Manejo del Hipertiroidismo

Gonzalo Díaz Soto

Servicio Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico Valladolid

IEN. Universidad de Valladolid

Introducción

Regulación de la función tiroidea

T4/T3

TSH

TRH

I-

-

-

3,5,3’ triiodotironina (T3)

3,5,3’,5’ tetraiodotironina (L-tiroxina)(T4)

OH O CH2 C COOH H

NH2 I

I

I

I

OH O CH2 C COOH H

NH2 I I

I

T4 libre (<0.5%)

T4 unido a proteinas: •TBG (tiropexina) •TTR •albúmina

t ½ larga 2-15d

T4 total

DIAGNÓSTICO DEL HIPERTIROIDISMO 1º:

↑ T4/T3

TSH

TRH

-

- A. ↑FT4 y/o T3

B. ↓↓TSH

Diagnóstico

Clínica Piel Prurito/fragilidad capilar-ungueal Manos calientes humedas (76%) Mixedema

pretibial (1%) , acropaquia Cardiovascualr Palpitaciones (63%), disnea esfuerzo (66%), angor. Taquicardia (58%), FA (29%), aumento presion

pulso Digestivo Hiperdefecación (5%), hipertransaminasemia Locomotor Debilidad muscular proximal, osteoporosis, edad

ósea adelanatda (niños)

Clínica Nervioso Síntomas oculares (55%), Hiperhidrosis (50-90%),

hipercinesia (39%) Oftalmopatía (49-62%), retracción palpebral (38%),

Temblor (40-97%), exoftalmos (24%) Psicológico nerviosismo (80-90%), insomnio, irritabilidad,

labilidad emocional Endocrino Pérdida ponderal (52-85%), intolerancia calor (41-

89%), fatigabilidad (44-88%), hiperfagia, irregularidad menstrual

Bocio (37-100%), thrill tiroideo (28-77%), ginecomastia

BMJ VOLUME 332 10 JUNE 2006

¿Qué hormonas pido?

T4Libre T3 Libre

T4 total T3 Total

Tiroglobulina AntiTPO

AntiTg

BMJ VOLUME 332 10 JUNE 2006

BMJ VOLUME 332 10 JUNE 2006

Diagnostico diferencial etiológico 2% mujeres/ 0,2% varones

HIPERFUNCIONANTES Enf.Graves/Basedow Bocio multinodular/ uninodular tóxico TIROIDITIS Tiroiditis silente (postparto, tiroiditis por IFN, litio...) Tiroiditis subaguda De Quervain OTROS Formas raras: ficticia, tumor TSH, cancer tiroides... Hiperemesis gravídica, mola, struma ovarii…

Evaluación en el diagnóstico diferencial etiológico

BMN vs Graves: Edad, presentación, clínica ocular,

palpación tiroidea

Vs.

Tiroiditis silente/ postparto: Periodo postparto o interferon. Ausencia

datos de Graves or BMN. Tiroiditis subaguda: Dolor, cuadro gripal, VSG/PCR

Diagnóstico diferencial Hipertiroidismo 1º Hiperfuncionante

Enfermedad de Graves Basedow Prevalence of hyperthyroidism in the

general population is 1.2% 0.7% subclinical hyperthyroidism 0.4% Graves’ Disease – most common

etiology; note there is overlap with the subclinical group

Graves’ Disease is more common in females (7:1 ratio)

Es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la presencia de anticuerpos contra el receptor de TSH (denominados TSI) en el suero, que actúan

como estimulantes de dicho receptor.

Pathogenesis An autoimmune phenomenon –

presentation determined by ratio of antibodies

TSH Receptor

Thyroid Stimulating Ab (TSAb)

Thyroid Stimulation Blocking Ab (TSBAb)

Thyroid

+

-

Graves’ Disease

Autoimmune Hypothyroidism (Hashimoto’s) Thyroglobulin Ab

Thyroid peroxidase Ab (anti TPO)

BOCIO MULTINODULAR TOXICO

Es la segunda causa más frecuente de hipertiroidismo. Mujeres 50 años

Ocurre en pacientes con bocio nodular en el que uno o

varios nódulos desarrollan autonomía funcional. El mecanismo por el que se produce esto no se conoce

con exactitud, pero se cree que está relacionado con mutaciones del receptor de TSH que hacen que exista hiperestimulación del mismo en ausencia de TSH.

