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2013/2014
Luísa Gomes da Costa Malnutrição e diabetes materna:
existirá uma programação transgeracional da obesidade?
março, 2014
Mestrado Integrado em Medicina
Área: Pediatria
Trabalho efetuado sob a Orientação de:
Doutora Carla Rêgo
Trabalho organizado de acordo com as normas da revista:
ARQUIVOS DE MEDICINA
Luísa Gomes da Costa Malnutrição e diabetes materna:
existirá uma programação transgeracional da obesidade?
março, 2014
Projeto de Opção do 6º ano - DECLARAÇÃO DE INTEGRIDADE
Eu, Luísa Gomes da Costa, abaixo assinado, nº mecanográfico 080801150, estudante do 6º ano do
Ciclo de Estudos Integrado em Medicina, na Faculdade de Medicina da Universidade do Porto, declaro
ter atuado com absoluta integridade na elaboração deste projeto de opção.
Neste sentido, confirmo que NÃO incorri em plágio (ato pelo qual um indivíduo, mesmo por omissão,
assume a autoria de um determinado trabalho intelectual, ou partes dele). Mais declaro que todas as
frases que retirei de trabalhos anteriores pertencentes a outros autores, foram referenciadas, ou
redigidas com novas palavras, tendo colocado, neste caso, a citação da fonte bibliográfica.
Projecto de Opção do 6º ano – DECLARAÇÃO DE REPRODUÇÃO
NOME
Luísa Gomes da Costa
CARTÃO DE CIDADÃO OU PASSAPORTE (se estrangeiro) E-MAIL TELEFONE OU TELEMÓVEL
13716967 [email protected] 916205031
NÚMERO DE ESTUDANTE DATA DE CONCLUSÃO
080801150 03/03/2014
DESIGNAÇÃO DA ÁREA DO PROJECTO
Pediatria
TÍTULO DISSERTAÇÃO/MONOGRAFIA (riscar o que não interessa)
Malnutrição e diabetes materna: existirá uma programação transgeracional da obesidade?
ORIENTADOR
Doutora Carla Rêgo
COORIENTADOR (se aplicável)
É autorizada a reprodução integral desta Dissertação/Monografia (riscar o que não interessa) para
efeitos de investigação e de divulgação pedagógica, em programas e projectos coordenados pela
FMUP.
Dedico esta tese
Aos meus pais, à minha orientadora, aos meus amigos
pelo apoio, incentivo, companheirismo e carinho.
Sem os quais, esta tese não seria possível.
1
Malnutrição e diabetes materna: existirá uma programação transgeracional da obesidade?
Luísa Costa
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Rua Maria Feliciana 17, 2ºG 4465-280 São Mamede de Infesta
916205031
Doutora Carla Rêgo
Resumo em português: 208
Resumo em inglês: 210
Texto principal: 4061
2
Resumo
É amplamente aceite que o risco de obesidade na vida adulta é influenciado por exposições in
utero, nomeadamente malnutrição e diabetes mellitus durante a gravidez, que condicionam alterações
a longo-prazo nos tecidos em desenvolvimento. Estes efeitos, que alteram o normal desenvolvimento
das vias metabólicas, denominam-se por programação ou imprinting metabólico.
Vários estudos epidemiológicos que apontam para a associação entre nutrição e diabetes
materna com obesidade na descendência, levaram à constatação de que fatores maternos influenciam o
desenvolvimento metabólico e o risco de obesidade e de outras comorbilidades na vida adulta. Além
disso, estudos experimentais em animais permitiram adquirir conhecimento sobre os mecanismos de
programming, fornecendo ainda mais evidências que reiteram a importância da nutrição precoce na
expressão futura de doença.
A programação fetal metabólica pela obesidade, subnutrição e diabetes materna pode ter
efeitos transgeracionais e, deste modo, contribuir para as proporções epidémicas da obesidade. Muito
provavelmente, intervenções pré-conceção e durante a gestação conseguem alterar a programação no
feto e são de capital importância na prevenção do risco cardiometabólico na descendência. Para além
disso, poderão descontinuar o ciclo vicioso de propagação transgeracional da obesidade.
A autora pretende efetuar uma revisão sobre o tema, suportada por ensaios clínicos, revisões,
revisões sistemáticas e meta-análises desde 2008 até janeiro de 2014.
Palavras-chave: Programação pré-natal; Diabetes mellitus gestacional; Nutrição na gestação;
Descendência adulta; Obesidade
3
Abstract
It is widely recognized that the risk of adult obesity is undoubtedly influenced by environment
exposures in utero, particularly under or over nutrition and diabetes mellitus during pregnancy, which
exert long-lasting effects upon developing tissues. These effects that disturb metabolic pathways
during development are called metabolic imprinting or programming.
The epidemiological studies describing associations between maternal nutrition and diabetes
with obesity in offspring, led to the statement that maternal factors influence the metabolic
development and risk of obesity and other metabolic comorbidities in adulthood. In addition,
experimental studies in animals have provided knowledge about the programming mechanisms, giving
further compelling evidence for a role of early-life nutrition in setting the risk of those conditions.
Fetal programming of metabolic function induced by obesity, subnutrion and diabetes may
have intergenerational effect and thus, contribute to the epidemic proportions of obesity. Possibly,
periconceptional and gestational interventions may have the capability to reverse the programming on
fetus and are of huge importance for the prevention of future cardiometabolic risk in the offspring.
Beyond that, they may be the best approach to disrupt the vicious loop of intergenerational
propagation of obesity.
The author pretends to do a review about the theme using clinical trials, reviews, systematic
reviews and meta-analysis from 2008 through January 2014.
Key-words: Prenatal programming; Gestational diabetes mellitus; Pregnancy nutrition; Adult
Offspring; Obesity
4
Índice
I. Introdução
II. Estado de nutrição materna e obesidade nos descendentes
1. Obesidade materna
1.1 Modelos animais de obesidade materna
1.2 Evidência a partir de estudos epidemiológicos
1.3 Separar os efeitos da programação in utero de fatores genéticos/ambientais
1.4 Implicações clínicas
2. Subnutrição materna
2.1 Modelos animais de subnutrição materna
2.2 Evidência a partir de estudos epidemiológicos
2.3 Implicações clínicas
III. Diabetes materna e obesidade nos descendentes
1. Modelos animais de diabetes materna
2. Evidência a partir de estudos epidemiológicos
3. Implicações clínicas
IV. Relação entre Obesidade materna e Diabetes gestacional
V. Conclusão
5
Siglas e abreviaturas
DG – Diabetes gestacional
GIG – Grandes para a idade gestacional
IL-1β – Interleukin-1β
IL-6 – Interleukin-6
IL-8 – Interleukin-8
IMC – Índice de massa corporal
MCP-1 – Monocyte chemoattractant protein 1
NPY – Neuropeptide Y
PIG – Pequenos para a idade gestacional
POMC – Neuropeptide derived from pro-opiomelanocortin
PPARγ – Peroxisome proliferator-activated receptor gamma
SREBP – Sterol regulatory elemento binding protein
TNF-α – Tumour necrosis factor alpha
α-MSH – Alpha-melanocyte-stimulating hormone
6
I. Introdução
Durante as últimas décadas assistiu-se a um rápido crescimento da taxa de obesidade e
excesso de peso, atingindo quase um quarto da população adulta mundial (1). Considerada um
problema major de saúde pública, foi identificada como uma epidemia pela Organização Mundial de
Saúde (2). Em Portugal, segundo o relatório “Portugal: Alimentação Saudável em Números 2013”, a
obesidade atinge 1 milhão de adultos. Quinze em cada 100 crianças entre os 6 e 9 anos são obesas e
mais de 35% nesta faixa etária sofrem de excesso de peso (3).
