIOS: Todos los estudios son de la era pre-Rituximab

No conocemos cual es la utilidad de la QT-R en este grupo de pacientes

El nº de pacientes en que esto es posible es escaso

Los pacientes no tratados presentan otros problemas

COROLARIO: La ABSTENCION TERAPEUTICA puede estar indicada en pacientes sin factores pronóstico adversos

“La abstención terapéutica y la espera vigilante son una opción perfectamente válida”

LINFOMA FOLICULAR AVANZADO SIN CRITERIOS GELF

TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA EN L. FOLICULAR AVANZADO

Una vez decididos a tratar, la QUIMIOTERAPIA es el armafundamental; la RADIOTERAPIA puede ser útil.

COMBINACIÓN DE QT + RITUXIMAB =

Tratamiento estándar de primera línea

" El objetivo a conseguir con el tratamiento es crucialpara la toma de decisiones“ Horning SJ. JCO 2003; 21: 1-2

Rituximab más quimioterapia en el tratamiento de primera línea del linfoma folicular avanzado

Autor Regimen p

Hiddemann et al CHOP (n=205) R-CHOP (n=223)Respuestas 90% 96% 0,011Mediana al fallo 31 meses No alcanzada

R-CHOP vs CHOP (n=428)

Tiempo al fallo del tratamiento Supervivencia global96%

90%

p=0,011p

Schulz H, et al. J Natl Cancer Inst 2007; 99: 706-14

QT + RITUXIMAB en 1ª Línea de Linfomas Foliculares

• ¿QUE ESQUEMA DE QT EMPLEAR?

• R-CHOP

• R-CVP

• R-Bendamustina

Federico M. J Clin Oncol 2013; 31: 1506-1513Rummel MJ et al. Lancet 2013; 381: 1203-1210

Tratamiento de la Enfermedad Mínima Residual

Estrategia en LINFOMAS FOLICULARES?

Consolidation/Maintenance in follicular lymphoma ?

Induction Consolidation/Maintenancemaintenance

C

=> MRD=> tumor reduction

Immuno-chemotherapy !

ESTRATEGIAS DE CONSOLIDACIÓN Y MANTENIMIENTO

• CONSOLIDACIÓN:– QT INTENSIVA CON TASP– RADIOINMUNOTERAPIA

• MANTENIMIENTO– INTERFERÓN– RITUXIMAB

http://www.google.es/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwiOq5nE0ZXNAhWCSRoKHcxZA7kQjRwIBw&url=http://www.pharma-market.es/vernoticia.php?volver=&noticia=2019&psig=AFQjCNGLQYZd6nSduYjgEyDyHsVk9nDFmg&ust=1465379297196443

QT Intensiva en LNH de Bajo Grado: Dudoso impacto sobre la

supervivencia

Apostolidis J, et al. J Clin Oncol 1999;17:216–21

Freedom from recurrence

Perc

enta

ge in

rem

issi

on

100

80

60

40

20

00 4 8 12 16 20 24

Time (years)

Perc

enta

ge s

urvi

val

100

80

60

40

20

00 2 4 6 8 10 12

Time (years)

TransplantationChemotherapy

(historical controls)

Transplantation

Chemotherapy(historical controls)p

QT Intensiva el 1ª Línea de Linfomas Foliculares: Ensayos Fase III

Autor Inducción QT Intensiva Control EFS (EXP.) EFS SG (EXP.) SG

Lenz(GLGSG)

CHOP/MCP TBI/Cy(n= 153)

IFN-α(n= 154

64.7% 33.3 % NA NA

Deconinck(GOELAM)

VCAP/CHVP-IFN TBI/Cy(n= 86)

IFN-α(n= 80)

60 % 48 % 78 % 84 %

Sebban(GELA)

CHOP/CHVP-IFN TBI/Cy(n= 192)

IFN-α(n= 209)

40 % 33 % 76 % 71 %

Lenz G, et al. Blood 2004; 104: 2667-2674Deconinck E, et al. Blood 2005; 105: 3817-3823Sebban C, et al. Blood 2006; 108: 2540-2544

Morschhauser F. J Clin Oncol 2008; 26: 5156-5164

IFN y LNH de Bajo Grado: Rohantiner AZS, et al. Meta-analysis to evaluate the role of

interferon in follicular lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 2215-2223

SUP. GLOBAL DURACION RESP.

