Manual de Antibióticos

 Macrolídeos

        Os macrolídeos são ATBs que se caracterizam pela presença de um anel lactâmico (mas não b -lactâmico). Todos os macrolídeos têm mecanismo de ação semelhante, com atividade bacteriostática por inibir a síntese protéica bacteriana.

        Os macrolídeos apresentam atividade contra Gram-positivos, Gram-negativos e anaeróbios. Por apresentar concentraçãointra celular  em várias células, como PMN e macrófagos, podem tratar infecções provocadas por patógenos intracelulares.

 Eritromicina

        Utilizam-se eritromicina básica, estolato de eritromicina, estearato de eritromicina, etilssuccinato de eritromicina, gluceptato de eritromicina e lactobionato de eritromicina. A eritromicina básica ainda é empregada em soluções tópicas no tratamento do acne, em oftalmologia, nas conjuntivites bacterianas, na prevenção das conjuntivites gonocócicas e por clamidia em RNs.

 Espectro de Ação

        A eritromicina, como todos os macrolídeos, tem ação bacteriostática. Também apresenta ação contra espiroquetas (treponemas e leptospiras), ricketsia, campilobacter, micoplasma, ureaplasma (uretrites), legionela, clamidia, gardnerela, actinomicetes e cólera. Apresenta atuação moderada sobre anaeróbios, porém Bacteroides fragilis é resistente. Os Gram-negativos do grupo das enterobactérias e pseudômonas são resistentes à eritromicina. Resistência de S. aureus e S. epidermidis e estreptococos (viridans e pneumoniae) à eritromicina vem sendo observada.

 Farmacocinética e Metabolismo

        A eritromicina é metabolizada no fígado, e sua excreção ocorre por via biliar. Passando ao intestino, é eliminada nas fezes.

        Na gestação, não se evidenciaram efeitos nocivos para a mãe ou feto com a eritromicina. É excretada pelo leite materno em até 50% dos níveis plasmático. Na gestante, evita-se o estolato pela possibilidade de efeitos adversos para o fígado.

 Indicações

        É a 1° opção da terapêutica específica da coqueluche, difteria, legioneloses e infecções por micoplasma. Excelente

eficácia nas infecções genitais e pélvicas (uretrites, colpites, anexites, prostatites) por clamidias e ureaplasma.

        A eritromicina é indicada nas infecções em que se utiliza a penicilina. É o ATB de escolha em pacientes com hipersensibilidade à penicilina. Empregada com bons resultados nas infecções estreptocócicas da faringe, pele e PN pneumocócicas e estreptocócicas.

        Têm sido indicada na sífilis sem envolvimento neurológico; porém, na sífilis da gestante, não oferece segurança no tratamento da infecção fetal. Utilizada como droga alternativa (alérgicos e penicilina) para profilaxia da MR e endocardite em pacientes que vão se submeter a procedimentos dentais.

 Interações Medicamentosas e Efeitos Colaterais

        Os efeitos colaterais GI são os mais freqüentes. Icterícia colestática e ↑ de enzimas hepáticas têm sido relatadas com o emprego do estolato de eritromicina.

 Azitromicina

        Obtida a partir da eritromicina, também denominado como azalida, para distingui-lo dos demais macrolídeos. Esta variação molecular resultou num ATB com ↑ espectro, com níveis teciduais ↑ e mantidos por tempo prolongado.

 Espectro de Ação

        A azitromicina tem ação bacteriostática. O espectro de ação é semelhante ao da eritromicina, diferenciando-se desta por ter espectro mais amplo, principalmente para Gram-negativos. Mesmo nos patógenos onde a eritromicina tem boa atividade, como em moraxela, legionela, neisseria, a azitromicina é melhor, sendo muitas vezes mais ativa contra hemófilos.

        É ativa contra Gram-positivos e Gram-negativos, assim como contra clamidia, micoplasma, treponemas e micobactérias. Considerada o macrolídeo mais eficaz contra a toxoplasmose, é particularmente ativa contra gardnerela.

Farmacocinética e Metabolismo

        Deve-se ingeri-la com o estômago vazio, pois o uso concomitante de alimentos e antiácidos ↓ sua biodisponibilidade em 50%, razão pela qual deve-se toma-la 1h antes ou 2h após a refeição.

Indicações

        A azitromicina é indicada nas infecções respiratórias (OMA, sinusite, faringite, bronquite, PN) e dermatológicas causadas por estreptococos, estafilococos, pneumococos, hemófilos, moraxela, Bordetella pertussis, clamidia, micoplasma e legionela. Apesar da indicação, tem-se relatado ineficácia deste macrolídeo no tratamento das infecções respiratórias.

        É eficaz contra vários patógenos que causam DSTs como treponema, ureaplasma e gardnerela. Tem indicação promissora no tratamento da toxoplasmose.

 Interação Medicamentosa e Efeitos Colaterais

        Deve-se evitar a administração conjunta com antiácidos pois esta associação ↓ absorção da azitromicina. É uma droga bem-tolerada e os efeitos colaterais são pouco freqüentes, de pequena intensidade e geralmente GI.

 Claritromicina

        É macrolídeo semi-sintético derivado da eritromicina. Como todo macrolídeo, apresenta atividade bacteriostática, tendo seu espectro de ação semelhante ao da eritromicina. Sua potência é maior que a da eritromicina contra pneumococos, estafilococos e estreptococos.

        Clamidia, moraxela, micoplasma e legionela são particularmente sensíveis à claritromicina. Mostra-se ativa contra N. gonorrhoeae,Bacteroides fragilis e outros anaeróbios. Tem maior ação que a eritromicina contra hemófilos. Age contra Mycobacterium leprae, M. avium - intracellularae, H. pylori e Toxoplasma gondii.

 Indicações

        A claritromicina tem indicação nas infecções das vias aéreas superiores e inferiores. Tem sido usada em faringite, amidalite, sinusite e OMA causadas por estreptococos, pneumococos e hemófilos. Em infecções pulmonares causadas por micoplasma, legionela e clamidia, tem indicação especial. Em infecções dermatológicas, como impetigo, furunculose, celulites e ectima, causadas por estreptococos e estafilococos, tem sido utilizada com bons resultados.