ADENOMA TOXICO

Es la tercera causa más frecuente de hipertiroidismo.

Se caracteriza por la presencia de un adenoma

folicular que adquiere autonomía funcional independiente de la TSH.

Se cree que el mecanismo por el que esto ocurre

es similar al anterior, es decir, por el desarrollo de mutaciones en el gen del receptor de TSH.

BMJ VOLUME 332 10 JUNE 2006

Nódulo tiroideo

1º 2º TSH ↓ Gammagrafía

HIPERTIROIDISMO YODOINDUCIDO (FENOMENO JODBASEDOW)

Es menos frecuente que los anteriores. Se puede producir de forma aguda, tras una

sobrecarga de yodo (por ejemplo, tras la realización de una exploración con contrastes yodados) o bien en el contexto de tratamientos con fármacos ricos en yodo, típicamente AMIODARONA.

Se produce cuando se aumenta el aporte de yodo a

un sujeto con autonomía funcional tiroidea latente (por bocio nodular o, más raramente, por Enfermedad de Graves) que no se había manifestado clínicamente por estar deficitario en yodo.

Suplementación con Yodo

Correlación significativa entre el cociente intelectual de los hijos y la concentración de T4 libre en plasma materno durante el primer trimestre del embarazo.

Niveles bajos de t4 relacionados con casos de déficit de atención e hiperactividad, así como problemas de desarrollo psicomotor y valores inferiores de coeficiente intelectual. Otros estudios también han relacionado el hipotiroidismo materno con el fracaso escolar posterior de sus hijos.

Diagnóstico diferencial Hipertiroidismo 1º destrucción

HORMONAS TIROIDEAS Fisiología

Células foliculares

Coloide

Capilares interfoliculares

Tiroiditis subaguda/postparto/silente

Se trata de una inflamación subaguda del tiroides, posiblemente de etiología vírica, que conlleva la liberación de la hormona preformada y almacenada.

Cursa con fiebre o febrícula, afectación sistémica más o menos severa y dolor cervical intenso, que puede irradiarse a la mandíbula, oídos y occipucio, y que se agrava con la deglución y la palpación tiroidea, a veces con datos inflamatorios locales.

Típicamente se acompaña de elevación en la VSG y disminución de la captación de yodo radiactivo en la gammagrafía tiroidea, de tal modo que la ausencia de alguno de estos dos datos prácticamente descarta el diagnóstico.

Generalmente la fase de tirotoxicosis se sigue de una fase de hipotiroidismo, cuando se han agotado las reservas hormonales y todavía no se ha producido

la recuperación funcional de la glándula.

Diagnóstico diferencial Hipertiroidismo no 1º

Regulación de la función tiroidea

T4/T3

TSH

TRH

I-

-

- A. ↑FT4 y/o T3

B. Normal TSH¿¿¿¿¡¡¡

HIPERTIROIDISMO DEBIDO A EXCESO DE PRODUCCION DE TSH

TSH inapropiadamente normal/T4L elevada

Es una situación clínica muy poco frecuente. Se puede ver fundamentalmente en dos ocasiones. A) Adenoma hipofisario productor de TSH: son

fundamentalmente macroadenomas, y en el momento del diagnóstico la mayoría presentan invasión de estructuras vecinas con clínica a ese nivel.

B) Resistencia selectiva hipofisaria al mecanismo de retroalimentación de las hormonas tiroideas: es una entidad muy rara donde existe una alteración en el sistema de retroalimentación negativa que realizan las hormonas tiroideas sobre la hipófisis regulando así la secreción de TSH.

Tirotoxicosis factitia

Se produce por administración exógena de hormona tiroidea en dosis suprafisiológicas, bien por ingesta voluntaria, lo cual es mas frecuente en personal médico y paramédico, o bien por sobretratamiento con tiroxina en pacientes hipotiroideos.