METAANALISIS SG MSG QT > AGRESIVA MSG QT < AGRESIVA

PRIMA: study design

PD/SDoff study

Rituximab maintenance375 mg/m2

every 8 weeks for 2 years‡

Observation‡

CR/CRuPR

Random 1:1*

Immunochemotherapy8 x Rituximab

+8 x CVP or

6 x CHOP or6 x FCM

High tumor burden

untreated follicular

lymphoma

INDUCTIONMAINTENANCE

Registration

Salles G. Lancet 2011; 377: 42-51

Primary endpoint: PFSRituximab maintenance significantly reduced the risk of

progression by 50%

stratified HR=0.50 95% CI 0.39; 0.64p

Algoritmo de Tratamiento de los Linfomas Foliculares en Estadios Avanzados (I)

L.F. ESTADIO AVANZADO: Prrmera línea

Rituximab + Quimioterapia

R-CHOPR-CVP

R-BENDA

Indicación de tratamiento

Criterios GELF?

SI NO

ESPERA VIGILANTEEE-PE RP-RC

T. 2ª LíneaMantenimiento con Rituximab

PROBLEMAS CLÍNICOS EN LOS PACIENTES CON LINFOMA EN RECAÍDA

Impacto psicológico de la recaídaPeor tolerancia a la QT de 2ª línea

UNA RECOMENDACIÓN GENERAL:REBIOPSIAR SIEMPRE QUE SEA POSIBLE

OPCIONES TERAPÉUTICAS EN LA RECAÍDA DE LOS LINFOMAS FOLICULARES

T. Alogénico

R.I.T.

RadioterapiaAnálogos PurinasBendamustina

Algoritmo de Tratamiento de los Linfomas Foliculares en Estadios Avanzados (II)

L.F. ESTADIO AVANZADO:

Segunda Línea

Recaída

No Candidatos a TASPRADIOINMUNOTERAPIAR-QT 2ª LÍNEA (R-Benda)

Buen pronóstico

Candidatos a TASP Factores Pronóstico

QT Agresiva 2ª LíneaR-E-SHAP/R-ICE...

TASP

Mal pronóstico

+/-Mantenimiento con Rituximab

Indicación de tratamiento

?

NUEVOS FÁRMACOS en LF:

• Oblimersen (Genasense®) –oligonucleótido antisentido anti-bcl-2-

• Bortezomib (Velcade®)–inhibidor del proteasoma• Lenalidomida (Revlimid®)• Temsirolimus, Everolimus –Inhibidor m-TOR-• Dinileukin-Diftitox (Ontak ) • Inhibidores de PI3K (Idelalisib; Copanlisib...)• Ibrutinib• Autovacunación con HSPP-96 • Nuevas moléculas: PCI-32765, CAL-101, navitoclax,

obatoclax…• Nuevos Anticuerpos Monoclonales: Ofatumomab,

Obinotuzumab (GA101), veltuzumab, inotuzumabozogamicin, epratuzumab…

Tratamiento de los L. Foliculares

“Patiente is not a virtue but a necessity in theclinical investigation of the Follicular Lymphomas”Sandra J Horning; 1993

“ The art of the practice of medicine (as opposedto quasi-science) comes into play here…”

Ama Z. Rohatiner; 2006

LINFOMAS DE CÉLULAS DEL MANTO

…aparentemente indolentes, pero muy resistentes y de difícil curación

EPIDEMIOLOGIA E HISTORIA NATURAL

• 5-7% de los LNH del adulto• Edad media: 55 - 65 años• Varones 75%

• Curso “moderadamente agresivo”– Estadio avanzado al diagnóstico (70% estadio IV; M.O. y T.D.)– Mediana de supervivencia = 3-5 años– Inicialmente buena respuesta a QT (pero < 50 % de RC), y la

mayoría recaen (SLE = 15-18 meses,

Menores de 65 años, sin comorbilidad importante:

CANDIDATOS A TRANSPLANTE

Inmuno-QT inducción:- R-CHOP /R-DHAP

- (R-HyperCVAD/MA)

Mayores de 65 años y/oComorbilidad importante:

NO CANDIDATOS A TRANSPLANTE

Inmuno-QT:-VR-CAP- R-CHOP- R-Benda

-R-Lenalidomida- R-CVP

Mantenimiento-Rituximab

-Radioinmunoterapia

Pac. mal estado: Rituximab monoterapia/ Clorambucilo/ Bendamustina

Tratamiento de primera línea: LCM

RP/RC No RC/RP

TASP 2ª Línea

LNH AGRESIVOS DEL ADULTO (LDCGB; L”T”P)

TRATAMIENTO LNH Agresivos• Hace 40 años los LNH agresivos eran una enfermedad mortal con una expectativa de vida inferior al año.

• La QT es la base del tratamiento de los LNH agresivos avanzados. • La RT puede jugar algún papel complementario en casos seleccionados.

Lancet, 1 Febrero 1975

LNH AGRESIVOS LOCALIZADOS¿Qué sabemos?

La RT exclusiva no es un tratamiento adecuado La QT (CHOP) es curativa El tratamiento combinado con QT de corta duración y RT

(campo afecto) es igual de eficaz, pero menos tóxica, que la QT estándar (Miller TP, et al. NEJM 1998; 339: 21-26)

La QT aislada (CHOP x 8), sin RT, es igual de eficaz en pacientes en RC (Horning SJ, et al. ECOG. J Clin Oncol 2004 22: 3032-8)

El valor de la RT complementaria está en entredicho: CHOP x 4 = CHOP x 4 + RT (Bonnet C, et al. J Clin Oncol 2007; 25: 787-792)

R-CHOP es superior a CHOP (Estudio MInT; Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006; 7: 379-391)

LINFOMAS AGRESIVOS LOCALIZADOS

• ¿QT de corta duración + RT local?• ¿QT de larga duración sin RT?• ¿QT de corta duración sin RT?• ¿Siempre con Rituximab?

• CHOP-R x 3 + RT: Una opción aceptable

Treatment of aggressive lymphomas

First and only rule

To cure the patient with the first line of treatment

PUBLICACIÓN CITADA COMO CHOP ORIGINAL

Cancer, 1976

CHOP

ESQUEMAS DE 2ª Y 3ª GENERACIONENSAYOS COMPARATIVOS

* ECOG: CHOP vs M-BACOD* PETHEMA: CHOP vs ProMACE-CytaBOM* Aust-NZ: CHOP vs MACOP-B

* SWOG: CHOP vs M-BACOD vs MACOP-Bvs ProMACE-CytaBOM

En todos los casos, los resultados no muestrandiferencias significativas entre CHOP y los

esquemas de 2ª y 3ª generación.

Fisher RI et al. N Engl J Med 1993;328:1002

SWOG 8516 randomised trial in advanced stage aggressive NHL

0

20

40

60

80

100

5 10 15Years after registration

N Death5-Year

EstimateCHOP 225 150 46%MACOP-B 218 149 45%ProMACE-CytaBOM 233 150 46%m-BACOD 223 146 46%

Surv

ival

(%)

… se han necesitado casi 30 años para conseguir mejorar los resultados de CHOP…

R-CHOP

ASH-2016

EN LDCGN No-CENTROGERMINAL R-CHOP ES SUBOPTIMO

LNH AGRESIVOS DE ALTO RIESGO: CHOP (NO SÓLO CHOP)

• CHOP estándar (cada 21 días) es claramente insuficiente

• Los esquemas más agresivos no parecen superiores

• CHOP/21 + Rituximab es superior a CHOP• CHOP/14 parece superior a CHOP/21• CHOP/14 + Rituximab superior a CHOP/14• CHOP-R/14 No es superior a CHOP-R/21 Cunninghan D. Lancet 2013; 381: 1817-1826 Delarue R. Lancet Oncol 2013; 14:525-33