        Apresenta atividade clínica contra H. pylori, toxoplasmose e micobacterioses (Mycobacterium avium-intracellularae). No

tratamento deMycobacterium leprae, tem apresenta resposta clínica adequada.

 Roxitromicina

        É um macrolídeo semi-sintético, derivado da eritromicina. Apresenta propriedades ATBs semelhantes às da eritromicina, diferenciando-se desta por sua meia vida prolongada. É ativa contra Gram-positivos e Gram-negativos. Portanto, tem ação contra estreptococos, pneumococos, estafilococos, corinebactérias, listeria, clostridios, gonococos, meningococos e anaeróbios da boca e orofaringe. É ainda ativa contra clamidia, legionela, campilobacter, Bordetella pertussis e moraxela. Tem demonstrado atividade contra Toxoplasma gondii e não tem ação contra Bacteroides fragilis.

 Indicações

        Tem como principais indicações as infecções respiratórias altas (sinusite, OMA, faringite) e baixas (bronquite e PN) e em infecções de pele (piodermite).

        Apresenta bons resultados nas infecções odontogênicas agudas. Age contra clamidia, micoplasma, ureaplasma, com eficácia comprovada nas uretrites não-gonocócicas. Boa potência de ação contra legionela e nas diarréias por Isospora belli.

 Glicopeptídeos

        Os glicopeptídeos são ATBs constituídos por grandes estruturas moleculares cíclicas e complexas. Têm como mecanismo de ação sua fixação à membrana citoplasmática das bactérias sensíveis, alterando sua permeabilidade seletiva e interferindo na biossíntese dos peptidoglicanos, constituintes da parede celular. Em virtude do tamanho e complexidade de sua molécula, não atravessam com facilidade a barreira hematoencefálica e são resistentes à enzimas proteolíticas. Por serem substâncias atípicas para a parede intestinal, não são absorvidos VO. Pertencem a este grupo de ATBs: vancomicina, teicoplanina.

 Vancomicina

        Age sobre Gram-positivos, gonococos e alguns anaeróbios, porém é especificamente indicada como opção de tratamento de infecções estafilocócicas resistentes aos b -lactâmicos e demais ATBs. Constitui também droga de escolha em alérgicos a penicilinas ou em infecções por enterococos e pneumococos

resistentes às penicilinas. Por via oral, é uma alternativa na colite pseudomembranosa por C. difficile.

        Não age contra Gram-negativos, micobactérias e fungos. Resistência a este ATB vem sendo observada em Enterococos faecalis,Enterococos faecium, Staphylococcus haemolyticus e Staphylococcus epidermidis.

 Indicações

        As principais indicações são infecções estafilocócicas graves em alérgicos a penicilinas e cefalosporinas, e infecções causadas por estafilococos resistentes. Portanto, infecções pneumônicas, osteomielites, septicemias, celulites, abscessos, meningoencefalites e endocardites estafilocócicas são as mais preconizadas.

        Em doentes com endocardites estafilocócicas com próteses intracardíacas, em endocardites por Streptococcus viridans (ou estreptococos ou enterococos) ou outras doenças de evolução bastante grave recomenda-se a associação de vancomicina com rifampicina e aminoglicosídios objetivando efeito sinérgico. Em granulocitopênicos febris, recomenda-se vancomicina associada a cefalosporinas antipseudômonas e aminoglicosídios.

 Interações Medicamentosas e Efeitos Colaterais

        Não se deve aplicá-la IM por produzir irritação e dor no local da aplicação. Um efeito colateral freqüente devido à sua infusão rápida é a Sd. do homem vermelho (prurido, eritema, congestão, angioedema do pescoço e tórax, choque). No entanto, os efeitos adversos mais importantes são nefrotoxicidade e ototoxicidade, que podem levar à insuficiência renal e à surdez permanente.

 Tetraciclinas

        As tetraciclinas constituem grupo de ATBs de largo espectro. Na prática utilizam-se as tetraciclinas de curta duração (tetraciclina) e as de longa duração (doxiciclina, minociclina). Todas as tetraciclinas têm o mesmo espectro, mecanismo de ação, efeitos colaterais e resistência cruzada.

 Espectro de Ação

        As tetraciclinas têm ação bacteriostática, inibindo a síntese protéica. Pela boa difusão no interior das células, são ATBs de ótima ação contra bactérias intracelulares.

        São indicadas para as infecções por ricketsia, clamidia, borrelia, micoplasma, campilobacter, ureaplasma e legionela.

São eficazes no tratamento de febre maculosa, tifo epidêmico, febre Q. Atuam na psitacose, linfogranuloma venéreo (clamidias), PN atípicas (micoplasma). Também são usadas na brucelose, tularemia, bartonelose, actinomicose, febres recorrentes, cólera, donovanose. São indicadas para alérgicos à penicilina e portadores de gonorréia.

        As tetraciclinas podem ser utilizadas em infecções causadas por estreptococos do grupo A, estafilococos, pneumococos, Gram-positivos e Gram-negativos e espiroquetoses, apesar de não serem ATBs de 1° escolha nessas situações. Também podem ser utilizadas como 2° opção no tratamento de malária por P. falciparum e na amebíase, por E. histolytica.

 Farmacocinética e Metabolismo

        É na farmacocinética que as tetraciclinas apresentam suas diferenças. Sua absorção é prejudicada quando ingerida com leite, hidróxido de alumínio, Ca, Mg e Fe.

        As tetraciclinas também são eliminadas no leite em quantidade correspondente a 20-90% da concentração do plasma. Apesar disto, não se contra-indica a amamentação pois, quando em contato com o Ca do leite, formam complexos insolúveis que não são absorvidos VO.