Ainda mais alarmante é a prevalência de obesidade, excesso de peso e diabetes tipo 2 em
mulheres em idade reprodutiva (4-6), fatores considerados de risco para a ocorrência de macrossomia
no recém-nascido e obesidade infantil. Sendo a obesidade infantil um fator de risco major para
obesidade na vida adulta, a elevada incidência da primeira prenuncia um aumento adicional na
prevalência da segunda (7).
A explicação corrente para o aumento da incidência da obesidade é a associação entre o
consumo calórico excessivo e uma reduzida atividade física. Muito embora para que ocorra ganho
ponderal as calorias consumidas terão de exceder as despendidas, não é assim tão simples este
paradigma da obesidade. De facto, existem diferenças consideráveis na forma como indivíduos que
consomem as mesmas calorias acumulam peso. Esta diferença poderá, em parte, ser explicada pelo
ambiente pré-natal, como proposto pela hipótese “The Developmental Origins of Health and Disease”.
De acordo com esta hipótese, eventos experienciados in utero têm a capacidade de moldar o fenótipo
individual com o intuito de adaptar o feto para a vida intrauterina. Se o ambiente pós-natal
corresponde àquele experienciado in utero, as adaptações serão benéficas; todavia, se não ocorrer esta
correspondência, há aumento do risco de desenvolver determinadas patologias (7-10).
O processo pelo qual o ambiente uterino adverso, durante determinado período crítico do
desenvolvimento, tem implicações metabólicas a longo-prazo na descendência é denominado por
programação ou imprinting metabólico. O ambiente adverso in utero pode ocorrer por nutrição
materna inadequada, quer excessiva quer escassa, obesidade e diabetes materna, diabetes gestacional,
7
stress psicológico, terapia com corticoides, disruptores endócrinos químicos (nicotina, químicos
estrogénicos...), entre outros, que têm efeitos na programação metabólica do feto (5, 7, 11).
Por exemplo, a obesidade e a diabetes materna durante a gravidez estão na base de efeitos
nefastos, tanto a curto como a longo prazo. Como complicações a curto prazo pode referir-se uma
maior probabilidade de ocorrência de macrossomia fetal e, consequentemente, aumento do risco de
complicações durante o parto. A longo prazo, verifica-se uma associação entre as características
maternas e o incremento do risco na descendência de obesidade, hipertensão e outros componentes do
síndroma metabólico, bem como de asma e eczema, de desordens do espetro autista e de défice de
atenção e hiperatividade (4, 6, 12).
Os recém-nascidos pequenos para a idade gestacional (PIG) e grandes para a idade gestacional
(GIG), paradoxalmente, exibem as mesmas consequências a longo-prazo durante a infância, a
adolescência e a vida adulta, a nível metabólico (1, 7, 8). Deste modo, entende-se que a relação entre o
peso à nascença e a obesidade e a doença cardiometabólica em idade adulta, pode ser representada por
uma “curva em U” (7, 13, 14).
As crianças descendentes de mães com síndroma metabólico têm também um risco elevado da
sua expressão no futuro, criando assim um potencial ciclo vicioso: conceito de transmissão
transgeracional (Figura 1) (5). Além disso, uma dieta rica em gorduras saturadas e o sedentarismo são
fatores major para a perpetuação do ciclo (8).
O objetivo desta revisão não sistemática é discutir os efeitos da obesidade, subnutrição e
diabetes materna na programação metabólica in utero e consequente risco de obesidade na vida adulta
dos descendentes. Apesar do período pós-natal ser igualmente importante na programação metabólica,
particularmente os 1º e 2º anos de vida, tal temática não consta deste trabalho.
II. Estado de nutrição materna e obesidade nos descendentes
1. Obesidade Materna
A obesidade materna é reconhecida como um fator de programação metabólica, estando na
base da ‘developmental overnutrition hypothesis’, segundo a qual grávidas obesas com níveis
8
circulatórios aumentados de glicose, de ácidos gordos livres, de aminoácidos e de citocinas pró-
inflamatórias, fornecem maior quantidade de nutrientes ao feto em desenvolvimento. Este excesso
gera alterações permanentes na regulação do metabolismo energético, no controle do apetite e no
funcionamento neuroendócrino, resultando em obesidade e outras comorbilidades metabólicas
(dislipidemia, aumento da resistência à insulina), na infância e na vida adulta (4, 12, 15).
Importa no entanto referir que, o aumento excessivo de peso durante a gestação, é um fator de
risco modificável e independente de obesidade futura na descendência, sendo ainda mais forte a
associação quando a mãe é obesa na pré-conceção (2, 15, 16). Todavia, o efeito do excessivo ganho de
peso é menos marcado que o efeito da obesidade de per si (4, 12).
Estão claramente definidas as recomendações relativas ao ganho de peso apropriado durante a
gestação, consideradas seguras tanto para a mãe como para o feto em desenvolvimento (Tabela 1). No
entanto, apenas 30-40% das grávidas aderem a estas indicações e, as gestantes obesas, têm um maior
risco de aumentarem o peso excessivamente (Tabela 1) (2, 4, 17).
No paradigma que suporta a hipótese da programação, o momento de exposição é de capital
importância para determinar o fenótipo da descendência. Estudos em animais sugerem a existência de
“janelas críticas” durante o desenvolvimento, isto é, momentos em que a obesidade ou nutrição
materna excessiva resultam em alterações na programação metabólica (11, 12). Na verdade, como os
diversos sistemas e tecidos do corpo crescem e se diferenciam em períodos distintos durante o
desenvolvimento fetal, há momentos mais sensíveis ao ambiente intrauterino desfavorável. Por
exemplo, o eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal tem maior velocidade de crescimento e diferenciação
em fases iniciais e tardias da gestação, estando naturalmente mais sensível às alterações da
programação metabólica nestes períodos. Contrariamente, distúrbios na tolerância à glicose e de
sensibilidade à insulina são mais preponderantes na fase intermédia da gestação (11).
