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FEBRASGO - Manual de Orientação Climatério Diretoria Climatério Manual de Orientação Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia Secretário Executivo Jacob Arkader Vice-Secretário Executivo Ivis Alberto Lourenço Bezerra de Andrade Tesoureiro Executivo Francisco Luiz Gonzaga da Silva Tesoureiro Adjunto Jayme Moyses Burlá Edmund Chada Baracat Presidente Vice-Presidente Região Norte Ione Rodrigues Brum Vice-Presidente Região Nordeste Geraldez Tomaz Vice-Presidente Região Centro-Oeste César Luiz Galhardo Vice-Presidente Região Sudeste Ricardo Mello Marinho Vice-Presidente Região Sul José Geraldo Lopes Ramos

Manual Climatério Febrasgo

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FEBRASGO - Manual de Orientação Climatério

Diretoria

Climatério

Manual de Orientação

Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia

Secretário ExecutivoJacob ArkaderVice-Secretário ExecutivoIvis Alberto Lourenço Bezerra de AndradeTesoureiro ExecutivoFrancisco Luiz Gonzaga da SilvaTesoureiro AdjuntoJayme Moyses Burlá

Edmund Chada Baracat

Presidente

Vice-Presidente Região NorteIone Rodrigues BrumVice-Presidente Região NordesteGeraldez TomazVice-Presidente Região Centro-OesteCésar Luiz GalhardoVice-Presidente Região SudesteRicardo Mello MarinhoVice-Presidente Região SulJosé Geraldo Lopes Ramos

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International Standard Book (ISBN)

(Fundação Biblioteca Nacional)

Índice para catálago sistemático:

1. Climatério: Medicina

FERNANDES C.E., BARACAT E.C., LIMA G.R.

Climatério

Direitos reservados à FEBRASGO - Federação Brasileira das Associaçõesde Ginecologia e Obstetrícia – São Paulo – 2004

Climatério ; manual de orientação / editoresCésar Eduardo Fernandes, Edmund Chada Baracat,

Geraldo Rodrigues de Lima. - São Paulo : Ponto, 2004.372 p. ; 21 cm.

ISBN 85-89245-07-1

1. Ginecologia – Manuais, guias, etc. I. Fernandes,César Eduardo. II. Baracat, Edmund Chada. III. Lima, GeraldoRodrigues.

CDD- 618.175

C571

Planejamento Gráfico/Capa: Cezinha Galhardo

Ponto Comunicação: Rua Pedro de Lucena, 64 – Mooca – Tel: 0800-7723023

e-mail: [email protected]

home page: www.pontoline.com.br

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Membros

Comissão Nacional Especializada de Climatério

Editores

Diretoria 2001-2005

Presidente: César Eduardo FernandesVice-Presidente: Altamiro de Araújo CamposSecretário: José Arnaldo de Souza Ferreira

ClimatérioManual de Orientação

Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia

César Eduardo FernandesEdmund Chada Baracat

Geraldo Rodrigues de Lima

Diretoria 1997-2001

Presidente: Salim Wehba (in memorian)Vice-Presidente: Cezar Luiz Galhardo

Secretária: Lúcia Helena Azevedo

2001-2005Aarão Mendes Pinto Neto (SP)

Alkindar Soares Pereira Filho (RJ)Hans Wolfgang Halbe (SP)

Ione Barbosa (BA)João Sabino Pinho Neto (PE)José Carlos Menegocci (SP)

Justino Mameri Filho (ES)Lucas Vianna Machado (MG)Marco Aurélio Albernaz (GO)Maria Celeste Osório (RS)

Mauro Abi Haidar (SP)Solange Borba Gildemeister (PR)

1997-2001Aarão Mendes Pinto Neto (SP)

Alkindar Soares Pereira Filho (RJ)César Eduardo Fernandes (SP)

Estephan José Moana (ES)Fernando Monteiro de Freitas (RS)

Hans Wolfgang Halbe (SP)Ivis Alberto Lourenço Bezerra (RN)

Lucas Viana Machado (MG)Marco Aurélio Albernaz (GO)

Mauro Abi Haidar (SP)Roberto Rinaldo de Oliveira Santos (PE)

Solange Borba Gildemeister (PR)

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Alberto Soares Pereira FilhoAna Maria Massad Costa

Andréa Larissa Ribeiro PiresAngela Maggio da Fonseca

Benedicto Nelson dos SantosCeci Mendes Carvalho Lopes

Claudia Maria Santos AldrighiClice Aparecida CelestinoCristiano Caetano Salazar

Gerson Pereira LopesJoão Sabino Pinho Neto

Josefina Odete Polak MassabkiJosé Arnaldo de Souza Ferreira

José Carlos MenegocciJosé Maria Soares Jr

José Mendes AldrighiJosé Weydson de Barros Leal

Juan Cabrera FiatLetícia Cebrian Reis Pereira

Marcos Felipe Silva de SáMauro Abi Haidar

Maria Celeste Osório WenderNilson Roberto de Melo

Rogério Bonassi MachadoRui Alberto Ferriani

Sylvia A. Y. HayashidaVicente Renato BagnoliWilson Maça Yuki Arie

Colaboradores

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Apresentação

A assistência médica à mulher climatérica deve serdirecionada para a manutenção de sua saúde, e da sua qualida-de de vida e para os aspectos preventivos. Por esta razão, deve-se levar em conta os transtornos e riscos genéricos da paciente.O conhecimento das diferentes especialidades médicas e dasdoenças mais incidentes neste momento se faz obrigatório parauma atenção adequada e de boa qualidade nesta etapa da vida.

O ginecologista tem, por sua vez, papel singular no aten-dimento das mulheres no climatério. Somos naturalmente elei-tos como o seu primeiro médico. Recebemos periodicamentenossas pacientes para consultas de rotina.

Por outro lado, vemos-nos obrigados a ampliar nossos co-nhecimentos, que extrapolam os limites de nossa especialidade.Além dos cuidados próprios da tocoginecologia em si, precisa-mos também ser generalistas. Some-se a isto o constante pro-gresso do conhecimento médico-científico. Inúmeras são asnovas conquistas no campo diagnóstico e terapêutico. Precisa-mos de educação continuada e de boa capacidade crítica parao emprego racional de todos estes avanços.

Preocupada com este papel do tocoginecologista, aFEBRASGO, através de sua Comissão Nacional Especializadaem Climatério, presidida na época pelo saudoso Prof. SalimWehba, hoje um referencial histórico no estudo do climatérioentre nós, elaborou um temário atual e apropriado para estefim. Convidou para relatores, médicos e professores universitá-

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rios com profundo conhecimento em seus respectivos temas.Não se trata de um consenso emitido pela FEBRASGO e simda visão dos relatores convidados, que, em cada um dos capítu-los, apresentam a seu juízo o estado atual dos conhecimentosdo tema relatado e os seus aspectos mais relevantes. Referimosneste ponto, pela oportunidade, que as posições consensuaisda FEBRASGO, incluindo o climatério, vêm sendo progressi-vamente elaboradas junto ao Projeto Diretrizes da AMB-CFM,que em seu estágio atual podem ser vistos na home-page -www.amb.org.br.

É com satisfação que concluímos o Manual de Orienta-ção de Climatério da FEBRASGO. Temos a convicção de quevai auxiliar muito o ginecologista em sua prática diária. O pro-fessor Salim mais uma vez cumpriu com competência as suasatribuições. A FEBRASGO só tem a agradecer ao Prof. Salim ea todos que colaboraram neste Manual de Orientação.

A Diretoria

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ÍNDICE

1. Climatério: Aspectos Conceituais e Epidemiologia .............. 11

2. Climatério – Aspectos Clínicos e Endocrinológicos............. 15

3. Sinais e Sintomas do Hipoestrogenismo ............................. 28

4. Avaliação Clínico–Ginecológica no Climatério ................... 38

5. Farmacologia, Metabolismo e Indicações dos Estrogênios ... 41

6. Progestagênios .................................................................... 51

7. Androgênios – Farmacologia e Indicações no Climatério ..... 64

8. Anticoncepção no Climatério .............................................. 76

9. Aparelho Urogenital no Climatério e Terapia Hormonal ... 102

10. Nutrição, Exercícios e Estilo de Vida no Climatério ....... 115

11. Sexualidade no Climatério .............................................. 132

12. Sistema Nervoso Central e Climatério –

Ação dos Esteróides Sexuais no SNC .............................. 142

13. Doença de Alzheimer e Terapia Hormonal ...................... 153

14. Aparelho Cardiovascular e Climatério.

Epidemiologia, Fatores de Risco, Hipoestrogenismo –

Ação nos Vasos e Metabólica .......................................... 169

15. Papel da Terapia Hormonal no Aparelho Cardiovascular ... 178

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16. Osteoporose – Epidemiologia, Fisiopatologia e Detecção .. 190

17. Aspectos Especiais no Climatério e TH ........................... 199

18. Terapêutica Hormonal (TH) – Esquemas ....................... 217

19. TH – Vias de Administração – Como e Quando? ...... 234

20. Avaliação dos Riscos e Benefícios da Terapia Hormonal .. 245

21. Neoplasias Extra-Genitais e Terapia Hormonal ............... 254

22. Câncer Ginecológico e Terapia Hormonal ....................... 266

23. Câncer de Mama e Terapia Hormonal ............................. 286

24. Vigilância Endometrial no Climatério e na Menopausa,

Com e Sem TH .............................................................. 302

25. Terapia Hormonal Contra-Indicações .............................. 316

26. Tratamento Alternativo à Terapia Hormonal ................... 328

27. SERM – Indicações no Climatério .................................. 338

28. Fitoestrogênios no Climatério ......................................... 345

29. Acompanhamento da Mulher Climatérica ...................... 362

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1. CLIMATÉRIO: ASPECTOSCONCEITUAIS E EPIDEMIOLOGIA

ASPECTOS CONCEITUAISO climatério corresponde à fase da vida da mulher onde

ocorre a transição do período reprodutivo (menacme) até asenectude (senescência ou senilidade).Varia, em geral, dos 40aos 65 anos, segundo a OMS.

Pode ser dividido em: pré, peri e pós-menopausa, segun-do a Sociedade Internacional de Menopausa (1999).

A pré-menopausa inicia-se, em geral, após os 40 anos, emmulheres com ciclos menstruais regulares ou com padrão mens-trual similar ao que tiveram durante sua vida reprodutiva. Hátambém diminuição da fertilidade.

A perimenopausa ou transição menopausal começa 2 anosantes da última menstruação e estende-se até 1 ano após. Asmulheres apresentam ciclos menstruais irregulares e alteraçõesendócrinas (hormonais).

A pós-menopausa começa 1 ano após o último período mens-trual. É subdividida, por sua vez, em precoce (até 5 anos daúltima menstruação) ou tardia (mais de 5 anos).

Mais recentemente, tem-se dividido o climatério em transi-ção menopausal e pós-menopausa (Figura 1).

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EPIDEMIOLOGIA

Idade de Ocorrência da Menopausa NaturalA idade na qual se inicia o climatério é variável, mas ad-

mite-se ser ao redor dos 40 anos. A idade de instalação da me-nopausa é em torno dos 50 anos, com ampla variação entre 35e 59 anos. Diz-se ser prematura quando se instala antes dos 40anos e, tardia, após os 52 (para alguns 55).

Figura 1 - Nomenclatura dos estágios reprodutivos da mulher (Sociedade Americanade Medicina Reprodutiva, 2001).

* A perimenopausa tem início com a transição menopausal e termina após um anode amenorréia.

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A idade de ocorrência da menopausa tem sido estudadaintensamente em sociedades ocidentais. A média etária em mu-lheres da Grã-Bretanha foi de 50,2 anos. Na Holanda foi de51,5 anos. Nos Estados Unidos, ao redor de 51,1 anos. Na Áfri-ca do Sul foi de 46,7 anos; em Gana, de 48 anos e, em mulhe-res tailandesas, ao redor de 45 anos. Em estudo de corte trans-versal, realizado em sete países do sudeste asiático, esta médiafoi de 51,1 anos. Estudo populacional recente, realizado nosEmirados Árabes Unidos, revelou ser esta média de 47,3 anos.No Brasil, em estudos realizados com população hospitalar amédia etária variou de 45 a 48 anos. Esta média foi semelhanteà encontrada (47,5 ± 4,9 anos) em estudo de base populacio-nal com mulheres residentes no Município de Campinas.

As causas das diferenças entre as idades de ocorrência damenopausa natural nos diversos países não são claras, emboraseja aceito que fatores socioeconômicos possam estar indireta-mente envolvidos, quer por meio da educação, nutrição ou es-tado de saúde. Em geral, populações de baixo nível socioeco-nômico têm maior paridade quando comparadas às popula-ções de maior renda e este fato pode se contrapor aos outrosfatores, já que a paridade tem sido associada a menopausa maistardia.

Apesar destas observações, a média etária de ocorrênciada menopausa não mudou muito desde os relatos de Aristótelese Hipócrates há quase 2000 anos, nos quais ocorria por voltados 40 anos. Autores medievais referiram que a parada de mens-truação dava-se ao redor dos 50 anos, muito próxima da médiaetária à menopausa da mulher do século XX, tanto nas mulhe-res brasileiras, como nas de países desenvolvidos do Ocidente.

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Mas afinal, o que determina a idade de incidência damenopausa? Para os vários fatores que podem influenciar estaidade, as evidências epidemiológicas serão pobres. SegundoGinsburg (1991), o fator mais importante é o número defolículos ovarianos. A célula germinativa primordial separa-seda célula somática em um estágio inicial da embriogênese. En-tre 1000 e 2000 migram para a crista gonadal, onde se multi-plicam rapidamente, chegando a um máximo entre cinco e setemilhões de folículos ao redor do quinto mês de vida intra-uterina, quando esta multiplicação pára. A partir de então, háperda de folículos primordiais no ovário fetal, até que, ao nas-cimento, cada ovário contém cerca de um milhão de folículos.Este número continua a diminuir após o nascimento, indepen-dentemente de qualquer ciclo hormonal ou do estado fisiológicoda mulher, sendo que apenas 0,01% ovulam, e os demais dege-neram. A depleção dos folículos ovarianos ocorre independen-temente de fatores fisiológicos e ambientais, até a perimenopausa.Parece ser a data da menopausa natural geneticamente progra-mada para cada mulher, mas esta pode ser influenciada por al-guns fatores como a paridade, nutrição, raça e tabagismo, sendoantecipada em até três anos.

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2. CLIMATÉRIO – ASPECTOS CLÍNICOS E

ENDOCRINOLÓGICOS

A mulher sofre diversas modificações físicas e psíquicasno período climatérico. O evento que designa a última mens-truação da mulher é conhecido como menopausa, derivadodas palavras gregas men (mês) e pausis (cessação). Embora sejaum fato facilmente identificável, as reais alterações do organis-mo durante esta época ocorrem ao longo de um período muitomaior, daí atribuir-se importância a todo o período climatéri-co, de limites imprecisos mas com alterações endócrinas esistêmicas marcantes. À medida que a mulher vai alcançandoidade próxima àquela da sua menopausa, as principais altera-ções biológicas que surgem são decorrentes do gradual esgota-mento da população folicular ovariana. Como conseqüência,há alteração dos ciclos menstruais e diminuição dos ciclos ovu-latórios, que culminam com a cessação completa das menstru-ações. As alterações endócrinas que acompanham este quadrosão também graduais, e têm forte impacto sobre as funções psí-quicas e vegetativas.

O desenvolvimento ovariano na mulher ocorre já partirda 5a semana gestacional, quando as gônadas indiferenciadasassumem a crista genital, e formam-se células germinativas pri-mordiais envoltas em um epitélio celômico. Existe um processode redução folicular constante até que se atinja o total esgota-mento desta reserva folicular, à época da menopausa. Os me-canismos que regulam este processo de redução folicular não

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são totalmente conhecidos. Parece certo que ocorrem autólisee fagocitose das células germinativas pelas células da granulosa,com a conseqüente formação de folículos atrésicos.

Durante a perimenopausa ocorre diminuição significati-va do número de folículos. Logicamente, tal número dependede uma relação entre a população folicular inicial e a taxa deatresia, que certamente tem influências genéticas. Outros fato-res também podem modificar esta relação, tais como exposiçãoa agentes antineoplásicos e radioterapia. O número crítico defolículos a partir do qual os ciclos menstruais cessam é variávelde mulher para mulher, e ocorre também certa intermitênciadeste processo, o que caracteriza um período de transição gra-dual e acíclico.

Após a menopausa, o tamanho dos ovários reduz-se sig-nificativamente, em conseqüência do esgotamento folicular edas alterações involutivas, tais como esclerose arteriolar, fibrosecortical e redução de fluxo sangüíneo. Apesar disto, os ovári-os não se tornam completamente inativos, e desempenhampapel na homeostase hormonal da mulher na pós-menopau-sa. Morfologicamente, é possível ainda encontrar algunsfolículos luteinizados, mas grande parte do córtex está ocupa-da por lâminas difusas ou agregados nodulares de célulasestromais, cuja morfologia é heterogênea, mas são principal-mente fibroblastomas, com alguma atividade esteroidogênica.Em até 35% de mulheres entre 56 e 70 anos tem-se encon-trado proliferação de células estromais, sendo inclusive algu-mas luteinizadas, o que indica atividade enzimática. As célu-las hilares também estão presentes nos ovários após a meno-pausa, e têm um potencial esteroidogênico. Estas células es-

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tão em relação íntima com fibras nervosas não-mielinizadas epodem originar-se dos remanescentes embrionários ou emforma de metaplasia a partir de células estromais. Desta for-ma, a composição celular do ovário após a menopausa natu-ral indica que o órgão deva ter participação na esteroidogêneseda mulher neste período.