 Indicações

        As tetraciclinas são indicadas para riquetsioses e micoplasma. São usadas nas infecções por clamidia (psitacose, linfogranuloma venéreo, tracoma). As tetraciclinas, especialmente a doxiciclina e minociclina, têm sido utilizadas no tratamento da acne, pois apresentam ótima ação sobre Corynebacterium acnes. Também têm sido empregadas em brucelose, cólera, peste e uretrites não-gonocócicas. Outras indicações: ITUs, bronquites, DIP, prostatite, como opção para alérgicos à penicilina.

 

Interações Medicamentosas e Efeitos Colaterais

        Antiácidos contendo Ca, Mg ou Al, sulfato ferroso, cimetidina e bicarbonato de sódio ↓ absorção VO das tetraciclinas.

        São relacionadas a superinfecções do trato digestivo, com diarréia por crescimento excessivo ou colite pseudomembranosa por C. difficile. Reações cutâneas de hipersensibilidade, como lesões eritematosas, maculopapulares e fotossensibilidade, podem ocorrer.

        Não se deve usa-las em gestantes, pois causam deformidades ósseas e dentárias no feto. Infiltração gordurosa do fígado, levando ao coma hepático e à morte é referida. É desaconselhável o uso em crianças ↓ 8 anos por provocar escurecimentos nos dentes, podendo ser associado à hipoplasia do esmalte. O escurecimento permanente não ocorre nos adultos.

 Quinolonas

        As quinolonas são classificadas como de 1° geração: ação sobre enterobactérias, sem atividade antipseudomonas ou Gram-positivos, com uso limitado ao trato urinário. As de 2° geração ampliam o espectro contra pseudomonas, com atividade limitada para os tratos urinário e intestinal. Quinolonas de 3° geração atuam contra Gram-negativos (incluindo pseudomonas) e estafilococos, estendendo sua atuação para tratamentos sistêmicos. Com o advento das quinolonas de 4° geração, amplia-se o espectro de ação também para estreptococos hemolíticos, pneumococos e anaeróbios.

Primeira Geração

Segunda Geração

Terceira Geração

Quarta Geração

Ac. nalidíxicoAc. piromídicoCinoxacinaRosoxacina

Ac. PipemídicoNorfloxacina

CiprofloxacinaPefloxacinaOfloxacinaLomefloxacinaLevofloxacinaFleroxacinaEnoxacinaDifloxacinaAmifloxacinaIrloxacinaRufloxacinaTrovafloxacina

TemafloxacinaTosufloxacinaEsparfloxacinaClinafloxacina

 

Mecanismo de Ação e Resistência

     As quinolonas possuem atividade bactericida, inibindo a ação das subunidades A da DNA-girase, enzima responsável pela divisão da dupla cadeia do DNA cromossômico.

 Espectro de Ação e Farmacocinética

        As quinolonas são ativas contra enterobactérias, neissérias (gonococo e meningococo) e hemófilos. Com exceção das quinolonas de 1° geração, as demais são ativas contra pseudomonas, com destaque para a ciprofloxacina.

        Em relação aos Gram-positivos, as quinolonas fluoradas agem contra estafilococos, inclusive nos meticilinorresistentes, em concentrações mais elevadas. Contra estreptococos e a maioria dos anaeróbios, as quinolonas de 3° e 4° gerações mostram-se mais efetivas. A esparfloxacina, ofloxacina e a ciprofloxacina vêm demonstrando eficácia no tratamento das micobacterioses atípicas e TB.

 Efeitos Colaterais

        Os efeitos colaterais relacionam-se com o trato GI; trato urinário (disúria, nefrite intersticial, cristalúria e ↑ creatinina); trato cardiovascular (taquicardia, hipotensão); pele (fotossensibilidade, rash cutâneo, urticária); SNC (sonolência, ansiedade, convulsões) e alterações hepáticas (↑ transaminases).

        Um dos efeitos colaterais que têm limitado o uso das fluorquinolonas em crianças é a observação de artropatia em animais jovens.

 Potenciais Indicações em Pediatria

infecções recorrentes ou crônicas por pseudomonas na fibrose cística;

ITU por germes multirresistentes;

otite média crônica supurativa com duração ↑ 6 semanas, cujo agente provável seja a pseudomonas;

infecções do SNC, como ventriculites e meningites por Gram-negativos;

infecções em pacientes imunocomprometidos granulocitopênicos;

infecção neonatal, nas situações de falência terapêutica em infecções graves (sepse, meningite, abscesso cerebral, PN hospitalares) por Gram-negativos;

infecções GI: nas infecções por cepas multirresistentes de salmonela, shigela, cólera e E. coli enterotoxigênica;

infecções osteoarticulares, nos casos de osteomielites subagudas ou crônicas, com a possibilidade de terapia oral prolongada;

profilaxia para contactantes de meningite por meningococo ou hemófilos tipo B;

Cefalosporinas

Introdução

        Os primeiros estudos sobre as cefalosporinas datam de 1948, quando um fungo, Cephalosporium acremonium, foi isolado no mar prximo a uma sada de esgoto, na costa da Sardenha. As cefalosporinas atualmente disponveis so compostos semi-sintticos derivados de um dos trs antibiticos isolados do caldo de cultura desse fungo, a cefalosporina C.

 Estrutura

        Assim como as penicilinas, as cefalosporinas pertencem famlia dos betalactmicos, antibiticos que tm em comum um anel betalactmico. A estrutura bsica das cefalosporinas constituda por uma cadeia lateral derivada do cido D-alfaaminoadpico condensada a um anel betalactmico diidrotiaznico, o cido 7-aminocefalospornico.

        As cefamicinas so compostos similares s cefalosporinas, mas possuem um grupo metxi na posio 7 do anel betalactmico do ncleo do cido 7-aminocefalospornico.

        Alteraes na posio 7 do anel betalactmico esto associadas a modificaes na atividade antibacteriana; por outro lado, substituies na posio 3 esto associadas a alteraes no metabolismo e nas propriedades farmacocinticas das drogas. A Figura 1 mostra a estrutura bsica das cefalosporinas e cefamicinas.