1.1 Modelos animais de obesidade materna
Para entender os mecanismos envolvidos na programação metabólica da obesidade humana,
desenvolveram-se vários modelos animais. No mais comummente utilizado, os progenitores são
alimentados com uma dieta rica em gordura e carbohidratos, induzindo obesidade materna. De uma
9
forma geral, os descendentes são mais pesados, têm níveis glicémicos mais elevados e um aumento da
adiposidade, em relação ao grupo controlo. Além disso, também têm hiperfagia e redução da
locomoção (10, 12).
A descendência de ratos alimentados com a dieta acima citada exibiu proliferação
hipotalámica de neurónios que expressam peptídeos orexigénicos. Admite-se pois que a programação
pré-natal dos circuitos hipotalámicos poderá influenciar a regulação do apetite, condicionando
hiperfagia e obesidade na vida adulta (12, 14). De referir em particular, que a descendência de mães
obesas antes da conceção apresentava frenação da via hipotalámica anorexigénica, enquanto os níveis
de expressão do recetor NPY Y1 orexigénico estavam aumentados. Na vida adulta, estes animais
apresentavam hiperfagia marcada, com ativação NPY e inibição do POMC anorexigénico (14).
A insulina e a leptina também estão envolvidas no desenvolvimento do sistema neuronal que
regula a homeostase energética, isto é, funcionam como fatores neurotróficos ao promover o
crescimento neuronal entre os núcleos arqueado e paraventricular (13, 14). Num indivíduo saudável,
são secretadas na corrente sanguínea em proporção à quantidade de tecido adiposo e transportadas até
ao hipotálamo, onde regulam o apetite. Reservas de tecido adiposo altas estão associadas a níveis de
insulina e de leptina aumentados, de forma a inibir os neurónios NPY e ativar o POMC, resultando na
diminuição do apetite e na prevenção da obesidade (18).
Contudo, descendentes de ratos obesos tem um aumento precoce e sustentado da resistência a
estas hormonas, a nível central. Verifica-se uma diminuição no número de recetores da leptina em
vários núcleos hipotalámicos, inclusive no núcleo arqueado. Ademais, os recetores da insulina também
estão em número reduzido neste último núcleo (11, 13, 14, 19). Desta forma, logo desde o início da
gestação, a resistência quer à leptina quer à insulina condicionam alterações no desenvolvimento de
conexões neuronais entre núcleos, com diminuição da densidade de axónios entre os núcleos arqueado
e paraventricular, que predispõem a ganho de peso precoce e a obesidade na vida adulta (13, 14).
Outros trabalhos demostram que, filhos de roedores obesos, têm alterações na programação da
adipogénese e da lipogénese. Isto é, ocorre um aumento na expressão de genes envolvidos na
diferenciação adipocitária, particularmente do PPARγ e da lipoproteína lípase. Estas alterações
10
conduzem a diferenciação adipocitária acelerada e a transição prematura de tecido adiposo castanho
para tecido adiposo branco (7, 12).
A placenta também está envolvida na programação, isto é, mães obesas têm redução do fluxo
uterino com aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, IL-6, IL-8, TNF-α e MCP-1)
pela placenta. Deste modo, o feto fica exposto a um ambiente pró-inflamatório potencialmente nefasto
(2, 4, 11).
1.2 Evidência a partir de estudos epidemiológicos
Estudos observacionais tendo por base o índice de massa corporal (IMC) têm corroborado a
associação entre a obesidade materna e o aumento do risco de obesidade na descendência, ao longo da
vida adulta, mesmo na presença de estilos de vida que não promovam a obesidade Um resumo de
alguns parâmetros mais relevantes destes estudos podem ser observados na tabela 2 (12, 15, 16, 18,
20).
1.3 Separar os efeitos da programação in utero de fatores genéticos/ambientais
Na tentativa de perceber qual a importância individual da programação fetal e da partilha de
fatores genéticos/ambientais (estatuto socioeconómico, dieta, atividade física), Lawlor et al estudaram
a associação entre ganho de peso materno excessivo durante a gestação e IMC excessivo na idade
adulta em irmãos, excluindo assim as características familiares partilhadas (genéticas e ambientais).
Observou-se neste estudo que quando as progenitoras têm peso normal, a associação é justificada pela
partilha de características familiares genéticas/ambientais, enquanto nas progenitoras com excesso de
peso/obesas, o IMC alto dos filhos é melhor explicado por mecanismos intrauterinos (21).
Uma evidência ainda mais robusta desta associação é obtida em estudos com mulheres
submetidas a cirurgia bariátrica, pois permitiram observar os efeitos da alteração do IMC na mesma
mulher entre gravidezes subsequentes, minimizando as influências genéticas e ambientais.
Efetivamente, nas crianças nascidas após a cirurgia, o risco de desenvolverem obesidade na vida
adulta foi menor, em comparação com as nascidas antes, corroborando assim a hipótese já enunciada.
Não obstante, é provável que as modificações dietéticas feitas pela mãe no pós-cirurgia tenham
11
alterado o estilo de vida do recém-nascido no período pós-cirurgia e, deste modo, contribuído para
níveis de obesidade distintos (2, 4).
Pode pois concluir-se que a programação metabólica da obesidade estará sobre a influência
direta de genes que predispõem à obesidade e indireta do ambiente in utero, sendo este último
determinado pelo estilo de vida e pela dieta materna. Estes efeitos combinados manipulam a
composição corporal, o metabolismo neonatal e a expressão genética, tendo a longo prazo
consequências como a obesidade e a resistência aumentada à insulina, a diabetes tipo 2 e a doenças
cardiovasculares (Figura 2) (9).
1.4 Implicações clínicas
Dada a forte relação entre obesidade materna e resultados adversos para a descendência, todas
as intervenções que visem a perda de peso da progenitora terão necessariamente um impacto positivo a
nível de saúde pública. Deste modo, é recomendado que mulheres com excesso de peso/obesidade
sejam orientadas na perda de peso pré-conceção e na manutenção de um estilo de vida saudável
durante a gravidez. Ou seja, preconiza-se uma atitude preventiva, com intervenção dietética em
consulta de nutrição acrescida da promoção da prática regular de exercício físico de elevada
intensidade e frequência (7 a 13 horas por semana) antes da conceção e de moderada intensidade com
uma frequência de 3 a 6 horas por semana, durante a gravidez, visando o controlo de peso (5, 8, 12).
Como a programação metabólica fetal fomenta um ciclo vicioso de obesidade transgeracional,
a melhor forma de o quebrar será a sensibilização da população para as implicações nefastas na saúde
da descendência (2, 12, 18).
2. Subnutrição Materna
Fetos expostos a um ambiente in utero adverso, consequente a subnutrição materna,
desenvolvem adaptações permanentes para maximizar as hipóteses de sobrevivência. Estas adaptações
incluem alteração da estrutura, fisiologia e eixos hormonais, com compromisso do desenvolvimento
de vários órgãos para preservar o crescimento do cérebro, mesmo resultando em baixo peso ao
12
nascimento. No ambiente pós-natal e vida adulta, perante a abundância de alimentos, a programação
torna-se deletéria, conduzindo a obesidade, ao síndroma metabólico e a diabetes tipo 2 (4, 7, 9, 11).