Valor de la Tiroglobulina

Situaciones especiales

Embarazo: primer trimestre TSH suprimida T4L normal

Cáncer de tiroides: Terapia supresiva (TSH<0.01) durante el

seguimiento

Tratamiento

TIOUREAS

Metimazol (Tirodril®), Carbimazol (Neotomizol®),

Propiltiouracilo (M.Extranjero). • Mecanismo: Inhibidor síntesis (organificación,

acoplamiento). PTU además inhibe paso de T4 a T3. Descenso TSI • Dosis: CBZ, MMI: 5-60 mg/d (cada 6-24h). PTU 50-

600 mg, (cada 6-12h). Adm oral, SNG, rectal. • Duración: Un año (6-24m) 40-60%

TIOUREAS

Metimazol (Tirodril®), Carbimazol (Neotomizol®), Propiltiouracilo (M.Extranjero).

• No existe ventaja sobre el tratamiento combinado Tiourea+levotiroxina.

• Enfermedad de Graves: inducción de remisión 12-18 meses (40-60%)

• BMN/adenoma tóxico: no remisión. Control de síntomas.

• Tiroiditis: no requiere tratamiento

Tioureas: Efectos secundarios

• Efs. Secundarios (5-25%): rash, urticaria, fiebre, artralgias, vasculitis

• LES-like

• Agranulocitosis

• Frecuencia: 0.03% vs 0.5%?? • Dosis dependencia • Precauciones

•Hepatitis •30% PTU elevación transaminasas. • Menos frecuente CBM, MMZ

Cooper, D. S. N Engl J Med 2005;352:905-917

Medidas generales

• B-bloqueantes. Propranolol (30-240 mg/d) inhibe paso de T4 a T3, pero Atenolol es efectivo tambien.

• Dosis elevadas corticoides inhibe paso de T4 a T3

• Bloqueo con Yodo (Solución de lugol) fenómeno de escape. Pre tiroidectomía

• Reposo relativo • Sedantes (benzodiacepinas)

¿Por qué no usar siempre tioureas? Enfermedad de Graves

• Riesgo de recidiva a los 5 años 60-80% Consecuencias psicológicas, laborales,

maritales, etc. Osteoporosis Riesgo arritmogénico .... • Riesgo de hipotiroidismo a los 10 años 10-

20% • Efectos secundarios graves, aunque raros

¿Cuando existe mayor riesgo de recidiva?

• Formas severas: T3/T4 alta, FT4 y T3 >X2, bocio grande

• Edad (<40 mayor riesgo) • Sexo (hombres mayor riesgo) • Historia recidivante? TRAb?

Graves y Radioyodo (131I)

• Dosis: Adm. ev 6-15 mCi • Contraindicaciones: embarazo, lactancia,

sospecha cáncer, ingesta yodo reciente, <12 años?

• Objetivo: evitar recidivas. Generalmente ligado a desarrollo de hipotiroidismo.

• Efectos secundarios: casi ninguno conocido. Deterioro de oftalmopatía?

• A tener en cuenta: exacerbación de hipertiroidismo inmediato al tto (10%).

Graves y Radioyodo (II)

• Remisión o hipotiroidismo habitualmente a los 2-4 meses (1-12m)

• Evolución: remisión o hipotiroidismo en 70% 1a dosis, >95% en 2a dosis.

• Evaluación de retratamiento a los 6 meses. • Evolución eventual a hipotiroidismo en

>80%? • Requiere normofunción tiroidea y retirada

tratamiento (CBZ, MTM) 3-5 días previos.

Preguntas habituales del paciente frente al radioyodo

“Que sentido tiene quitar el hipertiroidismo si quedaré con hipotiroidismo para toda la vida”

A diferencia del hipertiroidismo, el hipotiroidismo

primario tratado: • Es asintomático, no implica ninguna manifestación ni

consecuencia a largo plazo demostrada. En particular no condiciona obesidad.

• No requiere ningún medicamento con efectos secundarios a dosis terapéuticas.

• No produce oscilaciones de actividad manifiestas.

Preguntas habituales del paciente frente al radioyodo (II)

“Cuales son los efectos secundarios del radioyodo?” • Fertilidad: La dosis recibida por gónadas equivale a

la recibida con TAC con contraste. • Teratogénesis: Sólo en fase aguda. Esperar 6

meses. • Carcinogénesis: Evidencia en contra, o bien

extremadamente baja en múltiples estudios.

Gonadal Radiation Dose (in Rads) From Diagnostic Procedures and 131I Therapy Proceedure

Males- median

Range

Females- median

Range

Barium meal

0.03

0.005-0.23

0.34

0.06-0.83

IV pyelogram

0.43

0.015-2.09

0.59

0.27-1.16

Retrograde pyelogram

0.58

0.15-2.09

0.52

0.085-1.4

Barium enema

0.3

0.95-1.59

0.87

0.46-1.75

Femur xray

0.92

0.23-1.71

0.24

0.058-0.68

131I therapy, 5mCi

usually under 1.6

same

usually below 1.6

same

Cirugía

• Tiroidectomía subtotal o casi total.

• Se alcanza eutiroidismo más rápido que con otros procedimientos.

• Indicado como trat. definitivo si riesgo neoplasia, niños, embarazadas, radiofobia. Síntomas compresivos.

• Efs. secundarios: infecciones locales, parálisis n.recurrente, hipoparatiroidismo (<2%),muy raramente complicaciones graves por la anestesia

Cirugía (II)

• Experiencia Mayo: 99% remisión duradera, 75% hipotiroidismo, 1% recurrencia.

• Experiencia Univ.Chicago: 82% remisión duradera, 6% hipotiroidismo, 12% recurrencia.

• Metaanálisis (J Surg Res 90:161-5,2000): 90% remisión duradera (100% si t. total, 60%

si t. subtotal). Hipotiroidismo 100% t. total, 25- 6% t. subtotal).

Ablación 131I: •Descartar gestación •valorar trat. oftalmopatía si existe. •Pretrat. β-bloqs +/- CBZ Trat. Farmacológico: CBZ

(aprox 1 año), β-bloqs Ablación quirúrgica: Considerar si ausencia riesgo quirúrgico y: •Radiofobia, preferencia •Fracaso previo a 131I •Problema estético •Bocio nodular asociado •Niños •Exposición yodo

Remisión Recidiva Intolerancia

•Riesgo recidiva •Necesidad solución definitiva •Deseo de solución definitiva •Edad

Graves y embarazo

•Reducción actividad autoinmune en 2o y 3er trimestre. Exacerbación en postparto (1er trimestre).

•Hipertiroidismo asociado a: •Aborto, muerte fetal •Prematuridad, bajo peso al nacer •Preeclampsia

•Mayoría de efectos relacionados con control

Tratamiento antitiroideo y embarazo

•Metimazol vs Propiltiouracilo •Menor paso transplacentario de PTU? •Resultados fetales similares en cuanto a f. tiroidea, desarrollo neuropsicológico. •Aplasia cutis, embriopatía por MMI/CBZ?

•Objetivos: control subóptimo. Riesgo de bocio e hipotiroidismo fetal. Aceptable no tratar casos leves. •Relación directa hipotiroidismo materno y función cognitiva.

Tratamiento antitiroideo y embarazo (II)

•Propranolol: Tendencia a no usar. Riesgo de bradicardia fetal, hipoglucemia perinatal, mayor incidencia abortos?

•Cirugía en segundo trimestre

•Radioyodo contraindicado

Tratamiento antitiroideo y lactancia

• Estudios farmacocinética:

• Paso a leche materna de PTU aprox. 0.025% de dosis recibida.

• Para MMI > paso, pero es insignificante en hipertiroidismo.

• Estudios clinicos:

• MMI (< 20mg) y PTU (< 450mg) no afectan función tiroidea del lactante.

• Desarrollo intelectual, somático a los 48-74 meses normal tras MMI (17) vs controles (14).

• No descritos efectos 2os en niño.

Hipertiroidismo asociado bocio multinodular

• Indicación quirúrgica tras estabilización hipertiroidismo.

• Si contraindicada (edad avanzada), intentar 131I, pero:

a. Resultados peores que con Graves b. Dosis mucho mayores (hasta 10-80 mCi) c. Reducción del hasta 40% bocio • Tratamiento con dosis bajas tioureas por vida

Hipertiroidismo inducido por amiodarona y contrastes yodados

Amiodarona contiene 37% yodo. Asociado a: hipertiroidismo (sobretodo zonas deficitarias), hipotiroidismo, incremento artefactual de FT4

Induce hipertiroidismo (± 3%) por dos mecanismos

dificiles de diferenciar: I. Aporte de exceso de I en bocio preexistente. II. Tiroiditis destructiva Tratamiento: • Cirugía. B-bloqueantes...a menudo contraindicados • Tioureas. Poco efectivas. • Glucocorticoides si tipo II

Hipertiroidismo asociado a tiroiditis silente (postparto, interferón, Litio) y tiroiditis

subaguda

Características comunes: • Generalmente leve (FT4 y T3< X2) y por definición

transitorio. • Mecanismo destructivo. • Puede seguirse de hipotiroidismo. Tratamiento: β-bloqs, medidas generales. Tiroiditis subaguda: además AINEs,

glucocorticoides (casos graves).

Tratamiento del Graves

Podemos ofrecerle tres tratamientos,

un medicamento por vía oral, o bien una solución definitiva

consistente en una inyección de 131I o una intervención.

Casos Clínicos

Caso clínico 1

Mujer 77a AP:

C. Isquémica (CF I, asintomática) Osteopenia Tto habitual: atenolol, atorvastatina, alendronato

EF: FC 75x’, PA 100/60 mmHg. Tiroides difícilmente explorable (cifosis) pero

sospecha bocio.

Expl. complementarias: Perfil tiroideo: TSH< 0.01mU/l, T4l y T3

normales

Qué hacer? Otras exploraciones complementarias? Diagnóstico diferencial? Tratamiento? Otras exploraciones complementarias? CONFIRMAR LABORATORIO

Qué hacer? Otras exploraciones complementarias? Diagnóstico diferencial? Tratamiento? Otras exploraciones complementarias? CONFIRMAR LABORATORIO

Ecografía tiroidea Gammagrafía tiroidea Autoinmunidad tiroidea

Diagnóstico diferencial? BMN + alteración subclínica p. tiroideo… patología tiroidea No exceso de yodo, no fármacos…

Tratamiento? Valorar riesgo/beneficio en cada caso Edad avanzada + TSH indetectable: riesgo ACXFA,

Mortalidad CV, osteoporosis

Opciones de tratamiento Antitiroideos: Tipos: metimazol (Tirodril®), carbimazol (Neotomizol®),

propiltiourazilo (extranjero) Dosis: En HS iniciar dosis mínima (2’5-5mg/d o 25-50mg/d

PTU). Dosis única facilita cumplimiento e = efectividad (MTZ y CMZ por T1/2 4-6h)

Efectos adversos: rash/ prurito, fiebre, artralgias, agranulocitosis, hepatotoxicidad, vasculitis.

Cirugía: BMN (síntomas compresivos) + HS

Radioyodo: Dosis: difícil de establecer en estos casos Cuándo? CI/ fracaso ATD Efectos adversos: tiroiditis post-tto, hipotiroidismo

Caso clínico 2

Mujer 36a AP/AF:

Sin interés

EF: Taquicardia, sudoración profusa

Expl. complementarias: Perfil tiroideo: TSH 0.01mU/l, T4l y T3l elevadas

Actitud a seguir? Derivación urgente a endocrinología

Qué hacer? Otras exploraciones complementarias? Diagnóstico diferencial? Tratamiento? Otras exploraciones complementarias?

Opciones de tratamiento… mientras tanto…

Antitiroideos: Tipos: metimazol (Tirodril®), carbimazol (Neotomizol®),

propiltiourazilo (extranjero) Dosis: Metimazol 5 mg/12-8 horas

Efectos adversos: rash/ prurito, fiebre, artralgias, agranulocitosis, hepatotoxicidad, vasculitis.

Medidas generales: Propranolol 10 mg/ 8 horas. Reduce conversión T4-T3

Caso clínico 3

Mujer 26a AP/AF:

Sin interés

EF: Astenia vespertina, caida cabello.

Expl. complementarias: Perfil tiroideo: TSH 0.9mU/l, T4l y T3 normales,

T4 Total elevada.

Actitud a seguir?

Qué hacer? Otras exploraciones complementarias? Diagnóstico diferencial? Tratamiento? Otras exploraciones complementarias? CONFIRMAR LABORATORIO Preguntar por fármacos que aumenten

proteinas de transporte: estrógenos, anticonvulsivantes…

T4 libre (<0.5%)

T4 unido a proteinas: •TBG (tiropexina) •TTR •albúmina

t ½ larga 2-15d

T4 total

T3 cálculo, no medición directa.

Manejo del Hipertiroidismo

Gonzalo Díaz Soto

Servicio Endocrinología y Nutrición. Hospital Clínico Valladolid

IEN. Universidad de Valladolid