Mecanismo de ação

        As cefalosporinas esto entre os agente antimicrobianos que inibem a sntese da parede celular bacteriana. Como se sabe, a integridade da parede celular essencial para o crescimento e desenvolvimento bacteriano. Tanto as bactrias Gram-positivas quanto as Gram-negativas apresentam na parede bacteriana camadas de uma substncia chamada peptidoglicano.

        O mecanismo principal de inibio da sntese da parede bacteriana ocorre no nvel da reao da transpeptidase, durante a fase final da biossntese do peptidoglicano.

        Alvos adicionais de ao, tanto de penicilinas como de cefalosporinas, so as chamadas "protenas ligadoras de penicilinas" (PLPs). O mecanismo de ao ao nvel de cada PLP varia, incluindo a alterao em relao forma da bactria e formao de septo durante a diviso

bacteriana. Sabe-se que as bactrias possuem diversas PLPs, com diferentes graus de afinidade para os vrios antibiticos betalactmicos.

 Mecanismos de resistncia bacteriana s cefalosporinas

        A resistência das cefalosporinas pode ocorrer por:

diferenças estruturais intrínsecas nas PLPs que são alvos dessas drogas;

desenvolvimento de PLPs com menor afinidade pelo antimicrobiano;

destruição enzimática do anel betalactâmico por enzimas betalactamases. Este, aliás, é o principal mecanismo de resistência às cefalosporinas. Tanto bactérias Gram-positivas quanto Gram-negativas são capazes de produzir tais enzimas em diferentes graus. Do mesmo modo, as diversas cefalosporinas existentes apresentam suscetibilidade variada às diferentes betalactamases.

         Vale lembrar que nenhuma cefalosporina exibe atividade adequada contra os seguintes microrganismos: Streptococcus pneumoniae penicilino resistente, Staphylococcus aureus meticilino resistente, Staphylococcus epidermidis meticilino resistente, outros estafilococos coagulase-negativos, Enterococcus, Listeria monocytogenes, Legionella pneumophila, Clostridium difficile, Campylobacter jejuni,Acinetobacter e Candida albicans.

 Classificao

        A forma mais utilizada para classificar as cefalosporinas aquela em que os diversos compostos so agrupados em geraes. Essa classificao baseia-se na cronologia da introduo das drogas no mercado e na sua atividade antibacteriana.

        As cefalosporinas de primeira gerao apresentam boa atividade contra bactrias Gram-positivas e ao muito menos expressiva contra os germes Gram-negativos. Exceo feita ao enterococo, Staphylococcus aureus meticilinorresistente e Staphylococcus epidermidis, a maioria dos cocos Gram-positivos suscetvel a elas. Grande parte dos anaerbios encontrados na cavidade oral tambm sensvel, mas Bacteroides fragilis resistente. A atividade contra Moraxella catarrhalis, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis boa.

        As cefalosporinas de segunda gerao tm maior atividade contra microrganismos Gram-negativos, embora bem menos intensa que a apresentada pelas cefalosporinas de terceira gerao. Alguns representantes deste subgrupo so ativos contra B. fragilis: o caso da cefoxitina.

        Já as cefalosporinas de terceira gerao geralmente so menos ativas contra germes Gram-positivos, se comparadas s cefalosporinas de primeira gerao. Contudo, so bem mais eficazes contra germes da famlia Enterobacteriaceae, incluindo as cepas produtoras de betalactamase. Alguns destes agentes (ceftazidima e cefoperazona) so tambm ativos contra Pseudomonas aeruginosa, embora menos ativos que os outros agentes deste mesmo subgrupo contra cocos Gram-positivos.

        As cefalosporinas de quarta gerao tm espectro aumentado de ao quando comparadas s de terceira gerao. Apresentam, alm disso, maior estabilidade diante da hidrlise mediada por betalactamases transmitidas por plasmdios ou cromossomos.

        A seguir, serão descritas as cefalosporinas de cada uma das geraes que tm ou podem ter um uso na prtica peditrica. Na Tabela 1 esto nome, dose, intervalo e via de administrao das cefalosporinas mencionadas no texto e liberadas para uso em Pediatria.

Tabela 1-Nome, dose, intervalo e via de admnistração das cefalosporinas.

Geração

Droga(nome ou nomes comerciais)

Dose emmg/kg/dia

Intervalodas doses(horas)

Vias de administração

 

1a

Cefalexina (Keflex, Cefalexina)Cefadroxila(Cefamox, Cefadroxil)Cefalotina(Keflin, Cefalotina)Cefazolina(Kefazol, Cefamezin)

25-503080-15025-100

6124 a 68

VOVOIVIV,IM

 

2a

Cefaclor(Ceclor)Cefoxitina(Mefoxin)Cefuroxima(Zinacef)Cefuroxima axetila(Zinnat)Cefprozil(Cefzil)

20-4080-16075-15020-3015-30

8 a 124 a 881212 a 24

VOIV, IMIV, IMVOVO

 

3a

Cefotaxima(Claforan, Cefotaxima)Ceftriaxona(Rocefin, Triaxim)Cefoperazona(Cefobid)Ceftazidima(Fortaz, Kefadim)Cefetamet(Globocef)Cefixima(Plenax)Cefpodoxima(Orelox)

75-30050-100100-15075-15010810

6 a 812 a 248 a 1281212 a 2412

VI, IMVI, IMVI, IMVI, IMVOVOVO

 

4a Cefepima (Maxcef) 50 12 IV,IM

 

*IV:intravenosa; IM:intramuscular; VO:via oral.

 Primeira Geração

Cefalexina: disponvel para administrao por via oral, tem espectro antimicrobiano semelhante ao das outras cefalosporinas de primeira gerao, especialmente a cefalotina. Os picos de concentrao plasmtica obtidos so suficientes para permitir a inibio de grande parte dos patgenos Gram-positivos e negativos sensveis cefalotina. A quantidade da droga excretada na urina em sua forma ativa corresponde a 70-100% da dose administrada.