Crianças PIG que no período pós-natal evidenciam um rápido crescimento de recuperação,
definido por uma velocidade de crescimento superior à média para determinada idade cronológica e
sexo, apresentam um risco aumentado de obesidade e síndroma metabólico. De facto, vários estudos
demonstram que recém-nascidos pequenos e que permanecem pequenos, têm menor risco das
comorbilidades referidas, em relação àqueles que recuperam e excedem o peso considerado adequado
durante a infância e início da adolescência. De referir ainda que, para um mesmo estado nutricional,
indivíduos com rápido crescimento de recuperação registam uma composição corporal caracterizada
por maior massa gorda total e intra-abdominal (7, 18, 22).
2.1 Modelos animais da subnutrição materna
Um dos modelos de estudo utilizados para caracterizar a subnutrição pré-natal inclui um grupo
de ratos fêmea sujeito a uma dieta isocalórica pobre em proteínas e outro, sujeito a uma restrição
alimentar global. Ambas condicionam baixo peso à nascença na descendência e início de obesidade na
vida adulta, com hiperinsulinemia, hiperleptinemia associadas a hiperfagia e hipoatividade (10, 14).
Tal como para o verificado nos descendentes de mães obesas, os filhos de mães subnutridas
também têm alterações na regulação do apetite a nível do hipotálamo, traduzida por uma expressão
aumentada de peptídeos orexigénicos (NPY) e uma diminuição do POMC, predispondo assim à
hiperfagia e ao aumento do risco de obesidade enquanto adultos, particularmente quando alimentados
com dietas hipercalóricas (14).
Além disso, a restrição alimentar materna em ratos, durante a gestação, altera a capacidade de
secreção de insulina consequente a uma redução na proliferação de células β pancreáticas. Na vida
adulta, os ratos apresentam hiperglicemia marcada, associada a resistência à insulina periférica (23).
Também se verifica aumento da resistência à insulina e à leptina a nível central, o que condiciona
sobreregulação das vias orexigénicas, apesar dos elevados níveis de leptina plasmáticos (7, 11, 14).
A subnutrição materna, tal como o observado na sobrenutrição, induz alterações na
programação do desenvolvimento do tecido adiposo, com aumento do número e tamanho dos
13
adipócitos na descendência. A descendência de ratos dos modelos acima apresentados têm expressão
aumentada do PPARγ, do SREBP e de outras enzimas envolvidas na síntese e armazenamento de
lípidos resultando em hipertrofia marcada dos adipócitos (7).
No período pós-natal, o crescimento de recuperação exacerba a acumulação de massa
adiposa, enquanto por oposição, a sua prevenção nos ratos, evita o fenótipo obeso mais tarde (7, 14).
2.2 Evidência a partir de estudos epidemiológicos
Barker enunciou a “Fetal origins hyphothesis” na qual postula que o metabolismo corporal é
programado durante a vida fetal, bem como, a “thrifty phenotype hypothesis” que sugere que a
subalimentação materna conduz a uma resposta adaptativa fetal no sentido de programação para um
ambiente de escassez nutricional. Quando o ambiente nutricional pós-natal é mais abundante, observa-
se um rápido aumento de peso e posteriormente obesidade. Estas hipóteses têm por base o estudo de
populações de áreas pobres da Inglaterra e País de Gales, avaliadas entre 1968-1978, nas quais se
verificou uma associação entre baixo peso à nascença (medição indireta do ambiente fetal) e um
aumento do risco de desenvolvimento de doença cardiovascular, diabetes mellitus e hipertensão na
idade adulta, num contexto de excesso nutricional (10, 11, 16).
Ravelli et al., a partir de estudos sobre a “fome holandesa” no final da Segunda Guerra
Mundial, período no qual o consumo energético da população diminuiu, revelou que a exposição in
utero à fome, durante o início da gestação, resultou em maior suscetibilidade à hipertensão, enquanto a
mesma exposição no final da gravidez aumentou o risco de obesidade na vida adulta (10, 11, 14, 16).
Em países em desenvolvimento, como a Índia, verifica-se que apesar da elevada prevalência
de PIG, as crianças em idade escolar apresentam uma magreza constitucional mas um aumento das
pregas cutâneas, traduzindo uma percentagem relativa de gordura corporal elevada. Ou seja,
depositam a massa gorda durante o desenvolvimento e retêm-na durante a infância e vida adulta,
aumentando a suscetibilidade a desordens do espetro metabólico (11). De facto, com a transição
socioeconómica nos países em desenvolvimento, observa-se uma ocidentalização nos hábitos
alimentares e um excesso de consumo. Deste modo, indivíduos que experienciam restrição in utero,
pela subnutrição materna, quando expostos a um ambiente obesogénico pós-natal, sofrem efeitos
14
deletérios na saúde a longo prazo, como a obesidade, a doença cardiovascular e a diabetes mellitus 2
(22).
2.3 Implicações clínicas
O objectivo no tratamento de recém-nascidos PIG é atingir um equilíbrio saudável entre riscos
e benefícios do rápido crescimento de recuperação. Por um lado, este rápido crescimento é benéfico na
medida que diminui a prevalência de subnutrição e de nanismo, confere proteção contra infeções na
infância e ainda atenua défices no desenvolvimento neurocognitivo (22). Por outro lado, como já
exposto, está associado ao risco de comorbilidades metabólicas na vida adulta (7). Deste modo, surge
o dilema se o rápido crescimento de recuperação deve ser promovido e em que dimensão (22).
Das possíveis intervenções propostas para atingir um crescimento saudável podem citar-se a
promoção do aleitamento materno exclusivo nos primeiros 6 meses de vida e o desencorajamento da
alimentação excessiva, promotora do rápido cruzamento de percentis (22).
III. Diabetes materna e obesidade nos descendentes
Tanto a diabetes tipo 1 e 2 pré-conceção como a diabetes gestacional (DG) estão associadas a
macrossomia ao nascimento e obesidade, resistência à insulina e diabetes durante a vida adulta, na
descendência (2, 24). Recém-nascidos filhos de mães diabéticas podem ser PIG, GIG ou ter peso
normal, dependendo do tipo e gravidade da diabetes, da presença de complicações e do controlo
glicémico no decurso da gestação (1, 10). O controlo glicémico está associado a um adequado
crescimento fetal, enquanto a diabetes grave, complicada por nefropatia, origina recém-nascidos PIG e
a diabetes mal controlada, embora sem complicações, resulta em recém-nascidos GIG (1).
Como referido na obesidade materna, a programação metabólica induzida pela diabetes
materna apresenta uma expressão transgeracional, sendo assim um dos fatores responsáveis pela
pandemia da obesidade (2).