TRATAMIENTO DE 1ª LÍNEA LNH Agresivos: RESUMEN

1. OBJETIVO CURATIVO 2. Localizados: CHOP-R/21 x 3 + RT 3. Avanzados o Alto Riesgo: QT CHOP-R/21 x 6 (8) (Valorar RT sobre masas “bulky” iniciales)

4. No Consolidación ni Mantenimiento5. Mantener intensidad de dosis programada6. Tratamiento de Soporte

7. (Objetivo Paliativo: Individualizar)

TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA DE LOS LINFOMAS AGRESIVOS

ESTRATEGIA DE TRATAMIENTO ACEPTADA

Pacientes candidatos a QT Intensiva:

QT de inducción a la remisión, de corta duración con esquemas de 2ª línea

+/- Rituximab

seguida de QT a altas dosis con TASP

valorar RT consolidación

Pacientes no candidatos a QT Intensiva:

Individualizar; QT de 2ª línea +/- Rituximab; RT paliativa....

Philip T, et al. N Engl J Med 1995;333:1540–5

http://content.nejm.org/content/vol333/issue23/images/large/05f2.jpeg

TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS AGRESIVOS EN LOS PACIENTES

ANCIANOS Los LNH del anciano parecen clínica y biológicamente similares a los que aparecen en jóvenes

El peor pronóstico de los ancianos está relacionado con la mayor frecuencia de efectos adversos graves por la QT y con el mayor número de enfermedades debilitantes asociadas

Los esquemas de QT diseñados para pacientes mayores son menos tóxicos, pero mucho menos eficaces que CHOP

En ancianos con buen estado general: Intención Curativa: CHOP-R o similar

En ancianos con mal estado general:Intención paliativa: Esquemas de baja toxicidad

LNH e INMUNODEFICIENCIA

LNH y SIDA: Los nuevos tratamientos antirretrovirales (TARGA)

han cambiando el pronóstico del SIDA Conocemos mejor los factores pronóstico En pacientes con buena situación inmunológica

el tratamiento (y el pronóstico) es similar a los LNH en inmunocompetentes

LNH EXTRAGANGLIONARES

(en general) MISMAS RECOMENDACIONES QUE EN LINFOMAS GANGLIONARES

LNH GÁSTRICOS: MALT de Bajo Grado: Tratamiento antibiótico erradicativo

contra Helicobacter Pylori AGRESIVOS: La gastrectomía no es necesaria y la QT o QT

+ RT son curativas

LNH CEREBRALES: La QT basada en MTXHD/AraC), sola o asociada a RT,

mejora los resultados del tratamiento clásico (C + RT)

LNH Testiculares y L de MAMA: Alto riesgo de recaída en SNC (profilaxis neuromeníngea)

TRATAMIENTO LNH DE MUY ALTA MALIGNIDADBurkitt y Linfoblástico

- URGENCIA ONCOLOGICA !!

- Prevención Síndrome de Lisis Tumoral Agudo

- Profilaxis Neuromeníngea (QT i.t.)

- QT Muy Agresivas (¡soporte!)

* Tipo LNH en L. Burkitt (LMB, BFM, NCI)

* Tipo LA en L. Linfoblástico (LSA2L2-like)

- ¿ QT Intensiva de consolidación ?