Cefadroxila: o anlogo para-hidroxilado da cefalexina, tendo atividade in vitro semelhante desta droga. A presena do grupo para-hidrxi na estrutura qumica da cefadroxila proporciona um

perfil farmacocintico mais vantajoso, permitindo-lhe absoro mais lenta e excreo significativamente menor; tais caractersticas implicam maior amplitude da curva de concentrao srica/tempo (rea sob a curva) e elevados nveis sricos e urinrios durante perodo de tempo mais prolongado. A absoro da droga por via oral de praticamente 100%, sendo sua vida mdia levemente maior que a da cefalexina. Alm disso, a absoro e a biodisponibilidade da cefadroxila no so afetadas pela ingesto de alimentos, ou seja, as concentraes sricas mximas da cefadroxila so praticamente as mesmas, em presena ou no de alimentos. A cefadroxila apresenta boa penetrao em grande nmero de tecidos, incluindo amgdalas, pleura, pele, tecidos moles, msculos e fluidos sseos. Como as concentraes plasmticas e urinrias mantm-se adequadas por mais tempo, podem-se tratar infeces mais leves, como de pele e vias urinrias, com esquemas de doses por via oral a cada 12 ou 24 horas, o que vantajoso para o pequeno paciente e sua me.

Cefalotina: disponvel somente para administrao parentenal, mas deve ser aplicada somente por via intravenosa, j que pode causar dor se aplicada por via intramuscular. Tem meia-vida curta (30 a 40 minutos) e, por no ter penetrao em lqido cfalo-raquidiano (LCR), no deve ser utilizada no tratamento de meningites.

Cefazolina: tem espectro antibacteriano similar ao da cefalotina. Embora seja mais ativa contra E. coli e Klebsiella, um pouco mais sensvel ao de betalactamases estafiloccicas do que a cefalotina. Pode-se administr-la tanto por via intravenosa quanto intramuscular, sendo sua meia-vida mais longa (1,8 hora).

 Segunda Gerao

Cefaclor: utilizada por via oral, mais ativa do que as cefalosporinas de primeira gerao contra H. influenzae e Moraxella catarrhalis, embora certas cepas produtoras de betalactamases possam ser resistentes.

Cefoxitina: trata-se de cefamicina produzida por Streptomyces lactamdurans, utilizada por via parenteral. ﾉ resistente a algumas betalactamases produzidas por bacilos Gram negativos. Embora seja mais ativa do que a cefalotina contra alguns microrganismos Gram-negativos, tem menor atividade do que esta contra bactrias Gram-positivas. ﾉ eficaz contra

gonorria causada por Neisseriaprodutora de penicilinase. Seu grande mrito consiste na atividade mais intensa contra anaerbios, em especial Bacteroides fragilis, quando comparada a outros agentes de primeira, segunda ou terceira geraes (embora o moxalactam tambm atue contra B. fragilis, pode causar sangramentos, razo por que no rotineiramente utilizado na prtica clnica). Em vista disso, a cefoxitina especialmente indicada para o tratamento de certas infeces por anaerbios em cavidade abdominal e em abscessos de pulmo.

Cefuroxima: tem meia-vida de 1,7 hora e pode ser administrada a cada 8 horas por via parenteral. As concentraes no lquor so aproximadamente 10% das atingidas no plasma, tratando-se de droga eficaz (embora de eficcia inferior da ceftriaxona) para terapia de meningite por H. influenzae (incluindo cepas resistentes ampicilina), N. meningitidis e S. pneumoniae. H tambm a cefuroxima axetila, ster derivado da cefuroxima, para administrao por via oral. Sua absoro por via oral de 30% a 50% da dose, aps o que a droga hidrolisada para cefuroxima. No entanto, as concentraes plasmticas resultantes so variveis.

Cefprozil:

 Terceira Gerao

Cefotaxima: altamente resistente a vrias betalactamases bacterianas e possui boa atividade contra muitos aerbios Gram-positivos e Gram-negativos. Sua atividade contra B. fragilis reduzida se comparada de agentes como a clindamicina e o metronidazol. Sua meia-vida plasmtica de 1 hora, devendo ser administrada a cada 6 a 8 horas em casos de infeces graves. ﾉ eficaz no tratamento da meningite por H. influenzae, S. pneumoniae sensveis penicilina e N. meningitidis.

Ceftriaxona: sua atividade in vitro bastante similar da cefotaxima. Sua extensa meia-vida de 8 horas possibilita ser administrada a cada 12 ou 24 horas para pacientes com meningite, e a cada 24 horas para outras infeces. Ocorre excreo de 50% da droga na urina, sendo o restante eliminado por secreo biliar. Entretanto, tal caracterstica de excreo biliar contra-indica seu uso no perodo neonatal, em especial em recm-nascidos prematuros e/ou com hiperbilirrubinemia .

Cefodizima: de uso parenteral, tem atividade equivalente da ceftazidima e da ceftriaxona contra diversos agentes Gram-negativos. Contudo, no mais eficaz que a penicilina contra cepas de S. pneumoniae penicilinorresistentes. Pode ser administrada a cada 24 horas e bem tolerada mesmo em casos

de insuficincia renal leve a moderada. Porm, ainda no est liberada para uso em pacientes peditricos.

Cefoperazona: menos ativa que a cefotaxima contra germes Gram-positivos e muitas espcies de Gram-negativos. ﾉ mais ativa que a cefotaxima contra P. aeruginosa, mas menos ativa que a ceftazidima contra esse agente. Entretanto, cepas resistentes podem surgir durante o tratamento. Sua atividade contra B. fragilis semelhante da cefotaxima. Tem meia-vida de aproximadamente 2 horas, sendo excretada, em sua maior parte, por via biliar, razo pela qual a presena de disfuno heptica ou obstruo biliar afeta a sua eliminao. Sangramento por hipoprotrombinemia, reao adversa que apresenta, passvel de correo mediante administrao de vitamina K.

Ceftazidima: apresenta 25% a 50% da atividade da cefotaxima contra agentes Gram-negativos. Sua atividade contraEnterobacteriaceae muito similar dessa mencionada cefalosporina. Sua principal caracterstica, entretanto, a boa atividade contraPseudomonas, melhor que a da cefoperazona ou piperacilina em estudos in vitro. Possui pouca atividade contra B. fragilis. Sua meia-vida de 1,5 hora e a droga no metabolizada.

Cefetamet: de administrao oral, no tem ao sobre S. pneumoniae, S. aureus ou P. aeruginosa. Exibe tima atividade contra S. pyogenese boa atividade contra E. coli.

Cefixima: sua administrao por via oral. Comparada s cefalosporinas de segunda gerao com administrao por via oral, menos ativa contra cocos Gram-positivos e mais ativa contra Enterobacteriaceae, H. influenzae produtores de betalactamase e N. gonorrhoeae. Tem pouca ao contra S. aureus. Sua meia-vida de 3 horas, podendo ser administrada a cada 12 ou 24 horas.

Cefpodoxima: de administrao por via oral, tem atividade semelhante da cefixima, embora seja discretamente mais ativa contra S. aureus. Sua meia-vida de 2,2 horas, devendo ser utilizada a cada 12 horas.

 Quarta Gerao

Cefepima: no tratamento de pacientes peditricos com infeco adquirida na comunidade ou sobretudo em hospitais, a cefepima assegura uma configurao antibitica com trs vantagens principais: a) rpida penetrao na membrana externa das bactrias Gram-negativas, b) alta potncia bactericida contra agentes Gram-negativos e Gram-positivos e c) excelente tolerabilidade tanto por via IM como por via IV. Por ser estvel diante de diversas betalactamases, ativa contra muitas enterobactrias

que se mostram resistentes a outras cefalosporinas. Observa-se tambm que a cefepima particularmente mais ativa contra Enterobacter spp, Serratia spp e S. aureus suscetvel oxacilina. Em relao Pseudomonas aeruginosa, a cefepima to ativa quanto a ceftazidima e 8 a 16 vezes mais ativa que a ceftriaxona; entretanto menos ativa que a ceftazidima diante de outras espcies de Pseudomonas e contra Xanthomonas maltophilia. Em relao cefotaxima, tem maior atividade in vitro contra H. influenzae, N. gonorrhoeae e N. meningitidis. ﾉ mais ativa que a ceftazidima e to ativa quanto a cefotaxima contra estreptococos e S. aureus meticilinossensveis. No ativa contra S. aureus meticilinorresistentes, pneumococos penicilinorresistentes, enterococos, B. fragilis, L. monocytogenes, M. avium ou M. tuberculosis. Sua meia-vida plasmtica de 2 horas, devendo ser administrada a cada 12 horas. ﾉ excretada em sua totalidade pelos rins. Tem excelente penetrao no lquor.

Cefpiroma: de administrao parenteral, tem espectro de atividade semelhante da cefepima. Entretanto, mais ativa que essa mencionada cefalosporina de quarta gerao contra S. pneumoniae e menos ativa contra germes Gram-negativos, em especial P. aeruginosa. At o momento no est disponvel para uso em Pediatria.

 Indicações Bsicas

        De maneira geral, as cefalosporinas constituem um grupo de antibióticos com amplo espectro de ação, fato que, aliado baixa incidência de áreas adversas, predispõem a um uso por vezes abusivo de tais drogas. Entretanto, sua administração deve ser criteriosa pois:

são drogas de preço elevado; para muitas indicações há similares eficazes e com espectro de

ação mais restrito, o que diminui o risco de desenvolvimento de resistência bacteriana.

Assim, em situaes como:

faringoamigdalite estreptocócica do grupo A: a droga de escolha ainda é a penicilina. As cefalosporinas (cefalexina, cefaclor, cefadroxila, cefuroxima axetila, cefprozil e cefpodoxima) constituem opção de segunda escolha (por exemplo, em casos de alergia à penicilina). Estudos controlados não comprovam a superioridade do tratamento com as cefalosporinas, se comparado ao tratamento com a penicilina.

otite média aguda: a droga de escolha ainda é a amoxicilina isolada, reservando-se sua associação com ácido clavulânico e cefalosporinas orais para casos refratários, principalmente os causados por bactérias produtoras de betalactamases. As cefalosporinas orais parecem pouco eficazes no tratamento da otite média aguda por S. pneumoniae com sensibilidade intermediária ou resistentes à penicilina.

pneumonia de tratamento ambulatorial: a droga de primeira escolha em lactentes, pré-escolares, escolares e adolescentes ainda é a penicilina.

celulites da face sem porta de entrada em crianças abaixo de 5 anos: em casos não complicados, a terapia inicial pode ser a ampicilina, associada ou não ao cloranfenicol. Uma segunda opção seria o uso de cefaclor ou de cefuroxima.

celulite com porta de entrada: tanto a oxacilina quanto a cefalotina são boas opções para o início da terapia parenteral. Quando o paciente já puder receber medicação por via oral, a cefalexina será uma boa alternativa.

meningite no período neonatal: recomenda-se o uso de ampicilina associada à gentamicina. Como alternativa, pode-se utilizar a associação de gentamicina à cefotaxima.

Contudo, há algumas situaes em que o uso de cefalosporinas impe-se como primeira escolha. Entre elas, podemos citar:

meningite além do período neonatal: recomenda-se o uso da ceftriaxona isoladamente. Em casos de suspeita de S. pneumoniaepenicilinorresistente, deve-se associar a vancomicina.

meningite e outras infecções graves por Pseudomonas: o tratamento de escolha é a ceftazidima associada a um aminoglicosídeo.

infecções graves com isolamento de Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Providencia ou Serratia: as cefalosporinas de terceira e quarta gerações têm indicação, associadas ou não a um aminoglicosídeo.

infecções com a presença de germes anaeróbios: utiliza-se geralmente uma associação de antibióticos, sendo a cefoxitina ideal na cobertura de agentes anaeróbios.

terapia antimicrobiana para pacientes neutropênicos: recomenda-se o uso de uma cefalosporina de terceira geração associada a um aminoglicosídeo. Para pacientes selecionados, outra opção seria o uso isolado de uma cefalosporina de terceira geração com atividade contra Pseudomonas, no caso, a ceftazidima.

 Efeitos Colaterais

        As reações de hipersensibilidade s cefalosporinas constituem o efeito colateral mais comum. Embora reaes imediatas como

anafilaxia, broncoespasmo e urticria possam ocorrer, so observados com maior freqncia os exantemas maculopapulares, habitualmente aps diversos dias de terapia. Pode ou no haver febre e eosinofilia concomitantes.

        Ante a semelhana de estrutura qumica de penicilinas e cefalosporinas, pode-se observar reao alrgica cruzada entre essas duas classes de antimicrobianos. Embora estudos imunolgicos tenham demonstrado reatividade cruzada s cefalosporinas em at 20% dos pacientes alrgicos penicilina, estudos clnicos indicam freqncia bem inferior de tais reaes, ou seja, na faixa de 1%. No h teste cutneo que possa predizer se um paciente manifestar reaes alrgicas s cefalosporinas, razo pela qual pacientes com histrico de reao leve penicilina ou que ocorreu h muito tempo parecem apresentar baixo risco de reao s cefalosporinas. Contudo, a administrao destes antibiticos a pessoas com histrico de reao grave, imediata e recente penicilina deve ser realizada com o mximo cuidado, recomendando-se sempre que possvel, evit-la.

Outras raras reaes adversas so:

hemólise; depressão da medula óssea, com granulocitopenia; nefrotoxicidade, embora muito menos freqüente em relação à

provocada por aminoglicosídeos ou polimixinas; diarréia, mais associada ao uso da cefoperazona; sangramento grave por hipoprotrombinemia, trombocitopenia

e/ou disfunção plaquetária.

 Carbapenens

        Os carbapenens constituem uma nova classe de b -lactâmicos. Ex.: Imipenem e Meropenem. Os ATBs carbapenêmicos possuem atividade bactericida de amplo espectro e melhor estabilidade diante das b -lactamases, o que os diferencia dos outros b -lactâmicos. Ligam-se às proteínas fixadoras de penicilina presentes na parede bacteriana, provocando a lise osmótica da bactéria. Os carbapenêmicos são mais resistentes à hidrólise pela maioria das b -lactamases. No entanto, algumas cepas de Pseudomonas cepacia, Aeromonas hydrophila, legionela e bacteróides têm-se mostrado resistentes.

 Espectro de Ação e Farmacocinética

        Esse grupo de ATBs possui amplo espectro, agindo contra Gram-positivos e Gram-negativos, aeróbios e anaeróbios, principalmente

em infecções hospitalares. Tem sido o grupo de escolha para as infecções por Acinetobacter baumannü, pseudomonas, campilobacter e bacteróides. Enterobactérias como E. coli, klebsiela, salmonela, proteus e citrobacter também são eliminadas por tais ATBs, mesmo sendo produtoras de b -lactamases. O mesmo ocorre com outros Gram-negativas como o hemófilos, Neisseria gonorrhoeae e N. meninggitidis. Em relação aos Gram-positivas, agem sobre estreptococos (S. pyogenes, S. agalactiae e S. pneumoniae), inclusive cepas resistentes à penicilina. São ativos contra estafilococos coagulase-negativos e positivos, com exceção de S. aureus meticilino resistentes.

 Efeitos Colaterais

        Reações alérgicas com rash cutâneo, prurido, febre, reação anafilática e reação cruzada à penicilina podem ocorrer como com qualquer outro b -lactâmico. O imipenem relaciona-se com maior neurotoxicidade e convulsões em 1% dos pacientes, em lactentes e idosos.

 Indicações Clínicas

        A principal indicação dos ATBs desse grupo são infecções hospitalares graves, com falência terapêutica a outras drogas decorrente de resistência bacteriana. Assim, podem-se utilizá-los em infecções PO, principalmente intra-abdominais, septicemias hospitalares, meningites, PN, ITUs, como monoterapia em pacientes neutropênicos febris e, atualmente, para infecções hospitalares por acinetobacter multirresistente.

 Monobactâmicos

        Os monobactâmicos pertencem também aos b -lactâmicos. O aztreonam é o único monobactâmico disponível no Brasil. O aztreonam é bactericida, agindo na síntese da parede celular. Os monobactâmicos são altamente resistentes à inativação por b -lactamases, tendo sua principal indicação nas falências terapêuticas com cefalosporinas de 3° geração, nas infecções por Gram-negativos.

 Espectro de Ação e Farmacocinética

        O aztreonam é ativo contra a maioria das enterobactérias, como E.coli, klebsiela, proteus, morganela, salmonela e providencia. Sua atividade contra pseudomonas é ↓ que a das cefalosporinas de 3° geração e carbapenêmicos. Hemófilo, meningococo e gonococo também são sensíveis ao ATB.

 Efeitos Colaterais

        Reações de hipersensibilidade como rash cutâneo, febre, prurido e eosinofilia são observadas em 1% dos pacientes. Com menor freqüência são relatados: distúrbios GI; alterações metabólicas, com ↑ transaminases, ↑ fosfatase alcalina e alterações hematológicas, com plaquetopenia, leucopenia e ↓ TAP.

        O aztreonam destaca-se por ser isento de nefrotoxicidade e ototoxicidade, podendo ter preferência, em alguns casos, sobre os aminoglicosídios.

 Indicações Clínicas

        A indicação do aztreonam limita-se às infecções causadas por Gram-negativos, especialmente para os multirresistentes e indutores de b -lactamases. Este ATB não deve ser considerado como 1° escolha, reservando seu uso para falências terapêuticas, principalmente para infecções hospitalares. Nas infecções graves de etiologia desconhecida, deve-se utilizar a droga em associação com outros ATBs para cobertura de Gram-positivos e/ou anaeróbios.

        A droga tem se mostrado eficaz nas infecções sistêmicas como sepse, PN, ITUs, infecções intra-abdominais cirúrgicas e MBAs por Gram-negativos.

 Carbacefemas

        As carbacefemas constituem uma nova classe de b -lactâmicos. O loracarbef constitui o representante desse grupo. Como os outros b -lactâmicos, atua inibindo a síntese dos peptidoglicanos formadores da parede celular, portanto, como bactericida.

        Mostra-se estável diante de algumas b -lactamases. Assim, atua sobre cepas de hemófilos e moraxelas produtoras de b -lactamases, resistentes à ampicilina. Em relação ao espectro ATB, este é semelhante ao das cefalosporinas de 1° geração, tendo maior atividade contra hemófilos. É ativo contra outros Gram-negativas como E. coli, proteus, klebsiela e gonococo, e ainda contra Gram-positivas como estreptococos, pneumococos, estafilococos (produtores ou não de penicilinase) e moraxela. Não é eficaz contra enterobacter, providencia, serratia, pseudomonas, bacteróides, enterococos e estafilococos meticilinorresistentes.

 Efeitos Colaterais

        É uma droga bem tolerada, com poucos relatos de distúrbios GI, bem como cefaléia e tontura. São raras as reações de hipersensibilidade como rash cutâneo, prurido, eosinofilia, ↑ transaminases e trombocitopenia.

 

Uso Clínico

        O loracarbef pode ser indicado nas infecções de vias aéreas superiores e inferiores de pequena e moderada gravidade, nas infecções de pele por estreptococos e estafilococos meticilinossensíveis e nas ITUs por E. coli, klebsiela e proteus. Considerando-se sua atividade contra os hemófilos, sua atuação clínica pode ser superior à das cefalosporinas de 1° e 2° gerações e à da associação amoxicilina-clavulanato. 

Inibidores de b -lactamases

        Logo após o advento da penicilina, as bactérias já mostraram mecanismos de resistência mediados pela produção de b -lactamases. Essas são enzimas presentes em bactérias dotadas de plasmídeos. Os plasmídeos que transportam genes de b -lactamases podem ser transferidos para diferentes cepas ou espécies, facilitando a disseminação da resistência aos ATBs.

        As b -lactamases ocorrem em uma grande variedade de microrganismos, incluindo Gram-positivos. O mecanismo de ação das b -lactamases é a hidrólise do anel b -lactâmico, com a perda da atividade da droga.

        Apesar do desenvolvimento de novos b -lactâmicos, continuou-se à procura de substâncias que pudessem resistir à ação das b -lactamases através da inativação ou inibição da produção dessas enzimas, pesquisando-se ainda a possibilidade de associação desses inibidores com um ATB b -lactâmico para preservar sua atividade.

        Os 3 inibidores atualmente em uso clínico encontram-se associados com b -lactâmicos: ácido clavulânico; sulbactam e o tazobactam. 

Ácido Clavulânico

        O ácido clavulânico é um ATB constituído por um anel b -lactâmico. Apesar do amplo espectro contra Gram-positivos, Gram-negativos e anaeróbios, sua atividade é ↓ . No entanto, quando associado com a amoxicilina ou à ticarcilina, é capaz de ↓ o CIM desses ATBs, com boa atividade contra produtores de b -lactamases mediadas por plasmídeos, como no S. aureus e S. epidermidis, nas bactérias do trato respiratório, como hemófilo e moraxela, em algumas enterobactérias como E. coli e klebsiela, gonococo e bacteroides.

        Germes produtores de b -lactamases mediadas por cromossomos, como pseudomonas, serratia, enterobacter, acinetobacter, algumas cepas de E. coli, S. aureus e S. epidermidis meticilinorresistentes, são habitualmente resistentes a este ATB.

 Associação Ácido Clavulânico e Amoxicilina.

Seu espectro abrange os germes sensíveis à amoxicilina, incluindo os produtores de b -lactamases. A associação amoxicilina-clavulanato está indicada nas infecções de vias aéreas superiores e inferiores, como otite média crônica e recorrente, sinusite crônica e PNs, considerando-se a possibilidade de hemófilo e moraxela produtores de b -lactamases, nos abscessos periamigdalianos ou retrofaríngeos com anaeróbios e nas ITUs. Nas infecções de maior gravidade como sepse, infecções cirúrgicas, infecções ósseas e profilaxias em cirurgia, recomenda-se a administração EV.

        Quanto aos efeitos colaterais, são mais freqüentes os distúrbios GI que tendem a desaparecer durante a terapia. São descritas reações de hipersensibilidade como rash cutâneo, febre e eosinofilia, neutropenia transitória, plaquetopenia e ↑ transaminases.

 

Associação Ácido Clavulânico e Ticarcilina.

        A associação ticarcilina e ácido clavulânico está indicada nas infecções graves como sepse e PNs hospitalares, infecções intra-abdominais, ósseas e de partes moles causadas por germes produtores de b -lactamases (E. coli, klebsiela, proteus, enterobacter, pseudomonas, serratia, providencia, bacteróides e S. aureus meticilinossensível). 

Sulbactam

        Apresenta pouca atividade ATB e o mesmo mecanismo de ação do ácido clavulânico, funcionando como um inibidor b -lactâmico do tipo suicida e irreversível. O sulbactam é um inibidor menos potente que o ácido clavulânico.

        Sua atividade clínica depende da associação com b -lactâmicos, resgatando a atividade dessas drogas contra determinados produtores de b -lactamase. Atualmente encontra-se comercializado em associação com a ampicilina.

 Sulbactam Associado com Ampicilina

        A associação do sulbactam com a ampicilina tem sido empregada com bons resultados nas infecções causadas por microrganismos sensíveis à ampicilina, incluindo os produtores de b -lactamases como estreptococos, pneumococos, estafilococos meticilinossensíveis, hemófilos, enterobactérias e anaeróbios. A associação tem sido indicada com sucesso no tratamento de infecções   intra-abdominais,   considerando   seu   espectro   de   ação   contra   aeróbios   Gram-positivos, enterobactérias e anaeróbios.

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