15
1. Modelos animais da diabetes materna
Em modelos animais de diabetes materna, tem sido demonstrada a evidência que esta
patologia aumenta a suscetibilidade da descendência tanto à obesidade como à diabetes. Em roedores,
a injeção de várias doses baixas de toxina pancreática (estreptozotocina) induz diabetes tipo 1 nos
progenitores, isto é, deficiência de insulina e hiperglicemia. Contudo, este modelo não é equivalente a
humanos com DG, já que esta patologia se caracteriza por resistência à insulina (14, 24). Da
observação deste modelo, resultou que a descendência de ratos diabéticos tinha peso corporal
aumentado em relação aos descendentes do grupo controlo, e permaneciam mais pesados no decurso
da vida adulta (10, 25). Além disso, estes ratos nascidos de mães diabéticas evidenciavam resistência
central à leptina, que condicionou diminuição da densidade axonal das projeções entre o núcleo
arqueado e outros núcleos hipotalámicos, levando à hiperfagia (14, 25).
A insulina desempenha um papel tanto a nível central como na adipogénese. O feto, ao ser
confrontado com um ambiente intrauterino hiperglicémico, tem hipertrofia das células β pancreáticas
e, deste modo, hiperinsulinemia. Esta condiciona alterações no desenvolvimento do hipotálamo, ou
seja, a diminuição da celularidade entre núcleos, a elevação do número de neurónios orexigénios NPY
no núcleo arqueado e a redução da densidade de fibras α-MSH no núcleo paraventricular. Tudo isto
conduz a hiperfagia, como verificado para a leptina. Conduz ainda ao aumento da lipogénese nos
adipócitos maduros e, deste modo, ao aumento de peso (14, 24, 25).
2. Evidência a partir de estudos epidemiológicos
Estudos em índios Pima americanos sugerem que, crianças expostas a um ambiente
intrauterino “diabético”, ou seja, excesso de glicose disponível para o feto, têm maior risco de ser
obesas na vida adulta, mesmo na ausência de macrossomia ao nascimento (6). Ademais, o estudo de
quinze famílias desta população, indica que a obesidade é mais comum em irmãos nascidos após o
diagnóstico de diabetes materna, em relação àqueles nascidos antes do diagnóstico (9).
16
3. Implicações clínicas
Algumas intervenções na pré-conceção em mulheres com diabetes mellitus tipo 1 ou 2 e com
DG poderão atenuar o impacto desta patologia nas gerações futuras. Desde logo, progenitoras com
diabetes mellitus tipo 1 ou 2, devem atingir níveis de glicose e hemoglobina A1c mais próximos dos
alvos recomendados pré-conceção, mesmo que isso implique início de insulinoterapia ou alteração do
esquema habitual (Tabela 3). Por sua vez, grávidas com DG devem alcançar os alvos glicémicos
preferencialmente com intervenções no estilo de vida: nutrição adequada, (contemplando a restrição
da ingestão de carbohidratos para 35% a 45% do total de calorias, distribuídos por várias refeições),
exercício físico e ganho ponderal adequado. Se os níveis glicémicos não forem conseguidos com estas
intervenções, poderá ser iniciada insulinoterapia ou anti-glicémicos orais (2, 17).
A nível nutricional, estudos clínicos e experimentais demonstram efeitos benéficos do
consumo de ácidos gordos ómega-3 nas gestantes diabéticas, assim como suplementação dietética de
vitaminas e minerais no sentido de atenuar a deterioração orgânica consequente ao stress oxidativo da
diabetes (24).
IV. Relação entre Obesidade materna e Diabetes gestacional
A obesidade é o fator de risco mais fortemente associado ao desenvolvimento de diabetes tipo
2 em mulheres não grávidas e à intolerância à glicose durante a gestação, isto é, à DG (5). De fato, o
risco de DG é 2.14 vezes maior em mulheres grávidas com excesso de peso, 3.56 em mulheres
grávidas obesas e 8.56 em grávidas obesas mórbidas, comparativamente a mulheres com peso normal
(5, 24). Além disso, o ganho de peso excessivo durante a gravidez também aumenta o risco de
desenvolver DG, mesmo em mulheres com peso adequado pré-conceção (2).
O mecanismo subjacente à DG é a conjugação de resistência à insulina com deficiente
secreção pancreática. Ou seja, durante uma gravidez normal ocorre uma diminuição de 50-60% da
sensibilidade à insulina em relação ao estado pré-conceção. Esta resistência à insulina induz as células
β do pâncreas a aumentarem a secreção, com o intuito de compensar a sua ação reduzida. Contudo,
mulheres que não conseguem faze-lo desenvolvem progressivamente DG (2, 5).
17
Como a obesidade já é caracterizada por um estado subclínico de resistência à insulina, para
as mulheres obesas a gravidez representa um estado de stress metabólico adicional, que ajuda na
progressão para DG (5).
Todavia, efeitos da diabetes materna são independentes dos da obesidade, apesar das
consequências metabólicas serem semelhantes (4, 25).
V. Conclusão
Nesta revisão, através da análise de estudos experimentais e estudos epidemiológicos, são
apresentadas evidências que suportam a influência do ambiente uterino adverso no desenvolvimento
de obesidade nos descendentes, durante a vida adulta. De facto, a subnutrição, a obesidade e a diabetes
materna durante a gestação são componentes major que, em associação ao estilo de vida, determinam
comorbilidades cardiometabólicas a longo-prazo, com comprovada perpetuação transgeracional.
Sendo assim, o reconhecimento que o estilo de vida e a saúde materna têm implicações na
descendência, desde a pré-conceção, reforça a necessidade dos profissionais de saúde em esclarecer e
aconselhar tanto as grávidas como as mulheres que planeiam uma gestação, relativamente à sua dieta e
à prática de exercício físico saudáveis. O potencial impacto na saúde pública é enorme, uma vez que
auxiliará na luta contra a pandemia da obesidade e diabetes mellitus tipo 2, com melhoria da qualidade
e expectativa de vida das gerações futuras.
18
Referências
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21
Tabela 1 – Recomendações para o ganho ponderal total na gestação, baseado no IMC pré-conceção (2,
17).
IMC pré-conceção
(kg/m2)
Ganho ponderal total na
gestação (kg)
Ganho ponderal durante o 2º
e 3º trimestre (kg/semana)
< 18.5 13 – 18 0.5 – 0.6
18.5 – 24.9 11 – 16 0.4 – 0.5
25.0 – 29.9 7 – 11 0.2 – 0.3
≥ 30.0 5 – 9 0.2 – 0.3
IMC – Índice de massa corporal
22
Tabela 2 – Associação entre obesidade materna e obesidade na descendência.
Desenho de
Estudo
Avaliação da
obesidade
materna
Idade de
follow-up da
descendência
(anos)
Principais resultados Referência
Nurses’ Health
Study II and
Nurses’
Mothers’
Cohort
IMC pré-conceção
> 29kg/m2
reportado pela
progenitora
18 Aumento de 6.1 do
risco de obesidade
Stuebe et al.
(2009)
Estudo de
coorte, Suécia
Peso e IMC pré-
conceção
recolhidos do
Registo Médico de
Nascimentos
18
Por unidade de
aumento do IMC,
acréscimo de 1.23 no
risco de obesidade
Koupil
&Toivanen.
(2008)
Estudo de
coorte, Pelotas,
Brasil
IMC pré-conceção
calculado a partir
do peso e altura até
às 12 semanas
23
Por unidade de
aumento do IMC
materno pré-conceção,
o IMC da
descendência acresce
0,65 kg/m2 e 0,63
kg/m2 em homens e
mulheres
respectivamente
Tequeanes et
al. (2009)
Estudo de
coorte,
Motherwell,
UK
IMC no 1º trimestre
recolhido dos
registos
30
Percentagem de massa
gorda corporal maior
nos descendentes de
progenitoras com IMC
superior pré-conceção
Reynolds et
al. (2009)
IMC – índice de massa corporal.
23
Tabela 3 – Níveis glicémicos alvo para
mulheres com diabetes mellitus pré-concepção
e mulheres com DG e diabetes mellitus durante
a concepção (17).
Glicose
(mg/dL)
Glicose pré-prandeal ≤95*
Glicose 1h após início da
refeição ≤140
Glicose 2h após início da
refeição ≤120
DG – Diabetes gestacional.
* Alvo da glicose pré-prandreal poderá ser ≤ 90 mg/dL,
se não ocorrer hipoglicemia.
24
Fig. 1 – Modelo da programação metabólica
fetal e ciclo vicioso transgeracional de
disfunção metabólica e obesidade (adaptada
de Catalano PM (5)).
GRAVIDEZ: Obesidade, Aumento da resistência à insulina
Programação metabólica fetal da obesidade
Obesidade na infância
Síndrome metabólico na vida adulta
25
Fig. 2 – Impacto da obesidade materna através
de efeitos diretos e indiretos na descendência
na vida adulta (adaptada de Freeman DJ (9)).
Adulto: obesidade, diabetes tipo 2, doença
cardiovascular
Feto: massa adiposa, peso neonatal, expressão genética, metabolismo
Obesidade materna
Predisposição genética
hereditária
Ambiente intrauterino
Efeitos diretos
Efeitos indiretos
Agradecimentos
A realização desta tese de mestrado integrado em medicina contou com importantes apoios e
incentivos que em muito facilitaram o cumprimento dos meus objetivos e a realização de mais esta
etapa da minha formação académica.
À professora doutora Carla Rêgo pela sua orientação, pelo seu total apoio, pela sua
disponibilidade, pela partilha do saber, pelas suas opiniões e críticas, pela sua colaboração no
solucionar de dúvidas e problemas que foram surgindo ao longo da realização deste trabalho e por
todas as suas palavras que muito me estimularam e incentivaram.
Sou muito grata a todos os meus familiares pelo incentivo recebido ao longo destes anos, pelo
tempo e pelo sorriso que me dedicaram e, especialmente, aos meus pais, obrigada pelo amor, alegria e
atenção sem reservas que sempre me dedicaram.
O meu profundo e sentido reconhecimento a todas as pessoas que contribuíram para a
concretização desta tese estimulando-me intelectual e emocionalmente.
Anexos
normas de publicação
ARQ MED 2010; 4(5):167-70
167
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De acordo com uma avaliação efectuada sobre o material apresen-tado à revista os editores dos ARQUIVOS DE MEDICINA prevêm publicar aproximadamente 30% dos manuscritos submetidos, sendo que cerca de 25% serão provavelmente rejeitados pelos editores no primeiro mês após a recepção sem avaliação externa.
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Artigos de investigação originalResultados de investigação original, qualitativa ou quantitativa.O texto deve ser limitado a 2000 palavras, excluindo referências e
tabelas, e organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 4 tabelas e/ou figuras (total) e até 15 referências.
Todos os artigos de investigação original devem apresentar resu-mos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada.
Publicações brevesResultados preliminares ou achados novos podem ser objecto de
publicações breves.O texto deve ser limitado a 1000 palavras, excluindo referências e
tabelas, e organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências.
As publicações breves devem apresentar resumos estruturados em português e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada.Artigos de revisão
Artigos de revisão sobre temas das diferentes áreas da medicina e dirigidos aos profissionais de saúde, particularmente com impacto na sua prática.
Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam essencialmente artigos de revisão solicitados pelos editores. Contudo, também serão avaliados artigos de revisão submetidos sem solicitação prévia, preferencialmente revisões quantitativas (Meta-análise).
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As revisões devem apresentar resumos não estruturados em por-tuguês e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada, devendo ser estruturados no caso das revisões quantitativas.
ComentáriosComentários, ensaios, análises críticas ou declarações de posição
acerca de tópicos de interesse na área da saúde, designadamente políti-cas de saúde e educação médica.
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apresentados trimestralmente pelos médicos do Hospital de S. João numa selecção acordada com o corpo editorial da revista. No entanto é bem vinda a descrição de casos clínicos verdadeiramente exemplares, profundamente estudados e discutidos. O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referências e tabelas, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências.
Os casos clínicos devem apresentar resumos não estruturados em português e em inglês, com um máximo de 120 palavras cada.
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estatístico como de reflexão sobre uma experiência particular de diag-nóstico, tratamento ou prognóstico.
O texto deve ser limitado a 1200 palavras, excluindo referências e tabelas, organizado em introdução, métodos, resultados e discussão, com um máximo de 2 tabelas e/ou figuras (total) e até 10 referências.
As séries de casos devem apresentar resumos estruturados em por-tuguês e em inglês, com um máximo de 250 palavras cada.
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CINA ou relatando de forma muito objectiva os resultados de observação clínica ou investigação original que não justifiquem um tratamento mais elaborado.
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com um máximo de 3 referências, incluindo a do objecto da revisão.As revisões de livros ou software não devem apresentar resumos.
FORMATAÇÃO DOS MANUSCRITOS
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Aconselha-se a utilização das letras Times, Times New Roman, Cou-rier, Helvetica, Arial, e Symbol para caracteres especiais.
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Instruções aos Autores
Os ARQUIVOS DE MEDICINA publicam investigação original nas diferentes áreas da medicina, favorecendo investigação de qualidade, particularmente a que descreva a realidade nacional.
ARQ MED 2010; 24(5):167-70
normas de publicação168
Devem ser apresentadas margens com 2,5 cm em todo o manuscrito.Devem ser inseridas quebras de página entre cada secção.Não devem ser inseridos cabeçalhos nem rodapés.Deve ser evitada a utilização não técnica de termos estatísticos como
aleatório, normal, significativo, correlação e amostra.Apenas será efectuada a reprodução de citações, tabelas ou ilustra-
ções de fontes sujeitas a direitos de autor com citação completa da fonte e com autorizações do detentor dos direitos de autor.
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cional (SI), mas os editores podem solicitar a apresentação de outras unidades não pertencentes ao SI.
AbreviaturasDevem ser evitados acrónimos e abreviaturas, especialmente no
título e nos resumos. Quando for necessária a sua utilização devem ser definidos na primeira vez que são mencionados no texto e também nos resumos e em cada tabela e figura, excepto no caso das unidades de medida.
Nomes de medicamentosDeve ser utilizada a Designação Comum Internacional (DCI) de
fármacos em vez de nomes comerciais de medicamentos. Quando forem utilizadas marcas registadas na investigação, pode ser mencionado o nome do medicamento e o nome do laboratório entre parêntesis.
Página do títuloNa primeira página do manuscrito deve constar:1) o título (conciso e descritivo);2) um título abreviado (com um máximo de 40 caracteres, incluindo
espaços);3) os nomes dos autores, incluindo o primeiro nome (não incluir
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balho foi realizado;5) o nome e contactos do autor que deverá receber a correspondên-
cia, incluindo endereço, telefone, fax e e-mail;6) os agradecimentos, incluindo fontes de financiamento, bolsas de
estudo e colaboradores que não cumpram critérios para autoria;7) contagens de palavras separadamente para cada um dos resumos
e para o texto principal (não incluindo referências, tabelas ou figuras).
AutoriaComo referido nos “Uniform Requirements for Manuscripts Sub-
mitted to Biomedical Journals”, a autoria requer uma contribuição substancial para:
1) concepção e desenho do estudo, ou obtenção dos dados, ou análise e interpretação dos dados;
2) redacção do manuscrito ou revisão crítica do seu conteúdo intelectual;
3) aprovação final da versão submetida para publicação.
A obtenção de financiamento, a recolha de dados ou a supervisão geral do grupo de trabalho, por si só, não justificam autoria.
É necessário especificar na carta de apresentação o contributo de cada autor para o trabalho. Esta informação será publicada.
Exemplo: José Silva concebeu o estudo e supervisionou todos os aspectos da sua implementação. António Silva colaborou na concepção do estudo e efectuou a análise dos dados. Manuel Silva efectuou a recolha de dados e colaborou na sua análise. Todos os autores contribuiram para a interpretação dos resultados e revisão dos rascunhos do manuscrito.
Nos manuscritos assinados por mais de 6 autores (3 autores no caso das cartas ao editor), tem que ser explicitada a razão de uma autoria tão alargada.
É necessária a aprovação de todos os autores, por escrito, de quais-quer modificações da autoria do artigo após a sua submissão.
AgradecimentosDevem ser mencionados na secção de agradecimentos os colabora-
dores que contribuiram substancialmente para o trabalho mas que não cumpram os critérios para autoria, especificando o seu contributo, bem como as fontes de financiamento, incluindo bolsas de estudo.
ResumosOs resumos de artigos de investigação original, publicações bre-
ves, revisões quantitativas e séries de casos devem ser estruturados (introdução, métodos, resultados e conclusões) e apresentar conteúdo semelhante ao do manuscrito.
Os resumos de manuscritos não estruturados (revisões não quanti-tativas e casos clínicos) também não devem ser estruturados.
Nos resumos não devem ser utilizadas referências e as abreviaturas devem ser limitadas ao mínimo.
Palavras-chaveDevem ser indicadas até seis palavras-chave, em portugês e em
inglês, nas páginas dos resumos, preferencialmente em concordância com o Medical Subject Headings (MeSH) utilizado no Index Medicus. Nos manuscritos que não apresentam resumos as palavras-chave devem ser apresentadas no final do manuscrito.
IntroduçãoDeve mencionar os objectivos do trabalho e a justificação para a
sua realização.Nesta secção apenas devem ser efectuadas as referências indispen-
sáveis para justificar os objectivos do estudo.
MétodosNesta secção devem descrever-se:1) a amostra em estudo;2) a localização do estudo no tempo e no espaço;3) os métodos de recolha de dados;4) análise dos dados.
As considerações éticas devem ser efectuadas no final desta secção.
Análise dos dadosOs métodos estatísticos devem ser descritos com o detalhe suficiente
para que possa ser possível reproduzir os resultados apresentados.Sempre que possível deve ser quantificada a imprecisão das es-
timativas apresentadas, designadamente através da apresentação de intervalos de confiança. Deve evitar-se uma utilização excessiva de testes de hipóteses, com o uso de valores de p, que não fornecem informação quantitativa importante.
Deve ser mencionado o software utilizado na análise dos dados.
Considerações éticas e consentimento informadoOs autores devem assegurar que todas as investigações envolvendo
seres humanos foram aprovadas por comissões de ética das instituições em que a investigação tenha sido desenvolvida, de acordo com a Decla-ração de Helsínquia da Associação Médica Mundial (www.wma.net).
Na secção de métodos do manuscrito deve ser mencionada esta aprovação e a obtenção de consentimento informado, quando aplicável.
ResultadosOs resultados devem ser apresentados, no texto, tabelas e figuras,
seguindo uma sequência lógica.Não deve ser fornecida informação em duplicado no texto e nas ta-
belas ou figuras, bastando descrever as principais observações referidas nas tabelas ou figuras.
Independentemente da limitação do número de figuras propostos para cada tipo de artigo, só devem ser apresentados gráficos quando da sua utilização resultarem claros benefícios para a compreensão dos resultados.
Apresentação de dados númericosA precisão numérica utilizada na apresentação dos resultados não
deve ser superior à permitida pelos instrumentos de avaliação.Para variáveis quantitativas as medidas apresentadas não deverão
ter mais do que uma casa decimal do que os dados brutos.As proporções devem ser apresentadas com apenas uma casa
decimal e no caso de amostras pequenas não devem ser apresentadas casas decimais.
Os valores de estatísticas teste, como t ou χ2, e os coeficientes de cor-relação devem ser apresentados com um máximo de duas casas decimais.
Os valores de p devem ser apresentados com um ou dois algarismos significativos e nunca na forma de p=NS, p<0,05 ou p>0,05, na medida em a informação contida no valor de P pode ser importante. Nos casos em
normas de publicação
ARQ MED 2010; 4(5):167-70
169
que o valor de p é muito pequeno (inferior a 0,0001), pode apresentar-
-se como p<0,0001.Tabelas e figuras
As tabelas devem surgir após as referências. As figuras devem surgir após as tabelas.
Devem ser mencionadas no texto todas as tabelas e figuras, numera-das (numeração árabe separadamente para tabelas e figuras) de acordo com a ordem em que são discutidas no texto.
Cada tabela ou figura deve ser acompanhada de um título e notas explicativas (ex. definições de abreviaturas) de modo a serem compre-endidas e interpretadas sem recurso ao texto do manuscrito.
Para as notas explicativas das tabelas ou figuras devem ser utilizados os seguintes símbolos, nesta mesma sequência:
*, †, ‡, §, ||, ¶, **, ††, ‡‡.Cada tabela ou figura deve ser apresentada em páginas separadas,
juntamente com o título e as notas explicativas.Nas tabelas devem ser utilizadas apenas linhas horizontais.As figuras, incluindo gráficos, mapas, ilustrações, fotografias ou
outros materiais devem ser criadas em computador ou produzidas profissionalmente.
As figuras devem incluir legendas.Os símbolos, setas ou letras devem contrastar com o fundo de foto-
grafias ou ilustrações.A dimensão das figuras é habitualmente reduzida à largura de uma
coluna, pelo que as figuras e o texto que as acompanha devem ser facil-mente legíveis após redução.
Na primeira submissão do manuscrito não devem ser enviados originais de fotografias, ilustrações ou outros materiais como películas de raios-X. As figuras, criadas em computador ou convertidas em for-mato electrónico após digitalização devem ser inseridas no ficheiro do manuscrito.
Uma vez que a impressão final será a preto e branco ou em tons de cinzento, os gráficos não deverão ter cores. Gráficos a três dimensões apenas serão aceites em situações excepcionais.
A resolução de imagens a preto e branco deve ser de pelo menos 1200 dpi e a de imagens com tons de cinzento ou a cores deve ser de pelo menos 300 dpi.
As legendas, símbolos, setas ou letras devem ser inseridas no ficheiro da imagem das fotografias ou ilustrações.
Os custos da publicação das figuras a cores serão suportados pelos autores.
Em caso de aceitação do manuscrito, serão solicitadas as figuras nos formatos mais adequados para a produção da revista.
DiscussãoNa discussão não deve ser repetida detalhadamente a informação
fornecida na secção dos resultados, mas devem ser discutidas as limi-tações do estudo, a relação dos resultados obtidos com o observado noutras investigações e devem ser evidenciados os aspectos inovadores do estudo e as conclusões que deles resultam.
É importante que as conclusões estejam de acordo com os objectivos do estudo, mas devem ser evitadas afirmações e conclusões que não se-jam completamente apoiadas pelos resultados da investigação em causa.
ReferênciasAs referências devem ser listadas após o texto principal, numeradas
consecutivamente de acordo com a ordem da sua citação. Os números das referências devem ser apresentados entre parentesis. Não deve ser utilizado software para numeração automática das referências.
Pode ser encontrada nos “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals” uma descrição pormenorizada do formato dos diferentes tipos de referências, de que se acrescentam alguns exemplos:
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Devem ser utilizados os nomes abreviados das publicações, de acor-do com o adoptado pelo Index Medicus. Uma lista de publicações pode ser obtida em http://www.nlm.nih.gov.
Deve ser evitada a citação de resumos e comunicações pessoais.Os autores devem verificar se todas as referências estão de acordo
com os documentos originais.
AnexosMaterial muito extenso para a publicação com o manuscrito, desig-
nadamente tabelas muito extensas ou instrumentos de recolha de dados, poderá ser solicitado aos autores para que seja fornecido a pedido dos interessados.
Conflitos de interesseOs autores de qualquer manuscrito submetido devem revelar no
momento da submissão a existência de conflitos de interesse ou declarar a sua inexistência.
Essa informação será mantida confidencial durante a revisão do ma-nuscrito pelos avaliadores externos e não influenciará a decisão editorial mas será publicada se o artigo for aceite.
AutorizaçõesAntes de submeter um manuscrito aos ARQUIVOS DE MEDICINA os
autores devem ter em sua posse os seguintes documentos que poderão ser solicitados pelo corpo editorial:
- consentimento informado de cada participante;- consentimento informado de cada indivíduo presente em foto-grafias, mesmo quando forem efectuadas tentativas de ocultar a respectiva identidade;- transferência de direitos de autor de imagens ou ilustrações;- autorizações para utilização de material previamente publicado;- autorizações dos colaboradores mencionados na secção de agra-decimentos.
SUBMISSÃO DE MANUSCRITOS
Os manuscritos submetidos aos ARQUIVOS DE MEDICINA devem ser preparados de acordo com as recomendações acima indicadas e devem ser acompanhados de uma carta de apresentação.
ARQ MED 2010; 24(5):167-70
normas de publicação170
Carta de apresentaçãoDeve incluir a seguinte informação:1) Título completo do manuscrito;2) Nomes dos autores com especificação do contributo de cada um para o manuscrito;3) Justificação de um número elevado de autores, quando aplicável;4) Tipo de artigo, de acordo com a classificação dos ARQUIVOS DE MEDICINA;5) Fontes de financiamento, incluindo bolsas;6) Revelação de conflitos de interesse ou declaração da sua ausência;7) Declaração de que o manuscrito não foi ainda publicado, na ín-tegra ou em parte, e que nenhuma versão do manuscrito está a ser avaliada por outra revista;8) Declaração de que todos os autores aprovaram a versão do ma-nuscrito que está a ser submetida;9) Assinatura de todos os autores.
É dada preferência à submissão dos manuscritos por e-mail ([email protected]).
O manuscrito e a carta de apresentação devem, neste caso, ser enviados em ficheiros separados em formato word. Deve ser enviada por fax (225074374) uma cópia da carta de apresentação assinada por todos os autores.
Se não for possível efectuar a submissão por e-mail esta pode ser efectuada por correio para o seguinte endereço:
ARQUIVOS DE MEDICINAFaculdade de Medicina do PortoAlameda Prof. Hernâni Monteiro4200 – 319 Porto, Portugal
Os manuscritos devem, então, ser submetidos em triplicado (1 original impresso apenas numa das páginas e 2 cópias com impressão frente e verso), acompanhados da carta de apresentação.
Os manuscritos rejeitados ou o material que os acompanha não serão devolvidos, excepto quando expressamente solicitado no momento da submissão.
CORRECÇÃO DOS MANUSCRITOS
A aceitação dos manuscritos relativamente aos quais forem solicita-das alterações fica condicionada à sua realização.
A versão corrigida do manuscrito deve ser enviada com as alterações sublinhadas para facilitar a sua verificação e deve ser acompanhada duma carta respondendo a cada um dos comentários efectuados.
Os manuscritos só poderão ser considerados aceites após confirma-ção das alterações solicitadas.
MANUSCRITOS ACEITES
Uma vez comunicada a aceitação dos manuscritos, deve ser enviada a sua versão final em ficheirto de Word©, formatada de acordo com as instruções acima indicadas.
No momento da aceitação os autores serão informados acerca do formato em que devem ser enviadas as figuras.
A revisão das provas deve ser efectuada e aprovada por todos os au-tores dentro de três dias úteis. Nesta fase apenas se aceitam modificações que decorram da correcção de gralhas.
Deve ser enviada uma declaração de transferência de direitos de autor para os ARQUIVOS DE MEDICINA, assinada por todos os autores, juntamente com as provas corrigidas.