MODIFICAÇÕES ENDÓCRINAS

EsteróidesAlguns anos antes da instalação da menopausa já ocor-

rem reflexos da falência gonadal, que se manifestam princi-palmente por queda não-acentuada dos níveis de estrogêniose progesterona e conseqüente elevação dos níveis do hormôniofolículo-estimulante (FSH). À medida que se aproxima a ida-de da menopausa, os níveis de estradiol e de progesteronasofrem diminuição mais marcante, mesmo que ainda haja ci-clos ovulatórios. Após a instalação da menopausa, os níveis deestradiol permanecem baixos, mas nos primeiros anos podehaver algumas elevações transitórias esporádicas, reflexos deatividade de folículos residuais. Estes valores declinam aindamais nos anos seguintes à menopausa. De qualquer modo, aprodução de estradiol pelos ovários de mulheres na pós-me-nopausa é mínima, e a remoção ovariana nesta época não pro-duz modificações significativas nos estrogênios circulantes.Assim como o estradiol, os níveis de estrona também diminu-em próximo ao período da menopausa. O padrão desta que-da é similar ao do estradiol, mas a proporção de estrona emrelação ao estradiol aumenta, ao contrário da mulher na fasereprodutiva. Sua origem passa a ser principalmente a aroma-

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tização periférica da androstediona de origem supra-renal, apar de pequena produção de androgênios pelo ovário (Tabe-las 1 e 2).

Tabela 1- Níveis dos hormônios esteróides circulantes em mulheres na fase reprodutivae após a menopausa.

Estradiol (pg/ml)

Estrona (pg/ml)

Progesterona (ng/ml)

Androstenediona (ng/ml)

Testosterona (ng/ml)

E2/E1

Pré-Menopausa

300-500

150-300

10-20

1-2

0,3-0,8

>1

Pós-Menopausa

5-25

20-60

0,5

0,3-1,0

0,1-0,5

<1

A produção ovariana de androgênios diminui após amenopausa. Os níveis circulantes de androgênios tambémdiminuem, mas há inversão do seu metabolismo, com maiorprodução de testosterona a partir da androstenediona perifé-rica. Assim, em muitas mulheres na pós-menopausa, a secre-ção ovariana de testosterona é mantida em níveis próximos

Tabela 2 - Produção dos hormônios esteróides (% de cada fonte) em mulheres na fasereprodutiva e após a menopausa.

Pré-

Menopausa

Pós-

Menopausa

Estradiol (E2)

Ovário 90

E2 ←E1 5

E2 ←E1 90

E2 ←T 5

E1←A 5

Estrona (E1)

E2 →E1 90

A →E1 10

A →E1 ↑

E2 →E1 ↓

T →E1 ↓

Androstenediona (A)

Ovário 50

Supra-renal 50

Ovário 30

Supra-renal 70

Testosterona (T)

Periférica 50

Ovário 25,

Supra-renal 25

Ovário 50

Supra-renal 50

E1 = Estrona; E2 = Estradiol

E1 = Estrona; E2 = Estradiol → Conversão; ↑ aumento; ↓ diminuição

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aos da fase reprodutiva, mas a secreção de androstenedionacai, o que acaba refletindo em diminuição da testosterona eandrostenediona circulantes (Tabelas 1 e 2). Como há pou-cos folículos nos ovários, são as células estromais as principaisprodutoras de esteróides após a menopausa. Tecido estromalobtido de ovários de mulheres até 30 anos após a menopausaé capaz de secretar androstenediona e estradiol in vitro.

Em relação aos esteróides produzidos pelas supra-renais,poucas modificações ocorrem em decorrência da instalação damenopausa. Enquanto as supra-renais de mulheres jovenssecretam somente pequenas quantidades de estrogênios, elassecretam quantidade significativa de precursores androgênicos,como o sulfato de deidroepiandrosterona (SDHEA) e a DHEA,androstenediona e testosterona. O SDHEA é o androgênio maisespecífico da produção supra-renal, e seus níveis circulantesnão variam significativamente com a menopausa.

O metabolismo dos esteróides não sofre grandes modi-ficações após a menopausa. A depuração metabólica de tes-tosterona e estradiol não se altera, mas há mudança de rotametabólica androgênica, com maior aromatização periféricano tecido adiposo, músculo e pele. Tal aromatização a partirde androstenediona e testosterona responde pela principalprodução estrogênica da mulher pós-menopausa, já que osovários diminuem sensivelmente a produção de estrogênios.Como o tecido adiposo é importante sítio de aromatização, oaumento dos estrogênios circulantes observado em mulheresobesas pós-menopáusicas é provavelmente reflexo do aumen-to da aromatização.

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GonadotrofinasGrandes alterações ocorrem no eixo hipotálamo-hipófise

durante a fase climatérica. A mais dramática delas diz respeitoaos níveis de FSH. As elevações dos níveis de FSH podem jáestar presentes mesmo em mulheres eumenorréicas na pré-menopausa, o que ilustra bem o caráter gradual da instalaçãoda senescência ovariana. O prognóstico de resposta à induçãode ovulação em mulheres após os 40 anos de idade que dese-jam ter filhos é fortemente desfavorável quando os níveis deFSH estão acima de 15 ou 20 mUI/ml, no 2º dia.

Os níveis de hormônio lutenizante (LH) não são tão sen-síveis às variações dos esteróides gonadais quanto os de FSH, eseus valores podem permanecer na faixa de normalidade atébem próximo à instalação da menopausa, mesmo que já hajaelevações dos níveis de FSH. Os fatores responsáveis por estadiscrepância entre os níveis de FSH e LH não são bem enten-didos, mas é possível que a inibina ovariana tenha papel impor-tante. Esta glicoproteína tem papel inibitório preferencial peloFSH. Há evidências da diminuição de sua produção pelo ová-rio com o avançar da idade, e seus níveis parecem estar maisintimamente relacionados com a população folicular.

Assim, a diminuição da atividade folicular ovariana pa-rece ser o elemento chave nas alterações endócrinas que ocor-rem durante o climatério. A diminuição de estradiol acarretaremoção do retrocontrole negativo dos estrogênios sobre osistema hipotálamo-hipofisário. Isto acarreta elevação das go-nadotrofinas, e como dito, o aumento de FSH é mais precocee maior do que o de LH, daí a relação FSH:LH ser maior que1 nesta fase. Estes níveis elevados das gonadotrofinas são con-

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seqüentes à maior produção hipofisária e não devidos a mo-dificações do seu metabolismo. Apesar de elevados, esses ní-veis ainda obedecem a um padrão pulsátil de secreção, comaumento da amplitude mas não da freqüência do pulso. Aelevação da amplitude pulsátil provavelmente se deve à dimi-nuição da inibição tônica das gonadotrofinas pelos opióides,conforme será discutido adiante.

OpióidesOs peptídeos opióides parecem estar envolvidos na mo-

dulação de grande variedade de funções psicológicas, neuroló-gicas e comportamentais. Também têm sido associados a dis-túrbios psíquicos, como psicoses, depressão e estresse. Estão al-tamente concentrados nos sistemas límbico e extrapiramidal,áreas que parecem afetar os estados emocional e de humor, oque justifica a sua relação com alterações psíquicas.

A retirada dos opiáceos exógenos em humanos cronica-mente habituados a estes produtos provoca sintomas como ru-bor quente e frio, perspiração, pulso aumentado, insônia, ansie-dade, depressão, nervosismo, irritabilidade, dores musculares enas articulações, queixas que são notavelmente similares àquelasexprimidas por mulheres climatéricas. Assim, é possível que aperda rápida da atividade opióide hipotalâmica, que ocorre como déficit agudo de estrogênios, possa mediar muitos dos sinto-mas psico-emocionais do climatério.

De fato, inúmeros estudos demonstram que o estadohipoestrogênico da mulher da pós-menopausa está associado abaixo tônus opioidérgico. De acordo com dados de literatura,é notória a influência dos esteróides sexuais sobre a atividadeopióide, sendo esta atividade baixa na pós-menopausa, mas re-

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cuperável após a terapêutica estrogênica e mesmo ampliada coma adição de progestagênios sintéticos. É possível que este sejaum dos mecanismos de ação destes esteróides no alívio dos sin-tomas climatéricos.

NeurotransmissoresCada vez mais associam-se os efeitos do bioenvelhecimento

e conseqüente deficência estrogênica das taxas de tirosinahidroxilase, monoaminooxidase (MAO) e catecol-0-metil-transferase (COMT) em nível neuronal. Estas enzimas são res-ponsáveis pela produção e catabolismo dos diversos neurotrans-missores cerebrais, principalmente noradrenalina, adrenalinae serotonina. As taxas de MAO se elevam e os níveis plasmáticosde triptofano diminuem com o aumento de idade, nassíndromes depressivas, em alguns casos de amenorréias e napós-menopausa. Com o avançar da idade, simultaneamente aoaumento da atividade da MAO e da COMT, diminui a capta-ção das catecolaminas.

A noradrenalina foi a primeira amina a ser implicada naregulação do ciclo sono-vigília. É o neurotransmissor predomi-nante no núcleo cerebral superior, o qual controla o sono REM.A serotonina predomina no núcleo talâmico mediano, que con-trola o sono profundo. Quando essas aminas biogênicas dimi-nuem, que é o efeito final da carência estrogênica no climatério,a paciente mais facilmente se deprime e dorme menos.

Por outro lado, os estrogênios inibem a MAO e também esti-mulam a 5 hidroxitriptofano descarboxilase e dopadescarboxilase,o que acarreta, como efeito final, aumento da relaçãonoradrenalina /dopamina no cérebro. Os estrogênios agem pormeio de sua conversão em catecol-estrogênios (hidroxilação do

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carbono-2 do núcleo aromático), e são responsáveis por regu-lar, em nível de hipotálamo-hipofisário, os efeitos estrogênicossendo que por esse meio controlam o aumento de gonadotrofi-nas via sistema nervoso central (SNC). A presença de estrogêniosaumenta os níveis de transmissores noradrenérgicos no SNC,os quais regulam o sono e o humor, bem como, direta ou indi-retamente, melhoram as alterações vasomotoras.

REPERCUSSÕES CLÍNICASA maioria dos sinais e sintomas típicos do climatério re-

sulta da diminuição dos níveis de estrogênios circulantes. Sãomais freqüentemente citados a instabilidade vasomotora, dis-túrbios menstruais (sangramento menstrual irregular), sinto-mas psicológicos e a atrofia gênito-urinária, com diminuiçãoda umidade vaginal e do tamanho do útero e mamas. Maiorênfase será dada aos sintomas gênito-urinários e psicológicosem capítulos específicos. O hipoestrogenismo persistente vailevar a repercussões a mais longo prazo, tais como a osteoporosee alterações cardiocirculatórias.

Sangramento Genital IrregularO início da falência folicular se dá de maneira progressi-

va e insidiosa, e os níveis de estrogênio durante esta época po-dem flutuar marcadamente. Como conseqüência, os ciclosmenstruais na perimenopausa variam também acentuadamen-te, pois pode haver ovulação mas com corpo lúteo produzindoquantidades menores de progesterona, ou mesmo os ciclos po-dem se tornar anovulatórios, e os sangramentos endometriaispodem ocorrer por mecanismos de deprivação estrogênica, enão-deprivação progesterônica. Assim, pode-se estabelecer um

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mecanismo no qual ocorre estímulo endometrial estrogênicosem oposição progesterônica, e o endométrio tornar-se hiper-plásico. Sangramentos menstruais abundantes acometem cer-ca de 20% das mulheres, principalmente na pré-menopausa.Deve-se lembrar, entretanto, que a maioria dos casos desangramentos uterinos anormais nesta época são conseqüentesaos distúrbios hormonais e não a uma verdadeira hiperplasiaendometrial, embora uma avaliação endometrial se faz neces-sária para afastar tal possibilidade. Além de excluir doenças en-dometriais associadas ao sangramento irregular, o clínico nãodeve esquecer as doenças miometriais, principalmente osleiomiomas uterinos, cuja prevalência maior ocorre justamentena faixa etária relacionada à perimenopausa.

Fogachos ou Ondas de CalorAs ondas de calor ou fogachos são os mais freqüentes dis-

túrbios e sintomas do climatério. Entre 65% e 75% das mu-lheres apresentam estes sintomas, sendo que até 80% vão per-manecer com estas queixas por mais de 1 ano. Essa instabilida-de vasomotora é caracterizada pela elevação da temperatura dapele, vasodilatação periférica, aumento transitório dosbatimentos cardíacos e mudanças na impedância da pele.

As ondas de calor parecem ser produzidas por variaçãono sistema termorregulatório hipotalâmico, que leva a instabi-lidade vasomotora periférica característica (dilatação capilar,perspiração) e também a alterações comportamentais conco-mitantes à dissipação do calor, apesar da temperatura corporalmanter-se estável. Em mulheres pós-menopáusicas muitos sis-temas neurotransmissores envolvidos na termorregulação pa-recem ser modificados pela deficiência de estrogênio. Na reali-

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dade, neurônios hipotalâmicos produtores de GnRH e o nú-cleo hipotalâmico pré-óptico anterior, que regula a temperatu-ra corporal, estão numa relação anatômica íntima. Assim, si-nais neurotransmissores associados ao aumento de GnRH po-dem modificar os neurônios pré-reguladores da temperaturacorporal. A associação entre instabilidade vasomotora edisfunção hipotalâmica sugere alterações no metabolismo dascatecolaminas, certamente ligadas à diminuição da produçãoestrogênica.

Também a atividade reduzida do sistema opióide endó-geno parece exercer um papel-chave no distúrbio do meca-nismo que regula a homeostase termorregulatória, seja envol-vendo a secreção de LH, seja pela modulação dos receptoresestrogênicos em nível central. Entretanto, o papel dos opióidesna fisiopatologia dos fogachos é complexo; há trabalhos queinclusive questionam a sua participação na sua gênese. Destaforma, embora haja dados controversos, é possível que a β-endorfina esteja, de alguma maneira, relacionada à patogênesedos fogachos. Investigações recentes têm procurado associarestes dados à utilização terapêutica de agentes que atuam nosistema opioidérgico como forma de aliviar estes sintomas, tãofreqüentes nesta fase da vida da mulher. Como o sintomavasomotor tem sido atribuído à síndrome de retirada do opióideendógeno, aventou-se hipótese de que a atividade aumentadado sistema opióide endógeno representa um mecanismo co-mum através do qual muitas substâncias neuroativas possammelhorar os sintomas vasomotores, tais como agentesantidopaminérgicos (veraliprida), estrogênios, progestagêniose clonidina.

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Fogachos freqüentes têm forte influência sobre a quali-dade de vida da mulher, desde que estão normalmente associa-dos a queixas psicosomáticas, tais como tensão, irritabilidade,cefaléia, dores musculares e ósseas, e depressão. Tais sintomaspodem mimetizar um quadro de depressão patológica. As quei-xas vasomotoras que ocorrem em mulheres que ainda menstru-am acompanham-se por maior desconforto e piora do bem es-tar do que as que ocorrem em mulheres amenorréicas.

Secura VaginalAs queixas de secura vaginal aumentam cerca de 15%

em mulheres menstruando regularmente aos 39 anos, para40 a 45% em mulheres após a menopausa. Embora seja atri-buída normalmente aos baixos níveis de estrogênios, 55%das mulheres na pós-menopausa não relatam este proble-ma. Mulheres que tiveram histerectomia, com um ou am-bos os ovários presentes, relatam mais secura vaginal queaquelas de mesma idade mas que ainda têm útero. Tal fatonão tem explicação clara.

Abordagem Clínica na PerimenopausaA coisa mais importante que o clínico pode oferecer à

mulher na perimenopausa é a informação que ela deseja parafazer opções terapêuticas. Esse processo educacional inicial aju-dará a construir um relacionamento sólido com as pacientes,ao qual elas desejarão dar continuidade à medida que avançamem idade. Esta oportunidade ímpar para o ginecologista deveser aproveitada ao máximo, por meio de informações educaci-onais sobre hábitos de vida e cuidados preventivos que possibi-litam manter boa saúde.

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Além disso, deve-se proporcionar tempo e local apropri-ados para discussões sensíveis sem interrupções, usando mate-riais educacionais, especialmente folhetos, mas também explicá-los com suas próprias palavras. Envolver os membros da famíliadurante as visitas de aconselhamento e educacionais é aconse-lhável. As pacientes necessitam de ajuda para lidar com as ad-versidades e tribulações da vida.

A intervenção preventiva durante os anos da perimeno-pausa tem três objetivos principais. O objetivo geral é prolon-gar o período de máxima energia física e ótima atividade sociale mental. Um objetivo específico é detectar, tão cedo quantopossível toda e qualquer doença maior, como hipertensão,cardiopatia, diabete melito e câncer, bem como comprometi-mentos da visão, da audição e da dentição. Finalmente, o clíni-co deve ajudar a mulher na perimenopausa a atravessar suave-mente o período da pós-menopausa. Os cuidados e condutaspreventivos com a saúde dos últimos anos reprodutivos dão aoclínico excelente oportunidade de atuar como o provedor decuidados primários da mulher.

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3. SINAIS E SINTOMAS DOHIPOESTROGENISMO

Para maior compreensão, utiliza-se uma divisão clássicado climatério em pré e pós-menopausa, acrescida de uma faseintermediária denominada perimenopausa ou transiçãomenopausal.

Sabe-se que todo processo hipoestrogênico está vincula-do a uma deficiência da homeostase endócrina, constatada pelasoma de ciclos bifásicos resultantes de interrelacionamento en-tre os sistemas hipotálamo e adeno-hipofisário e estruturas ova-rianas. A quebra dessa seqüência, até então vivida em regimede retroalimentação, se faz vagarosamente por uma série deacontecimentos observados nas falhas de recepção entre ovári-os e hipófise anterior e que desencadeiam crescente produçãode FSH, com lenta redução da função ovariana, identificadapela queda persistente de 17 beta-estradiol. É nessa oportuni-dade que o estudo sobre a inibina se faz presente para maiorcompreensão do fenômeno, sabendo-se que a baixa produçãodo estradiol é acompanhada também pela dessa glicoproteína,oriunda das estruturas celulares da granulosa, gerada por suavez pelo estímulo hipofisário, especificamente do FSH. Assim,na pré-menopausa, a inibina tende a cair concomitantementecom o estradiol. A ênfase desse acontecimento bioquímico estána descoberta de um fator estimulador de FSH, oriundo daprópria inibina, denominado ativina, compreendendo-se o por-quê da maior produção da gonadotrofina folículo-estimulan-te.

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Logo nos primeiros anos do climatério são detectados le-ves sintomas vasomotores, quase sempre precedidos por instá-veis ciclos menstruais, os quais, em primeira instância, levam amulher a sentir-se envelhecida. De nossas observações, o im-pacto dessa assertiva é contundente, atingindo quase 90% daspacientes, principalmente entre mulheres intelectualmente di-ferenciadas.

As menstruações deixam de ser cíclicas; os períodos pas-sam a ser irregulares. No decorrer desses anos, desencadeiam-se espaços amenorréicos, certamente monofásicos, estrogêni-cos por excelência, mas por vezes intercalados com ciclos ovu-latórios, que podem redundar ainda em episódios gravídicos,ensejando por isso a necessidade de proteção anticoncepcionalnessa fase inical do climatério.

No período perimenopáusico delimita-se maior alteraçãonos mecanismos endócrinos desse sistema. Pelo fato de predo-minarem ciclos monofásicos, forma-se, com mais freqüência,endométrio proliferativo, o que torna imprescindível vigiá-lono sentido preventivo.

SINTOMAS VASOMOTORESQuase sempre presentes são os sintomas vasomotores, sim-

bolizados por fogachos, sudorese e insônia, constatados em cercade 75% das mulheres perimenopáusicas. Costuma-se ouví-lascobertas de lamentações, tais como inapetência sexual, securavulvovaginal e fortes ondas de calor, acompanhadas porsudorese facial ou torácica, mais no período noturno, acrescidade crises de insônia. É certamente uma transformaçãoneuropsíquica, cujas mudanças variam de acordo com a perso-nalidade da mulher.

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Crises nervosas com irritabilidade e ansiedade provocamperíodos de indiferença sexual, notadamente quando seus par-ceiros passam a considerar tais queixas como sinônimo de enve-lhecimento. A fisiopatologia que forja tais distúrbios, está liga-da aos pulsos de LH ou ao aumento da freqüência de GnRH,podendo ser interpretada, como vimos, em decorrência de al-terações funcionais do centro termorregulador do hipotálamo,por dilatação periférica, repercutindo em aumento de tempe-ratura (calor e suores noturnos). Pelo visto, esses sintomas são osmais freqüentes no climatério, notadamente entre as mulheresmais caseiras e ansiosas. Delas, cerca de 80% sofrem ondas decalor, podendo esse sintoma ser relatado diariamente e por se-guidos anos, com episódios que duram de segundos a 2 ou 3minutos.

REPERCUSSÕES SEXUAISÉ no apogeu da perimenopusa que se compreende o re-

lato de diversas modificações psico-afetivas entre as mulheres,dando ensejo ao reconhecimento da fase terminal da reprodu-ção. A somação das queixas faz surgir maior índice de disfunçãosexual, talvez pela diminuição da própria lubrificação vulvo-vaginal, somada ainda à atrofia da mucosa endocervical, crian-do um certo grau de dispareunia, tanto essencial como emo-cional.

Nesses casos, o transtorno é decorrente da formação dotecido colágeno e da elastina, afetando as glicoproteínas res-ponsáveis pela lubrificação, hidratação e sustentação da pelevulvar.

Os sinais do hipoestrogenismo na região vulvar estão re-fletidos sobre as glândulas sebáceas e sudoríparas, produtoras

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de serosidade geralmente encontrada na base dos folículospilosos. Dos vários tipos de glândulas, as sudoríparas são as quemais se concentram sobre a vulva.

Os estrogênios agem sobre as células basais da epiderme,onde existe maior quantidade de receptores, na produção degordura, sendo a derma o local preferencial para observar-setal atividade, que consiste em grande parte na síntese do ácidohialurônico e de aumento de água. Dessa forma, condiciona-seque o hipoestrogenismo é causa importante da perda de prote-ção do tegumento, levando inclusive à diminuição da proteçãoda região, com predomínio da flora perianal, antes neutraliza-da pela atividade estrogênica. Na vigência do hipoestrogenis-mo passa a dominar sobre a vulva quase toda a flora perianal,notadamente bactérias gram-negativas, jogando por terra aproteção até então existente (Figura 1).

Figura 1 - Vulva impregnada pela flora perianal

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Nas mulheres obesas essas mudanças não são observadasdevido à formação de estrona, como produto metabólico daandrostenediona, fincada no tecido adiposo. A mulher magratem sua pele caminhando para a secura e para o enrugamento,com bem mais precocidade do que nas obesas. Na própriaregião costuma-se também detectar pequenas nodulações ar-redondadas, na maioria das vezes formações císticas.

O grau de atrofia vulvar ainda é conseqüência da redu-ção funcional de suas glândulas, comumente agredidas poranaeróbios da flora perianal. Em nossas observações, essa re-percussão é clara e insofismável, compreendida inclusive pelaprópria mulher que chega ao ambulatório reclamando da “va-gina seca”, na verdade da vulva sem lubrificação.

O percentual de reclamação na perimenopausa tantoantes como depois do último evento menstrual, chega a ultra-passar 85% dos casos. Aparecem os sintomas ligados à dispa-reunia e nunca de vaginismo, estes mais reclamados pelas re-cém-casadas, conseqüência de frustações e de agressões físicas,ou de imagens deturpadas ligadas às relações sexuais.

SINTOMAS PERIMENOPÁUSICOSEm torno dos 45 anos, a mulher tende a mentalizar com

mais ênfase que a data da menopausa pode estar se aproximan-do, constatada pelos seus ciclos menstruais, antes regulares enessa época objetivados por intervalos menstruais irregulares,geralmente para mais, ou pela quantidade menor ou maior desangramento, denotando a sintomatologia típica desangramento disfuncional.

No decorrer de poucos anos a menopausa passa a ser re-ferendada após seguidos meses de amenorréia, acidente bioló-

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gico determinado por condições genéticas mas não ligado àraça ou estado nutricional, passado ou presente. A menopausaé sobretudo um diagnóstico retrospectivo, estabelecido apósdoze meses do último sangramento. Daí em diante, qualquerperda sangüínea, deverá ser encarada como sinal de anormali-dade.

Acredita-se que cerca de 30% das mulheres americanasse encontram na pós-menopausa, com tendência a aumentodesse percentual pelas condições sociais, nutricionais, físicas eeconômicas apresentadas pela população, admitindo-se que,em 2030, cerca de 70% das mulheres estejam vivendo napós-menopausa em todos os países desenvolvidos, capitanea-dos pelo Japão.

Entre os sintomas que precedem a menopausa, a pacien-te acusa também episódios taquicárdicos que parecem depen-der de uma instável quantidade estrogênica ou da “imagem”que a mulher possa possuir sobre aqueles momentos. Admite-se, por isso, que seja sintomatologia de natureza neuropsíquica,a variar de acordo com a personalidade de cada um, sem es-quecer a participação endócrina ligada aos fatores envolvidosna pulsabilidade do LH. Há de ser ainda considerado que oinício de todo processo sintomatológico esteja ligado à quebrada homeostase até então vigente. É sintoma típico daperimenopausa e conseqüentemente observado tanto na précomo na pós-menopausa, durando nesta fase, poucos ou mui-tos anos. A freqüência de fogacho e do sintoma taquicárdico évariável, sobretudo no período noturno; a mulher estando co-berta, se descobre pelo súbito calor; ao suar, sente frio e logo secobre, tal como foi descrito.

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Toda sintomatologia que caracteriza esses distúrbios háde ser considerada conseqüência do hipoestrogenismo. Mulhe-res que vivem os períodos climatéricos e que são hipertensas,diabéticas e fumantes, costumam conviver com alteraçõeslipídicas e dessas, especificamente, a metabolização do colesterolplasmático. Em geral, paciente ostentando alta densidadelipoprotéica (HDL) e queda concomitante de lipoproteína debaixa densidade (LDL), foge do padrão clássico das doençascardiovasculares.

É importante salientar esse aspecto para que sejaenfatizado a necessidade de incluir investigação preventiva, ten-do a mulher antecedentes familiares, sabendo que normalmenteo padrão lipídico feminino na pós-menopausa se assemelha,em muito, ao masculino. Conseqüentemente, que sejaminvestigadas essas metabolizações em nível preventivo, entre mu-lheres tabagistas, sabendo-se que as fumantes no períodoperimenopáusico poderão ser acometidas de infarto domiocárdio.

FALÊNCIA PRECOCE DA FUNÇÃO OVARIANACasos de amenorréia, com sintomatologia típica do

climatério aos 35 anos (para alguns) ou 40 anos (para outros).Eles se apresentam de forma gradativa ao longo de 2 a 3 anos,ou após um período de sinais e sintomas que logo levantam acerteza de uma gritante deficiência estrogênica. Daí em dian-te, os ciclos menstruais vão escasseando nos seus intervalos e naquantidade menstrual, até que a somatória de curtos quadrosamenorréicos terminem por serem identificados com níveis ele-vados de FSH acompanhados de hipoestrogenismo eamenorréia definitiva.

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O impacto emocional com que a paciente passa a convi-ver, necessita ser trabalhado com psicoterapia constante, segui-da de orientação imediata com reposição estrogênica associadaaos progestagênios. Com isso, a sintomatologia é bloqueada, amenstruação restaurada e a paciente orientada para uma vidaativa, tanto social como sexual.

Na verdade, vários são as motivações para o estabeleci-mento dessa grave disfunção endócrina. São elas: causas ge-néticas, imunológicas, defeitos nos receptores ligados àsgonadotropinas, motivos ambientais por infecções virais e aprópria falência funcional das gonadas, ainda por serexplicada.

SINTOMATOLOGIA UROGENITALEsse quadro está ligado à incontinência urinária e à difi-

culdade em esvaziar a bexiga. A incontinência tem forte rela-ção com repercussões emocionais, induzindo a mulher a pro-curar um especialista, já que o desconforto apresentado peloodor da urina é por demais deprimente.

Parece que os tecidos relacionados com a mucosa uretral eao trígono vesical, assim como o tecido conjuntivo que contornatoda essa estrutura, por terem receptores dos estrogênios, per-dem a tonicidade e conseqüentemente tornam-se hipotróficos,sem qualquer atividade elástica ou de contratilidade. Daí a ori-entação de exercitar toda a estrutura muscular, visando a recu-peração da pressão vesical e de todo o sistema urinário.

NOVAS ÁREASNa dependência do hipoestrogenismo, estão sendo co-

nhecidas outras doenças, como diabete, doença de Parkinson e

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câncer de cólon, este que pode ser suspeitado durante pesquisade sangue oculto nas fezes.

Relata-se também que o hipoestrogenismo pode desen-cadear riscos para a doença inflamatória periodontal e que aterapêutica estrogênica pode mostrar efeitos protetores sobreesse quadro inflamatório, prevenindo a perda dentária e con-seqüentemente essa osteoporose localizada.

Pode-se, por fim, esquematizar os clássicos eventos vivi-dos pela mulher em cada fase do climatério. Na fase precoce,aparecem os distúrbios menstruais e vasomotores, estes carac-terizados pela insônia, fogachos e sudorese e os de natureza psi-cológica, tais como a depressão e o choro fácil. A fase interme-diária imbricada entre a pré e a pós-menopausa, conhecidacomo perimenopausa, na qual se estudam deficiências gritan-tes, como os distúrbios urogenitais, e as disfunções sexuais. Fi-nalmente, a sintomatologia da fase tardia, como doença cardi-ovascular, com seu crescente índice de mortalidade, adesmineralização óssea desencadeando a “osteoporose” e a “de-mência senil”, síndrome ligada a forte alteração da personali-dade feminina, hoje considerada, possivelmente, dependentede quadro hipoestrogênico.

Os sintomas da desmineralização progressiva dos ossos,resulta a médio prazo, em risco de fraturas, notadamente dacoluna vertebral e da articulação coxo-femural, alcançandopercentual acima de 30% entre as mulheres magras. Os sinaise sintomas dessa situação se conjugam intrinsicamente com adiminuição da estatura, deformações na coluna tipo sifose eescoliose, que levam a constantes episódios de algia e de fragili-dade do tecido ósseo esponjoso, conseqüências que atingem

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cerca de 25 milhões de mulheres americanas. Esses desgastesque têm como substrato a falência estrogênica, promovem en-tre outras doenças, fraturas, artralgias, perda de elasticidade eperene catabolismo celular pela maior perda de osteoclastos.

Do exposto ficam explícitas as seguintes mensagens sobrea sintomatologia climatérica, sobressaindo a pele e seus anexos,que se tornam respectivamente seca e quebradiços. As rugasfaciais são conseqüências da perda de água e colágenos.

Sobre o sistema urogenital são costumeiros os sintomasligados à incontinência urinária, crises de cistites e de urgênciamiccional. Os distúrbios metabólicos aparecem por vezes deforma gritante, com redução da insulina e pelas alteraçõeslipídicas com baixa produção de HDL e aumento dos TG eLDL. O hipoandrogenismo é bem sintomático, com baixa dalibido e com energia corporal reduzida, associada a episódiosde depressão, cefaléia e leves tonturas.

Da maior significação são os relatos de palpitações, crisesanginosas e crescente incidência de infarto do miocárdio, com-parado com os da fase reprodutiva.

Na vagina, atrofia epitelial e redução das secreções.Retração do introito vaginal e aumento da dispareunia comeventuais sangramentos pós-coitais.

Finalmente, a estrutura uterina, com diminuição de seuvolume, acompanhado de endométrio inativo, mas aindaresponsivo, favorecendo inclusive a criação de processosneoplásicos.

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4. AVALIAÇÃO CLÍNICO–GINECOLÓGICA NO CLIMATÉRIO

Deve-se basear no quadro clínico. Amenorréia com du-ração de pelo menos um ano, após os 40 anos, principalmentese acompanhada de sintomas vasomotores é bastante sugestivo.Pode-se confirmar laboratorialmente, pelos elevados valores deFSH (acima de 40 mUI/ml).

Sintomas vasomotores e ou irritabilidade nervosa, semcausa aparente, em pacientes na pré-menopausa, as quaismenstruam ainda razoavelmente bem, pode indicar a neces-sidade de terapêutica hormonal. Nestes casos, pode-se dosaro FSH nos primeiros dias do ciclo e sete a 10 dias depois;valores elevados indicam hipoestrogenismo relativo (insufici-ência ovariana). Outro método propedêutico consiste na ad-ministração de citrato de clomifeno (50 mg, do 5o ao 9o dia);dosa-se FSH na véspera e entre os dias 9 e 11. Valores acima de26 mUI/ml sugerem haver menor reserva folicular.

Na vigência de amenorréia mais prolongada, além doFSH e LH estarem elevados, o estradiol encontra-se baixo.

Porém, rotineiramente não se costuma dosar hormôniosem face de quadro clínico típico; quando necessário, apenas oFSH porque o teor de estradiol flutua bastante, consoante ograu de transformação periférica de androgênios e os níveis deSHBG. Melhor e mais elucidativo do que a dosagem isoladade estradiol é o teste provocativo de progestagênios ou teste deprogesterona em mulheres com amenorréia. Se negativos, in-dicam que os níveis de estrogênios estão baixos, aquém dos va-lores encontrados na fase proliferativa tardia.

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Na dúvida diagnóstica pode-se fazer o testemedicamentoso; pequenas doses de estrogênios (estrogêniosconjugados - 0,3 ou 0,625 mg) por 15 a 20 dias. Se houvermelhora sintomatológica, confirma-se o diagnóstico.

Em mulheres histerectomizadas, o diagnóstico pode sermais difícil. Lembrar que a menstruação é um marcador bio-lógico; na ausência de útero, esta função passa para as ma-mas. Assim, pacientes sem útero que têm mastalgia cíclica nãoestão com insuficiência hormonal. O guia clínico na ausênciade manifestações mamárias é o sintoma vasomotor. Se ausen-te, deve-se recorrer à dosagem de FSH (três dosagens comintervalos de uma semana). As dosagens múltiplas visam ex-cluir a possibilidade da avaliação única coincidir com picosisolados de estradiol.

Conclui-se, pois, que o diagnóstico é sobretudo clínico,havendo poucas vezes a necessidade de avaliação hormonal.Contudo, nas menopausas ditas precoces é necessário maiorinvestigação para saber se a amenorréia decorre mesmo de fa-lência ovariana ou se é devida a outras causas, como hiperpro-lactinemia, hipotiroidismo, tumores hipotalâmicos, doençasauto-imunes, entre outras.

Antes de se fazer a terapia hormonal exigem-se examesapurados físico e ginecológico, bem como exames subsidiá-rios: colposcopia; colpocitologia oncológica; mamografia;ultra-sonografia pélvica e teste provocativo comprogestagênios; hemograma, glicemia, fosfatase alcalina,colesterol total e frações (HDL e LDL), triglicérides, cálcioe fósforo plasmáticos, calciúria de 24 horas e densitometriaóssea. Se impossível, fazer pelo menos a citologia, o teste

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provocativo de progestagênios e a mamografia. Não se deve,de modo algum, começar a terapia hormonal sem o teste deprogestagênio e a mamografia.

O acompanhamento da mulher no climatério sob hormo-nioterapia deve ser rigoroso. Impõem-se exames clínico e gine-cológico periódicos, avaliação do peso, da pressão arterial, dasmamas e do estado metabólico (lípides, glicemia, etc.) e dosossos (densitometria óssea). Não é necessário dosar o estradiolplasmático para se assegurar que a paciente esteja recebendo adose correta; o quadro clínico retrata, em geral, a eficiência dotratamento. Por ocasião do exame ginecológico, pode-se ter boaidéia da estrogenização pela cor mais rosada da vagina e docolo, pela presença de muco cervical com alguma filância ecristalização, e pelo esfregaço celular, o qual era outrora atrófico,(células basais) e agora apresenta-se com poucas células basais eparabasais e mais células do tipo intermediário ou superficial.Para tanto, nem há necessidade de qualquer coloração (bastaacrescentar uma gota de soro fisiológico ao material obtido porraspado da parede vaginal).

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5. FARMACOLOGIA,METABOLISMO E INDICAÇÕES

DOS ESTROGÊNIOS

Estrogênios são substâncias responsáveis pelos atributos fe-mininos. O seu efeito biológico pode ser medido pelacorneificação vaginal. Estrogênio é um termo operacional; nãoindica uma única substância fundamental e seus derivados por-que abrange um gênero de substâncias que apresentam emcomum ações estrogênicas, todas ou algumas.

São classificados, de acordo com a sua origem, em natu-rais e sintéticos. Os estrogênios naturais podem ser isolados dosórgãos e excreções animais. São esteróides derivados dociclopentanoperidrofenantreno, que apresentam 4 caracterís-ticas fundamentais: 18 átomos de carbono (C18), anel A aro-mático, grupo metila no carbono 13 (C-13) e radical oxigênionos C-3 e C-17, que parece essencial para a ligação com o re-ceptor estrogênico. Atualmente, reconhecem-se pelo menos 2variantes do receptor estrogênico: alfa e beta.

Os estrogênios naturais são classificados em livres, conju-gados e esterificados.

Os estrogênios livres são: estrona, estradiol e estriol. Oestradiol referido nessa classificação é o 17 beta-estradiol; o 17alfa-estradiol é inativo. De acordo com o tempo de permanênciano núcleo celular, os estrogênios são classificados em fortes oufracos. São estrogênios fortes o estradiol e a estrona porque per-manecem no núcleo por tempo suficiente para possibilitar açãoque perdura por 24 h. O estriol é um estrogênio fraco porque

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sua afinidade pelo receptor é menor; pode mimetizar umestrogênio forte desde que seja administrado a cada 4 ou 6 h.

A estrona é 2 a 10 vezes menos potente e, o estriol, 10 a100 vezes menos potente do que o estradiol, dependendo dosistema biológico utilizado.

Os estrogênios conjugados compreendem os glicuronidatose os sulfatos. Um grupo importante de estrogênios conjugadosé constituído pelos estrogênios equinos sulfoconjugados. Os prin-cipais constituintes dos estrogênios equinos sulfoconjugados,ou simplesmente estrogênios conjugados, são sulfato de estrona(55%), equilina (25,1%) e 17 alfa-diidroequinelina (16,6%).

Os estrogênios esterificados compreendem o valerato e ohexaidrobenzoato ou simplesmente benzoato de estradiol.

Os estrogênios sintéticos, de acordo com a sua estrutura,são classificados em esteroidianos e não esteroidianos.

Os estrogênios sintéticos esteroidianos ou semi-sintéticos sãorepresentados pelo etinilestradiol e pelo promestrieno. O princi-pal inconveniente do primeiro é a sua ação prolongada no fíga-do porque o radical etinila retarda a sua metabolização; o últimoé um estrogênio de ação local, sem ação sistêmica descrita.

Os estrogênios sintéticos não-esteroidianos são:dietilestilbestrol e ciclofenila. Dietilestilbestrol é utilizado emoncologia e, o ciclofenil, estrogênio fraco, no tratamento hor-monal de mulheres pós-menopáusicas. O clomifeno, otamoxifeno e o raloxifeno constituem SERMs (specific estrogenreceptor modulators ou moduladores específicos do receptorestrogênico).

Uma classe importante dos estrogênios é representadapelos xenoestrogênios, estrogênios xenobióticos ou fitoestrogênios

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(plantas). São substâncias encontradas naturalmente em plan-tas ou derivadas de produtos industriais que apresentam a ca-pacidade de determinar respostas estrogênicas.

Os xenoestrogênios podem ser classificados emfitoestrogênios e contaminantes ambientais de origem indus-trial.

Fitoestrogênios são produzidos por plantas que fazem parteda dieta dos animais, inclusive dos humanos. Os contaminantesindustriais são agentes lipofílicos e mantêm-se por longos perí-odos no ambiente. Uma diferença significativa entre osxenoestrogênios derivados de produtos industriais e osfitoestrogênios é que os derivados industriais em geral se acu-mulam na cadeia alimentar vital e se depositam a longo prazono tecido adiposo, ao passo que os fitoestrogênios não se acu-mulam nessa cadeia e são rapidamente excretados na urina.

Os principais fitoestrogênios são as isoflavonas, as lignanase os corimestranos. As isoflavonas estão presentes emleguminosas, principalmente na soja, e os corimetranos e aslignanas em sementes oleaginosas. Outros fitohormônios são osflavonóides, também chamados flavonas, que constituem os pig-mentos biológicos não-nitrogenados (biocromógenos); compre-endem as antocianinas e as antoxantinas. Flavonóides existemprincipalmente nos vegetais; quando encontrados nos animaisderivam das plantas ingeridas. As Antoxantinas são responsá-veis pela cor amarela das pétalas e as antocianinas pela cor ver-melha dos botões das flores e das folhas no outono. Fitoalexinas,também consideradas como fitoestrogênios, são antibióticos pro-duzidos pelas plantas contra fungos e bactérias. Resveratrol,encontrado nas uvas e no vinho tinto e responsável pelo para-

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doxo francês, é uma das principais fitoalexinas. Há evidênciasde que fitoestrogênios também estão presentes na cerveja. Aanálise das folhas de 20 tipos de chás comerciais mostrou a pre-sença de níveis relativamente elevados das lignanassecoisolariciresinol e matairesinol, consideradas responsáveis pe-las atividades antimutagênica, anticarcinogênica e antioxidanteda infusão das folhas.

Os contaminantes industriais são constituídos pelospolietoxilatos alquilfenólicos, ftalatos, pesticidas clorados (o,p’-DDT, por exemplo) e bifenólicos policlorados (PCBs). Os se-res humanos absorvem esses xenoestrogênios pela dieta ou pele.

O estradiol é o estrogênio mais potente do organismo.Mantém os caracteres sexuais secundários da mulher, proliferao endométrio, favorece a secreção do muco cervical, aumentaas contrações tubárias, inibe a implantação do ovo na cavidadeuterina e provoca o crescimento do epitélio vaginal (célulasqueratinizadas com núcleo picnótico).

O mecanismo exato da sua ação sobre os ossos não estáainda completamente entendido. Sabe-se que os estrogêniosaumentam a absorção do cálcio e diminuem a sua excreção. Oefeito poderia ser feito indiretamente pela modulação doparatormônio (PTH), pelo aumento de produção decalcitonina, pelo aumento da síntese e atividade da vitamina De pela ação direta nos osteoblastos onde foram demonstradosreceptores estrogênicos. Os estrogênios têm ação direta nososteoclastos, influíndo na produção das citocinas que atuamcomo reguladores de sua diferenciação e atividade; diminuema produção das interleucinas IL-1 e IL-6, que estimulam ososteoclastos, e aumentam a produção do fator de crescimento

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transformante-β (TGF-β), potente inibidor da funçãoosteoclástica. Desta forma, os estrogênios diminuem a remode-lação óssea, preservando a massa óssea e a qualidade damicroarquitetura do tecido ósseo. O efeito estrogênicoindepende da estrutura química; etinilestradiol, estrogênios con-jugados e 17 β-estradiol são igualmente eficazes; o estriol é ina-tivo. A via de administração não é o mais importante, mas adose sim. A concentração mínima sérica de E2 que resulta nainibição da reabsorção óssea em 90% das mulheres tratadas éde 40 a 60 pg/ml de estradiol plasmático. Esse nível se conse-gue com 0,625 mg/dia de estrogênios conjugados; 2 mg/diade valerato de estradiol, 50 µg/dia de 17β-estradiol sob formade adesivo ou 1,5 µg/dia sob forma de gel. Contudo, estudosrecentes mostram que doses mais baixas poderiam também atuarna inibição da reabsorção óssea.

A proteção contra a aterosclerose está ligada à reduçãoda formação das células espumosas, diminuíndo a captura doLDL-colesterol oxidado pelos macrófagos e também pelo au-mento da produção de apolipoproteína A (ApoA1) pelo fíga-do, principal constituinte protéico do HDL-colesterol. A pro-teção cardiovascular também estaria ligada ao efeitovasodilatador, pois o estradiol aumenta a produção ou libera-ção de óxido nítrico. O óxido nítrico liberado apresenta efei-to antiaterogênico, por exemplo inibição do músculo liso daparede vascular e da adesividade endotelial. Contudo, os gran-des estudos randomizados mais recentes não mostraram pro-teção cardiovascular primária, nem secundária. De igualmodo, não haveria proteção contra a doença de Alzheimernem de câncer de cólon com a terapia hormonal.

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As ações na hemostasia são caracterizadas pela reduçãodo fibrinogênio plasmático, do fator VII e do inibidor doativador do plasminogênio, o que reduz o risco de coagulaçãosangüínea. O problema do tromboembolismo na vigência dotratamento hormonal na pós-menopausa parece representar maisum fenômeno idiossincrásico desencadeado pelos esteróides.

O estradiol modula ainda o eletroencefalograma e melho-ra o equilíbrio em mulheres na pós-menopausa.

INDICAÇÕES TERAPÊUTICASSintomas climatéricos, distúrbios urogenitais na pós-me-

nopausa, prevenção da fratura osteoporótica da pós-menopausa,prevenção e tratamento da osteoporose, sangramento uterinodisfuncional, crescimento estatural excessivo, transtornodisfórico pré-menstrual, tratamento adjuvante da depressão,entre outras.

EFEITOS SECUNDÁRIOSEdema, cloasma, porfiria, náuseas, vômitos, diarréia, dor

abdominal, cefaléia, distúrbios menstruais, mastalgia, leucorréia,hiperplasia endometrial, câncer de mama (aumento do riscoapós tratamento prolongado), litíase biliar, hipercalcemia, ner-vosismo, pancreatite, tromboembolismo.

CONTRA - INDICAÇÕESSangramento vaginal de gênese desconhecida, cânceres

estrogênio-dependentes (mama e endométrio), endometriose,epilepsia, lupus eritomatoso sistêmico, hipertrigliceridemia ealterações congênitas do perfil lipídico, gravidez, aleitamento,

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antecedente de icterícia gravídica, doença hepática aguda oumoléstia hepática preexistente que demonstre agravamento navigência do tratamento hormonal, porfiria e tromboembolis-mo, melanoma, mioma uterino, hipertensão arterial sistêmicae diabete melito não controlados.

POSOLOGIA E MODO DE ADMINISTRAÇÃOA maior vantagem da via parenteral é evitar a primeira

passagem hepática, diminuindo as repercussões imediatas so-bre as proteínas hepáticas (enzimas e fatores de coagulação), operfil lipídico, a composição da bile e sobre o próprio parên-quima hepático. Há aumento do substrato de renina(angiotensinogênio), da globulina transportadora dos esteróidessexuais, da globulina transportadora do cortisol e da globulinatransportadora da tireoxina. Essas alterações serão observadas alongo prazo quando se utilizam as outras vias. O aumento doangiotensinogênio parece determinar aumento da pressão ar-terial em alguns indivíduos, de modo idiossincrásico. Evitandoa primeira passagem hepática diminui-se a inativação dohormônio e retarda-se o efeito sobre as proteínas hepáticas,mantendo-se o valor da relação estradiol/estrona próxima da-quele observado no menacme e, portanto, mais fisiológico. En-tretanto, a via mais usada é a oral.

Via Transdérmica – No tratamento cíclico com gel deestradiol, iniciar com 0,5 - 1 - 1,5 - 3 mg/dia, do 5º ao 25º diado mês, associando com progestagênio durante os últimos 10dias nas mulheres com útero (regular a dosagem na evolu-ção). Na pós-menopausa, o tratamento pode ser continuado

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e o progestagênio, nos casos de útero presente, pode ser ad-ministrado mensalmente ou a cada 3 meses, durante 14 dias.No tratamento com adesivos iniciar com 25 - 50 - 100 µg/dia, devendo-se combinar com progestagênio na presença doútero. O controle clínico do tratamento é realizado a cada 2ou 3 meses durante o início do tratamento. O controle bioló-gico é realizado a cada 4 ou 6 meses pela dosagem de estradiolplasmático, glicemia, colesterol total e frações. Jamais deixarde realizar os controles mamográfico e ultra-sonográfico depreferência transvaginal (se útero presente) anual.

Via Subcutânea – Os implantes começam a aparecer nomercado brasileiro, sob a forma de estradiol, na dose de 25mg, a ser aplicado a cada 4-6 meses. É uma via interessanteprincipalmente em pacientes histerectomizadas.

Via Muscular – Com a finalidade de estabelecer ciclos arti-ficiais pode-se utilizar o benzoato de estradiol, na dose de 5 mgpor semana, durante 3 semanas, começando no 5º dia do ciclo,associando o progestagênio no início da 3a semana, durante 10dias. Na pós-menopausa, iniciar com 5 mg; de acordo com aevolução administrar a droga a cada 3 ou 4 semanas, associan-do com progestagênio na presença do útero. Um esquema in-teressante é utilizar o benzoato de estradiol (5 mg) por via mus-cular, mensalmente, durante 2 ou 3 meses, e no 3º ou 4º mêsaplicar 1 ampola da associação de estrogênio, progestagênio eandrogênio (hexaidrobenzoato de estradiol-3 mg,hexaidrobenzoato de testosterona-100 mg e 17α-hidroxiprogesterona-75 mg) em pacientes com útero. A gran-de vantagem dos injetáveis é a baixa relação custo/benefício,algo que está de acordo com a realidade socioeconômica danossa nação, principalmente na classe dos aposentados.

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Via Nasal – estradiol, 150-300 mcg/dia.Via Vaginal – estrogênios conjugados, 0,3-0,625-1,25 mg/dia

estriol, 1-2 mg/diapromestrieno, 10 mg/dia

Via Oral – Com a finalidade de estabelecer ciclos artifici-ais, existem preparados comerciais seqüenciais contendo valeratode estradiol (1 a 2 mg/dia) associado a progestagênio; adminis-trar durante 21 dias seguidos e reiniciar após 1 semana de in-tervalo. Na pós-menopausa, esses preparados devem ser evita-dos porque somente contém 10 dias de progestagênio, o quepode ser insuficiente para proteger o endométrio.

Os estrogênios isolados mais utilizados por via oral são osestrogênios conjugados. Na pós-menopausa inicial, começa-seo tratamento com 0,625 mg diariamente, associando-se comprogestagênio durante 14 dias a cada 1 ou 3 meses quando oútero é presente. É possível associar com progestagênio de modocontínuo quando se quer evitar o fluxo menstrual. Na evoluçãopode ser necessário acertar a dose, pois, algumas pacientes ne-cessitam de apenas 0,3 mg diários. Para o estabelecimento deciclos artificiais, a dose diária é de 0,625 a 1,25 mg durante 21dias, associado a progestagênio nos últimos 10 dias.

Tratamento Local – Nos distúrbios do trofismo e da dinâmi-ca urogenital pode-se usar creme vaginal com estrogênios conju-gados (0,625 mg/g) ou creme vaginal com estriol (1 mg/g), dia-riamente, durante 2 semanas, e depois 2-3 vezes por semana,seguindo a mesma orientação da via oral, pois a absorção vaginalpraticamente equivale à da via oral. Promestrieno é utilizado soba forma de creme contendo 10 mg/g; pode ser usado na pelepara o tratamento da acne ou por via vaginal, para o tratamentodos fenômenos atróficos, pelo tempo julgado necessário.

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Casos Particulares – Estriol por via oral pode ser utilizadopara distúrbios do trofismo e da dinâmica urogenital na dosede 1 ou 2 mg/dia. Aparentemente não há necessidade de adi-cionar progestagênio, pois, o estriol nessa dosagem não estimu-la o endométrio. Os estrogênios conjugados podem ser usadospara a menostasia do sangramento uterino disfuncional. OEtinilestradiol é utilizado praticamente na anticoncepção, nãoservindo para o tratamento dos distúrbios do climatério e dapós-menopausa, porque altera substancialmente as proteínashepáticas, aumentando o risco de tromboembolismo e de hi-pertensão arterial.

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6. PROGESTAGÊNIOS

Os progestagênios são definidos como compostos que,agindo no endométrio, induzem alterações características dagestação e são capazes de manter a gravidez em animaisooforectomizados. Seu efeito é dose e tempo dependente. Agemem receptores específicos, como também nos receptores deestrogênio, androgênios, glicocorticóides e mineralocorticóides,produzindo, desta forma, efeitos variados.

CLASSIFICAÇÃOOs progestagênios podem ser classificados em naturais e

sintéticos. Realmente, existe um único composto natural, a pró-pria progesterona.

Progestagênio Natural - ProgesteronaO produto natural é a progesterona, esteróide derivado

do colesterol e secretado, em sua maior parte, por células teca-luteínicas do corpo lúteo, pelo trofoblasto e pelo córtex da su-pra-renal.

É insolúvel em água (no início não existia a micronização),não podendo ser administrada por via oral. A via de adminis-tração é a intramuscular, em veículo oleoso.

É secretada pelo corpo lúteo, e age em receptores de pro-gesterona que se localizam no núcleo das células-alvo.

Na corrente sangüínea, liga-se fracamente às proteínas,sendo rapidamente metabolizada. Cerca de 20% dela encon-tra-se fortemente ligada à proteína de ligação dos corticosterói-des e, o restante, à albumina.

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Cerca de 50% da progesterona é metabolizada no fíga-do (pelas enzimas 5α e 5β−redutase), pelo que perde sua du-pla ligação entre os carbonos 4 e 5 e os grupamentos cetonassituados nos carbonos 3 e 20. Este processo resulta em doisisômeros da pregnanediona, quatro isômeros da pregnenolonae oito isômeros do pregnanediol. Nos tecidos extra-hepáticos ametabolização se dá quase que exclusivamente pela 5α−redutase; apenas 10% é metabolizada pela 20α−redutase. Alémdisto, a progesterona é submetida a hidroxilação no carbono21, formando a desoxicosticosterona (DOCA).

Quantitativamente, o mais importante metabólitourinário é o pregnanediol.

Progestagênios de SínteseOs progestagênios de síntese podem ser subdivididos em:

estruturalmente semelhantes à progesterona ou à testosterona.O primeiro grupo origina outros dois: os derivados da pregnanae os da norpregnana. Já do segundo grupo derivam os com-postos sem e com etinila, este último compreende os derivadosda estrana e da gonana.

Progestagênios Estruturalmente Semelhantes àProgesterona

A manipulação da molécula da progesterona levou aodesenvolvimento de potentes progestagênios.

A adição do grupamento hidroxila ao carbono 17 da pro-gesterona promove a perda da sua atividade biológica. No en-tanto, a acetilação ou a hidroxilação da 17-hidroxiprogestero-na lhe confere certo potencial progestacional.

A manipulação da molécula de acetato de 17-hidroxi-progesterona no carbono 6, fez com que o efeito pela via oralfosse semelhante ao da parenteral. A este grupo pertencem:

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- acetato de medroxiprogesterona;- acetato de megestrol;- acetato de ciproterona;- acetato de clormadinona;- medrogestona.

Manipulação diferente originou a diidrogesterona. Nes-ta molécula, o grupamento metila do carbono 10 está na ori-entação α e, o hidrogênio do carbono 9, na orientação β. Estaduas orientações são opostas àquelas presentes na progestero-na. Outra alteração encontrada é uma dupla ligação entre oscarbonos 6 e 7.

O acetato de medroxiprogesterona liga-se fracamente àalbumina. Com relação ao seu metabolismo, pouco se sabe.Acredita-se que haja perda do grupamento cetona do carbono3 e hidroxilação, primeiramente nos carbonos 6 e 21, origi-nando os gluconatos. Quanto ao grupamento acetato, terminaintacto após a metabolização.

Dentro deste grupo, admite-se, atualmente, uma novaclasse de progestagênios, denominados de derivados 19-norpregnanos, que podem, por sua vez, serem acetilados (acetatode nomegestrol, nestorona) ou não-acetilados (demegestona,promegestona e trimegestona). A trimegestona vem sendo em-pregada pela sua alta seletividade ao receptor de progesteronae pela alta potência progestagênica.

Dentro ainda deste mesmo grupo, dos progestagênios es-truturalmente semelhantes à progesterona, há uma nova estru-tura molecular que é derivada da 17α-espironolactona. Este éo progestagênio – drospirenona – que mais se aproxima exata-mente do perfil farmacológico da progesterona natural (Tabe-

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la 1). A drospirenona e a progesterona apresentam elevadasafinidades de ligação aos receptores da progesterona ealdosterona e baixas afinidades de ligação aos receptoresandrogênicos e estrogênicos. Ambas, progesterona edrospirenona, são antiandrogênicas, sendo destituídas de quais-quer efeitos androgênicos e não possuem atividadeglicocorticóide e antiglicocorticóide. Ambos compostos mos-tram atividade antialdosterônica considerável. Em particular, adrospirenona se contrapõe aos efeitos adversos relacionados aoestrogênio, como retenção hídrica e ganho de peso. Tambémexiste efeito benéfico sobre a pressão arterial, principalmentenas mulheres levemente hipertensas.

Tabela 1 - Atividade biológica da progesterona e dos principais progestagênios

Progesterona ederivados sintéticos

Progesterona

Derivados da 17-alfahidroxi

Acetato de ciproterona

Acetato de medroxi-progesterona

Derivados da 19-nor-progesterona

Acetato denomegestrol

Trimegestona

Derivados da 17alfaespirolactona

Drospirenona

Derivados da 19-Nortestosterona

Noretisterona

Levonorgestrel

Gestodeno

Desogestrel

Progesta-gênica

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Antigona-dotrópica

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Anties-trogênica

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Estro-gênica

-

-

-

-

-

-

+

-

-

-

Andro-gênica

-

-

±

-

-

-

+

+

+

+

Antiandro-gênica

±

++

-

±

±

+

-

-

-

-

Glico-corticóide

+

+

+

-

-

-

-

-

+

-

Antimineralo-corticóide

+

-

-

-

±

+

-

-

+

-

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Progestagênios Estruturalmente Semelhantes àTestosterona

Alterações químicas na testosterona produziram um gru-po de progestagênios orais potentes, etinilados e não-etinilados.Do primeiro subgrupo originaram os derivados da estrana e dagonana.

Com a adição do radical etinila ao carbono 17 da testos-terona, esta perde, em parte, sua atividade androgênica e ad-quire atividade progestacional, podendo ser usada por via oral.A remoção do grupamento metila do carbono 10 promove oefeito progestacional da molécula e torna praticamente virtuala sua ação androgênica. O composto resultante é a noretindronaou noretisterona.

Há quatro importantes derivados da noretindrona, comatividade biológica por via oral:

- noretinodrel;- linestrenol;- acetato de noretindrona;- diacetato de etinodiol.

O noretinodrel difere da noretindrona por apresentaruma dupla ligação entre os carbonos 5 e 6, e não entre os car-bonos 4 e 5. O linestrenol não tem radical cetona no carbono3. O acetato de noretindrona tem um grupamento acetato nocarbono 3. E, finalmente, o diacetato de etinodiol possui doisgrupamentos acetato nos carbonos 3 e 17.

O metabolismo da noretindrona não parece diferir dodos outros esteróides endógenos, incluíndo redução, hidroxi-lação e conjugação. A maior concentração dos metabólitos, nacorrente sangüínea, reside nos sulfatos, seguido pela noretin-drona não-conjugada e seus metabólitos e pouquíssima quanti-

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dade de gluconatos. Na urina encontra-se justamente o inver-so. Esta diferença resulta da maior afinidade do sulfato pelaalbumina e pela maior taxa de filtração glomerular dosgluconatos. O sulfato de noretindrona é importante para amanutenção do nível progestacional, uma vez que as sulfatasespresentes em alguns tecidos clivam este hormônio inativo emoutro com atividade biológica.

O acetato de noretindrona e o diacetato de etinodiol so-frem hidrólise, ao passo que o linestrenol sofre hidroxilação esubseqüente oxidação do carbono 3, ambos originando um com-posto precursor. O noretinodrel parece ser convertido em no-retindrona, o que ainda não foi comprovado.

A substituição do grupamento etila pelo metila no carbo-no 13, fornece à noretindrona maior potencial progestacionalpor via oral. Esta gonana é denominada de norgestrel, sendosintetizada como uma mistura de compostos, na qual o levonor-gestrel é a forma biologicamente ativa. Potentes progestagêniossão sintetizados a partir da molécula de levonorgestrel, a saber:

- desogestrel;- norgestimato;- gestodeno.

A remoção do grupamento cetona do carbono 3 e a adi-ção do grupamento metilena no carbono11 origina odesogestrel. A introdução de dupla ligação entre os carbonos15 e 16, o gestodeno. E, por fim, a introdução do grupamentooxima no carbono 3 e do acetato no carbono17 o norgestimato.

A metabolização do levonorgestrel é muito semelhante àda noretindrona. No sangue, o metabólito mais encontrado é osulfato de levonorgestrel que, do mesmo modo que o sulfato denoretindrona, é clivado pelas sulfatases teciduais, originando

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efeito progestacional. Os metabólitos mais encontrados na uri-na são o gluconato de tetraidrolevonorgestrel e o gluconato de16α-hidroxitetraidrolevonorgestrel.

Em geral, aceita-se que o desogestrel seja o precursor do3 ceto-desogestrel, conhecido como etonogestrel. Tal dado foiconfirmado após a observação da concentração sangüínea doetonogestrel ser mais prevalente após a administração dodesogestrel. O etonogestrel liga-se em 32% com a SHBG e em66% com a albumina; apenas 2 a 3% circula no plasma em suaforma livre.

Quanto ao norgestimato, observou-se que cerca de 22%é metabolizado em levonorgestrel.

O gestodeno sofre redução, hidroxilação e conjugação,originando uma série de metabólitos, entre eles o levonorgestrel,em pequena quantidade. Circula ligado à SHBG em 75% doscasos, 24% à albumina e apenas 1% permanece livre no plasma.

O gestodeno parece ter um índice substancialmente maisalto de seletividade (relação entre a atividade progestagênica ea atividade androgênica) do que alguns progestagênios atual-mente utilizados na terapia hormonal (TH) (como por exem-plo, o levonorgestrel e a noretisterona). A associação dogestodeno em regime cíclico por 12 dias protege o endométrioe evita o desenvolvimento de hiperplasia endometrial, propor-cionando bom controle de ciclo, sem se opor aos efeitos bené-ficos do estradiol sobre a sintomatologia, o perfil lipídico e amassa óssea. A associação hormonal estroprogestativa (estradiol1 mg e a associação de 17 β-estradiol 1 mg e gestodeno 25mcg por 12dias), indicada para TH oral combinada cíclicacontínua, promove tratamento efetivo dos sintomas climatéricos.

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Em estudo de longo prazo, os parâmetros bioquímicos de re-modelação óssea (relação entre absorção e formação óssea) di-minuíram significativamente. A determinação da densidade mi-neral óssea nestes estudos mostrou que a associação estradiol-gestodeno efetivamente previne a perda da massa óssea relacio-nada à menopausa, promovendo a redução do risco de fratu-ras de extremidades em pacientes climatéricas.

EFEITOS SOBRE O ORGANISMO FEMININO

EndométrioAs alterações endometriais iniciadas na ovulação, e que

duram até a fase menstrual demonstram o efeito progestacio-nal. A espessura do endométrio não se altera em relação à fasepré-ovulatória, no entanto as glândulas tornam-se tortuosas eas artérias espiraladas intensificam seu enovelamento.

Identificam-se três fases neste período:

Precoce - 1 a 4 dias pós-ovulaçãoIdentificam-se, claramente, vacúolos subnucleares em

até 50% da glândulas endometriais. Este fato épatognomônico da ovulação e ocorre até 36 h após a mesma;os vacúolos podem persistir até o sexto dia após a ovulação.Neste período as mitoses são raras.

Intermediaria - de 5 a 9 dias pós-ovulaçãoA secreção glandular é abundante e o edema do estroma

evidente, com pico entre o oitavo e nono dia após a ovulação;visualiza-se ainda, à microscopia eletrônica, o alargamento dosorifícios glandulares. Células ciliadas em abundância parecemobstruir a entrada das glândulas (deste período em diante estas

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células diminuem em número e seus cílios encurtam). Os nú-cleos assumem posição basal. As artérias espiraladas iniciam suadiferenciação entre o nono e décimo dias após a ovulação.

Tardia - de 10 dias pós-ovulação até a menstruaçãoNesta fase inicia-se a decidualização do estroma, acom-

panhada de regressão do edema. Estas alterações começam aoredor das artérias espiraladas e seguem em direção às glândulaslocalizadas na superfície do epitélio.

O endométrio pode sintetizar e secretar prolactina, sendo estaatividade estimulada pela presença e pela dose de progesterona.

De maneira geral, a progesterona promove a diminuiçãodos receptores de estrogênio e aumenta a atividade da 17β-hidroxiesteróide desidrogenase, enzima responsável pela con-versão de estradiol em estrona.

Com relação ao tipo de progestagênio há algumas dife-renças no mecanismo de ação. Sabe-se que os derivados 19norapresentam efeito atrófico mais intenso.

MiométrioÉ a região muscular mais especializada do trato genital

feminino. As fibras musculares lisas dispõem-se em diferentesdireções, dividindo este órgão em regiões anatômicas e funcio-nais distintas, que dependem, de certa maneira, da exposiçãohormonal.

É o único músculo liso que depende da ação ao estrogêniopara apresentar atividade espontânea e rítmica. Deste modo, aação da progesterona se relaciona com o tempo de exposiçãoao estrogênio, isto é, o miométrio que não foi submetido à açãoestrínica não altera a sua atividade sob efeito da progesterona.

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Ao inverso, o miométrio que foi previamente estimulado peloestrogênio modifica seu padrão contrátil na presença de pro-gesterona, com diminuição da contratilidade.

CérviceAs alterações do muco cervical, durante o ciclo menstru-

al, talvez sejam as mais conhecidas.Na presença da progesterona, o muco torna-se mais

espesso, diminuindo sua quantidade, filância e cristaliza-ção, criando um ambiente hosti l à migração dosespermatozóides.

Tuba UterinaA tuba uterina também responde aos hormônios

esteróides.Como no endométrio, a endossalpinge, na presença de

progesterona, ativa a 17β-hidroxiesteróide desidrogenase trans-formando o estradiol em estrona. As células na fase secretoraperdem seus cílios, as mitoses são raras e há aumento do núme-ro de células secretoras.

A miossalpinge acha-se disposta em camadas, e na regiãodo istmo tende a formar uma camada circular e outra longitu-dinal; já na ampola a musculatura é menos exuberante. A pro-gesterona inibe a contração da musculatura tubária.

VaginaA vagina, como os outros órgãos, também responde à pro-

gesterona, a qual parece impedir a maturação das células dacamada intermediária do epitélio vaginal.

Com relação ao esfregaço, predominam as célulasparabasais.

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MamasA função da mama é a lactação. Na mulher em idade

reprodutiva, em período não-gestacional, a mama permaneceem “repouso”. No entanto, existe uma série de mudanças peri-ódicas, decorrentes das flutuações hormonais em cada ciclomenstrual.

Com relação à progesterona, exerce as seguinte ações:- maturação do galctóforo;- desenvolvimento dos ácinos;- inibe a vasodilatação;- inibe o edema tecidual;- inibe a diferenciação celular do ducto;- inibe a proliferação ductal induzida pelo estrogênio.

Recentemente, dados de literatura sugerem que a pro-gesterona não teria efeito protetor na mama à semelhança doque ocorre no endométrio, quando usada em doses terapêuti-cas.

Efeitos Sobre o Sistema Nervoso CentralOs hormônio sexuais e seus metabólitos podem exercer

várias ações no sistema nervoso central (SNC). Estas incluemações diretas e indiretas sobre os neurônios, células da glia evasos. A maioria destes efeitos requer a presença de recepto-res esteroídicos mediados por genes, transcrição e tradução,que podem levar horas ou mesmo dias para promover as alte-rações biológicas.

A progesterona apresenta diversas ações no SNC, quepodem ser subdivididas, de acordo com o tempo médio quedecorre entre a sua administração e o seu efeito, em:

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ação rápida- estimula a liberação de dopamina no núcleo estriado;- estimula liberação de GnRH pelo hipotálamo;- modula a capacidade de ligação do receptor da ocitocina

no hipotálamo;- inibe a capacidade de ligação do receptor de opióide;- potencializa as ações do GABA.

ação lenta- resposta genômica mediada pelo receptor esteroídico;- diferenciação e crescimento dos nervos;- modulação das partículas protéicas intramembrana;- alteração citoarquitetural;- alteração sináptica no hipotálamo.

Além disto, atua no centro termorregulador, gerandoaumento da temperatura basal corpórea.

INDICAÇÕESPodem-se utilizar os progestagênios de síntese nas seguintes

eventualidades:- sangramento disfuncional do endométrio;- amenorréia;- climatério;- anticoncepção;- deficiência na fase lútea;- síndrome da tensão pré-menstrual;- endometriose;- hirsutismo;- puberdade precoce;- adenocarcinoma de endométrio;- osteoporose grave.

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CONTRA-INDICAÇÕES- tromboembolismo;- doença varicosa grave;- hipercolesterolemia;- infarto agudo do miocárdio;- doença enxaquecosa crônica;- obesidade;- pacientes com tendência a apresentar cloasma;- tabagismo;- lesões intra-epiteliais do duto mamário.

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO- oral;- intramuscular;- implante;- transdérmica;- anel vaginal;- intranasal;- dispositivo intra-uterino.

EFEITOS COLATERAIS- irritabilidade;- cefaléia e ou enxaqueca;- ganho de peso;- edema;- prurido e outras manifestações alérgicas;- alteração no perfil lipídico, principalmente os derivados

19nor;- mastalgia;- diminuição da libido;- efeitos mamários.

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7. ANDROGÊNIOS –FARMACOLOGIA E INDICAÇÕES

NO CLIMATÉRIO

O papel dos androgênios na terapia hormonal na pós-menopausa (TH) é uma área de grande controvérsia. Os clíni-cos diferem de opinião, desde aqueles que acreditam que a adi-ção de androgênio seja uma prática perigosa e da qual se possaarrepender, até aqueles que acreditam que a aplicação dos an-drogênios seja vital para a manutenção dos niveís de energia,função cognitiva e libido. Esse debate é muito apaixonado econstituido mais de mitos do que de um sólido conhecimentoda literatura disponível.

A homeostase androgênica se altera no climatério. Para amaioria das mulheres, a terapia estrogênica é suficiente paratratar os sintomas que aparecem com a menopausa. Com rarasexceções certos sintomas persistem a despeito da adequada te-rapia. Nestes casos, a adição de substâncias androgênicas podeser útil. Por outro lado, esta terapia é associada a efeitos colaterais,que podem ser de ordem metabólica, cosmética e psicológica,a depender da dose, da via de administração e do compostoempregado.

PRINCÍPIOS DA FISIOLOGIA ENDÓCRINADOS ANDROGÊNIOS

Os androgênios foram inicialmente descritos como com-postos que induzem o desenvolvimento de caracteres sexuaissecundários masculinos. Tais compostos possuem uma estrutu-

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ra de 19 carbonos. Há 3 grupos clinicamente relevantes deandrogênios: precursores, testosterona e metabólitos androgê-nicos. Os precursores incluem a deidroepiandrostenediona(DHEA), sulfato de deidroepiandrostenediona (DHEAS) eandrostenediona.

A testosterona é o androgênio clássico, tendo váriosmetabólitos, incluíndo a deidrotestosterona. Os androgêniossão produzidos pela via de síntese dos esteróides. Assim, consti-tuem passagem importante na produção do próprio estradiol,por aromatização. Há três sitios básicos onde ocorre a produ-ção dos androgênios: os ovários, as glândulas supra-renais e otecido adiposo periférico, que na realidade funciona como umórgão de síntese endócrina. O seu metabolismo ocorre princi-palmente no fígado e nos tecidos. A testosterona pode tanto seraromatizada em estradiol ou, pela ação da enzima 5 α redutase,ser convertida em deidrotestosterona. Os rins são os responsá-veis pela sua excreção.

AGENTES FARMACOLÓGICOS DISPONÍVEISA testosterona tomada por via oral, é rapidamente

metabolizada e inativada pelo fígado. Por esta razão precisa sermodificada para ser administrada por via oral ou então deveser ministrada por outra via. Neste aspecto é muito similar aoestradiol.

A meia-vida da testosterona no soro é de 10 a 20 minu-tos. Para ter aplicação clínica, deve ser administrada em prepa-rações de liberação sustentada. Isto se consegue ao colocá-laem veículo injetável pesado, tal como o óleo de sésamo. Alter-nativamente, pode ser acondicionada em implantes de libera-

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ção lenta. Outra opção é modificar a sua estrutura química,resultando em compostos como o undecanoato de testostero-na, que é eficiente quando administrado oralmente.

Na América do Norte a via oral, os injetáveis depot e osimplantes subcutâneos são os métodos mais utilizados. Muitasdestas preparações combinam estrogênio e testosterona. Siste-mas de liberação transdérmica e vaginal estão sendo desenvol-vidos e usados na Europa. Há interesse atualmente no uso deDHEA ou DHEAS na pós-menopausa.

BENEFÍCIOS DA TERAPIA ANDROGÊNICAA queda mais dramática dos níveis de testosterona

ocorre em mulheres após a ooforectomia; com a menopausanatural, a mudança é mais sutil. Devido a este declínio, aterapia hormonal com testosterona tem sido defendida. En-quanto os níveis de testosterona caem logo após aooforectomia, eles ainda permanecem estáveis para a maio-ria das mulheres. Não se pode distinguir mulheres com ousem ovários na menopausa, tendo por base somente os ní-veis de testosterona, porque estes níveis entre os dois gruposse confundem muito. Clinicamente a mensuração basal datestosterona é muito pobre para identificar pacientes quevão ou não se benificiar com esta terapia. Diferentemente,parece que cada mulher tem nível específico de circulaçãode testosterona e este ponto precisa ser determinado pormeio de tentativas. Algumas mulheres parecem manter osníveis de circulação de androgênios sempre adequados nodecorrer de suas vidas, ao passo que outras se beneficiamgrandemente com a terapia androgênica.

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Os benefícios da terapia androgênica estão listados naTabela 1. Enfatiza-se que muitos destes efeitos positivos estãono eixo psicológico, no qual documentação objetiva é proble-mática. Finalmente, muitas tentativas iniciais usaram doses queproduziram níveis de testosterona plasmática em patamarfarmacológico diferente dos fisiológicos.

Alguns estudos documentaram muitos dos aspectos posi-tivos da terapia com testosterona, usando um preparadoparenteral combinado de estrogênio e testosterona. Tais estu-dos incluíram pacientes com menopausa natural e cirúrgica.

Demostraram que o comportamento sexual motivado,sofre efeitos benéficos com a terapia com testosterona. Isto in-clui efeitos positivos em fantasias sexuais, desejo sexual e excita-ção. No entanto, não havia associação com a atividade do coito.

Sexualidade↑ Desejo sexual↑ Excitação↑ Frequência de fantasias sexuaisSem resposta fisiológicaSem resposta interpessoal

DepressãoDiminuída

Função cognitiva↑ Memória

HumorMais estávelMais energia

Densidade mineral ósseaManutenção

Tabela 1 - Benefícios da terapia androgênica

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Myers et al estudaram um grupo de mulheres com me-nopausa natural, usando 5 mg de metiltestosterona. Este pre-parado não aumentou os níveis de testosterona endógena masatuou como um androgênio, em nível das células-alvo. Seusresultados são similares ao estudo anterior mas as conclusõesdiferem no que tange ao número de atividade sexual.

Concluiu-se que em indivíduos saudáveis, os esteróidessexuais contribuíram pouco para a efetiva expressão da se-xualidade.

A função cognitiva também parece ser afetada pelasmudanças da menopausa. Novamente parece que atestosterona pode aliviá-la particularmente com respeito àmemória de curto e longo tempo e à capacidade de racíociniológico. A preservação destas funções cognitivas são descritascom estrogênio ou testosterona. Isto sugere que osestrogênios podem ser o elemento-chave e o impacto datestosterona é mediado por sua conversão em estrogênio. Hánecessidade de investigações mais profundas.

O humor é afetado pelos androgênios. Mulheres em tra-tamento com testosterona isolada, ou associada ao estrogênio,disseram estar mais animadas, mais felizes e com maior energiacomparadas com mulheres que recebiam somente estrogênio.Seus resultados em testes padronizados, mostraram melhoriasnos sintomas psicológicos e psicossomáticos, maior nível de ener-gia e de bem-estar do que as do grupo controle.

A predominância de osteoporose em mulheres mais doque em homens, levantou a possibilidade de que os androgêniospodem ter algum efeito positivo na massa óssea e no metabolis-mo ósseo. Assim como tem sido identificado nos ossos recepto-

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res de estrogênio, receptores específicos de androgênios têmsido identificados em células semelhantes ao osteoblasto. A tes-tosterona também tem um impacto sobre o metabolismo ós-seo, de forma semelhante ao estrogênio, mas parece ser menospotente.

Estudo feito por Horowitz revelou que perto de umquarto de homens com hipogonadismo (síndrome deKlinefelter) tinham osteopenia. Outro estudo de Finkelsteinrevelou que homens com hipogonadismo hipogonadotróficoidiopático tinham a densidade mineral óssea comprometidae que isto poderia ser melhorado com a terapia comtestosterona ainda que em extenção limitada. Já o impactodos androgênios no metabolismo ósseo das mulheres é pe-quena.

Ainda há muito pouca informação para se comparar osefeitos dos diferentes preparados androgênicos. O consensogeral é de que eles atuam de modo comparável, indiferente-mente da preparação utilizada.

Os benefícios da terapia com testosterona precisam serconfrontados com os seus possíveis efeitos adversos.

RISCOS E EFEITOS ADVERSOS NA TERAPIAANDROGÊNICA

Os riscos e os efeitos adversos da terapia androgênica po-dem ser divididos em: metabólicos, cosméticos e psicológicos, eestão listados na Tabela 2. Deve-se distinguir entre os efeitoscolaterais que possam ser atribuídos aos efeitos fisiológicos dosandrogênios, daqueles relacionados com as propriedadesfarmacológicas dos agentes terapêuticos.

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A complicação mais citada da terapia androgênica seriao impacto sobre o perfil lipídico, visto a diferença desse meta-bolismo em relação aos sexos. Descreveu-se a redução dos ní-veis de HDL em mulheres com a síndrome de ovários policísti-cos e hiperandrogenismo. No homem esse aspecto difere mos-trando uma correlação positiva entre os níveis de testosterona eHDL. A obesidade central e a redução da globulina transpor-tadora de hormônios sexuais (SHBG), proporcionam um nívelmais elevado de testosterona livre, deteriorando o perfil lipídico,assim como aumentando os níveis de PAI-1, um mediador im-portante no risco cardiovascular. Por outro lado, há estudosdemostrando que a administração parenteral tem menor efeitosobre o perfil lipídico do que a oral.

Em resumo, ainda há muito pouca informação para levara conclusões definitivas sobre o impacto da terapia comandrogênio na pós-menopausa. Os achados dos vários trabalhossão contraditórios. Os níveis de HDL e LDL são apenas poucos

Tabela 2 - Efeitos adversos potenciais e reconhecidos da terapia androgênica

Perfil lipídico alteradoAumento do risco para câncer de mamaTeste de função hepática alterados (somente com androgênio oral)Efeitos Cosméticos

HirsutismoAcneAumento do clitórisMasculinização

Mudança de vozEfeitos psicológicos

Efeitos de vícioEstimulação indesejada da libido

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de muitos elementos que contribuem para a etiologia da doençacoronariana na mulher. Mais avaliações são necessárias para esta-belecer qual é o verdadeiro efeito dos androgênios no sistemacardiovascular.

Vários estudos tentaram mostrar associação entre nívelelevado de androgênio e câncer de mama. Não podemos nosesquecer neste particular, que o androgênio na mama aromatiza-se e se transforma em estrogênio, alcançando concentraçõesmais elevadas, o que poderia favorecer o risco maior destaneoplasia.

No entanto, pela contradição dos trabalhos efetuados erelacionando o uso dos androgênios com risco de câncer demama pesquisas mais intensas deverão ser efetuadas.

As preparações orais com androgênios têm sido citadascomo fatores que elevassem a incidência de disfunção hepáticae câncer. A incidência destes problemas não tem sido bemestabelecida e eles só foram observados em terapêutica com dosemuito alta de metiltestosterona (150 mg/dia). Ainda que orisco seja baixo em mulheres que estão usando dosagens pe-quenas (1,25 a 10 mg/dia), estas pacientes devem submeter-sea testes de função hepática periodicamente.

No que se refere a efeitos cosméticos e mudança no tomde voz, devido à terapia com testosterona, há poucos relatospublicados. Portanto, considerações sobre estes efeitos devemser cuidadosas.

Observação surpreendente compartilhada por muitosmédicos é o perfil psicológico de muitas mulheres que estãousando terapia com testosterona, particularmente quando ad-ministrada por via parenteral. Mesmo quando sérias complica-

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ções são suscitadas pela terapia, como clitoromegalia e hirsutis-mo, tais pacientes são completamente incapazes de parar coma medicação. Isto se apresenta como “algo similar a um vício”.As tentativas de disuadí-las geralmente falham.

TERAPIA TÓPICA COM ANDROGÊNIOSO uso da terapia tópica com androgênios está limitada

principalmente ao tratamento das distrofias da vulva. A sua efi-cácia foi primeiramente descrita por Cinberg em 1945.

No presente, a testosterona tópica é especificamente usa-da para o tratamento do líquen escleroso e atrófico e outrasdistrofias da vulva.

Líquen escleroso e atrófico é uma condição dermatológicacaracterizada por prurido, aspereza regional e ulcerações. Esteprocesso é piorado pelo trauma local, roupa e o coçar. Os acha-dos de ultra-estrutura são aumento local do metabolismo decolágeno e decréscimo no número de capilares.

A doença é tipicamente associada com a baixa dos níveisde deidrotestosterona e androstenediona, ao passo que os ní-veis de testosterona livre estão altos. Friedrich e Kalra sugeremque esse achados representam um bloqueio na 5 α-redutase,responsável pela converção de testosterona emdeidrotestosterona localmente. Nestes estudos foi administra-do propionato de testosterona tópico a 2%. A deidrotestosteronae a testosterona se elevaram no soro significativamente. Os au-tores propõem que a terapia com testosterona induz o aumen-to da atividade de 5α− redutase. Com o tratamento demons-trou-se retorno às condições normais da pele, neovascularizaçãoe perda da homogeneidade anormal da zona dérmica. Em re-

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sumo, a testosterona aplicada localmente na vulva, na terapiado líquen escleroso, oferece bons resultados. Há entretanto ab-sorção sistêmica e as pacientes devem ser observadas com rela-ção aos efeitos colaterais, quando tratadas por longo períodode tempo. É interessante notar que a variabilidade nos efeitoscolaterais pode representar a variação no número de recepto-res androgênicos e a sensibilidade de cada paciente.

CONCLUSÕESEm um dos relatórios iniciais sobre terapia androgênica

em mulheres, Greenblatt em 1949 sugere os seguintes proce-dimentos para o seu uso em mulheres na menopausa:

“Em certas pacientes com síndrome menopausal, nas quaisa terapia com estrogênio não foi satisfatória... A mulher quenão é psicologicamente frígida e na qual é desejável o cresci-mento da libido.”

Apesar de se dispor de novas informações, esta conduta éainda bastante atual.

O uso de androgênio na TH não deve ser rotineiro. Tes-tosterona sistêmica por si só sem estrogênio, não tem lugar namedicina moderna; preparações tópicas podem ser usadas, emcondições dermatológicas específicas, como foi citado previa-mente. Entretanto, achamos que a testosterona e os androgêni-os devem ser considerados como terapia coadjuvante emcircustâncias especiais. Os critérios para se considerar uma pa-ciente para a terapia com testosterona seriam: a) falha dosestrogênios para diminuir os sintomas climatéricos; b) ausênciade alterações da tireóide e hiperprolactinemia; c) ausência depsicopatia; d) diminuição da libido, desatenção e falta de ener-

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gia. Se todos estes critérios forem satisfeitos, devemos dosar osníveis basais de testosterona e DHEA no soro, assim como ob-ter um perfil lipídico. Inicia-se a terapêutica com um combi-nado com baixa dose de estrogênio e metiltestosterona. Por causadesta escolha fazemos também testes para função hepática.Reavaliamos a situação após tres mêses de terapia. Se a pacienteestiver se dando bem, mantemos o tratamento por um ano,quando reverteremos, para o uso de estrogênio sem testosterona.Está abordagem tem sido recompensada com boa resposta. Aincidência de efeitos colaterais é mínima e as pacientes podemsuspender o uso de testosterona, sem grandes problemas.

Outra abordagem que nos parece aceitável, é seguir omesmo protocolo, mas escolher um preparado com testostero-na parenteral. Se isto for feito, os níveis de testosterona no soroprecisam ser avaliados com freqüência, preferivelmente em in-tervalos mensais. Devemos ter cuidado para menter os níveisde testosterona em patamar fisiológico. Então, a dose deve serindividualizada e freqüentemente ajustada. Apresentam-se, naTabela 3, os androgênios mais utilizados em TH.

Tabela 3 - Androgênios mais utilizados e respectivas doses

OralMetiltestosterona_______________________________1,25 - 2,5 - 5,0 mg/diaUndecanoato de testosterona________________________________40 mg/dia

ParenteralAndrogênios puros

Cipionato de testosterona__________________________50 - 100 mg/mêsEnantato de testosterona___________________________50 - 100 mg/mêsImplante de testosterona___________________________25 mg/ 6/6 meses

Associação Estrogênio / AndrogênioBenzoato / Fenilpropionato de estradiol_____________________5 mg/mêsPropionato/Fenilpropionato/Isocaproato de testosterona______100 mg/mês

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Alguns preferem adminstrar dosagens mais altas, parti-cularmente de testosterona por implantes subcutâneos.

Em conclusão, os androgênios são coadjuvantes úteis naTH para mulheres bem selecionadas. Estas pacientes devemser seguidas de perto e reavaliadas constantemente. São aindanecessárias maiores investigações nesta área de tão grande rele-vância clínica.

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8. ANTICONCEPÇÃONO CLIMATÉRIO

Tema sempre atual e dos mais controversos nos seus va-riados aspectos, tentaremos analisá-lo de forma objetiva e prá-tica.

A escolha de um método anticonceptivo constitui, às ve-zes, difícil problema para a mulher madura e para seu médico.A partir dos 35 anos de idade, involui gradativamente a fun-ção reprodutiva, embora a mulher possa permanecer fértil pormais 10 a 15 anos, período durante o qual se observam o au-mento da morbimortalidade materna e perinatal e maior riscode anomalias congênitas.

Não podemos deixar de considerar alguns dados damaior relevância sobre a gravidez nesta faixa etária: a) maiorocorrência de partos prematuros, toxemia e hipertensãoarterial; b) maior prevalência de diabete gestacional; c) in-cidência elevada de abortamentos espontâneos; d) maiorincidência da síndrome de Down (1/32 aos 45 anos deidade).

Alguns fatores contribuem para diminuir a fertilidademédia de cada casal nesta faixa etária: a) a ocorrência crescentede insuficiência lútea e dos ciclos anovulatórios; b) menor fre-qüência de coitos; c) grande aumento na incidência deabortamentos por causas cromossômicas.

Estudos recentes indicam que 80% das mulheres commais de 45 anos de idade têm ciclos anovulatórios. A fertilida-de masculina também declina com a idade.

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Embora não contemos com estatística confiável quanto àfertilidade dos casais maduros – não devemos e nem podemosconsiderar a concepção como provável entre eles.

No Reino Unido, no ano de 1984, ocorreram quase 1000gestações em mulheres com idade entre 45 e 49 anos e mais de40 gestações em mulheres com mais de 49 anos. Vale ressaltarque, naquele mesmo país, a maior taxa de abortamentos é en-contrada no grupo etário com mais de 35 anos.

No Brasil, neste mesmo ano, segundo dados do Ministé-rio da Saúde, foi de 1476 o número de partos ocorridos emmulheres com idade acima dos 50 anos. Sabemos que, na prá-tica, este número é bem mais significativo, embora não saiba-mos, ao certo, a fase da vida em que a fertilidade pode ser con-siderada igual a zero. Daí a necessidade imperiosa de estarmosatentos ante à possibilidade de gravidez na mulher climatérica,tendo em vista os transtornos que podem advir para a pacientee para os quais concorre também o fator individual. O uso dequalquer método contraceptivo em mulheres acima dos 35 anosde idade apresenta menor taxa de mortalidade quando com-parado àquelas que não estão utilizando. A exceção está nasusuárias de pílula, tabagistas e com mais de 40 anos.

Por todos os fatores sumariamente analisados, muitas ve-zes associados a problemas sociais e econômicos é que aumentaa importância em se utilizar, nessa faixa etária, um métodoanticonceptivo eficaz e que ofereça um mínimo de riscos paraas pacientes. Lembrar que, em geral, a terapia hormonal (TH)não tem ação contraceptiva.

O climatério é considerado como o período da vida damulher que corresponde à transição entre a fase reprodutiva e

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a não-reprodutiva; baseado neste conceito é que devemos ori-entar a anticoncepção até um ano após a última menstruação(menopausa – FSH superior a 30-35 mUI/mL). A despeito doelevado número de informações disponíveis sobre os métodosanticoncepcionais, constata-se, ainda, ser pequeno o conheci-mento sobre o uso em mulheres na perimenopausa.

Passemos agora a analisar os diversos métodos anticon-cepcionais:

1. Métodos Hormonais:a. Anticoncepção oral combinada: * Monofásica

* Bifásica * Trifásica

b. Minipílulas (progestagênio de uso contínuo)c. Pílula emergencial (pós-coital)d. Injetáveis: * Mensal

* Trimensale. Implantesf. Anel Vaginalg. Transdérmico

2. Dispositivos Intra-Uterinos (DIUs)3. Métodos de Barreira

a) Condom (preservativo masculino e feminino)b) Diafragma vaginalc) Espermaticida

4. Métodos Comportamentais (Naturais)a) Rítmico (vários)b) Coito interrompido

5. Métodos Cirúrgicosa) Esterilização: Masculina

Feminina

MÉTODOS HORMONAIS -ANTICONCEPÇÃO ORALCOMBINADA (AOC)

Tópico dos mais controversos, principalmente em se tra-tando de mulheres na faixa climatérica, exige que façamos al-gumas considerações que nos parecem da maior relevância.

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Quase 40 anos se passaram do lançamento da primeirapílula comercializada no mercado farmacêutico mundial. É im-portante ressaltar a drástica redução das doses dos esteróides.De uma dose de 210,0 mg por ciclo no início da década de1960, dispomos atualmente de associações com menos de 2,0mg por ciclo. A redução das doses foi fundamental para a rela-ção riscos x benefícios. Com as elevadas doses, os AOC causa-vam uma série de efeitos desagradáveis, inibindo profundamenteo eixo neuroendócrino e promovendo alterações metabólicasimportantes. Devemos ainda ressaltar a ação inerente a cadaum dos componentes da pílula e que a atribuição dos efeitos édependente da dose empregada, bem como da relaçãoestrogênio/progestagênio utilizada. O estrogênio semi-sintéti-co parece ser o hormônio responsável pelas complicações nosistema venoso, ao passo que o progestagênio tem ação danosasobre o sistema arterial.

Apesar de ainda serem comercializadas várias associa-ções com doses elevadas de esteróides – o que é inconcebível,pois sabemos que a grande demanda dos AOC no Brasil nãopassa por um receituário médico – só indicamos, em geral, namulher acima dos 35 anos, as associações contendolevonorgestrel, desogestrel e gestodeno associadas a 30 e 20µgde etinilestradiol.

Essas associações, de baixas doses, além de garanti-rem excelente eficácia, têm melhor tolerabilidade, redu-zindo bastante os fatores de risco e melhorando a adesãoao método.

A finalidade dessa classificação não se limita a fins didáti-cos, pois temos indicações precisas para cada tipo.

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FATORES DE RISCOFumo - Mais importante do que a idade. Aumenta, em mui-

to, o risco tromboembólico, não devendo, portanto, ser indicadaa AHOC (anticoncepção hormonal oral combinada) para asmulheres tabagistas com mais de 35 anos.

Idade - Até há pouco tempo, tomava-se como limite a idadede 35 anos. Hoje, com as novas formulações, emprega-se aAHOC em mulheres, desde que hígidas e não-tabagistas, até amenopausa.

Sedentarismo e Obesidade - São fatores de risco para adoença vascular e para o sistema de coagulação. Há necessi-dade de se instituir dieta adequada e de se indicarem exercí-cios físicos.

Hipertensão Arterial - Tende a se elevar com a idade, prin-cipalmente após os 40 anos. Ambos os componentes da pílulaparticipam na gênese da hipertensão arterial sistêmica. Os es-trogênios semi-sintéticos estimulam a síntese hepática dossubstratos da renina, os quais favorecem a conversão da angio-tensina, que atua sobre as arteríolas promovendo vasoconstric-ção. Eles também agem na supra-renal, liberando aldosteronae retendo sódio e água. Têm ainda ação sobre as célulasendoteliais, a vasopressina e a musculatura cardíaca. Os pro-gestagênios derivados 19-nor – como os androgênios – fazemo oposto dos estrogênios; elevam a lipoproteína aterogênica(LDL) e diminuem a lipoproteína protetora contra aaterosclerose (HDL). Como resultado, teremos a elevação datensão arterial por aterosclerose.

Além da idade, essas alterações relacionam-se com a dosee com o tempo de uso dos anticonceptivos orais combinados.

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Diabete - As alterações dos hidratos de carbono não se rela-cionam com o tempo de uso e são potencializadas pela idade,obesidade e história familiar de diabete.

O estrogênio semi-sintético potencializa os efeitosdiabetogênicos, os quais decorrem, principalmente, da ação doprogestagênio (defeitos pós-receptores de insulina), que diminuia tolerância à glicose. Os estrogênios, por estímulo hipofisário,elevam a somatotrofina (GH) e, conseqüentemente, levam ahiperglicemia. Este fato desencadeia o aumento da secreção pan-creática de insulina, que neutraliza a elevação da glicose.

História Familiar ou Pessoal de Doença Vascular - Admi-te-se que a redução das doses dos componentes da pílula, bemcomo a síntese de novos progestagênios, permitiram menor im-pacto sobre os principais fatores de risco que participam daorigem das doenças cardiovasculares.

O estrogênio semi-sintético é o responsável direto pelasalterações que ocorrem no sistema de coagulação (dose-depen-dente). Ele atua sobre os metabólitos das prostaglandinas, fa-zendo diminuir os níveis de prostaciclina e aumentando a pro-dução de tromboxana A

2. Este desequilíbrio proporciona vaso-

constricção, com aumento da agregação plaquetária e, conse-qüentemente, maior possibilidade de trombose venosa.

É consensual o fato de que a insuficiência venosa acen-tua-se com a idade. Por este motivo, na mulher climatérica, oscuidados terão que ser ainda maiores na indicação dos AHOC.

BENEFÍCIOSAo ser indicada a pílula como método anticoncepcio-

nal devemos ter os seguintes cuidados: após minuciosa

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CLIMATÉRIO

ANTICONCEPÇÃO HORMONAL ORAL

CONTRACEPTIVO

Lipoproteínas Instabilidade vasomotoraDisfunções urogenitaisPele (colágeno) Metabolismo ósseo

Neoplasias

anamnese, proceder a rigoroso exame físico, tanto geral comoginecológico. Em seguida, solicitar os exames bioquímicosnecessários para cada paciente. Com esta conduta, afastam-seos fatores de risco.

Além do benefício contraceptivo, a AHOC atua na ins-tabilidade vasomotora, nos metabolismos ósseo e das lipoprote-ínas, na prevenção das disfunções urogenitais e sobre a pele e ocolágeno.

Além da eficácia devidamente comprovada a AHOC nãointerfere na vida sexual do casal.

Em doses baixas, essas substâncias determinam reduzidosefeitos colaterais.

Em nossa óptica, nessa faixa etária, em geral, a mulhernão deve ter filhos, pelas razões já expostas anteriormente.

Todas as usuárias devem ser bem orientadas em relaçãoao método.

O uso da pílula de baixa dose na mulher acima dos 35anos de idade previne a osteopenia, a perda do colágeno, as

BENEFÍCIOS

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disfunções urogenitais, bem como os sintomas vasomotores, semfalar na melhora da qualidade de vida da usuária.

Ela ainda atua de forma benéfica, principalmente comas associações trifásicas, melhorando o perfil lipídico – eleva aslipoproteínas de alta densidade HDL, diminuindo, portanto,a morbimortalidade por doenças cardiovasculares.

Em relação às neoplasias, não há trabalhos na literaturaque relacionem o uso das pílulas na pré-menopausa com a ocor-rência de neoplasias.

Quanto ao câncer da vagina e da vulva, não há qualquerrelação entre eles e o uso da pílula.

No tocante ao câncer de colo do útero, não há referên-cias científicas que imputem à pílula qualquer interferênciadireta.

É possível que, em usuárias fazendo uso da AOC por lon-go tempo com dose progestagênica elevada, o risco aumente,quando associado a fatores epidemiológicos de risco (múltiplosparceiros, HPV, multiparidade, vida sexual muito prococe econstante, etc.).

Em relação ao câncer de mama, a grande maioria dosestudiosos no assunto afirma não haver correlação com o usoda pílula de baixa dose; ou seja, a AHOC não traria benefíciosou riscos para o câncer de mama.

No entanto, o tema tornou-se polêmico com o surpreen-dente trabalho sueco divulgado em 1989. Foi analisado o riscodo câncer de mama em mulheres na pós-menopausa, com usode terapêutica hormonal concluíndo que o progestagênio, quan-do associado ao estrogênio, elevaria o risco do câncer de mama(RR = 4,4). O pequeno número de pacientes estudadas e as fa-lhas encontradas na elaboração do trabalho, tornaram-no esta-

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tisticamente não-significativo e, portanto, alvo de muitas críticas.Em 1993 outro trabalho, com uma casuística maior, e modifica-ções metodológicas, observou risco relativo de (RR = 1,6).

A literatura é concorde quanto ao efeito protetor que ascombinações anticonceptivas de baixas doses conferem àsneoplasias ovarianas e endometriais. Evidente e progressiva pro-teção (em torno de 50%) em relação ao adenocarcinoma deovário e de endométrio, caracteriza, sem dúvida, um dos gran-des benefícios da AHOC.

OUTROS BENEFÍCIOS ATRIBUÍDOS AOS AOCa) Protegem contra a doença inflamatória pélvica (DIP) e as

moléstias benignas das mamas (doença fibrocística-fibroadenoma);

b) Corrigem inúmeras alterações menstruais, tão comunsnesse período, bem como melhoram a dismenorréia e a TPM;

c) Estudos recentes parecem demonstrar que essas substân-cias melhoram a artrite reumatóide (suprimem a resposta auto-imune);

d) Melhoria das manifestações androgênicas e redução dafreqüência dos cistos funcionais do ovário;

e) Redução da anemia ferropriva;f) Reduzem o risco relativo de mortalidade materna na gra-

videz.Pelo exposto:

– Indicamos a anticoncepção oral combinada selecionan-do as pacientes e considerando os fatores de riscos e as contra-indicações.

Não há dúvida de que os efeitos metabólicos podem ser atri-buídos aos dois componentes da pílula.

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Observa-se redução das alterações metabólicas, devido aosinergismo entre o estrogênio e o progestagênio e a diminuiçãodas doses dos esteróides;

Concluimos que os efeitos benéficos suplantam os riscos deeventuais alterações metabólicas.

Pesquisas realizadas na década passada, com mulheres aci-ma de 35 anos de idade, utilizando-se a associação valerato deestradiol (estrogênio não-sintético) e acetato de ciproterona,mostraram excelentes resultados, comprovando a eficácia dométodo. Não sabemos o motivo de, até o presente momento, aassociação não ser comercializada com fins anticonceptivos;

- Novas vias estão sendo pesquisadas. As pesquisas continu-am, na tentativa de se desenvolver novos esteróides ou de sereduzirem, ainda mais, as doses dos que estão em uso, assegu-rando-se a eficácia e a segurança. O anticonceptivo hormonalcombinado de baixa dose é considerado o ideal para as mulhe-res climatéricas que desejam alta eficácia, fácil reversibilidade,além dos já citados benefícios extracontraceptivos.

MINIPÍLULAS (PROGESTAGÊNIO DE USOCONTÍNUO)

No Brasil, várias formulações são comercializadas com di-ferentes progestagênios. O acetato de noretindrona na dose de350 µg por comprimido; o levonorgestrel, na dose de 30 µg; eo linestrenol, na dose de 500 mg e do desogestrel na dose de75 mg/dia. O uso é diário e contínuo.

Como a fertilidade diminui nas mulheres dessa faixa etária,alguns autores consideram a minipílula uma alternativaanticonceptiva bastante eficaz.

A eficácia da minipílula é inferior à do anticonceptivooral combinado. Além disso, suprime a lipoproteína protetora

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contra aterosclerose; promove, com maior freqüência, altera-ções menstruais (o que já é um problema neste período de vidada mulher) e ainda aumenta a possibilidade de prenhezectópica.

Ao nosso ver, em uma análise prática, a minipílula nuncaocupou um lugar de destaque na anticoncepção no Brasil. Elatem seu uso limitado aos casos de intolerância e/ou contra-in-dicação aos estrogênios.

ANTICONCEPÇÃO DE EMERGÊNCIA (PÓS-COITAL)É uma medida de caráter emergencial, quando ocorre

coito não-protegido, não programado.Indicamos, em geral, a anticoncepção hormonal oral, com

50 µg de etinilestradiol associados a 250 µg de levonorgestrel,em duas doses de dois comprimidos, com intervalo de 12 ho-ras. Este esquema deve ser iniciado o mais precocemente possí-vel, até no máximo de 72 horas após o intercurso sexual. Re-centemente, também vem sendo utilizado o levonorgestrel, nadose de 750 µg, em duas tomadas.

As principais indicações são: relação sexual não-planeja-da e desprotegida, uso inadequado de métodos anticoncepcio-nais, falha anticonceptiva presumida e violência sexual (estu-pro). A eficácia é tanto maior quanto mais precocemente forintroduzida a medicação.

Assim, temos que selecionar as futuras usuárias conside-rando os fatores de risco e as contra-indicações, ao mesmo tempoque solicitamos os exames complementares individualmente.

A OMS orienta para uma classificação das Condições deSaúde, criando critérios para a prescrição dos métodos anti-

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concepcionais. Vai da classe I (sem restrições ao uso do méto-do) à classe IV, quando os riscos são inaceitáveis para a saúde,não devendo, portanto, ser utilizado o método.

As principais contra-indicações para o uso da AHOC são:idade acima de 35 anos com fatores de risco presentes (ex. ta-bagismo), hepatopatias graves, hipertensão arterial grave, do-ença troboembólica (ou com antecedentes importantes), diabeteinsulino-dependente com lesão vascular, câncer genital e ma-mário, enxaqueca grave recidivante, além de outras doenças.

INJETÁVEISTrimestral - Na dose de 150 mg, em intervalos de 90 dias,

utiliza-se o acetato de medroxiprogesterona, que, apesar de em-pregado com fins contraceptivos, só recentemente foi reconhe-cido pelo Ministério da Saúde para uso com este propósito.

Este método é considerado excelente para as mulheresacima de 35 anos de idade e que apresentam contra-indicaçãoaos estrogênios.

Tem ainda a vantagem de ter diminuto percentual defalhas, considerado semelhante ao da AHOC. Ele também ofe-rece forte proteção endometrial, principalmente nas mulheresportadoras de hiperplasias, doença que não é incomum nessafaixa etária.

Deve-se ter o cuidado de acompanhar, de maneira corre-ta, as usuárias do método, em relação aos seus possíveis efeitosmetabólicos. Os estudos demonstram significativas elevações daglicemia. Sabemos que as alterações no metabolismo dos hidratosde carbono já são mais freqüentes nessa faixa etária, apesar damenor ação dos deriva dos C21 sobre esse metabolismo.

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Apesar de ser um derivado da hidroxiprogesterona (car-bono 21), não possuindo, portanto, ação androgênica, há es-tudos que mostraram discreta redução na lipoproteína prote-tora de aterosclerose (HDL). Parece não interferir nos fatoresde coagulação e na hipertensão arterial, bem como, não au-menta o risco de neoplasias.

A grande desvantagem – além de ser substância de açãoprolongada (de depósito), cujos efeitos permanecem por mui-to tempo – refere-se às modificações do padrão menstrual.

Entre elas, a mais freqüente é a amenorréia seguida deirregularidades menstruais. Estas alterações fazem com que seacentue a descontinuidade do método.

Mensal - No Brasil, são comercializadas várias associações; en-tre eles, o progestagênio acetofenida de diidroxiprogesterona (150mg), com o estrogênio enantato de estradiol (10 mg). É apresen-tada em ampolas, cujo conteúdo deve ser aplicado, por via intra-muscular profunda no 8º dia do ciclo mestrual. Entretanto, nãose deve massagear a região, pois isto dificulta a absorção.

Devido às altas doses de estrogênio, o uso do método podeaumentar o risco de hiperplasia endometrial, bem como pro-mover alterações menstruais.

Apesar da sua grande eficácia, pelo que foi relatado, nãoprescrevemos, no momento, em geral, essa associaçãoanticonceptiva para mulheres na faixa climatérica.

Outras associações foram lançadas no mercado farma-cêutico nacional: o enantato de noretisterona (50 mg) associa-do ao valerato de estradiol (5,0 mg), aplicada nos primeiroscinco dias do fluxo menstrual, e o acetato de medroxiprogeste-rona (25 mg) associado ao valerato de estradiol (5,0 mg), utili-zado de forma semelhante à anterior.

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Foi na década de 70 que se iniciaram os estudos com doisnovos compostos, numa cooperação entre a OMS e laboratóriosfarmacêuticos, envolvendo dois preparados injetáveis mensais:HRP 102 e HRP 112. Depois de 15 anos, os estudos fase I, II eIII foram concluídos e as preparações comercializadas, e atual-mente constituem uma alternativa contraceptiva real para asmulheres. Vários desses estudos durante a fase III foram realiza-dos na América Latina, especialmente com o HRP 102 (valeratode estradiol e enantato de noretisterona). Em termos gerais, apre-sentam boa proteção contraceptiva, bom controle do ciclo e pou-cas reações adversas. A primeira injeção intramusclar é aplicadano 1º dia do ciclo menstrual (ou 1º dia da menstruação). Asinjeções subseqüentes são administradas, independentemente dopadrão menstrual, em intervalos de 30 ± 3 dias, isto é, no míni-mo 27 e no máximo 33 dias. Transcorrendo intervalos de inje-ção superiores a 33 dias, não se pode garantir, a partir desta data,a eficácia contraceptiva necessária. O medicamento representauma alternativa contraceptiva eficaz e segura para aquelas mu-lheres que desejam prevenir a gravidez, mas que apresentamimpedimentos à utilização de contraceptivos orais porhepatopatias, intolerância gástrica ou hipertensão arterial. Porconter estrogênio natural (valerato de estradiol) comumente uti-lizado na terapia hormonal no climatério, os efeitos adversos re-lacionados ao estrogênio estarão minimizados. Além disso, apre-senta elevada eficácia também no uso típico (uso cotidiano) pornão requerer participação diária da usuária durante o uso. Osestudos demonstram ser opção como elevada eficácia especial-mente na pré-menopausa pela facilidade de uso, elevadatolerabilidade e baixa incidência de efeitos adversos.

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DISPOSITIVO INTRA-UTERINO (DIU)O dispositivo intra-uterino é considerado por muitos

como um excelente método anticonceptivo, para a mulher aci-ma dos 35 anos.

A ausência de efeitos sistêmicos e a elevada taxa de conti-nuidade – além da sua eficácia, que se encontra aumentadanesse período de vida da mulher – são fatores relevantes queconferem ao método larga aceitação.

É importante, ainda, ressaltar como vantagem, a não-ne-cessidade de motivação anticonceptiva do casal.

Quando inserido, o DIU de cobre pode permanecer “insitu” na cavidade uterina por um período de sete (TCU 200 e250) a dez anos (Tcu 380A e 375), segundo recente orienta-ção da Organização Mundial de Saúde.

Deverá ser removido após doze meses da últimamestruação (menopausa).

Como desvantagens do método, citam-se: a) discussõesestéreis sobre seu mecanismo de ação; b) em caso de falha, aspossíveis complicações de uma gravidez; c) o aumento do riscode doença inflamatória pélvica (DIP), apesar de o risco nesteperíodo ser bem menor, pelo fato de a mulher ter, em geral,vida sexual mais estável; d) a freqüência de irregularidadesmestruais (hipermenorragias). Neste último ítem temos querealizar acurada investigação para afastarmos as alterações dofluxo decorrentes de doenças genitais.

Como principais contra-indicações para uso do DIU,temos: a) suspeita de gravidez; b) câncer uterino (cervical ouendometrial); c) DIP aguda ou crônica; d) hemorragia genital;e) anemia intensa; f ) anomalias uterinas; g) prenhez ectópicaprévia; h) sensibilidade ao cobre.

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As complicações clássicas do DIU, quase sempre, são me-nos prevalentes na mulher acima dos 35 anos de idade.

Alguns estudos estão em andamento visando melhorar,ainda mais, a sua eficácia e a sua segurança.

Os contraceptivos intra-uterinos ainda são subutilizadose discriminados em muitas regiões do planeta, inclusive no Brasil,como conseqüência de crenças populares e preconceitos (p. ex.efeito abortivo) disseminados também pela ignorância dos pró-prios profissionais de saúde em relação ao manejo do método,ao lado do medo injustificado de complicações e efeitos adver-sos tais como sangramento excessivo, infecções pélvicas, gravi-dez ectópica e cistos ovarianos. O sistema intra-uterino liberadorde levonorgestrel (SIU-LNG) consiste de uma estrutura depolietileno em forma de “T”, impregnada de sulfato de báriopara torná-lo visível aos Raios-X, que apresenta em seu corpovertical (com 32 mm de comprimento), um cilindro com umamistura de polidimetilsiloxano e levonorgestrel. Este cilindroestá envolto por uma membrana também de polidimetilsiloxanoque regula a liberação de levonorgestrel. Contém 52 mg delevonorgestrel, apresentando taxa inicial de liberação de 20mcg/24 h durante 5 anos.

Os efeitos contraceptivos e terapêuticos desse dispositivobaseiam-se nos efeitos locais do LNG na cavidade uterina, comopor exemplo, a inibição da proliferação endometrial e oespessamento do muco cervical. Esse efeito sobre o endométriotambém diminui progressivamente o fluxo do sangramentomenstrual.

Existem basicamente dois mecanismos principais atravésdos quais exerce seu efeito contraceptivo, e que são baseados

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nos efeitos locais do hormônio levonorgestrel (LNG) dentro dacavidade uterina: inibição da proliferação endometrial e modi-ficações no ambiente intra-uterino, e espessamento do mucocervical. As modificações locais no ambiente intra-uterino (ahostilidade do endométrio e uma discreta reação de corpo es-tranho) inibem a motilidade e função dos espermatozóides,prevenindo a fertilização. As alterações no muco cervical e noslíquidos uterino e tubário, também atuam na prevenção da fer-tilização. Em uma porcentagem de mulheres a ovulação é ini-bida.

Assim o SIU-LNG tem elevada eficácia contraceptiva,com a vantagem de ser reversível. A taxa de gravidez absolutano primeiro ano de uso é de 0 a 0,2% e a taxa cumulativa nos5 anos é de 0,5 a 1,1%. O índice de Pearl é de 0,14 gravidezesem 100 mulheres-ano. Além da contracepção, o endoceptivopode ser indicado no tratamento da menorragia idiopática etambém na prevenção da hiperplasia endometrial durante aterapia de reposição estrogênica.

MÉTODOS DE BARREIRASão métodos que impedem a ascensão do espermatozóide

em direção ao colo uterino e, conseqüentemente, ao óvulo. Sãopráticas anticoncepcionais muito antigas, que atuam como bar-reira mecânica (condom – diafragma vaginal) ou química(espermaticidas e esponjas).

Em relação à maioria dos outros métodos anticoncepcio-nais, apresentam menor eficácia e maior custo, além de interfe-rirem, de maneira direta e negativa, nas atividades sexuais docasal.

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Os métodos mecânicos, quando utilizados corretamente,proporcionam bons resultados, com pequena incidência de efei-tos colaterais. Isto sem falar na proteção que oferecem contra adisseminação das doenças sexualmente transmissíveis (DST) ena DIP.

Condom (Preservativo Masculino e Feminino)Conhecido como preservativo, camisa de vênus ou cami-

sinha, é usado em todo o mundo. Quando utilizado correta-mente, confere excelente eficácia anticonceptiva, além do jácitado efeito protetor contra as DST e a DIP. É método sim-ples, que não requer acompanhamento médico e é praticamenteisento de efeitos colaterais.

Sabemos que a idade mais avançada, a motivação do ca-sal para que não ocorra gravidez, melhor condiçãosocioeconômica e maior tempo de convivência do casal – quesão condições próprias do casal maduro – influem positivamentequanto à eficiência do método.

Entre as suas desvantagens, podemos citar a redução dasensibilidade nos órgãos genitais durante o coito e também suaparticipação direta na atividade sexual, o que poderá trazer,como conseqüência, a exacerbação de problemas psicossociais,como, por exemplo, a impotência sexual, que por si já é maisfreqüente no grupo em estudo.

Diafragma VaginalÉ constituído de uma fina cúpula de borracha com bor-

da endurecida, porém flexível. É introduzido na vagina e adap-tado no espaço compreendido entre a parte inferior do púbis eo fórnice posterior da vagina. São fabricados em vários diâme-

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tros, sendo mais usados os que têm de 60 a 85 mm. Devemosressaltar que a presença do médico é imprescindível na condu-ção do método. Após conferir o encaixe do artefato, que deveficar bem ajustado para evitar o seu deslocamento durante oato sexual, cabe ao ginecologista instruir adequadamente sobreo seu uso.

Em nosso modo de ver, a sua única vantagem é de nãoocasionar alterações sistêmicas. Todavia, na faixa climatérica, aexperiência do casal pode influir para a melhor aceitação dométodo.

Como desvantagens, citaríamos a sua interferência no atosexual, exigindo um verdadeiro ritual, o seu maior custo e anecessidade de um mínimo de cultura por parte da pacientepara o adequado uso do método.

Entre as contra-indicações assinalam-se: a) mulheres por-tadoras de distopias genitais (prolapso uterino, cistocele eretocele), situações mais encontradiças na faixa climatérica; b)alergia à borracha; c) baixo nível intelectual; d) infecções vagi-nais de repetição.

EspermaticidasÉ um método anticonceptivo químico, cuja atuação con-

siste na introdução de uma substância na vagina que exerça efei-to nocivo sobre o espermatozóide. Podem ser encontrados sobvárias apresentações (geléia, creme, supositórios, espuma, etc.).

O produto mais conhecido e utilizado no Brasil é omonoxinol-9 na apresentação de supositórios com 100 mg desubstância ativa.

Como vantagem da sua aplicação na mulher acima de40 anos, citaríamos a sua ação como lubrificante vaginal.

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No que diz respeito às desvantagens, os espermaticidas,além de serem pouco eficazes, acarretam, à semelhança do dia-fragma, alguns inconvenientes para a atividade sexual.

EsponjasTrata-se de uma esponja produzida de colágeno ou de

poliuretano que libera o espermaticida monoxinol-9. Servecomo citação.

MÉTODOS NATURAIS OU COMPORTAMENTAISComo métodos naturais ou comportamentais, conside-

ramos: a) o método rítmico. Temos os de Ogino-Knaus, o datemperatura basal, o do muco cervical e, ainda, o sintotérmico(combinação dos dois últimos). Consistem em evitar o contatosexual na época fértil do ciclo menstrual. Em geral, não devemser indicados na mulher climatérica, pois, neste período, quasesempre, os ciclos são irregulares, o que compromete ainda maisa sua eficácia; b) coito interrompido: a retirada do pênis nomomento da ejaculação não deve ser estimulada, principalmen-te nesta faixa etária.

MÉTODOS CIRÚRGICOS - ESTERILIZAÇÃO FEMININATema controverso nos seus variados aspectos e sobre o

qual pretendemos analisá-lo de forma bastante objetiva, comouma contribuição ao estudo da anticoncepção cirúrgica namulher climatérica: 1) Ligadura tubária – como métodoanticonceptivo só ganhou credibilidade a partir da década de50. A anticoncepção cirúrgica voluntária é, no momento, ado-tada por um número sempre crescente de mulheres em todo omundo. O aumento do número de clínicas de planejamento

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familiar, maior número de profissionais interessados no pro-blema, melhor compreensão por parte dos casais quanto aométodo, a simplificação do ato cirúrgico e a queda de algumasbarreiras legais, culturais e religiosas condicionaram, sem dúvi-da, maior aceitação do método. A eficácia e um mínimo decomplicações conferem ao método, quando bem indicado, asegurança desejada pelos casais.

Particularmente, não realizamos a anticoncepção cirúr-gica voluntária, em nenhuma faixa etária, pensando emreversibilidade, pois consideramos o método como definitivo(ainda mais na faixa climatérica). Somos da opinião que o casalorientado deve refletir bastante e decidir sobre sua prole, den-tro das suas peculiaridades.

Tentaremos dar ênfase ao método em alguns aspectos re-lacionados com a faixa climatérica, período este que, em nossaóptica, reside a grande indicação da ligadura tubária.

Ao selecionarmos a mulher para a anticoncepção cirúr-gica, alguns cuidados são fundamentais. Todas as candidatas aométodo submetem-se, obrigatoriamente, ao estudo da cérviceuterina e são avaliadas se estão em boas condições de saúdefísica e emocional. A avaliação clínica pré-operatória funda-menta-se, basicamente, na história médica, no exame físico enos exames laboratoriais.

Indicações da Anticoncepção CirúrgicaIndicamos ou aceitamos realizar o método: a) em mulhe-

res com 35 anos ou mais e com prole definida; b) multiparidade,com ou sem doença; c) doenças que contra-indicam uma ges-tação.

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Momento do Ato Cirúrgico- Cesariana- Pós-parto Imediato (periumbilical – Sauter)

Tardio- Cirurgia Abdominal

Vaginal- Qualquer outro período

Vias de Acesso-Métodos1. Laparotômica;2. Minilaparotômica;3. Laparoscópica;4. Colpotômica;5. Culdoscópica.

Técnicas1. Laparotomia (por ocasião de uma cirurgia abdominal)

2. Minilaparotomia (Osathananch - 1973) Madlener Fio não-absorvível (1910)

Aneis de Yoon Pomeroy Fio absorvível (ligadura e secção - 1930) Irving Sepultamento da fímbria no ligamento

largo (1934) Kroener Fimbriectomia (1935) Uchida Ressecção da porção distal da tuba e sepulta-

tamento da proximal, no ligamento largo (1961)

Particularmente, utilizamos apenas a técnica de Pomeroypor ser simples e eficaz. Não vemos vantagem em utilizar ne-nhuma das outras técnicas porquanto elas pouco diferem en-tre si. Em geral, empregamos a minilaparatomia, realizando

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incisão transversa suprapúbica não maior do que três centíme-tros, com a paciente em posição ginecológica. A cirurgia é pre-cedida da colocação intracervical da alavanca de Vitoon, quetem as funções de elevar e orientar o útero.

Nas puérperas, até 36 horas após o parto, utilizamos a viainfra-umbilical, com a paciente em decúbito dorsal.

3. Laparoscopia Anéis de Yoon e de HULKA (silastic) Clípe de Filshie Eletrocoagulação Bipolar – baixa voltagem Termocoagulação Baixa temperatura Contra-indicações - Absolutas Doença cardíaca Doença pulmonar - Precauções Obesidade exagerada

Múltiplas cirurgias abdominais Hérnia umbilical História de DIPA

A experiência do profissional é fundamental em relaçãoàs contra-indicações relativas.

4. Colpotomia Anterior (por ocasião da cura de cistocele) Posterior (fimbriectomia) Seleção das pacientes Relaxamento do assoalho pélvico

Ausência de DIP

5. Culdoscopia Minicolpotomia + endoscopia(em desuso)

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Anticoncepção Cirúrgica. Complicações- Lesão de alças intestinais;- Lesão de epiplon;- Lesão ou perfuração uterina;- Hemorragias – Hematomas;- Infecção;- Enfisema mediastínico;- Embolia pulmonar;- Problemas cardíacos e respiratórios.

Síndrome Pós-Ligadura TubáriaApesar de controverso, na nossa opinião, a técnica em-

pregada na ligadura e secção das tubas é de capital importân-cia para o problema.

Com os conhecimentos adquiridos sobre a irrigação dosovários e tubas e, procedendo a ligadura tubária sem envolvervasos sangüíneos importantes, com uma alça que não ultrapas-se os 7mm, na região ampolar, não observamos alterações sig-nificativas do ciclo menstrual.

Temos que ressaltar que, após os 35 anos, algumas mu-lheres que se submeteram à ligadura tubária já apresentavamsinais de insuficiência ovariana ou faziam uso dos AOC, preju-dicando portanto, uma melhor análise.

Esterilização TubáriaAssim, pode-se concluir que a esterilização tubária:a) Método eficaz;b) Boa aceitação;c) Complicações excepcionais;d) Método deve ser considerado como irreversível;

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e) Execução simples, recomendando-se a ligadura e secçãoao nível do terço proximal;

f) Relação benefício – custo favorável;g) Recomendado preparo do casal;h) Recomendada adoção de formalidade legal;i) A época adequada para a execução deve ficar a critério

médico;j) Síndrome pós-ligadura é de existência duvidosa.

Aspectos Éticosa) Não há questão de natureza essencialmente ética envolvi-

da na esterilização voluntária;b) As questões levantadas em nome da ética dizem mais di-

retamente respeito a outros valores culturais.

HisteroscopiaOclusão dos óstios tubários por meio da inserção de um

eletrodo que recebe uma corrente de coagulação, proceden-do-se, antes, a distensão da cavidade uterina.

O método, nos permite visualizar a cavidade endometrialfazendo-se, desse modo, também a propedêutica da hiperplasiaendometrial. Torna-se uma opção para muito poucos serviços.

SalpingectomiaNão vemos nenhuma razão para realizarmos a salpingec-

tomia bilateral com fins anticonceptivos. Igual opinião em re-lação a ovariopexia.

HisterectomiaAlguns estudos demonstram que a histerectomia não deve

ser realizada como método cirúrgico feminino, devido às frequen-

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tes complicações, quando comparada com os outros métodos.Essas considerações reforçam a nossa opinião de não acei-

tarmos a histerectomia como método anticonceptivo.Em casos excepcionais, na presença de alguma doença

uterina associada, podemos indicá-la como complementaçãoda terapêutica.

Em síntese, como método cirúrgico feminino, em geral,só indicamos a ligadura tubária por meio da minilaparotomiaou da laparoscopia.

A vasectomia deve ser estimulada em qualquer Serviçode Planejamento Familiar, e executada por profissionais treina-dos para esse fim.

As complicações são raras.