I. Remitir a los pacientes (*) a centros de referencia con experiencia (“Saber lo que se puede tratar y lo que no”)

II. Individualizar el tratamiento (subtipo, presentación, F. pronóstico, comorbilidad, experiencia)

III. Intentar la inclusión de los enfermos en Ensayos Clínicos

IV. Fuera de E.C.: Tratar con esquemas adaptados al paciente concreto y con los que el grupo tenga mayor experiencia

V. Intercambiar información (“preguntar a los que saben”)

ALGUNAS RECOMEDACIONES PRACTICAS

TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS

“ Administrar CHOP es muy fácil, pero tratar linfomas es muy difícil “

J. Gómez Codina

Número de diapositiva 1Número de diapositiva 2LNH: Índice de la presentaciónNúmero de diapositiva 4Número de diapositiva 5Número de diapositiva 6Número de diapositiva 7Número de diapositiva 9Número de diapositiva 10The Lugano Classification THE INTERNATIONAL NHL �PROGNOSTIC FACTORS PROJECT - 1993Grupos pronósticos y supervivenciaÍndice Pronóstico L. Foliculares: FLIPIMIPI (Índice Pronóstico para L. del Manto)Número de diapositiva 16Nuevas herramientas diagnósticas y pronósticasNúmero de diapositiva 18Número de diapositiva 19PET en LINFOMASPET-TAC: FUSIÓN DE IMÁGENESNúmero de diapositiva 22Número de diapositiva 23PET y Linfomas…Si, pero…Número de diapositiva 25Número de diapositiva 26First messages…Número de diapositiva 28Número de diapositiva 29Número de diapositiva 30TRATAMIENTO DE PRIMERA LINEALINFOMAS INDOLENTES�¿Cómo son los Linfomas Foliculares?TRATAMIENTO LNH Indolentes�ESTADIOS INICIALESNúmero de diapositiva 35Número de diapositiva 36LINFOMA FOLICULAR…LINFOMA FOLICULAR Número de diapositiva 39TRATAMIENTO INICIAL versus "WATCH and WAIT"�“La abstención terapéutica y la espera vigilante son una opción perfectamente válida”TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA �EN L. FOLICULAR AVANZADONúmero de diapositiva 43Número de diapositiva 44Número de diapositiva 45QT + RITUXIMAB en 1ª Línea de Linfomas FolicularesTratamiento de la Enfermedad Mínima ResidualNúmero de diapositiva 48ESTRATEGIAS DE CONSOLIDACIÓN Y MANTENIMIENTOQT Intensiva en LNH de Bajo Grado: Dudoso impacto sobre la supervivenciaQT Intensiva el 1ª Línea de Linfomas Foliculares: Ensayos Fase IIINúmero de diapositiva 52IFN y LNH de Bajo Grado: �Rohantiner AZS, et al. Meta-analysis to evaluate the role of interferon in follicular lymphoma. J Clin Oncol 2005; 23: 2215-2223 PRIMA: study designPrimary endpoint: PFSNúmero de diapositiva 56Problemas clínicos en los pacientes con linfoma en recaídaOPCIONES TERAPÉUTICAS EN LA RECAÍDA DE LOS LINFOMAS FOLICULARESNúmero de diapositiva 59NUEVOS FÁRMACOS en LF:Tratamiento de los L. FolicularesLINFOMAS DE CÉLULAS DEL MANTOEPIDEMIOLOGIA E HISTORIA NATURALTratamiento de primera línea: LCMLNH AGRESIVOS DEL ADULTO (LDCGB; L”T”P)TRATAMIENTO LNH AgresivosLNH AGRESIVOS LOCALIZADOS�¿Qué sabemos?LINFOMAS AGRESIVOS LOCALIZADOSTreatment of aggressive lymphomasNúmero de diapositiva 70ESQUEMAS DE 2ª Y 3ª GENERACION��ENSAYOS COMPARATIVOSNúmero de diapositiva 72Número de diapositiva 73Número de diapositiva 74Número de diapositiva 75Número de diapositiva 76Número de diapositiva 77Número de diapositiva 78LNH AGRESIVOS DE ALTO RIESGO: �CHOP (NO SÓLO CHOP)TRATAMIENTO DE 1ª LÍNEA LNH Agresivos: RESUMENNúmero de diapositiva 81Número de diapositiva 82LNH e INMUNODEFICIENCIALNH EXTRAGANGLIONARESTRATAMIENTO LNH DE MUY ALTA MALIGNIDAD�Burkitt y LinfoblásticoNúmero de diapositiva 86TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS