Manual de terapêutica

QUIMIOTERÁPICOS ANTIMICROBIANOS E

ANTIBIÓTICOS

Silvia Franco Andrade

Rogério Giuffrida

Márcio Garcia Ribeiro

INTRODUÇÃO

Os antibióticos são substâncias produzidas por diferentes espécies de microrganismos (bactérias, fungos, actinomicetos), que suprimem o crescimento de outros microrganismos (bactérias -bacteriostáticos; fungos - fungistáticos), ou po-dem até mesmo destruí-los (bactérias - bacterici-das; fungos — fungicidas). Os antibióticos dife-rem entre si quanto às suas propriedades físicas, químicas, farmacológicas, espectro de ação, me-canismo de ação e toxicidade.

CoNCErros GERAIS

Quimioterápico Antimicrobiano — É toda a substância química produzida por síntese labo-ratorial, que apresenta propriedades antimicro-bianas. Por exemplo, sulfonamidas, nitrofuranos, nitroimidazóis, quinolonas.

Antibiótico — É o quimioterápico antimicro-biano produzido ou obtido por microrganismos (exemplo: penicilinas naturais).

Antibiótico Semi-sintético - É o quimioterápico cuja porção fundamental da molécula tenha sido obtida a partir de produtos de organismos vivos (exemplo: penicilinas semi-sintéti-cas - ampicilina, amoxicilina, oxacilina).

Antibiótico Biossintético - É aquele obtido a partir de cultura de microrganismos, na qual se acrescentam substâncias capazes de alterar a estrutura molecular do antibiótico que está sendo produzido (exemplo: penicilina V - fenoxi-metil-penicilina).

Sintobiótico - Antibiótico obtido exclusivamente por síntese laboratorial, porém a partir de precursores obtidos de microrganismos (exem-plo: cloranfenicol).

CLASSIFICAÇÃO

Os quimioterápicos antimicrobianos e anti-bióticos podem ser classificados de acordo com a sua estrutura química (Quadro 3-1), seu me-canismo de ação (Quadro 3.2), seu espectro de ação (Quadro 3.3), e ação bactericida, bacterios-tática, fungicida ou fungistática (Quadro 3-4). O conhecimento básico destas classificações é fundamental para o correto uso terapêutico destas substâncias. Os quimioterápicos antimicrobianos e an-tibióticos podem atuar sobre muitos ou limita-dos grupos de microrganismos, e assim deno-minados:

Amplo Espectro - Atuam sobre um grande

grupo de microrganismos. Exemplo: cloranfeni-col, tetraciclinas, ampicilinas, amoxicilina, gen-tamicina, quinolonas, eritromicina.

14 Manual de Terapêutica Veterinária

QUADRO 3.1 - Classificação dos quimioterapicos antimicrobianos e antibióticos, segundo sua estrutura química

Monopeptídeos: ciclosserina. Dipeptídeos ((3-lactâmicos): penicilinas, cefalosporinas.

Polipetídeos: polimixinas, bacitracina, fusafungina, tirotricina, gramicidina. Glicopeptídeos: vancomicina, bleomicina.

Cloranfenicol (derivado do propanodiol), aminoglicosídeos, lincosaminas, novobiocina.

Macrolídeos, rifamicinas, anfotericina B, nistatina, ácido fusídico, griseofulvina,

tetraciclina.

Fosfomicinas.

QUADRO 3.2 - Classificação dos quimioterapicos antimicrobianos e antibióticos, segundo seu mecanismo de ação

QUADRO 3.3 - Classificação dos quimioterapicos antimicrobianos e antibióticos, segundo seu espectro de ação

Penicilinas, cefalosporinas, macrolídeos, bacitracina. Aminoglicosídeos, polimixinas.

Cloranfenicol, tetraciclinas, ampicilina, cefalosporinas, fluorquinolonas.

Estreptomicina, rifamicina.

Tetraciclinas, tiamulin, fluorquinolonas, tilosina, eritromicina.

Tetraciclinas, cloranfenicol.

Tetraciclinas, eritromicina, fluorquinolonas.

Penicilinas, eritromicina, cefalosporinas e tetraciclinas.

Anfotericina B, nistatina, griseofulvina.

Tetraciclinas, eritromicina.

Exemplos Estrutura química

Derivados de aminoácidos Derivados de açúcares

Derivados de acetato e

proprionato

Diversos

Mecanismo de ação Exemplos

Inibem a síntese da parede

celular microbiana

Interferem na atividade da

membrana celular

microbiana

Interferem na replicação

genética

Interferem no cromossomo

Drogas antimetabólicas

P-lactâmicos: penicilinas, cefalosporinas, fosfomicinas. Não

P-lactâmicos: bacitracina, vancomicina, ciclosserina.

Polimixina, anfotericina B, nistatina, colistina.

Formação de proteínas defeituosas: aminoglicosídeos.

Perturbação da tradução da informação genética: cloranfenicol, tetraciclinas,

macrolídeos.

Quinolonas, ácido nalidíxico, ácido pipemídico, novobiocina, griseofulvina. Sulfas,

nitrofuranos, amprólio, trimetoprim.

Exemplos Espectro de ação

Bactérias Gram-positivas

Bactérias Gram-negativas

Bactérias Gram-positivas

e Gram-negativas

Micobactérias

Micoplasma

Riquétsias

Clamídias

Espiroquetas

Fungos

Protozoários

Quimioterapicos Antimiaoblanos e Antibióticos 15

QUADRO 3.4 - Classificação dos quimioterapicos antimicrobianos e antibióticos segundo a ação bactericida, bacteriostática, fungicida ou fungistática

Exemplos

Penicilinas, cefalosporinas, aminoglicosídeos, quinolonas, rifamicinas, polimixinas,

polipeptídeos.

Cloranfenicol, tetraciclinas, macrolídeos, lincosaminas, sulfas, trimetoprim,

novobiocina.

Anfotericina B, nistatina. Griseofulvina.

Pequeno Espectro - Atuam sobre um limitado grupo de microrganismos. Por exemplo: peni-cilinas naturais (penicilina G cristalina, procaína, benzatina), penicilina V, estreptomicina, neomicina, bacitracina, polimixina, espiramicina, oleando-micina, anfotericina B, nistatina, griseofulvina.

Os principais efeitos tóxicos dos antibióticos estão listados no quadro 3.5 e as contra-indicações do seu uso durante a gravidez e lactação estão descritas no quadro 3.6.

O tempo mínimo, geralmente, de urna antibio-ticoterapia varia em média de 5 a 7 dias, porém, muitas patologias requerem uma duração diferen-ciada. Abaixo estão listadas algumas patologias com a sua duração média de antibioticoterapia:

• Artrite séptica: 14 dias

• Brucelose: 30 dias

• Cistite recorrente: 15 a 30 dias

• Dermatofitose: 3 a 6 semanas

• Doença inflamatória pélvica: 24 dias

QUADRO 3.5 - Principais efeitos tóxicos e reações adversas dos antibióticos e quimioterapicos antimicrobianos

1. Necrose tubular aguda.

2. Obstrução intratubular (cristalúria).

3. Nefropatia tubular aguda.

4. Nefrite intersticial aguda.

Degeneração parenquimatosa.

1. Ototoxicidade (lesão do oitavo par do nervo craniano).

2. Bloqueio neuromuscular.

3. Tremores (em pacientes suscetíveis).

Lesão do revestimento mucoso das vias gastrintestinais

(ex.: colite pseudomembranosa).

Depressão da medula óssea (anemia aplásica).

Erosão da cartilagem articular em cães jovens de

crescimento rápido.

Redução da atividade microssomal hepática.

Ação

Bactericida

Bacteriostática

Fungicida

Fungistática

Efeito tóxico Mecanismo Exemplos

Nefrotoxicidade

Hepatotoxicidade

Neurotoxicidade

Enterocolo-

toxicidade

Toxicidade

medular

Artropatia Inibidores do

metabolismo de

outras drogas

Aminoglicosídeos, tetraciclinas, polimixinas.

Sulfonamidas.

Cefalosporinas.

Sulfonamidas.

Tetraciclinas, eritromicina, griseofulvina.

Aminoglicosídeos.

Aminoglicosídeos, polimixina.

Quinolonas, metronidazol.

Ampicilina, lincomicina, clindamicina.

Cloranfenicol. Trimetoprim.

Quinolonas.

Cloranfenicol, tetraciclinas.


QUADRO 3.6

- Cuidados com a antJbiotlcoterapia durante a gravidez e lactação

Antibióticos Seguros Gravidez

Lactação

Penicilinas, cefalosporinas, eritromicina. Penicilinas, cefalosporinas, eritromicina, lincosaminas,

metronidazol.

Antibióticos Contra-indicados

Gravidez

Lactação

Tetraciclinas (descoloração e displasia dentária, retardo do crescimento ósseo), cloranfenicol (sín-drome

cinzenta), trimetoprim (teratogenicidade), metronidazol (teratogenicidade), griseofulvina

(teratogenicidade), aminoglicosídeos (ototoxicidade). Cloranfenicol ( mielossupressão e aplasia de

medula), tetraciclinas (descoloração e displasia dentária), isoniazida (deficiência de piridoxina).

Antibióticos Utilizados com Cautela Gravidez

Lactação

Sulfas (hemólise e kernicterus no recém-nascido), nitrofurantoína (hemólise). Quinolonas (erosão da

cartilagem articular em cães jovens), aminoglicosídeos (ototoxicidade) (hemólise).

sulfas

• Endocardite bacteriana aguda: 28 a 42 dias

• Erliquiose: 14 a 30 dias

• Faringite exsudativa: 10 a 15 dias

• Gastrite por Helicobacterspp.: 14 ã 21 dias

• Gastroenterite bacteriana: 7 a 14 dias

• Leptospirose bovina: l a 3 dias

• Leptospirose canina: 7 a 14 dias

• Meningite: 14 dias

• Osteomielite: 42 dias

• Pericardite: 28 dias

• Pielonefrite: 14 a 21 dias (casos graves: 4 a 6 semanas) • Piodermite superficial: 21 dias

• Piodermite profunda: 30 a 60 dias

• Pneumonia estafilocócica: 28 dias

ASSOCIAÇÃO DE AIMTIMICRÓBIANOS

O uso isolado de um antibiótico ou quimio-terápico antimicrobiano específico é a terapêutica mais recomendada na maioria dos casos, porém há situações que requerem a associação de

antimicrobianos (Quadro 3.7), como infecções graves (exemplo: septicemia); infecções mistas;

retardar ou evitar o aparecimento de resistência bacteriana; para obter sinergismo e aumentar a

eficiência terapêutica; no tratamento de pacientes imunossuprimidos, que geralmente apresentam

resposta terapêutica deficiente. A regra básica de associação de antimicrobianos leva em consideração a sua ação biológica ou o seu mecanismo de ação, da seguinte maneira:

Ação Biológica

bactericida + _ bactericida

bacteriostático + _ bacteriostático

bactericida + _, bacteriostático '

sinergismo ou efeito aditivo

antagonismo ou sinergismo

sinergismo, antagonismo ou efeito aditivo

Mecanismo de Ação

parede celular + _ parede celular

parede celular +

membrana

citoplasmática

parede celular + formação de proteínas defeituosas

parede celular + pert. da tradução da informação genética

sinergismo

sinergismo

sinergismo

antagonismo

Qu/mioterápicos Antimicrobianos e Antibióticos 17

QUADRO 3.7 - Principais associações de antimicrobianos

Bactericida + bactericida

Bacteriostático + bacteriostático

Bactericida + bacteriostático

Bacteriostático + bacteriostático

Bactericida + bacteriostático

Penicilinas + aminoglicosídeos

Cefalosporinas + penicilinas

Quinolonas + penicilinas

Quinolonas + aminoglicosídeos

Sulfa + trimetoprim

Cloranfenicol + polimixinas

Sulfas + polimixinas

Lincosaminas + macrolídeos

Lincosaminas + cloranfenicol

Macrolídeos + cloranfenicol

Macrolídeos + tetraciclinas

Novobiocina + tetraciclina

Penicilinas + cloranfenicol

Penicilinas + tetraciclinas

Penicilinas + lincosaminas

Penicilinas + macrolídeos

Cefalosporinas + cloranfenicol

Cefalosporinas + lincosaminas

Cefalosporinas + macrolídeos

RESISTÊNCIA A ANTIMICROBIANOS

O aparecimento de resistência a antimicrobianos é um dos grandes problemas da Medicina e da Veterinária, e é causada basicamente pela evolução das bactérias, ou seja, pela mutação espontânea e recombinação de genes (reprodução), que criam variabilidade genética sobre a qual atua a seleção natural aos mais aptos. As drogas atuam como agentes seletivos, favorecendo as raras bactérias resistentes, presentes na população de um determinado ambiente. O desenvolvimento de resistência pode se dar por resistência cromossomal como resultado de mutação espontânea, ou por mecanismos de transferência de material genético e plasmídeos, de uma bactéria para outra, através de transdução, transformação, conjugação ou transposição. Os mecanismos de resistência bac-teriana incluem: produção enzimática (produção de enzimas pela bactéria que inativam a droga), diminuição da permeabilidade da parede celular, aumento do transporte ativo da droga para fora da célula, alteração do receptor da droga ou do local de ligação, desenvolvimento de vias metabólicas alternativas. Os fatores que favorecem a seleção e a disseminação de resistência aos antimicrobianos são:

utilização abusiva das drogas (em hospitais, clínicas, etc.), uso indiscriminado e incor-reto (venda

livre, automedicação, subdoses, intervalos entre doses errados, não realização de cultura e

antibiograma para seleção do antibiótico, associação de antibióticos incorreta promovendo

antagonismo, doenças virais, etc.), pacientes imunossuprimidos, uso de antimicrobianos em ração

animal.

A situação é preocupante, pois o esforço para descobrir e sintetizar novos antibióticos leva anos, e

já está sendo utilizada a sexta geração de penicilinas, a quarta de cefalospori-nas e a terceira de

quinolonas. Portanto, o uso racional dos antimicrobianos e a pesquisa cada vez maior de novos

grupos são fundamentais para o controle da resistência.

A sugestão de tratamento antimicrobiano apropriado, segundo seu agente etiológico, está descrita

no quadro 3.8.

Tipo de associação Exemplo Efeito

Sinergismo

Antagonismo


QUADRO 3.8 - Antibioticoterapia sugerida em algumas patologias de bovinos, equinos, suínos, cães e gatos, segundo o agente etiológico

BOVINOS Patologia

Etiologia

Droga 1 * Escolha

Droga 2' Escolha

Actinobacilose

Actinobacillus

Penicilina G +

Tetraciclinas

lignieresii

Estreptomicina

Actinomicose

Actinomyces bovis

Penicilina G +

Tetraciclinas

Estreptomicina

Anaplasmose

Anaplasma marginale

Tetraciclinas

Imidocarb

Diamidinas

aromáticas Antrax

Bacülus anthracis

Penicilina G

Eritromicina

Tetraciclina

Cefalosporinas Babesiose

Babesia bigemna

Imidocarb

Babesia bovis

Diamidinas aromáticas

Botulismo

Clostridium sp.

Penicilina G

Clindamicina

Tetraciclina Borreliose

Borrelia burgdorferi

Tetraciclina

(doença de Lyme)

Penicilina G

Ceratoconjuntivite

Moraxella bovis

Tetraciclinas

Cloranfenicol infecciosa

Penicilina G +

bovina

Estreptomicina

Colibacilose

Escherichia coli

Aminoglicosídeos

Ampicilina

Sulfa + Trimetoprim

Cefalosporinas

Tetraciclinas

Eimeriose

Eimeria bovis

Sulfonamídicos

Eimeria zuernii

Sulfa + Trimetoprim

Eimeria psoidalis

Nitrofuranos

Estreptotricose

Dermatophilus

Penicilina G +

Oxitetraciclina cutânea

congolensis

Estreptomicina

Espiramicina (dermatofílose)

•

Infecções

Gram-positivos

Penicilina G

Respiratórias

Gram-negativos

Ampicilina

Enrofloxacina

Cloranfenicol

Gentamicina

Leptospirose

Leptospira pomona

Penicilina G +

Tetraciclinas

Leptospira hardjo

Estreptomicina

Ampicilina

Estreptomicina

Listeriose

Listeria

Penicilina G +

Sulfa + Trimetoprim

monocytogenes

Gentamicina

Ampicilina

Tetraciclina

Necrobacilose

Fusobacterium

Penicilina G +

Tetraciclinas interdigital

necrophorum

Estreptomicina

Clindamicina (podridão dos

Bacteroides nodosus

Sulfonamídicos

Metronidazol cascos)

(Continua)

Químioterápicos Antlmicrobíanos e Antibióticos 19

QUADRO 3.8 - Antibioticoterapia sugerida em algumas patologias de bovinos, equinos, suínos, cães e gatos, segundo o agente etiológico (Continuação) BOVINOS Patologia

Etiologia

Droga 1 * Escolha

Droga 2* Escolha

Onfaloflebite

Gram-positivos

Penicilinas

Enrofloxacina

Gram-negativos

Cloranfenicol

Aminoglicosídeos

Pielonefrite

Corynebacterium sp.

Penicilina G

Eritromicina contagiosa

Ampicilina

Tetraciclina bovina

Salmonelose

Salmonella sp.

Sulfa + Trimetoprim

Cloranfenicol

Cefalosporinas

Ampicilina

Aminoglicosídeos

Septicemia em

Haemophilus somnus

Penicilina G

Tetraciclinas bovinos

Ampicilina

EQUINOS Patologia

Etiologia

Droga 1 ' Escolha

Droga 2* Escolha

Actinobacilose

Actnobacillus equuli

Estreptomicina

Sulfa + Trimetoprim (septicemia em

Ampicilina

potros)

Borreliose

Borrelia burgdorferï

Tetraciclina

(doença de Lyme)

Penicilina G

Broncopneumonia

Rhodococcus equi

Eritromicina +

Penicilina + supurativa em

Rifampicina

Gentamicina potros

Erliquiose

Ehrlichia equi

Tetraciclinas

Cloranfenicol

Garrotilho

Streptococcus equi

Penicilina G +

Eritromicina

Estreptomicina

Ampicilina

Infecções cutâneas

Staphylolococcus

Penicilinas

Cefalosporinas

aureus

Enrofloxacina

Infecções

Streptococcus equi

Penicilina G

Cefalosporinas pulmonares

Gram-negativos

Eritromicina

Infecções renais

Gram-positivos

Ampicilinas

Aminoglicosídeos

Gram-negativos

Cefalosporinas

Sulfa + Trimetoprim Leptospirose

Leptospira pomona

Penicilina G +

Tetraciclinas

Leptospira hardjo

Estreptomicina

Ampicilina

Estreptomicina

Linfagite ulcerativa

Corynebacterium

Penicilina G +

Eritromicina

pseudotuberculosis

Estreptomicina

Mormo

Pseudomonas

Sulfa + Trimetropim

mallei

Nutaliose

Babesia equi

Imidocarb

(Babesiose)

Babesia caballi


(Continua)


QUADRO 3.8 - Antibíoticoterapia sugerida em algumas patologias de bovinos, equinos, suínos, cães e gatos, segundo o agente etiológico (Continuação) EQUINOS Patologia

Etiologia

Droga 1 * Escolha

Droga 2* Escolha

Onfaloflebite

Streptococcus equi

Actinobacillus equuli

Penicilina G + Estreptomicina

Estreptomicina Ampicilina

Cefalosporinas Sulfa +

Trimetoprim

Pododermatites

Gram-positivos Gram-

negativos

Penicilinas Cloranfenicol

Aminoglicosídeos Tilosina

Tripanossomíase

Trypanossoma equiperdum


SUtNOS Patologia

Etiologia

Droga 1* Escolha

Droga 2S Escolha

Artrite

Mycoplasma hyorhinis

Mycoplasma hyosynoviae

Tetraciclinas Quinolonas Tiamulim

Tilosina Lincomicina

Espiramicina Eritromicina

Candídiase (monolíase)

Cândida sp.

Nistatina

Cetoconazol

Cistite/Pielonefrite em

porcas

Eubacterium suis

Sulfa + Trimetoprim Penicilina G

Tetraciclinas

Colibacilose

Escherichia coli

Aminoglicosídeos Sulfa +

Trimetoprim Tetraciclinas

Ampicilina Cefalosporinas

Enterite hemorrágica

Brachyspira hyodysenteriae

Diidroestreptomicina Tilosina

Tiamulim

FtalilssulfatiaZol

Erisipela suína

Erysipeloth rix rhusiopathiae

Penicilina G

Tetraciclinas

Pasteurelose

Pleuropneumonia em

suínos

Pausteurella sp.

Haemophilus

pleuropneumoniae


Quinolonas Sulfa + Trimetoprim

Gentamicina

Tetraciclinas Cefalosporinas

Penicilina G Ampicilina

Tetraciclina

Pneumonia enzoótica

Mycoplasma sp.

Tetraciclina Tiamulin

Tilosina Lincomicina

Quinolonas

Eritromicina Rinite atrófica suína

Bordetella broncbiseptica

Pasteurella multocida


Ampicilina Quinolona

Tetraciclinas Tilosina

Cefalosporinas

Salmonclosc

Salmonetta sp.

Sulfa + Trimetoprim

Cefalosporinas

Cloranfenicol Ampicilina

(Continua)

Qutmioterápicos Antimicroblanos e Antibióticos 21

QUADRO 3.8 - Antibioticoterapia sugerida em algumas patologias de bovinos, equinos, suínos, cães e gatos, segundo o agente etiológico (Continuação) CANINOS Patologia

Etiologia

Droga 1 * Escolha

Droga 2* Escolha

Babesiose

Babesia canis

Imidocarb

Diaminas aromáticas

Brucelose

Brucella canis

Sulfa + Trimetoprim

Minociclina +

Tetraciclinas

Estreptomicina

Borreliose (doença de

Lyme)

Borrelia burgdorferi

Tetraciclina Penicilina G

Eimeriose

Eimeria sp.

Sulfonamidas

Erliquiose

Ehrlichia canis

Doxiciclina Tetraciclinas

Cloranfenicol

Gengivite

Gram-positivos Gram-negativos

Bacteroides sp.

Penicilinas Clindamicina

Metronidazol + Penicilinas

Doxiciclina

Espiramicina Eritromicina

Giardíasc

Giardia sp.

Metronidazol

Hemobartonelose

Haemobartonetta

Tetraciclinas

canis

Penicilina G


(piodermites)

Stapbylococcus aureus S.

pyogenes Streptococcus sp.

Amoxicilina Enrofloxacina

Eritromicina Cefalosporinas

Lincomicina

Tetraciclinas Doxiciclina Sulfa

+ Trimetoprim

Infecções respiratórias

Streptococcus sp. Staphylococcus

sp.

Ampicilina Amoxicilina

Amicacina

Lincomicina Tilosina

Cloranfenicol

Cefalosporinas Enrofloxacina

Gentamicina

Cloranfenicol

Infecções urinárias

Stapbylococcus sp. Escherichia

coli Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas aeruginosa

Gentamicina Quinolonas

Cefalosporinas Penicilinas

Nitrofuranos

Sulfa + Trimetoprim

Leptospirose

Leptospira canicola Leptospira

icterohaemorrbagiae

Penicilina G +

Estreptomicina Ampicilina

Estreptomicina

Tetraciclinas

Neosporose

Neospora caninum

Clindamicina

Pirimetamina + sulfonamida

Nocardiose

Nocardia sp.

Sulfa + Trimetoprim

Ampicilina Amicacina

Minociclina

(Continua)

•í

ã ,íï

j


QUADRO 3.8 - Antibioticoterapia sugerida em algumas patologias de bovinos, equinos, suínos, cães e gatos, segundo o agente etiológico (Continuação) CANINOS Patologia

Etiologia

Droga 1 * Escolha

Droga 2S Escolha

Otite externa

Staphylococcus sp.

Streptococcus sp.

Pseudomonas


Tobramicina

Cefalosporinas Eritromicina

Cloxacilina

aeruginosa

Polimixinas Neomicinas

Cloranfenicol

Prostatíte

E. coli Proteus

Eritromicina Clindamicina

Sulfa + Trimetoprim

Staphylococcus sp.

Streptococcus sp.

Cloranfenicol Quinolonas

Tosse dos canis

Bordetetta bronchiseptica

Sulfa + Trimetoprim

Tetraciclinas

Toxoplasmose

Toxoplasma gondii

Clindamicina


Sulfadiazina

FELINOS Patologia

Etiologia

Droga 1 ! Escolha

Droga 2* Escolha

Eimeriose

Eimeria sp.

Sulfonamidas

Giardíase

Giardia sp.

MetronidaZol

Hemobartonelose

Haemobartonella

Tetraciclinas

canis

Penicilina G


Staphylococcus aureus

Amoxicilina Enrofloxacina

Tetraciclinas Doxiciclina

(piodermites)

S. pyogenes Streptococcus

sp.

Eritromicina Cefalosporinas

Lincomicina

Sulfa + Trimetoprim

Infecções respiratórias

Streptococcus sp.

Staphylococcus sp.

Ampicilina Amoxicilina

Cefalosporinas Enrofloxacina

Lincomicina Tilosina

Cloranfenicol Gentamicina

Infecções urinárias

Staphylococcus sp.

Escherichia coli Klebsiella

pneumoniae

Pseudomonas


Cefalosporinas Penicilinas

Sulfa + Trimetoprim

Pneumonite felina

Chlamydia psittaci

Tetraciclina Eritromicina

Quinolonas Cloranfenicol

Rifampicina

Toxoplasmose

Toxoplasma gondii

Clindamicina


Sulfadiazina

Quimioterápícos Antlmicrobianos e Antibióticos 23

QUIMIOTERÁPÍCOS ANTIMICROBIANOS

SULFONAMIDAS

Características Gerais - São quimioterápi-cos derivados da sulfanilamida, que se caracterizam por conter moléculas de enxofre e grupamentos amina na molécula. As sulfas são divididas em cinco tipos: sulfas de rápida absorção e excreção (sulfatiazol, sulfadiazina), sulfas de rápida absorção e excreção lenta (sulfametoxazol), sulfas de rápida absorção e excreção lenta com ação prolongada (sulfadimetoxina), sulfas de absorção rápida e excreção muito lenta e ação muito prolongada (sulfadoxina), sulfas não absorvíveis via oral (sulfaguanidina), e sulfas de uso tópico.

Mecanismo de Ação - As sulfas competem com o ácido para-aminobenzóico (PABA), um precursor do ácido fólico. O ácido fólico é precursor de substâncias que vão formar os ácidos nucléicos bacterianos. São quimioterápicos bac-teriostáticos.

Espectro de Ação - As sulfas são ativas frente a bacilos Gram-negativos entéricos, cocos aeró-bicos Gram-positivos, clamídias, Toxoplasma e outros coccídeos. São drogas alternativas para o tratamento da pneumocistose e infecções causadas por Gram-negativos não fermentadores. Fuso-bacterium, Clostridium perfringens e actinomi-cetos são na maioria sensíveis. O efeito das sulfas é potencializado pelo trimetoprim.

Farmacocinética - As sulfas são, na maioria das vezes, absorvidas via oral. Atingem concentrações terapêuticas em quase todos os tecidos corpóreos, pois são muito lipossolúveis. Ligam-se a proteínas plasmáticas de forma variável. No SNC, a concentração do fármaco depende do tipo de sulfa. As sulfas são metabolizadas no fígado e excretadas na forma íntegra ou me-tabolizada pêlos rins. Não atuam em locais ricos em PABA como as infecções piogênicas, ou tecidos necróticos contendo sangue.

Resistência Bacteriana - A Leptospira, Klebsiella e Pseudomonas aeruginosa são resistentes às sulfas. Atualmente, um largo número de bactérias Gram-negativas vem desenvolvendo resistência a estes fármacos.

Efeitos Adversos

• Em geral, são relatados em humanos, distúrbios das vias urinárias (cristalúria, hematúria, obstruções) e transtornos hemato-poiéticos (trombocitopenia e leucopenia). Em cães, estes efeitos não foram observados em doses terapêuticas. • Outros efeitos tóxicos são relacionados com cada tipo de sulfa (diáteses hemorrágicas, ceratoconjuntivite seca, catarata). • Em felinos, há relatos de insuficiência renal, e em cães, ceratoconjuntivite seca.

Usos Terapêuticos e Doses - As sulfas estão indicadas no tratamento de todos os germes sensíveis a elas. Estão indicadas no tratamento de processos respiratórios, infecções renais em cães, e infecções por Gram-negativos aeróbicos em geral. Podem ser utilizadas também nas cocci-dioses em geral e em especial na toxoplasmose. As sulfas podem ser satisfatoriamente empregadas para tratamento das infecções do trato gastrentérico.

• Cães, gatos, equinos, bovinos e suínos:

- Sulfadiazina: 50 mg/kg, VO, a cada 12 horas. - Sulfametoxazol: 50 mg/kg, SC, IV, IM, VO, a cada 12 horas. - Sulfadimetoxina: 27,5 mg/kg, IV, IM, VO, a cada 12 horas. - Sulfadoxina: 100 mg/kg, SC, IV, IM, VO, a cada 24 ou 48 horas. - Sulfaguanidina: 100 a 250 mg/kg, VO, a cada 12 horas.

Apresentação - As principais apresentações de sulfonamidas estão descritas no quadro 3.9-

DERIVADOS DO NITROFURANO

Características Gerais - São quimioterápicos derivados do 5-nitrofufural, com um grupamento nitroso na porção 5 do anel furano. Pertencem a este grupo a nitrofurazona, a furazoli-dona e a nitrofurantoína. Mecanismo de Ação - Os derivados do nitrofurano são substâncias bacteriostáticas que inibem a acetilcoenzima A do ciclo de Krebs, causando bloqueio no metabolismo bacteriano. Em algumas situações podem ser bactericidas

24 Manual de Terapêuílca Veterinária

QUADRO 3.9 - Principais formulações das sulfonamidas utilizadas em Medicina Veterinária e disponíveis no Brasil

Apresentação Nome comercial Princípio ativo

Ibatrin pó e ibatrin

injetável*(V)

Sulfadiazina +

trimetoprim

Susp. oral: 200 mg de Sulfadiazina + 40 mg de trimetoprim - frascos

de 20 ml.

Susp. injetável (frasco-ampola): 4 g de Sulfadiazina + 0,8 g tri-

metoprim.

Sol. injetável (frasco-ampola): 40 g de Sulfadiazina + 8 g de trime-

toprim — frasco de 15 ml.

Sol. Injetável (cada 100 ml - frasco-ampola): 40 g de Sulfadiazina + 8

g de trimetoprim - frascos de l, 20 e 50 ml.

Sol. injetável (frasco-ampola): 400 mg de Sulfadiazina + 80 mg tri-

metoprim/ml.

Susp. oral com 400 mg de Sulfadiazina + 80 mg trimetoprim/ml -

frasco de 200 ml.

Tabletes com l g de Sulfadiazina + 0,2 g de trimetoprim - caixa

com 30 tabletes.

Susp. com sulfametoxazol: 4 g + trimetoprin 0,8 g/100 ml em

frascos de 100 e 250 ml.

Sol. injetável (frasco-ampola): 150 mg de sulfametoxazol e 40 mg

de trimetoprim - frascos de 20 e 100 ml.

Sol. injetável (frasco-ampola): 25 mg de sulfametoxazol + 5 de tri-

metoprim - frascos de 20 ml.

Comprimidos de 500 mg de sulfametozaxol + 100 mg de trimetoprim

— caixa com 100 comprimidos.

Susp. oral com 4g de sulfametoxazol + 0,8 g de trimetoprim/ 100

ml - frascos com 100 ml.

Sol. injetável (frasco-ampola): 200 mg de sulfametoxazol + 40 mg de

trimetoprim/ml - frascos de 20 e 50 ml.

Sol. injetável (frasco-ampola): 20 g de sulfametoxazol + 4 g de tri-

metoprim/100 ml - frascos de 50 ml.

Comprimidos de 400 e 800 mg de sulfametoxazol associados a

80 ou 160 mg de trimetoprim - caixas com 20 comps.

Susp. oral: sulfametoxazol - 200 ou 400 mg/5 ml + 40 ou 80 mg de

trimetoprim - frasco com 100 ml.

Sol. injetável: 400 mg de sulfametoxazol + 80 mg de trimetoprim 5

ml.

Sol. injetável: 25 g/100 ml - frasco de 100 ml.

Sol. injetável: 200 mg/ml - frascos de 100 e 250 ml.

Sol. injetável de 20 g/100 ml de sulfadoxina e 4 g de trimetoprim.

Comprimidos de 500 mg de sulfadoxina + 25 mg de pirimetamina

- caixa com 50 comps. Solução injetável: ampolas de 2,5 ml com

500 mg de sulfadoxina

+ 25 mg de pirimetamina.

Comprimidos de 500 mg - caixas de 200 comprimidos.

Sulfamax®(v) Supertrim

injetável®,,

Tribissen injetável e

oral18

,,,,

Vetrin velas®(v)

Antiinfeccioso oral®(v)

Diastin«(V)

Sulfametoprim®(v)

Sulfaprim

comprimidos®^

Sultrin suspensão*(v)

Tridoxin®(v) Trissulfin

injetável®(v) Bactrim»

Sulfametoxazol

+ trimetoprim

Bactrim infusão

venosa®(H)

Sulfadimetoxina In-201%

Sulfatec injetável®(v)

Borgal%

Fansidar®,0,

Sulfadoxina

Sulfaganidina

calbos®,,,,

Sulfaganidina

Qulm/olerápicos Antimicroblanos e Antibióticos 2 5

Espectro de Ação - Atuam sobre Gram-po-sitivos, Gram-negativos, Trypanossoma, Giardia, Trichomonas e Cândida.

Farmacocinética - A nitrofurazona é empregada apenas topicamente. A furazolidona é absorvida via oral e metabolizada nos tecidos, sendo apenas 5% da dose administrada excretada na urina. A nitrofurantoína é absorvida via oral e rapidamente excretada via biliar e renal, não apresentando concentrações adequadas nos tecidos extra-urinários e extra-intestinais.

Resistência Bacteriana - A resistência bac-teriana é frequente em Gram-negativos e variável para Gram-positivos. Pseudomonas, Klebsiella e Proteus são resistentes.

Efeitos Adversos

• Doses elevadas causam neurotoxicidade periférica. • Em doses adequadas, pode provocar náuseas, vómitos e com menos frequência discrasias sanguíneas e problemas alérgicos.

Usos Terapêuticos e Doses - Em animais de produção, os derivados do nitrofurano devem ser evitados, pois deixam resíduos em carne ou leite. A nitrofurazona é utilizada topicamente no tratamento de feridas superficiais contaminadas e abscessos. A furazolidona é indicada no tratamento de enterites bacterianas. A nitrofurantoína, não atua sistemicamente, sendo indicada apenas em infecções urinárias por gram-negativos.

• Cães e gatos: - Furazolidona: 4 mg/kg, a cada 12 horas. - Nitrofurantoína: 2,5 mg/kg, a cada 6 horas.

Apresentação - O quadro 3.10 apresenta as principais formulações de derivados do nitrofu-rano utilizadas em Medicina Veterinária e dispo-níveis no Brasil.

QUILONOMAS

Características Gerais - As quinolonas são um grupo de agentes antimicrobianos bacterici-das de amplo espectro e grande utilidade tanto na Medicina quanto na Veterinária. Existem atual-mente três gerações de quinolonas: quinolonas de primeira geração (ácido nalidíxico e ácido oxonílico) utilizadas antigamente como antissépti-cos urinários e consideradas de pequeno espectro; quinolonas de segunda geração (fluorqui-nolonas - norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina, enrofloxacina, danofloxacina, orbiflo-xacina e marbofloxacina) são as mais utilizadas atualmente na veterinária, com amplo espectro de ação, baixa toxicidade e concentrações excelentes no sangue e tecidos; quinolonas de terceira geração (levofloxacina, esparfloxacina) com espectro de ação similar às de segunda geração, além de serem eficazes contra o Streptococcus pneumoniae.

Mecanismo de Ação - Inibição da DNA girase bacteriana, enzima que controla a direção e extensão do espiralamento das cadeias de DNA.

Espectro de Ação - Quinolonas de primeira geração (pequeno espectro): E. coli, Proteus sp., (Pseudomonas); quinolonas de segunda geração-fluorquinolonas (amplo espectro): bactérias Gram-negativas, Gram-positivas, micoplasma e Chlamydia; quinolonas de terceira geração: bactérias Gram-negativas, Gram-positivas, micoplasma, Chlamydia e Streptococcus pneumoniae.

Farmacocinética - A absorção oral é rápida, sua distribuição é ampla e inclui o SNC, osso e próstata. A excreção ocorre por via renal e biliar. A secreção renal tubular ativa resulta em uma alta concentração urinária.

QUADRO 3.10 - Principais apresentações de nitrofuranos

Nome comercial Apresentação Princípio ativo

Nitrofurazona

Furazolidona

Nitrofurantoína

Furacin pomada®V

Furacin solução"v,

Eumetrite-s®v

Furazolidona®H

Macrodantina*H

Bisnagas com 0,2 g/100 g - pomada tópica.

Solução a 0,2% - frascos de 500 ml.

Solução tópica - 0,2 g/100 ml - frascos de 500 ml.

Comprimidos de 200 mg - caixa com 14 comps.

Suspensão oral com 50 mg/5 ml - frasco com 70 ml.

Cápsulas de 100 mg - caixa com 24 cápsulas.


Resistência Bacteriana - É relativamente rara e pode se desenvolver em regimes terapêuticos prolongados com subdoses, como no caso da avicultura e pecuária, favorecendo o surgimento de bactérias mutantes que resistem às qui-nolonas em virtude de alterações no local de ligação na DNA girase.

Efeitos Adversos - Artropatia por erosão da cartilagem articular em cães jovens de crescimento rápido, portanto deve ser evitado em cães de pequeno a médio porte nos primeiros 8 meses de vida, e em cães de grande porte nos primeiros 18 meses de vida. Pode causar tremores e convulsão em pacientes suscetíveis. Ocorre intera-ção medicamentosa com drogas antiinflamatórias não-esteróides (excitação do SNC), varfarina (aumento do tempo de protrombina), metilxantinas (toxicidade do SNC), antiácidos contendo zinco, magnésio, alumínio ou cálcio (decréscimo da biodisponibilidade de quinolona). Pode ocorrer reação no local da aplicação subcutânea com aparecimento de paniculite.

Usos Terapêuticos e Doses - Infecções do trato urinário principalmente as causadas por Pseudomonas aeruginosa; infecções do trato respiratório por Gram-negativos; infecções do trato gastrintestinal;

prostatites; otites externas; infecções cutâneas como piodermites; osteomielites por Gram-negativos;

meningoencefalites e endo-cardite estafilocócica. As fluorquinolonas de uso veterinário incluem a

enrofloxacina (Baytril®, Flotril®), danofloxacina (Advocin®), orbifloxacina (Orbax®) e marbofloxacina

(Zeniquim®) (estas duas últimas sem apresentação no Brasil). As fluorquinolonas de uso em seres

humanos, mas também utilizadas na veterinária, incluem a norflo-xacina (Floxacin®), a ciprofloxacina

(Cipro®) e a ofloxacina (Floxstat®).

• Cães e gatos:

- Enrofloxacina: 2,5 a 5 mg/kg, VO, IM, SC, EV 12/12 ou 24/24 horas. Recentemente, nos Estados Unidos o intervalo entre doses da enrofloxacina foi alterado de 24 para 12/12 horas para cães e gatos, devido a diferenças no pico de concentração plasmática da enrofloxacina nessas espécies, e para reduzir o risco de aparecimento de resistência bacteriana sem induzir toxicidade. - Orbifloxacina: 2,5 a 7,5 mg/kg, VO, 24/ 24 horas. - Marbofloxacina: 2,5 a 5 mg/kg, VO, 24/ 24 horas. - Norfloxacina: 22 mg/kg, VO, 12/12 horas. - Ciprofloxacina: 5 a 15 mg/Kg, VO, 12/12 horas. • Bovinos:

- Enrofloxacina: 2,5 a 5 mg/kg, IM, SC, 24/ 24 horas. - Danofloxacina: 1,25 mg/kg, IM, SC, IV 24/ 24 horas. • Equinos:

- Enrofloxacina: 5 mg/kg, IM, IV, SC, 24/24 horas ou 5 a 10 mg/kg, VO, 12/12 ou 24/24 horas. • Suínos: - Enrofloxacina: 2,5 mg/kg, IM, SC, VO, 24/ 24 horas. - Danofloxacina: 1,25 mg/kg, IM, SC, IV, 24/24 horas.

Apresentação - O quadro 3.11 descreve as principais apresentações de fluorquinolonas utilizadas na veterinária no Brasil.

NlTROIMIDAZÓIS

Características Gerais - Os nitroimidazóis são um grupo de drogas com atividade antibacte-riana e antiprotozoária. O composto mais conhecido deste grupo e mais utilizado na veterinária é o metronidazol, outros compostos deste grupo e utilizados na Medicina Humana, são o tinidazol e o nimorazol.

Mecanismo de Ação - O metronidazol tem sua ação resultante de ligação de produtos intermediários, originários de sua redução intracelular com o DNA formando-se um complexo que inibe a replicação e inativa o DNA.

Espectro de Ação - O metronidazol é um agente bactericida e protozoaricida, atuando contra bactérias anaeróbicas obrigatórias, como Clos-tridium, Fusobacteríum e Bacteroides, e protozoários, como Trichomonas, Giardia e Entamoeba.

Farmacocinética - O metronidazol é bem absorvido oralmente e distribuído amplamente pelo organismo com boa penetração no SNC. A droga é metabolizada por oxidação e conjugação no fígado. A excreção ocorre pela urina e fezes.

Quimloterápicos Antimicroblanos e Antibióticos 2 7

QUADRO 3.11 - Principais apresentações das fluorquinolas utilizadas na Medicina Veterinária

Comp. 250 mg - frasco com 6, 14 e 50 comps. Comp. 500

mg — frasco com 6, 14 e 50 comps. Solução para infusão

0,2% em frasco com 100 e 200 ml.

Solução injetável a 2,5% - frasco de 20, 50 100 e 250 ml.

Pó solúvel 16,7% - envelopes laminados de 75 e 150 g.

Solução injetável a 5% — frasco de 10 ml.

Solução injetável a 10% - frasco de 10 e 50 ml.

Pig Doser - frasco de 100 ml.

Comp. 50 mg - caixa com 10; e 150 mg - caixa com 10.

Solução injetável a 10% - frasco-ampola de 10 e 50 ml.

Solução injetável a 2,5% - frasco-ampola de 20 ml.

Solução oral 10% - frasco de 500 ml.

Pig Pump - frasco de 100 ml.

Comp. 50 mg - caixa com 10; e 150 mg - caixa com 10.

Solução injetável a 10% - frasco de 20, 50 e 100 ml. Comp.

400 mg - caixa com 14. Comp. 400 mg - caixa com 14.

Comp. 200 mg - caixa com 6, 10, 14 ou 20. Comp. 400 mg

- caixa com 10. Frasco-ampola de 400 mg com 10 ml.

Comp. 5,7 e 22,7 mg - caixa com 10.

Efeitos Adversos - Doses altas ou tratamentos prolongados podem provocar neurotoxicidade (nistagmo, ataxia, tremores). Não deve ser utilizado em animais gestantes, pois apresenta teratogeni-cidade. O animal pode produzir urina de coloração castanho-clara após a ingestão de metronidazol.

Usos Terapêuticos e Doses - O metronidazol é utilizado no tratamento de infecções por bactérias anaeróbicas, tricomoníase. giardíase e amebía-se. É utilizado em cães, gatos, ruminantes e equinos.

• Cães: 25 a 65 mg/kg, VO, 24/24 horas ou 22 a 25 mg/kg, VO, 12/12 horas, durante

5 dias (giardíase); 10 mg/kg, VO, 8/8 horas (infecções anaeróbicas). • Gatos: 22 a 25 mg/kg, VO, 12/12 horas durante 5 dias (giardíase); 10 a 25 mg/kg, 24/ 24 horas (infecções anaeróbicas).

• Ruminantes: 75 mg/kg, IV, a cada 12 horas/3 aplicações (tricomoníase). • Equinos: 7,5 mg/kg, VO, 8/8 horas (giardíase); 15 a 25 mg/kg, IV, VO, 8/8 ou 12/12 horas (infecções anaeróbicas).

Apresentação - O quadro 3.12 descreve as principais apresentações de metronidazol.

QUADRO 3.12 - Principais apresentações do metronidazol

Comp. 250 mg — estojo com 20.

Comp. 400 mg - estojo com 24.

Pediátrico (suspensão oral) - 40 mg/ml frasco com 120 ml.

Solução injetável a 0,5% - frasco e bolsa plastica de 100 ml. (500 mg) ou 300 ml (1500 mg)

ginecologico – tubo com 50 g de geléia

com nistatina – tubo com 50 g de creme + aplicador

Apresentação Princípio ativo Nome comercial

Ciprofloxacina

Danofloxacina

Enrofloxacina

Cipro Advocin,, Baytril FlotriL

Norfloxacina

Ofloxacina

Orbifloxacina

Floxacin(I

Floxinol([

Floxtat,,,,

Orbax,

Principio ativo Nome comercial Apresentação

Metronidazol FlagyL


ANTIBIÓTICOS

ANTIBIÓTICOS P-LACTÂMICOS

Os antibióticos p-lactâmicos ou p-lactaminas constituem um grupo de fármacos com presença de um grupamento químico denominado anel P-lactâmico. Pertencem a este grupo as penicili-nas, cefalosporinas, cefamixinas, oxicefamixinas, amidinopenicilinas, carbapemênicos, ácido clavulânico, sulbactam e os antibióticos mo-nobactâmicos.

Penicilinas e Análogos

As penicilinas constituem um grupo de P-lactaminas com núcleo central composto pelo ácido 6-aminopenicilânico, sendo obtidas a partir de culturas de fungos do género Penicillium. Pertencem a este grupo as penicilinas naturais (pe-nicilina G, penicilina V), seus derivados semi-sintéticos (isoxacilpenicilinas, aminopenicilinas e análogos, carboxipenicilinas, sulfobenzilpenici-linas e ureidopenicilinas) e seus análogos (amidinopenicilinas).

Penicilinas Naturais

Características Gerais - A primeira penicilina obtida foi a penicilina G-cristalina ou benzil-penicilina. Sequencialmente, a descoberta de variações naturais nos radicais da benzilpenicilina originaram as penicilinas, F, K, O, X, e V, sendo estas últimas pouco utilizadas em Medicina Veterinária. A curta duração do tempo de ação da penicilina G-cristalina levou ao desenvolvimento de ésteres de penicilina com ação prolongada. Entre estes ésteres, são utilizados a penicilina G-procaína, que é obtida pela associação da pro-caína à penicilina G e a penicilina benzatina, obtida pela associação da NN'dibenziletileno-diamina à penicilina G. Estes ésteres são pouco solúveis em meios líquidos e apresentam tempo de absorção e picos séricos maiores do que a penicilina G-cristalina.

Mecanismo de Ação - A penicilina G e seus ésteres são bactericidas. Elas provocam a lise os-mótica celular ao se ligarem e inibirem as enzimas (transpeptidases de membrana) que sintetizam um componente de parede celular bacte-riana denominado peptideoglicam. As proteínas em que as penicilinas se ligam são denominadas proteínas fixadoras de penicilina (PPB).

Espectro de Ação - As penicilinas naturais são ativas contra bactérias Gram-positivas aeróbi-cas e anaeróbicas, cocos Gram-negativos, espiro-quetas e actinomicetos. Os bacilos Gram-negativos aeróbicos ou anaeróbicos, que ocorrem em animais, são naturalmente resistentes às penicilinas naturais.

Farmacocinética - A penicilinas naturais são instáveis em meios ácidos, sendo rapidamente inativadas em pH 2 ou 8, o que impede sua administração via oral, com exceção da penicilina V. Entretanto, são ativas em pH ligeiramente ácido, frequente nos processos inflamatórios. É desacon-selhável o uso de penicilinas naturais por via tópica, pois podem provocar quadros de hipersensi-bilidade. Das penicilinas naturais, apenas a benzilpenicilina pode ser administrada via intravenosa. A penicilina G-cristalina mantém níveis séricos durante 4 horas, limitando seu uso isolado em Medicina Veterinária. A penicilina G-procaína é utilizada somente por via intramuscular e mantém concentrações séricas por 12 a 24 horas. A penicilina G-benzatina é utilizada somente por via intramuscular e mantém concentrações séricas por 2 a 7 dias, dependendo da dose. As penicilinas naturais se difundem bem em quase todos os tecidos corpóreos, principalmente em presença de inflamação, na qual a permeabilidade vascular está aumentada. Não penetram na próstata e olho, mesmo em presença de inflamação. A penicilina G não apresenta concentrações intracelulares suficientes para combater germes nesta localização. Do total de penicilina G administrada, 60% se liga às proteínas plasmáticas, sendo inativa nesta forma. No entanto, esta ligação é reversível, e funciona como reservatório da mesma, carreando o fármaco para tecidos com exsudação rica em proteínas. As penicilinas naturais são metabolizadas no fígado e excretadas por via renal.

Resistência Bacteriana - As penicilinas naturais são inativadas por enzimas denominadas p-lactamases. Praticamente 100% das linhagens de Staphylococcus aureus e aproximadamente 80% das outras linhagens de Staphylococcus são produtoras de P-lactamases. A maioria dos bacilos Gram-negativos, principalmente os anaeróbicos, são naturalmente resistentes à penicilina G, com exceção do género

Pasteurella.

Quimioterápicos Antimicrobianos e Aníibióticos 29

Efeitos Adversos

• Penicilina G é capaz de causar paraefeitos irritativos e desencadear quadros de hi-persensibilidade em animais previamente medicados com este fármaco. • Distúrbios de coagulação foram registrados em humanos. • A infusão rápida intravenosa pode causar distúrbios neurológicos e convulsões. • A fenilbutazona e o ácido acetilsalicílico competem pêlos locais de ligação da peni-cilina, aumentado a concentração sérica destes antibióticos. • A benzilpenicilina é inativada em soluções contendo complexo B e vitamina C. • Pacientes com insuficiência renal grave (IRA) devem ter o intervalo entre doses ajustado.

Usos Terapêuticos e Doses - As penicilinas naturais são indicadas no tratamento de infecções por Streptococcus dos grupos A, B, C, D e G de Lancefield (adenite equina - S. equi, pneumonias - S. pyogenes, S. agalactiae, S. bovis, ence-falite dos leitões - 5. suis), clostridioses gangre-nosas, infecções por espiroquetas (Brachyspira, Leptospira, Borrelià), bacilos Gram-positivos como a Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae e Bacillus anthracis, actinomice-tos do género Arcanobacterium actinomyces e pasteureloses. O tempo de duração do tratamento varia de acordo com a afecção envolvida.

• Bovinos, suínos, caprinos e ovinos:

- Penicilina G-benzatina: 20.000 a 40.000 Ul/kg, SC, IM, a cada 2 a 5 dias. - Penicilina G-procaína: 20.000 a 40.000 UI/ kg, SC, IM, a cada 12 a 24 horas.

- Penicilina G-cristalina (benzilpenicilina): 20.000 a 40.000 Ul/kg, SC, IV, IM, a cada 6 horas.

• Cães e gatos:

- Penicilina G-benzatina: 24.000 Ul/kg, IM, a cada 48 horas.

- Penicilina G-cristalina: 20.000 a 40.000 Ul/kg, IV, IM, a cada 6 ou 8 horas.

-Penicilina G-procaína: 20.000 a 40.000 Ul/kg, a cada 12 ou 24 horas.

- Penicilina V: 10 mg/kg, VO, a cada 8 horas.

• Equinos:

- Penicilina G-benzatina: 20.000 a 40.000 Ul/kg, IM, SC, a cada 24 a 48 horas.

- Penicilina G-procaína: 20.000 a 40.000 UI/ kg, IM, SC, a cada 12 horas.

- Penicilina G-cristalina (benzilpenicilina): 20.000 a 40.000 Ul/kg, IM, SC, IV, a cada 4 horas.

Apresentação - O quadro 3.13 apresenta as principais formulações das penicilinas naturais utilizadas em Medicina Veterinária e disponíveis no Brasil.

Penicilinas Semi-sintéticas

Isoxazolipenicilinas

Características Gerais - As isoxazolipeni-cilinas apresentam uma cadeia lateral isoxazolil no ácido 6-aminopenicilânico, o que confere a este grupo resistência a ação de algumas das P-lactamases. Pertencem a este grupo a oxacili-na, cloxacilina, dicloxacilina e flocloxacilina.

Mecanismo de Ação - Agem de maneira semelhante às penicilinas naturais, tendo ação bactericida ao inibir a síntese de parede celular.

Espectro de Ação - São ativas frente a Streptococcus do grupo A, B, C e G, Staphylococcus produtor ou não de P-lactamases, Listeria e clostrídios. São especialmente sensíveis a baixas concentrações destas drogas, germes do género Staphylococcus. Não atuam sobre Gram-negativos.

Farmacocinética - É um grupo de penicilinas, que apresentam estabilidade em pH ácido e pode ser

administradas por via oral ou parente-ral. Sua absorção via oral é influenciada por alimentos.

Distribuem-se amplamente nos tecidos corpóreos, mas não atravessam a barreira hemato-encefálica na

ausência de inflamação. Liga-se em 90 a 97% às proteínas plasmáticas e são eliminadas via renal e em

menor parte pela via biliar. Não sofrem acúmulo em pacientes com insuficiência renal.

Resistência Bacteriana - As isoxazolilpenici-linas não têm ação sobre bactérias Gram-nega-tivas,

aeróbicas ou anaeróbicas, pois não penetram em sua parede celular. Os Staphylococcus resistentes a

oxacilina possuem resistência cruzada com a meticilina, sendo denominados de Staphylococcus

meticilina-resistentes. Este grupo de Staphylococcus é caracterizado por apresentar múltipla resistência a

diversos antimicrobianos.

30 Manual de Terapêutica Veterinária QUADRO 3.13 - Principais apresentações das penicilinas naturais

Nome comercial Apresentação

Agrodel®(

) Agropen L.A.®(V)

Agrothal®(v)

Agrovet«(v

) Farmabiótico G.A.®0

Multibiótico

Pencivet plus*(v) Penfort«(v)

Pentabiótico veterinário1"^

Pentacilin®(v) Septipen®(v)

Spectrocilin®(v)

Potencilin*(v)

Prontocilin®(v)

Benzatina®,,.

Benzilpenicilina Benzilpenicilina

(G-potássica) G-potássica*(H)

Penicilina V

Princípio ativo

Penicilinas

naturais

associadas (com

ou sem

estreptomiclna)

- Penicilina G-

benzatina (pen.

G-benz.)

- Penicilina G-

potâssica (pen.

G-pot.)

- Penicilina G-

procaína (pen.

G-proc.)

Penicilina

Penicilina G-

procaína +

estreptomicina

Penicilina

Meracilina®,,

Sol. injetável (cada frasco-ampola): pen. G-proc. - 3.750.000 UI, pen. G-

pot. - 1.250.000 UI, estreptomicina - 2.000 mg.

Sol. injetável (cada 100 ml): pen.G-proc., - 10.000.000 UI pen. G-benz. -

10.000.000 UI diidroestreptomicina - 20.000 mg. Frasco-ampola de 20 e

50 ml.

Sol. injetável (cada frasco-ampola): pen.G-proc. - 4.000.000 UI, pen.G-

pot. - 1.350.000 UI.

Sol. injetável (cada frasco-ampola): pen. G-proc. - 1.800.000 UI, pen.

G-pot. - 600.000 UI, estreptomicina - 2.000 mg.

Sol. injetável (cada frasco-ampola): pen. G-benz. - 1.200.000 UI, pen.G-

pot. - 600.000 UI, pen.G proc. - 600.000 UI.

Sol. injetável (cada frasco-ampola): pen. G-benz. - 3.000.000 UI, pen.

reforçado®{v) G-pot. - 1.500.000 UI, pen. G-proc. -1.500.000 UI - frasco-

ampola.

Sol. Injetável (cada frasco-ampola): pen.G-benz.- 600.000 UI, pen. G-

proc. - 300.000 UI, pen. G-pot. - 300.000 UI, estreptomicina

- 500 mg + diclofenaco associado.

Sol. Injetável (cada frasco-ampola) - pen.G-benz. - 1.200.000 UI, pen. G-pot. -

600.000 UI pen.G-proc. - 600.000 UI, Estreptomicina -1.000 g +

diclofenaco associado.

Sol. Injetável (cada frasco-ampola): pen.G-benz. - 1.200.000 UI, pen.G-

pot. - 600.000 UI, pen.G-proc. - 600.000 UI, estreptomicina

- 500 mg, diidroestreptomicina - 500 mg.

Sol. Injetável (cada frasco-ampola): pen.G-sód. - 500.000 UI, pen. G-proc.

- 2.500.000 UI, diidroestreptomicina - 3.000 mg + tripsina e

quimiotripsina.

Sol. Injetável (cada frasco-ampola): pen.G-benz. - 3.000.000 UI, pen. G-pot. -

1.500.000 UI, pen.G-proc. - 1.500.000 UI, estreptomicina

- 2.000 mg.

Sol. Injetável (cada frasco-ampola): pen.G-pot. - 2.500.000 UI, pen. G-

benz. - 2.500.000 UI, estreptomicina - 2.000 mg.

Sol. Injetável (cada 100 ml): pen.G - proc. 25.000.000 - frasco-ampola de 20 e

50 ml.

Sol. Injetável (cada frasco-ampola): pen.G-proc. Sol. Injetável (cada

frasco-ampola): pen.G-proc. - frascos de 20 e 50 ml.

Sol. Injetável (cada frasco-ampola): pen.G-benz. - 3.000.000 UI.

Sol.injetável (cada frasco-ampola): pen.G-pot. - 1.000.000 UI ou

5.000.000 UI ou 10.000.000 UI.

Comp. com 500.000 UI, caixa com 12 comps.

Quimioterápicos Antimicroblanos e Antibióticos 31

Efeitos Adversos

• Podem ocorrer superinfecções, efeitos irrita-tivos

e de natureza alérgica.

• Menos comum: tromboflebite quando admi-

nistradas por via parenteral, vómitos e diarreia nas

formulações orais.

• Em humanos, neutropenia foi associada ao uso

prolongado da oxacilina.

Usos Terapêuticos e Doses - A oxacilina e seus

derivados são indicados para o tratamento de

todos os germes sensíveis ao fármaco, sendo

especialmente indicados nas estafilococcias (pio-

dermites, osteomielites), em que outros antimicro-

bianos falharam. São utilizados sistemicamante

apenas em animais de companhia.

• Equinos:

- Oxacilina: 22 a 40 mg/kg, SC, IV, IM, a cada 8

ou 12 horas.

• Cães e gatos:

- Oxacilina: 22 a 40 mg/kg, SC, IM, IV, a cada 8

horas.

- Dicloxacilina: 25 mg/kg, IM, VO, a cada 6

horas.

Apresentação - O quadro 3.14 apresenta as

principais formulações das isoxazolipenicilinas

utilizadas em Medicina Veterinária e disponíveis

no Brasil.

Aminopenicilinas

Características Gerais - As aminopenicilinas são

resultado da fusão do ácido 1-a-aminofe-

nilacético com o ácido 6-aminopenicilânico. Per-

tencem a este grupo a ampicilina e suas pró-

drogas (metampicilina) e análogos da ampicilina

como a amoxicilina e a ciclacilina. A amoxicilina

age em sinergismo com o ácido clavulânico, um

inibidor de P-lactamases.

Mecanismo de Ação - À semelhança das

penicilinas naturais, as aminopenicilinas são bac-

tericidas e inibem a síntese de parede celular

bacteriana.

Espectro de Ação - São ativas frente a bactérias

Gram-positivas e diversas bactérias Gram-

negativas.

Farmacocinética - Quando administrados por

via oral, os análogos da ampicilina (amoxicilina)

são mais bem absorvidos (na presença de

alimentos) do que a ampicilina. Difundem-se bem

em todos os tecidos corpóreos e a amoxicilina,

em especial, apresenta concentrações elevadas em

secreções nasais, seios nasais, bile e ouvido

médio. Apresentam baixo percentual de ligação a

proteínas plasmáticas (10 a 30%), sendo

excretados via renal. Pacientes com insufi-

ciência renal de qualquer grau, ou animais jo-

vens, devem receber doses em intervalos

maiores.

Resistência Bacteriana - Não são ativas contra

Klebsiella, Proteus indol-positivo e Pseu-

domonas. A resistência é mediada por P-lacta-

mases ou mutações nas PPBs. Amoxicilina e

ampicilina apresentam resistência cruzada em

quase 100% das vezes. A resistência a ampicilina

vem aumentando dramaticamente nos últimos

anos, em decorrência da larga utilização deste

fármaco na Terapêutica Veterinária e Humana.

Para contornar o problema da produção de p-

lactamases, a ampicilina e seus análogos têm sido

associados a inibidores de P-lactamases, entre os

quais o ácido clavulânico e o sulbactam.

Efeitos Adversos

• Os principais efeitos são ocorrência de reações

de hipersensibilidade.

QUADRO 3.14 - Principais apresentações de isoxazolipenicilinas

Sol. injetável - frasco-ampola de 500 mg + 3 ml de diluente

estéril.

Susp. injetável (cada frasco-ampola) - 250 a 500 mg + 3 ml

de diluente estéril.

Suspensão oral com 62,5 e 125 mg/ml.

Nome comercial Apresentação Princípio atívo

Oxacilina

Dicloxacilina

Staficilin-N®(H)

Dicloxacilina

Royton®(H)


• Em seres humanos, são relatados nefrotoxi-cidade e distúrbios de coagulação. • Sofrem acúmulo em pacientes com insuficiência renal.

Usos Terapêuticos e Doses - A ampicilina e seus análogos estão indicados para tratar infecções causadas por germes sensíveis, sendo úteis em infecções renais de cães (leptospirose, Ente-rococcus), gastrenterites em várias espécies (Sal-monella, E. coli), piodermites (estafilococcias e estreptococcias), pneumonias, encefalites e outras condições infecciosas. A amoxicilina, em especial, é indicada para tratamento de otites, piodermites e pneumonias, tendo vantagem por ser melhor absorvida por via oral do que a ampicilina. As aminopenicilinas apresentam si-nergismo com os aminoglicosídeos. Derivados como a hetacilina não são empregados rotineiramente em Medicina Veterinária. A amoxicilina e ampicilina apresentam efeitos potencializados por inibidores de (3-lactamases, sendo comumente empregados o ácido clavulânico para a primeira e o sulbactam para a segunda.

• Cães e gatos:

- Ampicilina: 10 a 20 mg/kg, SC, IV, IM, VO, a

cada 8 ou 12 horas.

- Ampicilina + sulbactam: 10 a 20 mg/kg, IV, IM, a cada 8 horas. - Amoxicilina triidratada: 6 a 20 mg/kg, SC, IV, IM, VO, a cada 8 ou 12 horas. - Amoxicilina + ácido clavulânico: 12,5 a 25 mg/kg, VO, a cada 12 horas. - Amoxicilina + ácido clavulânico: 8,75 mg/ kg, IM, SC, a cada 12 horas. • Equinos, suínos e bovinos:

-Ampicilina: U a 22 mg/kg, SC, IV, IM, VO, a cada 8 ou 12 horas. -Amoxicilina triidratada: 11 a 22 mg/kg, SC, IV, IM, VO, a cada 8 ou 12 horas. -Amoxicilina + ácido clavulânico: 12,5 a 25 mg/kg, VO, a cada 12 horas; 8,75 mg/ kg, IM, SC, a cada 12 horas.

Apresentação - O quadro 3.15 apresenta as

principais formulações das aminopenicilinas uti-

lizadas em Medicina Veterinária e disponíveis no

Brasil.

QUADRO 3.15 - Principais apresentações de aminopenlclllnas

Princípio ativo Nome comercial Apresentação

Ampicilina +

sulbactam

Amoxicilina

Amoxicilina + ácido

clavulânico

Ampicllina

sódica ou

benzatina

Agroplus®(v)

Ampicil%

Ampicilina

Veterinária®o

AmPlax%

Biomicin®,,,.

Ampicil«(H)

Amplotal«(H)

Unasyn injetável*(H)

Bactrosina"8^

Amoxil®(H)

Clamoxyl L.A.®(V)

Clavamox RTU®(V)

Prontoamoxy-L.A.®

Sol. injetável (cada 100 ml): 10 g de ampicilina + 25 milh. de

UI de colistina - frascos multidose com 20 e 50 ml. Sol. injetável

(cada frasco-ampola): 10.000 mg/250 ml. Sol. injetável (cada frasco-

ampola): 2.000 mg/10 ml.

Sol. injetável:120 mg/ml - frasco-ampola de 20 e 50 ml.

Sol. injetável (cada frasco-ampola): de 500 mg de ampicilina + 500 mg de

estreptomicina.

Suspensão oral: 250 mg/5 ml — fracos de 60 ml.

Sol. injetável de ampicilina benzatina (frasco-ampola): 250, 500 e 1.000 mg.

Sol. injetável (cada frasco-ampola): 0,5/1,0 g ou 1/2 g de ampicilina/ sulbactam -

caixa com 20 frascos.

Sol. injetável: 172,2 mg/20 ml - frascos com 20 ml.

Suspensão oral: 125 e 250 mg/5 ml - frascos de 80 e 150 ml.

Cápsulas de 500 mg - caixa com 15, 20 e 30 cáps.

Susp. injetável com 150 mg/ml - frasco-ampola com 100 e 250 ml.

Susp. injetável com 140 mg de amoxicilina + 35 mg de ácido clavulânico -

frascos-ampola de 40 e 100 ml.

Suspensão injetável: 150 mg/ml - frasco ampola de 20 e 50 ml.

Quimioterápicos Antlmicroblanos e Antibióticos 3 3

Carboxipenicilinas

Características Gerais - As carboxipenicilinas resultam da fusão do ácido carboxílico com o ácido 6-aminopenicilânico. Pertencem a este grupo a carbenicilina e a ticarcilina.

Mecanismo de Ação - São antimicrobia-nos bactericidas inibindo a síntese da parede celular bacteriana, de maneira semelhante à penicilina G.

Espectro de Ação - Apresentam atividade frente a Gram-positivos e uma gama maior de Gram-negativos, superando a ampicilina. São drogas especialmente ativas frente a Proteus indol-positivo e Pseudomonas.

Farmacocinética - A carbenicilina e a ticarcilina só apresentam concentrações séricas adequadas e persistentes para combater Pseudo-monas, quando administradas por via parenteral e por gotejamento contínuo, limitando seu uso na Terapêutica Veterinária. Estas penicilinas se ligam em 50% às proteínas plasmáticas e são eli-minadas sob forma ativa pela via renal.

Resistência Bacteriana - Klebsiella, em geral, costuma ser resistente a este fármaco, pela produção de (3-lactamases. Mutações nas PPBs podem conferir resistência a essas drogas.

Efeitos Adversos

• Podem ocorrer efeitos irritativos, hipersen-

sibilidade e superinfecções.

• Em humanos com insuficiência renal, a droga

se acumula podendo causar convulsões, distúrbios

de coagulação e hepatite.

Usos Terapêuticos e Doses - A carbenicilina é

indicada nas infecções causadas pêlos germes

sensíveis, porém sua utilidade em Medicina

Veterinária é limitada pela dificuldade de

administrá-la (gotejamento contínuo). Deve, por-

tanto, ser utilizada, em especial, no tratamento

de infecções por Pseudomonas e Proteus mul-

tirresistentes.

• Cães e gatos:

- Carbenicilina: 40 a 50 mg/kg, SC, IM, IV, a cada 6 ou 8 horas. -Ticarcilina + ácido clavulânico: 33 a 50 mg/kg, IV, IM a cada 4 ou 6 horas. • Equinos:

- Ticarcilina + ácido clavulânico: 44 mg/kg , IV, a cada 6 horas.

Apresentação - O quadro 3.16 apresenta as principais formulações das carboxipenicilinas utilizadas em

Medicina Veterinária e disponíveis no Brasil.

Cefalosporinas e Análogos

Características Gerais - As cefalosporinas são antibióticos p-lactâmicos que apresentam como núcleo central, o ácido 7-aminocefalospo-rânico. São obtidas a partir de culturas de fungos do género Cephalosporium. Existem atualmente quatro gerações de cefalosporinas. As de primeira geração são subdivididas em dois grupos: as de absorção parenteral (cefalotina, cefaloridina, cefazolina) e as de absorção oral (cefalexina, cefadroxil cefradina). A segunda geração de cefalosporinas apresenta maior espectro de ação perante bacilos Gram-negativos que as anteriores, sendo subdivididas em drogas de absorção oral (cefaclor, cefprozila) e parenteral (cefuroxima, cefoxitina). As cefalosporinas de terceira geração apresentam espectro de ação superior às outras cefalosporinas mais antigas, sendo ativas frente a uma gama maior de bacilos Gram-negativos, inclusive Pseudomonas. São subdivididas em drogas de uso parenteral com potente ação antipseudomonas (cefoperazona, ceftazidi-ma), drogas de uso parenteral com pequena atividade antipseudomonas (cefotaxima, ceftriaxo-na, cefodizima, ceftiofur) e drogas de absorção

QUADRO 3.16 - Principais apresentações de carboxipenicilinas


Carbenicilina

(Royton)®(H)

Timentin® „

Carbenicilina

Ticarcilina + ácido

clavulânico

Sol. injetável (frasco-ampola) - l e 5 g.

Sol. injetável - Ticarciclina - 3 g + ácido clavulânico 0,1 g frascos-ampola

de 13 ml.


oral (cefixima, cefetamet pivoxil). As cefalospo-rinas de quarta geração apresentam maior potência que as anteriores, frente a bacilos Gram-negativos, porém são menos potentes frente a gram-positivos (cefpiroma, cefepima).

Mecanismo de Ação - À semelhança das penicilinas, as cefalosporinas inibem enzimas transpeptidases de membrana que sintetizam os peptideoglicans da parede celular bacteriana, levando-as a lise osmótica.

Espectro de Ação - Todas as cefalosporinas apresentam boa ação frente à maioria das bactérias Gram-positivas e Gram-negativas. Cefalosporinas de geração mais recente são mais ativas frente a bacilos Gram-negativos, porém são menos ativas frente a Gram-positivos. Pseudomonas são resistentes às duas primeiras gerações.

Farmacocinética - Algumas cefalosporinas podem ser absorvidas via oral, enquanto outras só podem ser administradas via parenteral. Distribuem-se bem em todos os tecidos, mas especialmente as de primeira e segunda gerações atingem boas concentrações em pele e tecido subcutâneo. Em geral, atravessam mal a barreira hematoencefálica. A maioria é excretada sob forma ativa na urina e algumas pela via biliar (cefoperazona). A cefalotina é inativada pelo Ringer lactato.

Resistência Bacteriana - Apenas as cefalosporinas de terceira geração são ativas frente Pseudomonas. Apesar de serem mais potentes frente às bactérias Gram-negativas, as cefalosporinas mais recentes são menos potentes frente a Staphylococcus. São drogas menos suscetíveis as (3-lactamases que as penicilinas.

Efeitos Adversos

• A maioria das cefalosporinas é bem tolerada, ocorrendo, em geral, casos de flebite, alergia e distúrbios de coagulação. • Discrasias sanguíneas, causadas por mie-lotoxicidade em animais tratados por longos períodos, já foram registradas. • As cefalosporinas causam nefrotoxicidade quando utilizadas por períodos prolongados em seres humanos. A cefaloridina, em especial, é considerada nefrotóxica para seres humanos. • Sendo a excreção dessas drogas efetuada por via renal, as cefalosporinas sofrem acú-mulo em pacientes com insuficiência renal. A cefoperazona é contra-indicada em pacientes com insuficiência hepática. • Podem ocorrer reações de hipersensibili-dade cruzada com as penicilinas.

Usos Terapêuticos e Doses - As cefalosporinas estão indicadas em todos os processos infecciosos causados por germes sensíveis a elas. Podem ser utilizadas em infecções renais, respiratórias, genitais, de tecidos moles e osteoar-ticulares. O tempo de duração do tratamento varia em função da afecção. As cefalosporinas de primeira geração são as mais utilizadas em Medicina Veterinária. A cefalexina está indicada principalmente em casos de piodermites, dada a boa ação frente a Staphylococcus e boa difusão em tecidos queratinizados. As cefalosporinas de uso exclusivo parenteral têm sido utilizadas na profilaxia de infecções pós-cirúrgicas. O ceftiofur está indicado nos casos de pneumonias em animais de produção. O custo é um fator limitante à utilização dessas drogas em Medicina Veterinária. • Cães e gatos:

- Cefaclor: 4 a 20 mg/kg, VO, a cada 8 horas. - Cefadroxil: 22 a 30 mg/kg, VO, a cada 12 horas para cães e 22 mg/kg, VO, a cada 24 horas para gatos. - Cefalexina: 10 a 30 mg/kg, SC, IV, IM, VO, a cada 12 horas.

- Cefalotina: 10 a 30 mg/kg, IV, IM, a cada 4 ou 8 horas. - Cefazolina: 20 a 35 mg/kg, IV, IM, a cada 8 horas. - Cefepima: 50 mg/kg, IV, IM, a cada 8 horas. - Cefixima (cães): 10 mg/kg, VO, a cada 12 horas. - Cefoperazona: 22 mg/kg, IV, IM, a cada 8 ou 12 horas. - Cefotaxima: 50 mg/kg, SC, IM, IV, a cada 12 horas para cães e 20 a 80 mg/kg, IV, IM, a cada 6 horas. - Cefoxitina: 30 mg/kg, IV, a cada 6 ou 8 horas. - Ceftazidima: 30 mg/kg, IV, IM, a cada 6 horas. - Ceftiofur: 2,2 a 4,4 mg/kg, SC, a cada 24 horas.

Quimioterápicos Antimicrobianos e Antibióticos 3 5

- Ceftriaxona: 25 a 50 mg/kg, SC, IV, IM, a cada 12 ou 24 horas. - Cefuroxima: 10 a 30 mg/kg IV, a cada 8

ou 12 horas. 1 Equinos:

- Cefalotina: 20 mg/kg, IV, IM, a cada 6 ou 8 horas. - Ceftiofur: l a 2 mg/kg, IM, a cada 24 horas. - Cefadroxil: 22 mg/kg, VO, a cada 21 horas. - Cefoxitina: 30 a 40 mg/kg, IM, a cada 6 ou 8 horas.

- Cefalexina: 10 a 30 mg/kg, VO, a cada 6 ou 8 horas.

• Bovinos (bezerros):

- Cefalotina: 10 a 12 mg/kg, IV, IM, a cada

6 ou 8 horas.

- Ceftiofur: l a 2 mg/kg, IM, a cada 24 horas. '

• Suínos:

- Ceftiofur: l a 2 mg/kg, IM, a cada 24 horas.

Apresentação - O quadro 3.17 apresenta as principais formulações das cefalosporinas utilizadas em

Medicina Veterinária e disponíveis no Brasil.

QUADRO 3.17 - Principais apresentações de

cefalosporinas

Princípio atino

Nome comercial

Apresentação

Cefalexina (1*

geração)

Keflex®(H)

Susp. em gotas (1 gota = 5 mg) - frasco com 15 ml. Drágeas de 550 e

1.000 mg - caixa com 8 e 40 drágeas.

Rilexine®(v)

Comprimidos de 75 mg - caixa com 16 comps. Sol. injetável: 10 mg/ml -

seringas descartáveis de 10 ml. Comprimidos de 300 mg - caixa com 12 a

24 comprimidos.

Cefadroxil (1«

geração)

Cefamox*(H)

Comprimidos de 1 g, frascos com 10 comps. Suspensão oral: 250 e 500

mg/5 ml - frasco para 100 ml.

Cefalotina (1*

geração)

Keflin neutro*(H)

Solução injetável: 1 g - frasco-ampola.

Cefazolina (1*

geração)

KefaZol*(H)

Sol. injetável (frasco-ampola): 250, 500 e 1.000 mg.

Cefuroxima (2*

geração)

Cefuroxima sódica 750 mg

IM/IV%

Sol. injetável (frasco-ampola): 500 e 1.000 mg.

Cefoxitina (2*

geração)

Cefoxitina sódica®(H)

Sol. injetável (frasco-ampola): 500 e 1.000 mg.

Cefotaxima (3*

geração)

Cefotax®(H)

Sol. injetável (frasco-ampola): 1 g.

Ceftriaxona (3*

geração)

Rocefin injeção

intravenosa®,,,, (H)

Sol. injetável (frasco-ampola): 500 mg e 1 g.

Cefoperazona (3*

geração)

Cefobid-(lo

Sol. injetável (frasco-ampola): 1 e 2 g.

Ceftazidima (3*

geração)

Fortaz*(H)

Sol. injetável (frasco-ampola): 1 ou 2 g.

Cefixima (3*

geração)

Cefix® uenx (H) Susp. oral com 100 mg/5 ml.

Ceftiofur (3*

geração)

Excenel®(v)

Sol. injetável (frasco-ampola): 1 g/20 ml - frascos com 20 e 80 ml.

Cefepima (*'

geração)

MaxceP(H)

Sol. injetável (frasco-ampola): 500 mg, 1 g e 2 g.

3é Manual de Terapêutica Veterinária

Outros [3-lactâmicos

Carbapemênicos e Monobactâmicos

Características Gerais - Antibióticos P-

lactâmicos do tipo imipenem ou imipenema são

sintetizados por actinomicetos do grupo Strepto-

myces, e apresentam um anel pentacíclico de

estrutura variável ligado ao anel P-lactâmico. Os

monobactâmicos são antibióticos sintetizados por

actinomicetos da espécie Nocardia e se

caracterizam por possuir o anel P-lactâmico sem

ligação a qualquer outro grupo cíclico. Pertence a

este grupo o aztreonam.

Mecanismo de Ação - O imipenem e o aztreonam se ligam as transpeptidases de mem-

brana, assim como as outras p-lactaminas, impe-

dindo a síntese da parede celular e causando lise

osmótica.

Espectro de Ação - O imipenem é, atual-mente,

o antimicrobiano de maior espectro de ação

utilizado na prática clínica médica, atuando em

quase 100% das estirpes bacterianas conhecidas. O

aztreonam só é ativo frente a germes Gram-

negativos, especialmente as enterobactérias, po-

dendo também atuar frente a Pseudomonas.

Farmacocinética - O imipenem não é

absorvido por via oral, sendo exclusivamente uti-

lizado por via endovenosa ou intramuscular. Este

fármaco atinge concentrações terapêuticas em

todos os tecidos corpóreos. A metabolização é

feita rapidamente por enzimas dipeptidases

renais, levando à associação desta droga com a

cilastatina, um inibidor dessas enzimas. Após a

metabolização, as drogas são eliminadas por via

urinária. O aztreonam só é absorvido por via

parenteral, se difundindo bem por todos os te-

cidos corpóreos, menos nos pulmões. A meta-

bolização é desprezível, sendo eliminado na forma

ativa pêlos rins.

Resistência Bacteriana - Mycobacterium, Enterococcus faecium, Staphylococcus metici-

lina-resistente, clamídias e micoplasmas são resis-

tentes ao imipenem. Os Gram-positivos são na-

turalmente resistentes ao aztreonam, que é ina-

tivado por apenas algumas das P-lactamases.

Estes antibióticos não induzem resistência em

Gram-negativos.

Efeitos Adversos

• Imipenem pode produzir efeitos gastrintestinais,

discrasias sanguíneas, convulsões e flebites,

além de induzir resistência aos outros p-

lactâmicos. Pode ser nefrotóxico se não for

utilizado com cilastatina.

• O aztreonam pode provocar distúrbios

gastrintestinais em cães e cutâneos em

humanos.

Usos Terapêuticos e Doses - O imipenem está

indicado nas infecções em que os outros

antimicrobianos falharam, sendo ativo contra

Acinetobacter e outros microrganismos multirre-

sistentes. O aztreonam está indicado nas infec-

ções causadas por Gram-negativos resistentes a

outros antimicrobianos, especialmente em infec-

ções intra-abdominais.

• Cães e gatos:

- Imipenem: 3 a 10 mg/kg, IV, IM, a cada 6 ou 8

horas.

- Aztreonam: l a 2 g/70 kg (humano) (dose não

avaliada para cães e gatos), a cada 6 ou 8 horas.

Apresentação - O quadro 3.18 apresenta as principais formulações dos carbapemênicos e

monobactâmicos utilizadas em Medicina Veteri-

nária e disponíveis no Brasil.

QUADRO 3.18 - Principais apresentações de carbapemênicos


Imipenem Tienam®,,

Aztrconsun Azactam*,

Frasco para infusão venosa com 500 mg de imipenem + 500

mg de cilastatina - caixa com l frasco para infusão.

Sol. injetável (frasco-ampola): 0,5 a l g.

Quimioteíápicos Antimicmblanos e Antibióticos 37

Aminoglicosídeos

Características Gerais - Os aminoglicosídeos são antibióticos bactericidas extraídos de actinomicetos

do grupo Streptomyces. São estruturas químicas complexas, porém pequenas, derivadas de açúcares e um

grupo amino. Não agem em pH ácido e são transportados para o interior das células através de

mecanismos ativos, dependentes de oxigénio, o que torna este grupo ineficaz contra anaeróbios.

Pertencem a este grupo a gentamicina, neomicina, amicacina, tobramici-na, estreptomicina,

diidroestreptomicina, netilmi-cina e framicetina.

Mecanismo de Ação - Os aminoglicosídeos funcionam como chave falsa, se ligando ao ribos-somo

bacteriano, e causando a produção de proteínas defeituosas. São antibióticos bactericidas.

Espectro de Ação - Os aminoglicosídeos são ativos frente a Gram-positivos e Gram-negativos,

principalmente enterobactérias, mas falham frente a germes de localização intracelular como a Sal-

monella. Com exceção da estreptomicina, são ativos frente a Staphylococcus.

Farmacocinética - Os aminoglicosídeos não são absorvidos por via oral, sendo mais utilizados por

via intramuscular ou subcutânea. A neomicina foi utilizada por via oral para tratamento local de

infecções entéricas, porém sua eficácia não foi comprovada. São antibióticos catiônicos e pouco

lipossolúveis, atravessando mal as barreiras biológicas. A estreptomicina é a única que atinge boas

concentrações em secreção brônquica. São eliminadas por via renal sob a forma ativa.

Resistência Bacteriana - As bactérias anae-róbicas obrigatórias e Listeria são naturalmente resistentes

aos aminoglicosídeos. Pseudomonas são sensíveis somente a alguns aminoglicosídeos. A resistência é

conferida por três mecanismos: modificação nos locais de ligação, alteração en-zimática do antibiótico

e impermeabilidade do germe à droga. A resistência é conferida por mecanismos genéticos. Ampla

resistência à estreptomicina e à neomicina foi documentada, provavelmente pela utilização em larga

escala desses antimicrobianos.Efeitos Adversos

• Os aminoglicosídeos são nefrotóxicos porque causam diminuição da taxa de filtração glomerular renal.

Em ordem decrescente de nefrotoxicidade: neomicina, gentamicina, tobramicina, amicacina e estreptomi-

cina. A utilização é contra-indicada em animais urêmicos.

• São tóxicos ao 8a par de nervos cranianos porque se concentram na endolinfa e peri-linfa que banham

as células ciliadas do ouvido interno.

• A nefrotoxicidade e ototoxicidade ocorrem em dependência da posologia utilizada, sendo também

relatada no uso tópico prolongado desses fármacos.

• Podem potencializar os efeitos anestésicos como o fenobarbital e relaxantes musculares.

• São tóxicos aos fetos em fêmeas prenhez.

Usos Terapêuticos e Doses - Os aminoglicosídeos são largamente utilizados na Medicina Veterinária e

estão indicados principalmente nas infecções por bacilos Gram-negativos entéricos. A gentamicina pode

ser aspergida nas vias respiratórias para tratar pneumonias. A estreptomicina é utilizada no tratamento da

brucelose canina. A estreptomicina e diidroestreptomicina são as drogas de eleição na eliminação de

Leptospira dos túbulos renais de animais portadores. A neomicina, tobramicina e gentamicina são

utilizadas topicamente para tratamento da otite canina. A amicacina é potente frente a pneumonias

por Gram-negativos. Os aminoglicosídeos têm efeito sinérgico com os p-lactâmicos.

• Cães e gatos:

- Amicacina: 6,5 mg/kg, SC, IV, IM, a cada 8 horas ou 20 mg/kg, SC, IM, IV, a cada 24 horas.

- Estreptomicina, diidroestreptomicina: 10 a 20 mg/kg, SC, IM, a cada 12 horas.

- Gentamicina: 2 a 4 mg/kg, SC, IV, IM, a cada 6 ou 8 horas ou 6 a 10 mg/kg, SC, IM, IV, a cada 24

horas.

- Neomicina: 10 a 20 mg/kg, VO, a cada 6 a 12 horas.

- Tobramicina: 2 a 4 mg/kg, SC, IV, IM, a cada 8 horas.


• Bovinos, equinos e suínos:

- Estreptomicina, diidroestreptomicina: 10 a 20

mg/kg, SC, IM, a cada 12 horas.

- Gentamicina: 2 a 4 mg/kg, SC, IM, a cada 8 ou

12 horas.

- Neomicina: 10 a 20 mg/kg, VO, a cada 6 a 12

horas.

• Equinos:

- Amicacina: 5 a 7 mg/kg, SC, IM, a cada 8 a 12

horas.

Apresentação - O quadro 3.19 mostra as principais formulações dos aminoglicosídeos uti-lizadas em Medicina Veterinária e disponíveis no Brasil.

Tetraciclinas

Características Gerais - As tetraciclinas são antibióticos de amplo espectro, bacteriostáticos, produzidos por diversas espécies de Streptomyces, e também com alguns obtidos semi-sinteticamen-te. São compostos policíclicos anfotéricos que fluorescem quando expostos à luz ultravioleta. Formam quelatos insolúveis com alguns cátions, como cálcio, magnésio, ferro e alumínio. São clas-sificados em tetraciclinas naturais: oxitetracicli-

na, clortetraciclina, demecloxiclina; e tetraciclinas semi-sintéticas: tetraciclinas, doxiciclina, mino-

ciclina, metaciclina. De acordo com o tempo de

eliminação, podem ser classificadas em: ação curta -

tetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclina; ação

intermediária - demecloxiclina, metaciclina; ação

longa - doxiciclina, minociclina.

Mecanismo de Ação - Inibem a síntese proteica

ligando-se ao ribossomo 30S da bactéria e

impedindo o acesso do RNAt aminoacil ao local

receptor (A) no complexo RNAm-ribossomo.

Espectro de Ação - Bactérias Gram-positi-vas, Gram-negativas aeróbicas e anaeróbicas, cla-

mídias, riquétsias (Ehrlichia sp.), espiroquetas,

micoplasma, e alguns protozoários como Ana-

plasma sp. e Haemobartonella sp.

Farmacocinética - Existem variações quanto a absorção após a dosagem oral, sendo a clor-

tetraciclina com pior absorção (35%), a oxitera-

ciclina, tetraciclina e demecloxiclina (60 a 80%), e

a doxiciclina (em torno de 90 a 95%) e mino-

ciclina (em torno de 100%) com a melhor absorção

oral. Alimentos, produtos lácteos, preparações

vitamínicas, catárticos e antiácidos prejudi-

QUADRO 3.T9 - Principais apresentações de aminoglicosídeos

Nome comercial Apresentação Princípio ativo

Diidroestrepto-

micina

Estreptomicina

Gentamicina

Diidroestreptomicina Sol. injetável (frasco-ampola): 5 g/20 ml.

Sol. injetável (frasco-ampola): 5 g/frasco.

Sol. injetável (frasco-ampola): 4 g/100 ml frasco com 100 ml.

Sol. injetável (frasco-ampola): 400 mg/100 ml, frascos de 10, 50 e

100 ml.

Sol. injetável (frasco-ampola): 40 mg/ml, frascos de 10, 50 e 100 ml.

Sol. injetável (frasco-ampola): -44 mg/ml, frascos de 10 ml. Sol.

injetável: ampolas de 10, 20, 40, 60, 80, 120, 160 e 280 mg.

Pó solúvel: 700 mg/g - potes de 454 gramas e fibrolatas de 10 kg.

Bisnagas: 5 mg/1 g - pomada tópica.

Vela uterina com 700 mg de neomicina e 150 mg de nitrofurazona

— caixa com 24 velas.

Frasco com 5 ml de solução oftálmica.

Sol. injetável (ampolas): 150 mg/3 ml - ampolas.

Sol. injetável: ampolas de 2 ml com 250 e 500 mg.

Sol. injetável de 150 mg/1,5 ml - estojo com duas ampolas.

Estreptomicina®(v)

Gentaflex®(v)

Gentasil*

Gentocin®(v) Gentrin

injetável®(v)

Garamicina®(H)

Neobiotic®(v) Feridel

pomada®(v)

Ginoseptü®(v)

Tobrex®(H)

Tobramina®,

Neomicina

Tobramicina

Amicacina

Netilmicina

(M)

Novamin® (H)

Netromicina®,,

Quimioterápicos Antimicrobianos e Antibióticos 3 9

cam a absorção. Sua distribuição é ampla e inclui todos os tecidos, exceto do SNC. A doxici-clina é mais lipossolúvel que a tetraciclina, clor-tetraciclina e oxitetraciclina, por isso penetra no SNC, olho e próstata em concentrações terapêuticas.

Resistência Bacteriana - Pode ser plas-mídeo-mediada e usualmente envolve diminuição do acúmulo da tetraciclina em consequência do declíneo do influxo do antibiótico ou da aquisição de um caminho de efluxo dependente de energia, ou da diminuição do acesso das tetraci-clinas ao ribossomo devido à presença de proteínas que protegem o ribossomo, ou ainda da inativação enzimática das tetraciclinas.

Efeitos Adversos

• Nefrotoxicidade: São potencialmente nefro-tóxicas (com exceção da doxiciclina), por isso devem ser evitadas em pacientes com função renal alterada. Devem ser evitadas em associação com anestesia inalatória com metoxiflurano, devido à possibilidade de indução de insuficiência renal aguda. • Hepatotoxicidade: Por degeneração paren-quimatosa. • Fototoxicidade. • Necrose tecidual. • Descoloração dentária e inibição da calcificação afetando estrutura óssea. • Supra-infecções: Quando se utiliza um antibiótico de amplo espectro, sempre existe a possibilidade de ocorrer superinfecções por patógenos não suscetíveis, como fungos, leveduras e bactérias resistentes. • Diarreia grave: Quando utilizada por via oral em ruminantes por destruição da microflora bacteriana; e em equinos pela destruição da microflora do cólon, podendo ser fatal nesta espécie, caso o animal esteja muito debilitado ou estressado.

Usos Terapêuticos e Doses - São utilizadas em tratamento de doenças do trato respiratório, urinário, gastrentérico, e doenças oftálmicas bac-terianas dos animais domésticos. Doenças específicas incluem anaplasmose (Anaplasma sp.), Actinobacilose (Actinobacillus lignieresii), Acti-nomicose (Actinomyces bovis), borreliose (Borre-lia burgdorferi - doença de Lyme), brucelose (Brucella sp.), ceratoconjuntivite infecciosa bovina (Moraxella botns), hemobartonelose (Haemobartonella sp.), doenças por Chlamydia eMyco-plama, e erliquiose (Ehrlichia sp.).

• Cães e gatos: - Doxiciclina: 5 nig/kg, VO, 12/12 horas (cães); 2,5 a 5 mg/kg, VO, 12/12 horas (gatos). - Minociclina: 5 a 15 mg/kg, VO, 12/12 horas

- Oxitetraciclina: 7,5 a 12 mg/kg, IV, IM, 12/12 horas; 20 a 22 mg/kg, VO, 8/8 ho ras (cães e gatos); 25 mg/kg, VO, 8/8 horas (gatos - hemobartonela). \ - Tetraciclina: 22 mg/kg, 8/8 horas VO; 25 a 50 mg/kg, VO, 6/6 ou 8/8 horas; 7 a 10 mg/kg, IM, IV, 12/12 horas.

• Equinos: - Doxiciclina: 10 mg/kg, VO, 12/12 horas

- Oxitetraciclina: 3 a 6,6 mg/kg, IV, IM 12/ 12 ou 24/24 horas. - Tetraciclinas: 5 a 10 mg/kg, IV, IM 12/12 ou 24/24 horas.

• Ruminantes: - Oxitetraciclina: 6 a 11 mg/kg, IV, IM, 12/ 12 ou 24/24 horas. - Tetraciclinas: 5 a 10 mg/kg, IV, IM, 12/12 ou 24/24 horas.

• Suínos: - Oxitetraciclina: 3 a 6,6 mg/kg, IV, IM, 12/12 ou 24/24 horas; 10 a 30 mg/kg, VO, 12/12 horas. - Tetraciclinas: 5 a 10 mg/kg, IV, IM, 12/12 ou 24/24 horas.

Apresentação - O quadro 3.20 descreve as principais apresentações das tetraciclinas.

Cloranfenicol, Tianfenicol e Florfenicol

Características Gerais - Os grupos fárma-cos análogos ao cloranfenicol são obtidos por síntese laboratorial, sendo moléculas muito similares em tamanho e espectro de ação.

Mecanismo de Ação - O cloranfenicol e seus derivados são antibióticos bacteriostáticos. Eles se ligam à fração 30S do ribossomo bacteriano competindo com o RNA-mensageiro, e impedindo assim a síntese proteica.

Espectro de Ação - O cloranfenicol e seus derivados possuem boa ação frente a Gram-po-sitivos e Gram-negativos, inclusive anaeróbicos, clamídias, riquétsias e micoplasmas. Pseudomo-nas em geral são resistentes.


QUADRO 3.20 - Principais apresentações das tetraciclinas

Drágeas de 100 mg - caixa com 3 e 15 drágeas. Xarope com 50

mg/5 ml - frasco com 60 ml.

Drágeas de 100 mg - cartuchos com 3 e 15 drágeas. Comprimidos

de 100 mg - embalagem com 20 comps.

Comprimidos de 100 mg - cartucho com 9 e 30 comps.

Solução injetável a 60 mg/ml - frasco com 50 ml e ampolas de 3

ml.

Cápsulas de 500 mg - embalagens com 100 cáps. Xarope 25 mg/ml

— frasco com 120 ml. Solução injetável a 50 mg/ml — ampolas de

2 ml. Com sulfato de polimixina B - pomada oftálmica.

Solução injetável a 200 mg/ml — frasco de 50 ml.

Com hidrocortisona - pomada tópica - bisnaga com 15 g.

Spray - tubo com 74 g.

Solução injetável a 200 mg/ml — frasco-stmpola com 20, 50 ou

100 ml.

Cápsulas de 250 mg - frasco com 16 cápsulas. Tabletes de 500 mg

- caixa com 10 envelopes de 2 tabletes. Solução injetável de 500 mg

- frasco-ampola de 10 ml. Solução injetável de l g — frasco-ampola

de 15 ml.

Cápsulas de 250 mg - caixa com 100 cáps. Cápsulas de 500 mg -

caixa com 12 e 100 cáps. Suspensão oral — 25 mg/ml frasco com

60 ml. Pomada oftálmica - bisnaga com 3,5 g.

Cápsulas de 500 mg - caixa cora 8 cáps.

Farmacocinética — O cloranfenicol e seus derivados são moléculas bastante lipossolúveis e pequenas, atingindo elevadas concentrações em todos os tecidos corpóreos e no meio intracelular. A ligação à proteínas plasmáticas é de 25 a 50%. A droga é metabolizada no fígado e excretada via renal e biliar. Equinos metabolizam o cloranfenicol rapidamente, necessitando de in-tervalos mais curtos de administração.

Resistência Bacteriana - Os mecanismos envolvidos na resistência ao cloranfenicol são a inativação enzimática de sua molécula e a impermeabilidade dos germes à droga. A resis-tência é conferida pela presença de plasmídeos e mutação genética cromossômica. A resistência bacteriana ao cloranfenicol e tianfenicol vem aumentando gradativamente, apresentando estes fármacos 100% de resistência cruzada. O florfe-nicol é considerado o mais eficaz do grupo.

Efeitos Adversos - O cloranfenicol possui um grupamento nitro que desestabiliza o DNA humano levando à anemia aplástica. Este efeito não foi observado em cães. Altas doses e trata-mento prolongado com tianfenicol e cloranfenicol causam inibição da síntese mitocondrial de proteínas causando efeito supressivo na medula óssea. Este efeito não parece ocorrer com o florfenicol e é reversível nos cães. Os gatos são mais suscetíveis a intoxicação. Podem ocorrer superinfecções. Reações de hipersensibilidade são raras. A administração rápida de cloranfenicol, concomitante com anestésicos, pode provocar hi-potensão em cães. O cloranfenicol não deve ser administrado a animais de produção, pois per-manece na forma residual nos subprodutos ani-mais, sendo tóxico aos seres humanos.

Usos Terapêuticos e Doses - O doranfeni-col e tianfenicol estão indicados no combate a

Principio ativo Nome comercial Apresentação

Doxiciclina Doxiciclina Vibramicina

Minociclina

Qxitetraciclina Biogental(v)

Terramicina,,

Terramicina LA(V) Terra-

cortril(H) Terracortril

spray(v) Terralon 20%

L.A.(V)

Talcín,,,,

Tetraciclina

Tetraciclina,, Tetrex(H

Quimioterápicos Aníimicrobianos e Antibióticos 41

germes Gram-positivos e Gram-negativos. Este grupo de fármacos é potente frente a infecções pulmonares por Bordetella bronchiseptica em cães, e infecções do sistema nervoso central em animais, dada a lipossolubilidade da droga. O cloranfenicol é uma alternativa à tetraciclina para o tratamento da erliquiose canina. O cloranfenicol tem sua potência multiplicada pela utilização conjunta com o dimetilsulfóxido. O florfenicol é indicado nos casos de pneumonias em grandes animais. • Cães e gatos:

- Cloranfenicol (palmitato e estearato): 40 a 50 mg/kg, VO, a cada 8 horas para cães e 12,5 mg/kg, VO, a cada 12 horas para gatos.

- Cloranfenicol (succinato): 30 a 50 mg/kg, SC, IV, IM, VO, a cada horas 12,5 mg/kg, VO, a cada 12 horas para gatos;

- Florfenicol: 25 a 50 mg/kg, IM, SC, 8/8 ou

12/12 horas (toxicidade não avaliada). • Bovinos, equinos, suínos:

- Cloranfenicol (succinato): 30 a 50 mg/kg, SC, IV, IM, VO, a cada 6 ou 8 horas.

- Florfenicol: 20 mg/kg, IM, a cada 24 horas.

Apresentação - O quadro 3-21 apresenta as principais formulações do cloranfenicol e seus derivados utilizadas em Medicina Veterinária e disponíveis no Brasil.

QUADRO 3.21 - Principais apresentações de cloranfenicol e seus derivados

Princípio ativo

Nome comercial

Apresentação

Cloranfenicol

Cloranthal®(v)

Sol. injetáveí (frasco-ampola): 10 g/ 100 ml - frascos de 50 ml. Succinato

Fenicetina

Sol. injetáveí (frasco-ampola): 10 g/ 100 ml - frasco de 20 ml.

injetável*(v).

Polispray»(v)

Spray: 5 g - frasco de 250 ml.

Quemicetina

Sal. ínjetável (frasco-ampola): 3 g/20 ml — frasco de 20 mL

injetável*(V)

Quintumicetina

Sol. injetáveí (frasco-ampola): 15 g/100 ml - frascos de 20, 50 e

ínjetável«(v)

100 ml.

Quintumicetina

Xarope: 5,25 g/100 ml - frasco de 20, 5O, lOOt 200, 500 e 1.000 nd.

onü«(V)

Quintumicetina

Solução oral: 10 g/100 ml - frascos de 20, 50, 100, 200, 500 e

solúvel»(v)

1.000 ml.

Sivamclor*(v>

Sol. injetáveí a 10% (frasco-ampola): frasco de 50 ml.

Soluthor»(v)

Solução oral a 10%: frascos de 1.000 ml.

Trigenthal<%

Pasta com 6 g/1.000 g - seringas autodosadoras de 40 g.

Quemicetina

Xarope com 150 mg/5 ml - frasco com 100 ml.

xarope®(H)

Quemicetina'*^.,

Drágeas de 250 e 500 mg - caixa com W ou 10O drâgeas. Cloranfenicol

Cloranfenicol

Blistercom 12, 20 e 100 cáps. de 250 mg; blister com 29 e 100 Estearato

Royton*(H)

cáps. de 500 mg.

Cloranfenicol

Caixa com 20 e 100 comps. de 250 mg; caixa com 20 cáps. de

Sanval®(H)

frasco com 60 ml de suspensão com 125 mg/5 ml. Cloranfenicol

Cloranfenicol

Frasco com 60 ml de suspensão com 160 mg/5 ml; caixa com 20 Palmitato

Prodotti»(H)

e 100 drágeas de 250 mg.

Suspensão de

Vidro com 60 ml com 250 mg/5 ml.

Cloranfenicol a

250 mg

(Brasmédica)

Florfenicol

Nuflor»(v)

Sol. injetáveí (frasco-ampola): 0,3 g/ml - frasco de 30 ml.

Tianfenicol

GlitisoP(H)

Cápsulas de 500 mg, caixa com 20 cáps.

Envelope com 2,5 g, caixa com 2 envelopes.


Macrolídeos

Características Gerais - São antibióticos constituídos por um núcleo central macrocíclico unido à

cetonas e aminoaçúcares. São antibióticos produzidos por actinomicetos do grupo Streptomyces.

Pertencem a este grupo a eritromi-cina, espiramicina, josamicina, roxitromicina, cla-ritromicina,

azitromicina e tilosina.

Mecanismo de Ação - O macrolídeos se ligam à fração 50S do ribossomo bacteriano, impedindo a

síntese proteica. Outros antibióticos que competem pelo mesmo local de ligação (clo-ranfenicol,

lincosamidas, clindamicina) não devem ser utilizados em associação com essas drogas. São antibióticos

bacteriostáticos.

Espectro de Ação - Atuam sobre bacilos e cocos Gram-positivos, cocos Gram-negativos,

treponemas, alguns bacilos Gram-negativos não-fermentadores da glicose, actinomicetos, ri-quétsias,

clamídias, micoplasmas, anaeróbicos e Campylobacter. A claritromicina e azitromicina são menos ativas

que a eritromicina contra Gram-positivos, porém mais ativas frente a anaeróbios e Gram-negativos.

Farmacocinética - A absorção oral da eritromicina e tilosina, ao contrário da espiramicina e claritromicina sofre interferência com a presença de alimentos e do pH ácido estomacal, que as

inativam, devendo ser utilizadas na forma de cápsulas ou na forma de estolato de eritromicina.

Difundem bem por todos os tecidos corpóreos, pois são muito lipossolúveis, mas não atingem

concentrações terapêuticas em ouvido médio e SNC. Todos os macrolídeos penetram muito bem no

meio intracelular. A eritromicina e azitromicina são eliminadas, na maior parte, pela via biliar e

excretadas na forma ativa com as fezes. A claritromicina é eliminada por via renal. A espiramicina, em

particular, atinge boas concentrações na saliva. A eritromicina não apresenta boas concentrações na

urina.

Resistência Bacteriana - A maioria dos bacilos Gram-negativa é naturalmente resistente aos macrolídeos.

Atualmente, os grupos dos Strepto-coccus e Staphylococcus vêm desenvolvendo elevada resistência frente

aos macrolídeos.

Efeitos Adversos - Os macrolídeos são hepatotóxicos em doses elevadas e/ou prolongadas. O uso

prolongado em equinos pode levar ao desequilíbrio da microbiota entérica com manifestação de

processos diarréicos, predispondo a infecções por Salmonella; • Pela elevada excreção via biliar e eliminação fecal, os sinais mais comuns são distúrbios do trato digestivo. Em humanos, têm sido relatadas icterícia colestática, insuficiência renal e ototoxicidade. • São irritativas quando aplicadas por via parenteral.

Usos Terapêuticos e Doses - Os macrolídeos estão indicados no tratamento de todos os germes sensíveis. São especialmente utilizados na terapia das campilobacterioses entéricas, piodermites caninas, micoplasmoses e clami-dioses e, em particular, a espiramicina no tratamento de infecções bucais e a claritromicina nas helicobacterioses. A tilosina é efetiva na terapêutica de pneumonias e gastrenterites de animais pecuários. • Cães e gatos:

-Azitromicina: 10 mg/kg, VO, a cada 5 dias ou 3,3 mg/kg, a cada 24 horas, por 3 dias. - Claritrocina: 5 a 10 mg/kg, VO, a cada 12 horas. - Eritromicina: 10 a 20 mg/kg, VO, a cada 8 ou 12 horas. - Espiramicina: 23,4 mg/kg, VO, a cada 24 horas. - Roxitromicina (cães): 15 mg/kg, VO, a cada 24 horas. - Tilosina: 10 a 40 mg/kg, IM, a cada 8 ou 24 horas. • Equinos:

- Eritromicina: 25 mg/kg, VO, a cada 6 horas. • Bovinos:

- Tilosina: 5 a 10 mg/kg, IM, a cada 12 ou 24 horas. • Suínos:

- Tilosina: 5 a 10 mg/kg, IM, a cada 12 ou 24 horas. - Espiramicina: 24 mg/kg - 100 g/t de ração.

Apresentação - O quadro 3.22 apresenta as principais formulações dos macrolídeos utilizadas em Medicina Veterinária e disponíveis no Brasil.

Quimioterápicos Antimicroblanos e Antibióticos 43

QUADRO 3.22 - Principais apresentações dos macrolídeos


Espiramicina

Josamicina

Tilosina

Eritromicina

Roxitromicina

Claritroinicina

Azitromicina

Pó adicionado à ração - 50 g/1.000 g ou 500 g/1.000 g - sacos

com 25 kg, fibrolata com 25 kg. Drágeas de espiramicina e

metronidazol - caixa com 20 drágeas.

Pó solúvel - cada 1.000 g contém: 27 g de Josamicina, 80 g de

sulfametazina e 20 g de trimetoprim.

Sol. injetável (frasco-ampola): 20 g/100 ml frasco de 50 ml. Sol.

injetável 5 g/100 ml - frasco com 100 ml. Comprimidos de 500

mg, caixa com 21 comps. Suspensão oral - 125 ou 250 mg/ml —

frasco com 105 ml.

Comprimidos de 50, 100 e 300 mg, caixa com 10 comps.

Comprimidos de 250 e 500 mg - caixas com 8 a 20 comps.

Grânulos para susp. oral - 125 mg/ml e 250 mg/ml - grânulos para

50 e 100 ml.

Comprimidos de 500 mg - caixas com 2 a 3 comps.

Susp. oral - embalagem com 600 e 900 mg para reconstituição.

Espiramix-50, 500®(v)

Stomorgyl 2«(v)

Alplucine ts®(v)

Tyladen%

Tylan 50 injetávela(v)

Eritrex®(H)

Rotran®(H) Klaricid»

Azitrax*

Lincosaminas

Características Gerais - As lincosaminas são um grupo de antibióticos bacteriostáticos representadas pela lincomicina e clindamicina. A lincomicina é produzida pelo Streptomyces lincolnensis e a clindamicina é o derivado 7-cloro da lincomicina.

Mecanismo de Ação - Inibem a síntese proteica pela ligação à subunidade ribossômica 50S bacteriana, que é o mesmo local de ligação do cloranfenicol e macrolídeos, portanto associações com esse grupo antimicrobiano devem ser evitadas.

Espectro de Ação - São ativas contra bactérias Gram-positivas aeróbicas e anaeróbicas, To-xoplasma sp., Mycoplasma sp. e Neospora cani-num. A atividade antibacteriana da clindamicina é maior do que a lincomicina, especialmente contra anaeróbicos.

Farmacocinética - A absorção oral da lincomicina é em torno de 50% e da clindamicina, 90%. Sua distribuição é ampla, com excelente introdução nos ossos e tecidos moles, incluindo tendões. Não penetram prontamente em meninges normais ou inflamadas. As lincosaminas são metabolizadas pelo fígado (60% lincomicina e 90% clindamicina). A droga inalterada e seus metabólitos são excretados pela urina, bile e fezes.

Resistência Bacteriana - Alteração no local de ligação à droga pelo ribossomo bacteria-no é a forma usual de resistência. Resistência cruzada é comum de ocorrer entre lincosaminas e macrolídeos.

Efeitos Adversos

• Enterocolotoxicidade: lesão do revestimento mucoso das vias gastrintestinais (exemplo: colite pseudomembranosa), provocando diarreia grave e até fatal em decorrência das alterações na flora gastrintestinal. Os animais suscetíveis são equinos, coelhos, hamsters e porquinhos-da-índia. • Bloqueio neuromuscular: em cães, gatos e suínos. É um efeito colateral raro, mas pode ocorrer em altas doses ou quando administradas concomitantemente com anestésicos.

Usos Terapêuticos e Doses - As lincosaminas são utilizadas como alternativas ao uso das penicilinas, quando há a possibilidade de hi-persensibilidade à mesma, porém não devem ser utilizadas em equinos, coelhos, hamsters e porquinhos-da-índia em razão do risco de entero-colotoxicidade.


• Lincomicina: É utilizada em ruminantes e suínos para tratamento de infecções por estafilococos, estreptococos e mico-plasma. Em cães e gatos para tratamento de osteomielite, dermatites, doenças periodontais e infecções profundas de tecidos moles causadas por bactérias Gram-positivas. - Cães e Gatos: 15 mg/kg, VO, 8/8 horas; 10 mg/kg, IM, IV, 12/12 horas. - Ruminantes: 10 mg/kg, IM, 12/12 horas. - Suínos: 10 mg/kg, IM, 12/12 horas.

• Clindamicina: em cães e gatos, as mes-mas indicações da lincomicina, além do uso da clindamicina no tratamento de to-xoplasmose e Neospora caninum. - Cães: 5 a 11 mg/kg, VO, IM, EV, 12/12 horas; 10 a 20 mg/kg, VO, IM, 12/12

horas (por 2 semanas no tratamento de to-

xoplasmose e Neospora caninum). -Gatos: 5,5 a

11 mg/kg, VO, IM, EV, 12/ 12 horas; 25 a 50

mg/kg, VO, 24/24 horas (por 2 a 3 semanas no

tratamento de toxo-plasmose).

Apresentação - O quadro 3.23 descreve as principais apresentações das lincosaminas.

Polipeptídeos

Características Gerais - Possuem estrutura molecular complexa, formada de uma cadeia de

polipeptídeos. São integrantes deste grupo poli-

mixina B, polimixina E (colistina), bacitracina. São

antibióticos bactericidas, praticamente utilizados

somente na forma tópica, em virtude de seus efeitos

colaterais quando usados sistemicamente. A

polimixina E não possui apresentação no Brasil.

QUADRO 3.23 - Principais apresentações das lincosaminas

Princípio ativo Apresentação Nome comercial

Lincomicina

Clindamicina

Frademicina,,

Lincomicina

Royton(H)

Linco-Plus,,

Líncocin Forte(v)

Lincosan 11%(V)

Linco-Spectin(v)

Clindamicina.,,, (H)

Clinagel(H)

Dalacin-C 150 mg

Dalacin-C 300 mg

Dalacin-C injetável

Dalacin V,u.

Cápsulas de 500 mg - caixa com 12. Xarope 250

mg/ml - frasco de 60 ml. Ampola de l ml com 300

mg/ml. Ampola de 2 ml com 300 mg/ml.

Cápsulas de 250 mg - caixa com 8.


Xarope 250 mg/ml - frasco de 60 ml.

Ampola de l ml/300 mg.

Ampola de 2 ml/600 mg.

Ampola de 3,3 ml/1 g.


Ampola de l ml/300 mg.

Ampola de 2 ml/600 mg.

Solução injetável - frasco de 10 ml com 200 mg.

Sacos de 25 kg com 11 g lincomicina/100 g do produto.

Frasco-ampola de 50 ml com 50 mg/ml 100. Pó oral -

caixa contendo 2 frascos de 75 g. Concentrado para ração

- sacos com 25 kg.

Ampolas de 2 e 4 ml com 150 mg/ml.

Bisnaga com 45 g.

Cápsulas de 150 mg - caixa com 20


Ampola de 2 ml com 300 mg.

Ampola de 4 ml com 600 mg.

Creme vaginal - bisnaga com 20 ou 40 g.

Quimioteráplcos Antimlcroblanos e Antibióí/cos 45

Mecanismo de Ação

• Polimixina B: atua na membrana citoplas-mática da bactéria, ligando-se a radicais fosfates, desorganizando a estrutura da membrana.

• Bacitracina: inibe a síntese da parede celular porque se liga a um transportador lipídico de pirofosfato.

Espectro de Ação

• Polimixina B: bactérias Gram-negativas.

• Bacitracina: bactérias Gram-positivas e es-piroquetas.

Farmacocinética - Não são absorvidos oralmente e são muito nefrotóxicos para uso sistémico.

Efeitos Adversos - Quando utilizados sistê-micamente causam nefrotoxicidade e neurotoxi-cidade

(bloqueio neuromuscular), topicamente não provocam toxicidade.

Usos Terapêuticos e Doses

• Polimixina B: é utilizada topicamente no tratamento de infecções de pele, olho e ouvido por bactérias Gram-negativas em todas as espécies. É geralmente associada à bacitracina para melhorar o espectro de ação antibacteriano. É usada oralmente em bovinos e suínos (5 mg/kg, VO, 12/12 horas) no tratamento de infecções entéricas Gram-negativas. • Bacitracina: os mesmos usos terapêuticos da polimixina B, além de ser utilizada em rações como promotora de crescimento e prevenção e tratamento de enterites por Clostridium em aves e suínos.

Apresentação - As apresentações geralmente são associações antibióticas ou com anestésico local, em

forma de pomadas e soluções oftálmicas, otológicas ou dermatológicas. Exemplos:

• Nebacetin (pomada dermatológica): bacitracina + neomicina.

• Neotricin pomada (pomada dermatológica): bacitracina + neomicina.

• Anaseptil (pomada dermatológica): polimixina B + neomicina + bacitracina.

• Lidosporin (solução otológica): polimixina B + lidocaína.

• Maxitrol (solução oftálmica): polimixina B + neomicina + dexametasona.

• Ofticor (solução oftálmica): polimixina B + soframicina + dexametasona. • Otosporin (solução otológica): polimixina B + neomicina + hidrocortisona.

• Panotil (solução otológica): polimixina B + neomicina + fludrocortisona; + lidocaína.

OUTROS ANTIBIÓTICOS

Vancomicina

Características Gerais - A vancomicina é um antibiótico glicopeptídeo bactericida produzido pelo Streptococcus orientalis.

Mecanismo de Ação - Impede a síntese da parede celular bacteriana pela inibição da liberação de um polímero da membrana celular. Tem ação bactericida rápida sobre os microrganismos em

divisão.

Espectro de Ação - É fundamentalmente ativa contra bactérias Gram-positivas.

Farmacocinética - Não é absorvida oralmente. É distribuída em vários líquidos orgânicos, inclusive LCR. É excretada inalterada por filtração glomerular.

Resistência Bacteriana - A resistência dos enterococos à vancomicina é decorrente de uma única

enzima que modifica a unidade precursora da parede celular de tal forma que ele não se liga mais à

vancomicina.

Efeitos Adversos - Ototoxicidade e nefrotoxicidade podem ocorrer em altas doses ou esquemas

terapêuticos prolongados.

Usos Terapêuticos e Doses - A vancomicina é um antibiótico de uso restrito, devendo ser prescrita

somente por via intravenosa para infecções graves, sendo particularmente útil nas infecções causadas

por estafilococos resistentes à meti-cilina, incluindo pneumonia, empiema, endo-cardite, osteomielite

e abscessos nos tecidos moles de cães e gatos.

• Cães: 15 mg/kg, IV, 6/6 ou 8/8 horas.

• Gatos: 5 a 12 mg/kg, IV, 8/8 horas.

Apresentação - O quadro 3.24 descreve as principais apresentações da vancomicina.


QUADRO 3.24 - Principais apresentações da vancomicina

Princípio ativo

Nome comercial

Apresentação

Vancomicina

Vancocina,m (H)

Vancoled(H) Vancomicina

Frasco-ampola de 500 mg. Frasco-ampola

de 500 mg. Frasco-ampola de 500 mg.

Aminoclitóis

Características Gerais - São antibióticos bac-teriostáticos quimicamente relacionados com os aminoglicosídeos. São representados pela espec-tinomicina e apramicina.

Mecanismo de Ação - Inibição da síntese proteica pela ligação no ribossomo subunidade 30S.

Espectro de Ação - Bactérias Gram-negati-vas e Mycoplasma sp.

Farmacocinética - Similar aos aminoglicosídeos, menos de 10% da dose oral são absorvidos e excretados inalterados pêlos rins.

Resistência Bacteriana- Dá-se pela não ligação na subunidade do ribossomo 30S. Resistência mediada por plasmídeos, manifestada pela diminuição da produção enzimática, é menos comum.

Efeitos Adversos - Não foi observada nenhuma toxicidade orgânica séria.

Usos Terapêuticos

• Espectinomicina: é utilizada em cães, gatos, cavalos, suínos e aves para o tratamento de doenças entéricas e respiratórias. • Apramicina: é utilizada em suínos e bovinos para o tratamento de doenças entéricas, principalmente colibacilose.

Rifam ici nas

Características Gerais - São antibióticos bac-tericidas, compostos pela rifamicina e rifampina.

Mecanismo de Ação - Inibem a RNA-poli-merase dependente de DNA, prevenindo a iniciação da síntese de RNA.

Espectro de Ação - Bactéria Gram-positivas e micobactérias.

Farmacocinética - São absorvidos oralmente e rapidamente distribuídos para células e tecidos por causa da sua lipossolubilidade. Esta distribuição para as células faz com que seja bastante efetiva para infecções intracelulares. São meta-bolizados no fígado e excretados primeiramente pela bile. Metabólitos podem colorir a urina, fezes e saliva de vermelho.

Resistência Bacteriana - Podem desenvolver-se rapidamente. Alterações na estrutura RNA-polimerase dependente de DNA previne as rifamicinas de se ligarem no organismo.

Efeitos Adversos - São raros e pode ocorrer hepatotoxicidade em animais com doença hepática preexistente.

Usos Terapêuticos e Doses - As rifamicinas são utilizadas em potros em associação com a eritromicina para o tratamento de Rhodococcus equi. São consideradas tratamento alternativo nas pneumonias e prostatites (lipossolubilidade). Também são utilizadas topicamente em feridas cirúrgicas ou lesões de pele. • Equinos: 7 mg/kg, VO, 12/12 horas (em associação à eritromicina); 5 a 10 mg/kg, VO, 12/12 ou 24/24 horas. • Cães: 10 a 20 mg/kg, VO, 12/12 horas.

Apresentação - O quadro 3.25 descreve as principais apresentações das rifamicinas.

Tiamulin

Características Gerais - É um antibiótico bacteriostático com características similares aos antibióticos macrolídeos, como a tilosina.

Mecanismo de Ação - Inibe a síntese proteica pela ligação no ribossomo 50S bacteriano.

Espectro de Ação - É ativo contra bactérias Gram-positivas, micoplasma, espiroquetas e certos patógenos Gram-negativos, comoffaemopbilussp.

Farmacocinética - É bem absorvido oralmente e amplamente distribuído pelo organismo, sendo metabolizado pelo fígado. A eliminação de seus metabólitos ocorre via fezes (70%) e urina (30%).

Quimioterápicos Antimicrobianos e Antibióticos 47

QUADRO 3.25 - Principais apresentações das rifamicinas

Ampola de 3 ml com 150 mg. Ampola de 1,5 ml

com 75 mg. Spray•— frasco com 20 ml.

Pomada - bisnaga com 10 g.

Cápsulas de 300 mg — caixa com 6.

Suspensão com 100 mg/5 ml — frasco com 60 ml.

Cápsula de 300 mg - caixa com 10 ou 30.

Efeitos Adversos - Metabólitos irritantes na urina podem causar dermatite com eritema e prurido

em suínos confinados em áreas superlotadas.

Usos Terapêuticos e Doses - Tiamulin é utilizado em suínos para o controle e tratamento de

pneumonia por Haemophilus sp., enterite hemorrágica por Brachyspyra hyodysenteríae, e pneumonia

enzoótica por Mycoplasma sp.

• Suínos: 8,8 mg/kg, VO, 12/12 ou 24/24 horas.

Apresentação - Tiamulina fumarato a 80%, barrica de 10 kg.

Ácido Fusídico

Características Gerais - É um antibiótico bacteriostático obtido do Fusideum coccineum. É utilizado

principalmente nas formas de sais de sódio.

Mecanismo de Ação - Inibe a síntese proteica.

Espectro de Ação - É um antibiótico de pequeno espectro, ativo principalmente contra infecções

por estafilococos e estreptococos.

Farmacocinética - É uma droga lipossolú-vel com alta introdução em tecidos, incluindo tecidos

necróticos, olhos e ossos.

Efeitos Adversos - Não foi observada nenhuma toxicidade orgânica séria.

Usos Terapêuticos - É utilizado em preparações tópicas para uso dermatológico, oftálmico e otológico.

Apresentação - Verutex pomada.

Princípio atino Nome comercial Apresentação **»»•«•

Rifocina,, Rifamicina

Rifocort(H

Rifaldim., Rifampicina

Rifampicina(H) ! L,.

PRINCÍPIOS TERAPÊUTICOS NA MASTITE

INTRODUÇÃO

A mastite é classicamente definida como um processo inflamatório da glândula mamaria. Em animais de produção, especialmente na espécie bovina, a mastite é considerada como uma das principais doenças que afetam a exploração leiteira, em virtude das alterações provocadas na celularidade e na composição físico-química do leite, que comprometem o seu consumo in natura, bem como a industrialização do produto e seus derivados, além dos prejuízos com a queda na produção, com o descarte prematuro, ou mesmo com a morte ocasional de alguns animais. Os processos infecciosos da glândula mamaria caracterizam-se pela complexidade etiológi-ca, determinados principalmente por bactérias, fungos, algas e vírus, muitos dos quais com potencial zoonótico. Nos últimos anos, os agentes envolvidos na casuística de mastite foram convencionalmente classificados, quanto à forma de transmissão, em contagiosos (transmitidos principalmente no momento da ordenha, pelas mãos do ordenhador, do úbere, do próprio equipamento de ordenha ou pelo bezerro ao mamar) e em ambientais (veiculados do ambiente para a glândula mamaria a partir do solo, fezes, ar e água). No Brasil, como em outros países, a maior ocorrência de mastite em animais de produção está relacionada a agentes de origem contagiosa, incluindo o Staphylococcus aureus (S. aureus), Strepto-coccus agalactiae e Corynebacterium bovis (C. bovis). Paralelamente, dentre os microrganismos


ambientais destacam-se como os mais importantes na génese da mastite a Escherichia coli (J5. colí), Klebsiellapneumoniae, Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Arcanobacterium (Actinomyces) pyogenes, Streptococcus uberis, algas (.Prototheca zopfií), fungos, leveduras (Cândida albicans), além de determinadas espécies de bactérias dos géneros Nocardia, Clostridium, Proteus, Citrobacter, Enterobacter, Serratia, entre outras. Diferentes procedimentos são recomendados para um programa efetivo de controle da mastite, entre eles a terapia antimicrobiana. O presente capítulo procura enfocar princípios terapêuticos na mastite, com ênfase na espécie bovina, no intuito de fornecer subsídios à terapia, bem como o controle da enfermidade no rebanho.

A ESCOLHA DO ANTIMICROBIANO

Todo ou qualquer tratamento utilizando antimicrobianos deveria ser precedido do teste de sensibilidade microbiana (antibiograma). Na mastite, notadamente nos casos de animais com sintomas sistémicos (que necessitam da adoção de medidas terapêuticas imediatas), por questões económicas, ou mesmo por des-conhecimento, na prática, os testes de sensibi-lidade nem sempre são realizados, recaindo na escolha da droga - na grande maioria das vezes -, baseada na experiência de tratamentos anteriores ou no apelo comercial de determi-

nados produtos. O medicamento ideal para a terapia da mastite deveria apresentar, dentre outras características, boa relação custo-benefício, amplo espectro de ação, atingir altas concentrações terapêuticas na glândula mamaria, além de ser estável, de baixa toxicidade, pouco irritante, com baixo grau de ligação com o leite e manter a atividade antimicrobiana na presença de reação inflamatória.

Diferentes antimicrobianos e suas associações estão disponíveis comercialmente para o tratamento da mastite (Quadros 3-26, 3-27, 3.28). As indicações e limitações das principais drogas serão comentadas sucintamente a seguir:

Penicilinas

Este grupo de drogas possui em comum, em sua estrutura, o anel [3-lactâmico, podendo ser subdividido em penicilinas naturais e semi-sinté-ticas. Dentre as penicilinas naturais, a penicilina G é a droga mais utilizada na terapia intramamaria da mastite, enquanto nas semi-sintéticas desta-cam-se a ampicilina e derivados da oxacilina (cloxacilina). As penicilinas são indicadas, pri-mariamente, para a terapia de agentes Gram-po-sitivos, consideradas drogas de eleição para as mastites por Clostridium perfringens (.C. perfrin-gens); das quais a penicilina G-procaína tem sido utilizada por via intramamaria (100.000 UI) e/ou parenteral (20.000 Ul/kg, IM, 12/12 horas). En-tretanto, são crescentes as taxas de resistência dos géneros Staphylococcus e Streptococcus às

penicilinas, especialmente o S. aureus, atribuídas às (3-lactamases - enzimas que inativam a

QUADRO 3.26 - Princípios ativos de antimicrobianos disponíveis comercialmente para a terapia intramamaria da mastite na lactação

Especialidade farmacêutica

Princípios ativos

Cefacetril sódico (250 mg)

Cefapirina sódica (200 mg)

Cefoperazona sódica (250 mg)

Cefuroxima (250 mg)

Cloxacilina sódica (200 mg)

Enrofloxacina (300 mg)

Gentamicina (150 mg)


Pirlimicina (50 mg)

Vetimast® Cefa-Lak®

Biomast®, Cefavet®, Mamithal®, Masticel®, Masticlin®, Mastitec 250®,

Mastizone®, Pathozone®

Spectrazol®

Anamastit L-200®

Anti mastite®

Bragenta mastite®, Gentocin mastite 150 mg®, Mastifin*

Gentocin mastite 250 mg®

Pirsue®

Quimioterápicos Antímicrobianos e Antibióticos 49

QUADRO 3.27 - Princípios ativos de antimícrobianos disponíveis comercialmente para a terapia intramamaria da mastite na secagem (terapia da vaca seca)

Especialidade farmacêutica

Ampicilina (250 mg) e Cloxacilina (500 mg) Cefalônio anidro

(250 mg) Cefalexina (250 mg) e Neomicina (250 mg) Cefapirína

benzatina (300 mg) Cloxacilina benzatina (500 mg) Cloxacilina

benzatina (600 mg)

Framicetina (100 mg), Hidroiodeto de penetamato (100 mg) e

Penicilina benetamina (280 mg)


QUADRO 3.28 - Associação de antimicrobianos disponíveis comercialmente para a terapia intramamaria da mastite na lactação

Ampicilina sódica (75 mg) e Cloxacilina sódica (200 mg)

Cefalexina (100 mg) e Neomicina (100 mg)

Estreptomicina (150 mg), Framicetina (50 mg), Hidroiodeto de penetamato (150 mg)

Estreptomicina (70 mg) e Penicilina potássica (150 mg)

Estreptomicina (100 mg), Penicilina G-procaína (100.000 UI) e Tetraciclina (100 mg)

Penicilina G-procaína (3.000.000 UI), Cloridrato de procaína (150 mg), Polimixina B

(50.000 UI), Novobiocina sódica (150 mg)

Penicilina G-procaína (100.000 UI) e Estreptomicina (100 mg) IBstatina (150.000 UI) e

Sulfadiazina (500 mg) Reomicina (150 mg) e Oxitetraciclina (250 mg) Solfanilamida (100

mg) e Tetraciclina (185 mg)

droga — embora, por via intramamária, a cloxa-cüna (200 a 600 mg) possua atividade em agentes produtores de p-lactamases. A ampicilina também tem sido indicada nas mastites pelas ; intramamária (75 a 250 mg) e/ou parente-1(22 mg/kg, IM, IV, 8/8 ou 12/12 horas).

Cefalosporinas

Ascdalosporinas são aparentadas quimicamen-com as penicilinas, com diferentes gerações de e análogos, que apresentam grande espec-de açào para agentes Gram-negativos e Gram-(induindo cepas de S. aureus produtoras ^bdamases). As Cefalosporinas são indicadas por via parenteral (20 mg/kg, IM, 8/8 horas) e intramamária na mastite, caracterizando-se atual-mente como o principal grupo de drogas disponíveis comercialmente para a terapia na lactação ou na secagem, com baixos índices de resistência. Via intramamária, destaca-se o uso da cefoperazona sódica (250 mg), cefalosporina de terceira geração, seguida de outras drogas como: cefacetril só-dico (250 mg), cefalexina (100 a 250 mg), cefalônio anidro (250 mg) e cefuroxima (250 mg). Ressalta-se que, com o aumento do espectro de ação contra agentes Gram-negativos, nas Cefalosporinas das últimas gerações, reduz-se a efetividade para os microrganismos Gram-positivos.

Princípios ativos

Bovigam VS®

Cepravin*

Rilexine 500®

Cefa-Dri®

Anamastit-S®

Orbenin Extra Dry Cow®

Mamyzin S®

Mastifin vaca seca®

Especialidade

farmacêutica Princípios ativos

Bovigam L®

Rilexine 200®

Mamyzin M®

Agromastit*

Vetrocilin®

Pramastite®

Tetra-Delta®

Mastical®

Promastic®

Unguento

Intramamário®


Aminoglicosídeos

Os aminoglicosídeos são antibióticos de estrutura complexa, indicados principalmente para agentes Gram-negativos. Na terapia da mastite, têm sido utilizados associados a outras drogas - como os (3-lactâmicos e derivados - que possuem boa efetividade em agentes Gram-positivos. A genta-micina tem-se mostrado efetiva na terapia intrama-mária da mastite (150 a 250 mg), sendo também utilizada pela via parenteral (3 a 5 mg/kg, IM, IV, 8/8 ou 12/12 horas). Além da gentamicina, outros aminoglicosídeos têm sido empregados por via intramamária, como a estreptomicina (70 a 150 mg) e a neomicina (100 a 500 mg), com índices variáveis de efetividade, dependendo do agente causal.

Macrolídeos

Este grupo de drogas possui atividade em agentes Gram-positivos e cocos Gram-negativos. Na terapia da mastite, destaca-se o uso da eritro-micina por via intramamária (300 mg) e/ou parenteral (12,5 mg/kg, IM, 24/24 horas), com boa atuação frente a Staphylococcus spp. (produtores de (3-lactamases), Streptococcus spp. e C. bouis, bem como em cocos Gram-negativos (Pasteurella spp.). O uso da tilosina, via parenteral (15 mg/ kg, IM, 12/12 horas), tem-se demonstrado efeti-vo nas mastites por Mycoplasma spp.

Lincosamidas

São drogas com ação semelhante aos macro-lídeos, embora com indicação primária para agentes Gram-positivos. A lincomicina (200 mg) e a pirlimicina (50 mg) são as principais representantes deste grupo de drogas para a terapia intramamária da mastite. Atingem altas concentrações no interior celular, caracterizando-se como alternativas na terapia de agentes intracelulares facultativos de mastite, como o S. aureus.

Tetraciclinas

As tetraciclinas são drogas de amplo espectro de ação, que atingem altas concentrações terapêuticas intracelulares. São indicadas para microrganismos Gram-positivos e Gram-negativos, além de outros agentes, incluindo riquétsias, micoplasmas, clamídias e actinomicetos. São utilizadas por via intramamária (100 a 250 mg) e/ou parenteral (20 mg/kg, IM, IV, 24/24 horas) na terapia da mastite, em especial nos casos com envolvimento do género Pasteurella.

Polipeptídeos

Os polipeptídeos são constituídos principalmente pela polimixina B e colistina (polimixina E), com indicação primária para a terapia de agentes Gram-negativos. Na terapia da mastite, a polimixina B é utilizada por via intramamária (50.000 UI) ou parenteral (2,5 a 5 mg/kg, IM, 12/ 12 horas), especialmente para os géneros Pseu-domonas, Klebsiella, Pasteurella e Haemophilus. Os polipeptídeos são considerados de eleição na terapia das mastites hiperagudas e agudas por E. coli, em virtude da alta sensibilidade do agente a este grupo de drogas. Possuem também efeito limitante na atuação da endotoxina liberada pela E. coli, responsável por graves sintomas sistémicos nos casos de mastite.

Quinolonas

Dentre as diferentes quinolonas, a enroflo-xacina destaca-se como a droga mais utilizada em Medicina Veterinária. Apesar de as quinolonas de primeira geração serem preconizadas fundamentalmente para bactérias Gram-negativas (especialmente enterobactérias), as drogas das gerações posteriores possuem indicação para agentes Gram-positivos e Gram-negativos mul-tirresistentes a antimicrobianos, como a P. aeru-ginosa. A enrofloxacina tem sido utilizada na mastite, com boa efetividade terapêutica, por via parenteral (5 mg/kg, IM, 24/24 horas) e/ou intramamária (300 mg). Recentemente, a ciproflo-xacina (2,5 mg/kg, IM, 24/24 horas) e a norflo-xacina (7 mg/kg, SC, IM, 24/24 horas), têm sido indicadas, por 3 a 5 dias, na terapia parenteral de casos de mastite.

Sulfonamidas

Os quimioterápicos do grupo das sulfonami-das com ação antimicrobiana apresentam estrutura básica similar, derivadas da sulfanilamida. A associação das sulfas (principalmente a sulfadia-zina) ao trimetoprim apresenta efeito sinérgico, proporcionando aumento do espectro de ação, exercendo boa

efetividade na mastite pêlos géneros Staphylococcus, Streptococcus, Pasteurella e actinomicetos, apesar da ação reduzida para P. aeruginosa e E. coli. Via intramamária, são indicadas a sulfanilamida (100 mg) ou sulfadiazina (500 mg), e via parenteral, a sulfadiazina/trime-toprim (50 mg/kg, IM, 12/12 horas).

Quimioíerápicos Antimicrobianos e Antibióticos 51

CONSIDERAÇÕES GERAIS NA TERAPIA DA

MASTITE CLÍNICA E SUBCLÍNICA

Qualquer tipo de terapia dos casos de masti-te (via intramamária ou parenteral) deveria ser precedida de colheita de amostra de leite do quarto mamário afetado (Quadro 3.29), para re-conhecimento da natureza do agente causal e realização do antibiograma, ou para congelamen-to do leite visando diagnóstico posterior, caso a droga de escolha não tenha surtido o efeito de-sejável. A inobservância deste procedimento de colheita prévia do leite pode dificultar o diagnós-tico microbiológico em animais tratados recente-mente (via intramamária e/ou parenteral), em virtude dos resíduos de antimicrobianos no leite inibirem a multiplicação dos microrganismos nos meios de cultura.

de novas infecções, do comprometimento fun-cional da glândula ou com a morte de animais. Os maiores índices de cura de agentes bacteria-nos de mastite são obtidos entre 3 e 5 dias, com a grande maioria dos antimicrobianos (pelas vias parenteral ou intramamária, em intervalos de 8, 12 a 24 horas, dependendo das características de cada droga). Animais que neste período não apre-sentarem regressão do estado inflamatório (me-lhora das características do leite, das condições do úbere e/ou do estado geral), recomenda-se a substituição do princípio ativo da droga, com base no antibiograma. Nas mastites clínicas com sinais sistémicos, deve-se associar à terapia antimicro-biana medidas de suporte (antiinflamatórios, flui-doterapia, duchas frias, entre outras, conforme a gravidade do caso).

TRATAMENTO DA MASTITE CLÍNICA

As mastites clínicas são caracterizadas por in-fecções que provocam alterações no aspecto do leite (presença de pus, grumos, estrias de sangue, dessora do leite), na glândula mamaria (aumento de volume, dor, hiperemia) e, ocasionalmente, le-vam à ocorrência de sintomas sistémicos (taquicar-dia, taquipnéia, febre, prostração). A necessidade do descarte do leite dos quartos mamários tratados (presença de resíduos de antimicrobianos) e o baixo percentual de cura (entre 40 e 70%) tornam pouco atrativa e, muitas vezes, antieconômica a terapia durante a lacta-ção. Contudo, recomenda-se internacionalmente a terapia da mastite clínica - independente do resultado do antibiograma - face aos prejuízos com o descarte do leite mastítico, com os riscos

TRATAMENTO DA MASTITE SUBCLÍNICA

Os casos de mastite subclínica caracterizam-se por queda na produção do animal (até 40% por quarto mamário), sem alterações nas características macroscópicas do leite, ou manifestações de sinais clínicos na glândula e/ou sistémicos. O diagnóstico é baseado em provas indiretas, como o Califórnia Mastitis Test - GMT, ou pela contagem de células inflamatórias e epiteliais contidas no leite (contagem de células somáticas - CCS). Em geral, os casos de mastite subclínica excedem ao redor de dez vezes ou mais os casos de mastite clínica. A opção de terapia da mastite subclínica vai depender de criteriosa análise de diferentes fatores, entre os quais o agente etioló-gico envolvido, o número de animais acometidos, o estágio da lactação, o índice de rejeição do leite na plataforma, os custos com medicamentos, com o diagnóstico microbiológico e/ou

QUADRO 3.29 - Colheita de amostra de leite para exame microbiológico

Desinfetar o orifício do quarto mamário afetado com solução de iodo (0,5 a l %) ou cloro (4%), aguardando 5 a

10 minutos para a atuação do produto.

Descartar os três primeiros jatos em recipiente próprio (eliminando sujidades e a microbiota externa do esfínc -

ter do teto, evitando, também, a colheita de leite com resíduos do desinfetante).

Depositar l a 2 ml de leite em frasco ou tubo esterilizado apropriado (retirar a tampa do mesmo somente no

momento da colheita. Manter o frasco ou tubo de colheita em ângulo de 45°, para evitar a queda de sujidades no

interior do recipiente).

Manter o material da colheita congelado (-20°C) ou refrigerado (4 a 8°C), se a amostra for encaminhada em até 24 horas.


com o descarte do leite após a terapia, bem como os riscos de insucesso terapêutico. Desta forma, a

terapia da mastite subclínica tem sido realizada no decorrer da lactação ou na secagem dos quartos

mamários.

Tratamento da Mastite Subclínica na Lactação-A terapia, nesta fase, tem sido indicada em propriedades com elevada ocorrência de mastite subclínica no rebanho (índices ao redor de 40 a 50%,

ou superiores), ou diante da rejeição parcial ou total do leite na plataforma, constituindo severo prejuízo

ao produtor. Nestes casos, recomenda-se o tratamento da totalidade dos animais, também chamado "blitz"

terapia, ressaltando-se ao proprietário os custos previstos com a medicação, com o diagnóstico

laboratorial, com o descarte do leite, nas primeiras horas após a terapia, bem como os riscos de insucesso

terapêutico (até 50% para agentes como o S. aureus). Para se reduzir o prejuízo com o descarte abrupto

do leite após a terapia, pode-se adotar a terapia por "fases", priorizando os animais com maiores CCS ou

com escore mais elevado no CMT (3+), seguido do tratamento dos animais com baixa CCS ou baixos

escores no CMT (1+ e 2+), embora a adoção desta modalidade de terapia aumente sobremaneira o

manejo com os animais tratados. De maneira similar às mastites clínicas, nos casos subclínicos não se

deve exceder 3 a 5 aplicações da droga. Atualmente, recomenda-se a terapia na secagem do animal,

que apresenta maiores índices de sucesso terapêutico.

Tratamento da Mastite Subclínica na Secagem - Também chamado tratamento na interrupção da lactação, terapia da vaca seca ou dry cow therapy, esta modalidade de terapia vem sendo

internacionalmente aceita como a mais efetiva para animais com mastite subclínica. É realizada no dia

da última ordenha do animal, em dose única, por via intramamária. São utilizados antimicrobianos

modificados (cloxacilina benzatina) ou adsorvidos a grandes moléculas ou carreadores (monoestearato

de alumínio), que retardam a sua eliminação e absorção, possibilitando a manutenção de níveis

terapêuticos prolongados da droga na glândula mamaria. A terapia na secagem não apresenta os

inconvenientes de resíduos de drogas ou o descarte do leite nas primeiras horas. Favorece a adequada

involução da glândula mamaria para a lactação seguinte e reduz as taxas de novas infecções no período

seco que, ao lado do período do pico de lactação, são as fases de maior ocorrência dos casos de

mastite. Estudos recentes têm demonstrado boa efetividade das quinolonas e dos macrolídeos na terapia

da secagem, por via parenteral, apesar da preferência pela via intramamária.

TRATAMENTO INTRAMAMÁRIO E/OU SISTÉMICO

Em geral, o tratamento intramamário (Quadro 3-30) é o mais utilizado na mastite. Na lactação, as drogas

empregadas por esta via deveriam apresentar, dentre outras características, baixo grau de ligação com o

leite e com a glândula mamaria, além de rápida eliminação, ao contrário dos antimicrobianos indicados

na secagem, que são administrados em veículos de eliminação lenta. Determinadas drogas apresentam

boa difusão na glândula quando administradas por via intramamária, incluindo a ampicilina, amoxi-

cilina, cefalexina, eritromicina, lincomicina, novo-biocina, quinolonas e tilosina. Paralelamente,

cloxacilina, penicilina G e tetraciclinas apresentam média difusão, enquanto estreptomicina, gen-tamicina

e neomicina caracterizam-se por baixa difusão na glândula mamaria.

O tratamento sistémico (parenteral) é indicado nas mastites clínicas (hiperagudas ou agudas), com

sinais de comprometimento sistémico, no intuito de evitar septicemia. Os macrolídeos, quinolonas,

tetraciclinas e o trimetoprim são grupos de drogas que apresentam concentrações terapêuticas efetivas

na glândula mamaria por via parenteral. Em contraste, os amino-glicosídeos, cefalosporinas,

penicilinas e sulfo-namidas caracterizam-se por reduzida distribuição mamaria, quando administrados

por via parenteral. A associação das vias intramamária e sistémica é recomendada para os casos

clínicos de mastite acompanhados de sinais sistémicos graves. Esta combinação pode apresentar

ganho nos índices de cura (até 50%) superior ao alcançado com o uso isolado das drogas. Recomenda-

se o emprego do mesmo princípio ativo pelas duas vias, ou o uso de drogas com efeito

Quimioíerápicos Antimicrobianos e Antibióticos 5 3

QUADRO 3.30 - Como proceder ao tratamento intramamário

1. Colher amostra de leite para diagnóstico microbiológico e antibiograma (vide colheita de leite).

2. Esgotar completamente o quarto mamário com mastite (em recipiente de descarte do leite).

3. Lavar o teto com água e sabão e/ou com solução desinfetante (em tetos com excesso de sujidades) e secar com papel

toalha descartável.

4. Desinfetar as mãos do responsável pela aplicação do produto intramamário, com algodão embebido em solução de iodo

(0,5 a 1%), álcool (70%) ou álcool iodado.

5. Desinfetar o teto acometido (especialmente na região do esfíncter do teto), com algodão embebido em solução de iodo

(0,5 a 1%), associado a emolientes (glicerina ou lanolina), ou cloro (4%).

6. Introduzir 2 a 3 cm da cânula mamaria (introdução parcial em cânulas que excedem 3 cm, para evitar lesões no orifício

do teto e na camada de queratina, que constituem fatores de defesa local) e aplicar o antimicrobiano.

7. Obliterar o orifício do teto. Massagear no sentido do orifício do teto em direção ao quarto mamário (60 segundos),

facilitando a difusão do antimicrobiano.

sinérgico (tilosina e oxitetraciclina; sulfonami-das e trimetoprim; aminoglicosídeos e penicilinas ou cefalosporinas; amoxicilina e ácido clavulânico).

MEDIDAS TERAPÊUTICAS DE SUPORTE

Indicadas principalmente em mastites com sintomas sistémicos graves (geralmente por S. aureus, E. coli) e como auxiliares na terapia an-timicrobiana:

Ordenhas Sucessivas dos Animais - Recomendadas duas a três vezes ao dia, principalmente para casos de mastite fúngica. Promovem a eliminação mecânica dos microrganismos, bem como o conteúdo inflamatório da glândula, auxiliando a ação dos antimicrobianos, que têm a atividade reduzida na presença de material purulento.

Duchas Frias - Diminuem o estado inflamatório da glândula e o desconforto do animal. Recomenda-se a realização de três ou mais duchas frias por dia (10 a 15 minutos).

Correção do Equilíbrio Hidroeletrolítico,

Energético e Vitamínico - Animais com masti-

:e clínica apresentam diferentes graus de desi- :L-I":Í.:> e inapetência, requerendo a reposição

í. eletrólitos e energéticos (vide fluido- como soluções glicosadas (5%), solu-

^jiógica (NaCl 0,85%), bicarbonato de só- . vitaminas.

Utilização de Cânula Intramamária (Sondas) em Tetos Obliterados - Nos casos de mastite com obliteração do esfíncter (canal) do teto, faz-se necessária a introdução de cânula intrama-mária com extremidade cortante (após desinfecção adequada do esfíncter do teto), que permita a saída do conteúdo inflamatório e a terapia via intramamária.

Ocitocina - Indicada diariamente (20 a 30 UI, IV) nos casos de dificuldade de esgotamento adequado do quarto mamário afetado, necessário antes do tratamento via intramamária ou mesmo para promover a retirada do leite mastítico.

Antiinflamatórios - Os antiinflamatórios esteróides (AE) e não esteróides (ANE) são indicados principalmente nas mastites hiperagudas, com sintomas sistémicos. Os AE inibem as vias cicloxigenase e lipoxigenase da cascata inflamatória do ácido aracdônico, podendo levar a imunodepressão. Apesar desta limitação, os AE são utilizados por via sistémica na terapia da mastite (dexametasona, prednisolona, flumeta-sona), além de comporem várias formulações de antimastíticos de uso intramamário. Em contraste, os ANE inibem somente a via cicloxigenase, não acarretando imunodepressão, considerados portanto, de eleição para a terapia da mastite. Dentre os ANEs destaca-se o uso do flunixin meglumine (1,1 mg/kg, IV, 24/24 horas/3 dias), indicado na terapia do choque

endotóxico em mastites por E. coli (provocado pela liberação de mediadores da inflamação, a partir de constituintes lipopolissacarídicos - LPS da parede do


agente). O flunixin meglumine reduz a atuação do LPS na cascata do ácido aracdônico, limitando a

liberação dos mediadores inflamatórios responsáveis pêlos graves sintomas sistémicos.

MICRORGANISMOS REFRATÁRIOS À TERAPIA

São mastites causadas por agentes com mecanismos de evasão do sistema imune e/ou re-fratários à

terapia antimicrobiana convencional (algas, fungos, actinomicetos), que tendem a induzir processos

crónicos. Nesses animais, a terapia tem sido realizada com drogas da linha humana ou produtos

alternativos. Na ocorrência de insucesso terapêutico, recomenda-se a ablação química dos quartos

mamários afetados, ou mesmo o descarte do animal, em virtude de representarem fontes de infecção

permanentes no rebanho.

Mastite por Fungos e Leveduras - No Brasil, destacam-se nesta categoria de agentes as mastites por

Cândida albicans, Cryptococcus neoformans (C. neoformans) e Geothrichum candidum, que

apresentam infecção mamaria relacionada à contaminação de cânulas intrama-márias ou diretamente do

ambiente. Para o género Cryptococcus, diferentes protocolos terapêuticos têm sido indicados, incluindo

neomicina, anfotericina B e isoniazida. Resultados satisfatórios vêm sendo obtidos com o uso

intramamário de cetoconazol a 2% (um tubo de Nizoral® pomada), associado a veículo

mucopolissacarídico (um tubo de Thiomucase®), diluídos em 30 ml de água esterilizada, 24/24 horas,

por 15 a 60 dias (período do tratamento depende da regressão do processo inflamatório ou de resultado

negativo da lactocultura, a partir do 14- dia do início da terapia). Para o género Cândida, recomenda-se

a infusão intramamária de nistatina (200 a 300.000 UI - Micostatin®, diluídos em 10 ml de água

esterilizada, de 12/12 horas/5 dias, seguidos por mais 10 dias, de 24/24 horas).

Mastite por Prototheca spp. - Algas da espécie

Prototheca zopfii são consideradas agentes de

origem ambiental emergentes na ocorrência de

mastite no Brasil. Diferentes ensaios terapêuticos

têm sido conduzidos empregando-se antibióticos,

antifúngicos, quimioterápicos e desinfetantes. En-

tretanto, até o momento, nenhum produto apre

sentou eficácia que permita a sua prescrição segura nos casos de mastite por Prototheca spp. Desta forma, permanece a recomendação de ablação química dos quartos mamários afetados, ou mesmo o descarte de animais com prototecose mamaria, em virtude do risco de infecção para outros animais do rebanho

(Figura 3.1). FIGURA 3.1 - Eletromicrografiade Prototheca zopfii, em diferentes estágios de multiplicação (formação de endosporos), isolada de mastite clínica bovina (1785 X). Fonte: Ribeiro et ai. (1999). Revista do Núcleo de Apoio à Pesquisa em Glândula Mamaria e Produção Leiteira, v.2, n.5, pp. 15-20, 1999.

TRATAMENTOS ALTERNATIVOS

Os produtos alternativos são substâncias que possuem ação antimicrobiana direta, ou facilitam a difusão

de drogas no foco infeccioso mamário. São indicados para mastites por agentes refratá-rios à terapia

com drogas convencionais. Animais tratados por via intramamária, com produtos não convencionais,

devem ser monitorados durante toda a terapia. Na ocorrência de desconforto local, recomenda-se a

aplicação de duchas frias e antiinflamatórios, e em casos de reação intensa, suspender imediatamente

o tratamento.

Timerosal - Indicado para mastites por algas dos géneros Cândida e Geothricum, entre outros

microrganismos. Diluir o timerosal (solução aquosa, a 1/1.000) em água esterilizada (aproximadamente 10

a 15 ml da solução), e aplicar via intramamária duas vezes ao dia, durante 3 a 5 dias, respectivamente,

para casos de mastite subclínica e clínica.

Quimioterápicos Antlmicrobianos e Antibióticos 55

Propelis - A extração alcoólica (etanol 93° GL na proporção de 30%) deste produto colhido e filtrado

de colmeias de abelhas tem sido utilizada na terapia de casos de mastite pêlos géneros Cândida,

Geothrichum e Prototheca, com efetividade variável. Após a colheita, maceração e extração alcoólica, o

produto é filtrado e indicado para uso intramamário em solução a 10% (água destilada), uma vez ao

dia, durante 3 a 5 dias.

Dimetilsulfóxido (DMSO) - A potente ação permeante de membranas biológicas tem permitido a utilização do DMSO associado à antimi-crobianos em casos de mastite de difícil resolução. Via intramamária, o DMSO tem sido utilizado a 20%, diluído em água destilada esterilizada (10 a 15 ml), associado à penicilina (100.000 UI) e estreptomicina (200 mg), uma vez ao dia, por 3 a 5 dias, ou comercialmente, associado à gentamicina.

Enzimas - Formulações recentes de antimas-títicos têm incluído enzimas como a papaína, a tripsina e a quimiotripsina, associadas às vitaminas A e E, com intuito de favorecer a resolução do processo inflamatório na glândula mamaria.

Tratamentos Experimentais - Estudos recentes têm empregado experimentalmente, por via intramamária, microrganismos como o Pro-pionibacterium acnes e Zymomonas mobüis, res-pectivamente, como imunomoduladores na terapia da vaca seca ou como competidores (antagonistas) de agentes de mastite em caprinos.

TERAPIA DA MASTITE EM OUTRAS ESPÉCIES DOMÉSTICAS

Bubalinos - A criação da espécie bubalina em terrenos alagados favorece o íntimo contato da glândula mamaria com sujidades do ambiente, ou mesmo a manutenção do úbere totalmente submerso na água por determinados períodos. Ainda que estes fatores aumentem o risco de mastite ambiental (o que priorizaria a escolha de antimicrobianos para este grupo de agentes), a espécie bubalina não apresenta os microrga-•isxnos de origem ambiental como os mais frequentes na génese da mastite, propiciando que

os princípios terapêuticos na mastite bubalina sejam similares aos indicados para bovinos.

Caprinos e Ovinos - A ocorrência de mastite nestas espécies está relacionada fundamentalmente aos

géneros Staphylococcus e Strepto-coccus (agentes contagiosos). Na impossibilidade de realização do

antibiograma, deve-se priorizar na terapia a escolha de drogas com atuação para este grupo de

agentes. Não estão disponíveis comercialmente drogas exclusivas para a terapia intramamária

dessas espécies. Esta limitação tem motivado pesquisas do uso de somente metade da dose de

antimastíticos de bovinos na terapia intramamária em caprinos. Apesar de a provável efetividade e

aparente economia com a metade da dose, a reutilização do aplicador do antimastítico - sem cor-reta

desinfecção - poderia propiciar a veicu-lação de agentes pelo canal galactóforo (determinando

novos casos), bem como o uso de subdosagens poderia favorecer a seleção de agentes

multirresistentes.

Cães e Gatos - Staphylococcus spp. e Strep-tococcus spp., além da E. coli, são os agentes

comumente associados a mastite nessas espécies. Para a terapia, as drogas de escolha devem

apresentar amplo espectro de ação, efeito bactericida, boa difusão mamaria e ausência de

toxicidade para os neonatos. Dentre estas destaca-se a utilização dos macrolídeos, como a

eritromicina (22 mg/kg, VO, IV, 8/8 horas/7 dias) ou a tilosina (20 mg/kg, VO, 12/12 horas/ 7 dias),

além de outras drogas, incluindo a amo-xicilina/ácido clavulânico (22 mg/kg, VO, 8/8 ou 12/12 horas)

ou a cefalexina (25 mg/kg, VO, 8/8 horas). Fluidoterapia, drenagem e anti-sepsia de glândulas

abscedadas, compressas quentes, suave ordenha e restrição à amamentação dos quartos mamários

afetados são procedimentos que podem auxiliar a terapia.

CAUSAS DE FALHA TERAPÊUTICA

Diferentes situações são atribuídas ao insucesso terapêutico nos casos de mastite, entre as quais o uso indevido de antimicrobianos (sem a fundamentação do antibiograma, ou em subdo-


QUADRO 3.31 - Ablação química de quartos mamários

A ablação química pode ser realizada mediante a aplicação intramamária de produtos altamente irritantes para o

parênquima glandular mamário, incluindo o nitrato de prata (2 a 3%), sulfato de cobre (5%), iodo (2 a 3%), ou acriflavina

(1:500), diluídos em 20 a 50 ml de água destilada esterilizada (dependendo do tamanho do quarto mamário). Em geral, são

indicados em aplicação única.

Após 14 dias da infusão, o animal deve ser esgotado e, se necessário, o mesmo procedimento poderá ser repetido. Na

ocorrência de reação local após a aplicação do produto, esgotar imediatamente o úbere. Para diminuir o desconforto do

animal, recomenda-se também a aplicação de duchas frias e antiinflamatórios.

sagens), o emprego indiscriminado dos antimas-títicos (que favorecem o agravamento do processo, ou a seleção de microrganismos multir-resistentes às drogas), a infecção por agentes não convencionais (dos géneros Mycobacterium, Brucella, Listería, Mycoplasmã), ou por agentes como o S. aureus, produtores de (3-lactamases, que inativam os antimicrobianos. Adicionalmente, a infecção por microrganismos, com mecanismos de evasão do sistema imune - que permitem a sua manutenção intracelular -, tende a determinar casos de evolução crónica. Nestes casos crónicos, recomenda-se a ablação química (Quadro 3-31) dos quartos mamários acometidos, ou mesmo o descarte do animal.

RESÍDUOS DE ANTIMICROBIANOS NO LEITE

Nos últimos anos, tem-se alertado para o uso indiscriminado de antimicrobianos na terapia de animais com mastite, além da crescente detecção de resíduos destas drogas no leite. Estes resíduos podem desencadear quadros de anemia, distúrbios gastrintestinais e reações de hipersen-sibilidade no homem, bem como prejuízos para a produção de derivados lácteos (iogurtes e queijos). Geralmente, recomenda-se o descarte do leite nas primeiras 72 horas após a última aplicação da droga (via intramamária ou parenteral), ainda que, recentemente, se tenha demonstrado resíduos de drogas no leite (penicilinas, cefalospori-nas, aminoglicosídeos e quinolonas) acima deste período, sugerindo que o tempo de carência atual seja insuficiente para a liberação do produto para o consumo. Os resíduos de antimicrobianos no leite e na carne de animais de produção têm gerado, no Brasil, restrições ao uso de drogas como

o cloranfenicol e nitrofurazonas. Desta forma, cabe ao médico veterinário a responsabilidade de cons-cientização dos produtores para o uso racional destas drogas, bem como da importância do descarte do leite nos primeiros dias subsequentes à terapia de animais com mastite.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A utilização adequada dos princípios terapêuticos é considerada uma importante medida no controle da

mastite. A terapia dos casos de mastite visa, basicamente, a eliminação dos agentes causais e dos riscos

de novas infecções, a prevenção de infecções no período seco e da mortalidade de animais com sinais

sistémicos, além da restituição funcional do parênquima mamário, com consequente normalização da

constituição físico-química e da produção do leite. Por outro lado, o controle efetivo da mastite deve

fundamentar-se na adoção sistemática de medidas profiláticas, visando a maximização da produção de

leite, concomitante a alta qualidade sanitária do produto.

Referências Bibliográficas

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3. BAHRI, J.E.; BLOUIN, A. Fiuoroquinolones: a new family of antimicrobials. Comp Contin Educ Pract VeM3:1429-33, 1991.

4. BAIG,J.; SCHARMA, M.C.; LAL, S.B. Haemato-biochemical and bone-marrow changes m chloramphenicol induced toxicosis in dogs. Indian Journal

of Animal Science 64: 712-5,1994.

ANTIFÚNGICOS

Marconi Rodrigues de Farias

Rogério Giuffrida

Os fungos são organismos onipresentes em nosso ambiente. Apesar das milhares de espécies existentes, a grande maioria é saprofítica do solo ou agente patogênico vegetal, e apenas 300 são descritos como capazes de causar doenças em animais. Vários critérios são utilizados para diferenciar fungos patogênicos de contaminan-tes como: origem; número de colónias isoladas; espécies; se os elementos fúngicos podem ser repetidamente isolados; demonstração de organismos fúngicos no tecido lesado; e títulos soro-lógicos positivos e ascendentes em testes parea-dos. Com base em critérios clínico-laboratoriais, as infecções micóticas podem ser classificadas quanto à sua distribuição em localizadas, multi-focais e generalizadas; e quanto ao tecido acometido em superficiais, subcutâneas e sistémicas ou profundas. A infecção micótica superficial é causada por fungos dos géneros Mycrosporum, Tricho-pbyton, Cândida e Malassezia. Essa é a forma de infecção fúngica mais comumente descrita em animais domésticos, acometendo geralmente a epiderme, o epitélio folicular, a haste pilosa e as unhas. As infecções micóticas subcutâneas desenvolvem-se preferencialmente na derme, na pa-pilar e reticular e no tecido subcutâneo, podendo se expandir para as vias linfáticas e linfono-dos adjacentes. Essas infecções são geralmente crónicas e causadas pela implantação traumática de organismos fúngicos saprofíticos de solo ou de vegetais. Seus principais exemplos são a esporotricose, a feoifomicose, os micetomas (eumicóticos, actinomicóticos e pseudomiceto-mas dermatofíticos) e zigomicose. As infecções micóticas profundas ocorrem em órgãos internos, podendo se disseminar sistemi-camente por via linfática ou hematógena. Estas são raramente descritas, sendo criptococose, aspergilose, coccidioidomicose, blastomicose e histoplasmose as doenças mais comumente relatadas na literatura veterinária. Durante muitos anos, a terapia antimicótica foi subjugada. Entretanto, com o desenvolvimento das cirurgias de transplantes de órgãos, das drogas imunossupressoras, da radioterapia e com o advento de doenças imunodepressoras, como as múltiplas formas de câncer e a síndrome de imu-nodeficiência adquirida, as infecções micóticas oportunistas cresceram em incidência e fatalidade. Este fato conduziu a novas pesquisas que levaram à descoberta de um grande número de fár-macos efetivos para usos tópico e sistémico contra as várias formas de infecções micóticas. A terapia antimicótica tópica é geralmente indicada como coadjuvante à terapia sistémica das infecções micóticas superficiais da pele, das junções mucocutâneas, da genitália externa, do ouvido externo e dos seios nasais. Sua instituição visa: diminuir a quantidade de esporos fúngicos presentes na pele e nos pêlos dos animais infectados;


à disseminação ambiental, à exposição e à contaminação humana nos casos de dermatofitoses; ao tempo requerido de terapia sistémica; e à eliminação do estado de carreador assintomático de fungos zoofílicos de animais contactantes. Os veículos devem ser escolhidos de acordo com o tipo e a distribuição das lesões. Os cremes, as loções e os óleos podem ser usados em lesões localizadas sobre a pele glabra, a genitália externa, o ouvido externo e as junções muco-cutâneas. As pomadas são desconfortáveis e muito oclusivas, sendo contra-indicadas nas lesões intertriginosas maceradas e fissuradas. Soluções contendo veículos de baixa tensão superficial penetram melhor na pele, sendo aconselhadas nas otites externas e infecções micóticas cutâneas superficiais. As soluções em aerossóis, além de se distribuírem rapidamente pela pele, são importantes adstringentes, podendo ser indicadas nas lesões intertriginosas localizadas. Sabonetes e xampus são indicados em casos de infecções cutâneas sobre a pele depilada, de caráter multi-focal ou generalizada. Para que a terapia tópica atinja melhores resultados, principalmente em casos de infecções micóticas superficiais multifocais ou generalizadas, esta deve ser precedida pelo corte de toda a pelagem e o uso de produtos ceratolíticos, que irão permitir sua melhor penetração na epiderme, na haste pilosa e no epitélio folicular. É importante ressaltar que, após o corte da pelagem, esporos fúngicos podem se disseminar pela pele não lesionada, podendo ocasionar difusão momentânea da doença. Dessa forma, em casos de ani-mais de pêlo curto com infecções isoladas, o corte deve se restringir à periferia da lesão. Para que seja efetiva, a terapia tópica deve ser mantida por, no mínimo, 30 dias e associada ao manejo ambiental para impedir a reinfecção. Os principais produtos comerciais destinados à terapia antimicótica tópica, seus princípios ati-vos, suas indicações e formulações estão discriminados no quadro 4.1. A terapia antimicótica sistémica tem sido indicada para infecções micóticas superficiais, subcutâneas e sistémicas. Nas duas últimas décadas, drogas antifúngicas de amplo espectro, de aplicação conveniente, de ampla distribuição sistémica e discretos efeitos colaterais se tornaram disponíveis, o que melhorou o prognóstico de várias infecções micóticas subcutâneas e profundas.As principais drogas antifúngicas utilizadas em pacientes veterinários são: compostos poliêni-cos; griseofulvina; fluocitosina; terbinafinas; io-detos de sódio ou potássio; derivados imidazóis e triazóis. O quadro 4.2 apresenta os principais agentes utilizados na terapia antimicótica sistémica das infecções fúngicas, algumas apresentações comerciais e suas respectivas formulações.

COMPOSTOS POLIÊNICOS

Os poliênicos são uma classe de drogas anti-infecciosas formados por cadeias com duplas ligações de carbono, sem ação bacteriana, porém atuan-do contra fungos, algas e protozoários. Pertencem a esse grupo, anfotericina B, nistatina, partricina, metilpartricina e piramicína (natamicina). Essas drogas são extremamente tóxicas, sendo geralmente associadas a muitos efeitos colaterais. Apenas a anfotericina B é utilizada por via parenteral.

ANFOTERICINA B

A anfotericina B é um antibiótico poliênico hep-taeno obtido de culturas de Streptomyces nodosus.

Mecanismo de Ação - A anfotericina B, assim como outros poliênicos, liga-se ao ergosterol, um componente da membrana citoplasmática dos fungos. A ligação cria poros na membrana citoplasmática, que permitem a saída de água e eletrólitos essenciais ao fungo, desestabilizando seu metabolismo. A deterioração metabólica do fungo pode ter efeito fungicida ou fungistático, dependendo da concentração da droga. A anfotericina B também apresenta efeitos imunoestimulantes, auxiliando na terapêutica das infecções fúngicas.

Farmacocinética - A anfotericina B não é absorvida por via oral, sendo utilizada apenas na forma endovenosa. O antibiótico é organodepo-sitário, permanecendo armazenado no fígado, no pulmão, nos rins e no baço, onde sofre lenta me-tabolização. Isso permite concentrações séricas fungistáticas ou

fungicidas da droga por até 48 horas. A droga penetra em líquidos pleural, peri-toneal, pericárdico e articular e no meio intracelular. Atravessa mal a barreira hemato-encefálica e apresenta escassa penetração em coágulos. Sua excreção é realizada por vias biliar e renal.

Espectro de Ação - A anfotericina B é ativa diante de Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis, Cryptococcus neoformans, Cândida albicans, Sporothríx schen-ckii, Aspergülus, Penicillium, Mucor, Rhizopus, Rhodotorulla, Mycrosporum, Trycbopbytom, Madurella e Leptosphaería.

Resistência Fúngica - A anfotericina B não apresenta ação efetiva em Cladosporíum, Phialo-

phora eFusarium. Estirpes mutantes de Cândida e

Cryptococcus que apresentam alteração na com-

posição do ergosterol da membrana celular

demonstraram resistência a essa droga. Essas

estirpes mutantes, no entanto, parecem ser menos

virulentas que as demais.

Efeitos Adversos

• Nefrotoxicidade: a anfotericina B provoca vasoconstrição renal, levando à azotemia, à acidose tubular renal, à hipocalemia, à calcinose renal, à cilindraria e à proteinú-ria. Anemia arregenerativa pode ocorrer durante a diminuição da produção de eritro-poietina pêlos rins. • Tromboflebites: ação irritativa. • Elevação de transaminases hepáticas. • Cardiotoxicidade: ligação às células do mio-cárdio, causando distúrbios na condução dos impulsos e miocardite. • Pirexia. • Hipotensão. • Náusea e vómitos.

QUADRO 4.1 - Principais agentes, nomes comerciais e formulações comumente utilizados na terapia tópica das infecções fúngicas

Princípios atívos

Clorexidina

Enxofre

Ciclopiroxolamína

Nistatina

Pimaricina (natamicina)

Miconazol

Econazol

Clotrimazol

Tioconazol

Isoconazol

Cetoconazol

Sertaconazol

Nome comercial e laboratórios

Loprox®(H) (Hoechst Marion Roussel)

Loprox®(H) (Hoechst Marion Roussel)

Micostatin®(H) (Bristol-Myers Squibb)

Panolog* , (Novartis)

Natalene®(v) (Virbac)

Daktarin*(H) (Janssen- Cilag)

MycostyP(H) (Stiefel)

Canesten*(H) (Bayer)

Tralen®(H) (Pfizer)

Icaden* (Schering)

Cetoconax*(M) (Janssen- Cilag) Cetocon Top*(H)

( Cepav-Pharm) Cetoconazol®(H) (Neo-

Química) Cetonax®(H) (Janssen- Cilag)

NizoraP(H) (Janssen- Cilag)

Zalain®(H) (Searle)

Glucohex®(H) (Eurofarma) Chlorohex®(H)

(Geras Johnson) Silvex»(H) (Silvestre lab.)

Dermax*(H) (Galderma)

Salisoap®(H) (Galderma)

Sastid®(H) (Stiefel)

Apresentações

Sabonete líquido a 2%. Sabonete

líquido. Embalagem com l litro.

Sabonete. Sabonete de 80 g.

Sabonete. Xampu com 100 ml.

Frasco com 15 ml. Bisnaga de creme dermatológico 20 g.

Tb. com 60 g e aplicador.

Bisnaga de 15 g contendo pomada — 100.000 Ul/ml.

Frasco de 100 ml e frasco de 25 ml com 300 mg/ 100 ml.

Loção cremosa a 2%.

Frasco com 30 ml de solução.

Bisnaga contendo loção cremosa a 2%. Bisnaga com 50 g

de creme dermatológico.

Embalagem com 30 g de loção 1% e creme a 1%. Solução a

28% para uso ungueal. Solução spray a 1%.

Bisnaga com 20 g de creme dermatológico. Frasco de 30 ml

de solução. Frasco de 60 ml de solução spray.

Bisnaga com creme dermatológico. Frasco com

xampu a 2%. Frasco com 100 ml de xampu.

Frasco com 100 ml de xampu a 2%. Frasco com

100 ml de xampu a 2%.

Solução para uso tópico a 2%. Frasco spray com

20 ml de solução. Bisnaga com 20 g de creme.


QUADRO 4.2 - Os principais agentes utilizados na terapia sistémica das infecções fúngicas, algumas de suas

apresentações comerciais e suas principais formulações

Amphocil®(H) (AstraZeneca)

Fungizon®(H) (Bristol-Myers Squibb)

Ambisome®(H) (United Medicai) Talsutin®(H) (Bristol-Myers Squibb)

Tericin AT®(H) (Ativus)

Micostatin®(H)

(Bristol-Myers Squibb)

Nistatina®(H) (Neo-Química)

Micoter®(H) (EMS) Lamisil®(H)

(Novartis) Alamil*(H)

(Biochimico) Fulcin®

(AstraZeneca) (HJ Sporostatin®(]|)

(Schering-Plough)

Dufulvin®(v) (Duprat)

Ancobon(H) (Roche) Nizoral(H)

(Janssen-Cilag) Cetonax(H)

(Janssen-Cilag) Itranax(H)

(Janssen-Cilag) Sporanox(H)

(Janssen-Cilag) Itraconazol(H)

Fluconazol(|I) (Bergamo)

Flusan(H) (Eurofarma) Zoltec(H)

(Pfizer)

Frasco amp. de 50 mg e 100 mg.

Frasco com 50 mg de pó para restituição e infusão

intravenosa. Solução injetável (frasco-ampola): 50 e 100

mg.

Bisnaga com 45 g (associada à tetraciclina) de creme

vaginal para uso tópico. Bisnaga com 60 g (associada à

tetraciclina), creme vaginal para uso tópico.

Frasco com 50 ml de suspensão - 100.000 Ul/ml.

Frasco com 50 ml de suspesão - 100.000 Ul/ml. Caixa

com 14 e 24 comps. de 125 e 250 mg. Caixa com 14 e

24 comps. de 125 e 250 mg. Caixa com 14 e 24 comps.

de 125 e 250 mg. Embalagem com 20 comp. de 500

mg. Estojo com 20 comp. de 500 mg micronizados.

Frasco de 100, 200 e 500 ml de susp. oral - 2,5 g/100 ml.

Produto importado - cápsulas de 250 e 500 mg. Caixa

com 10 e 30 comps. de 200 mg. Embalagem com 10 e

20 comps. de 200 mg. Embalagem com 4, 10 e 15 cáps.

de 100 mg. Embalagem com 4, 10 e 15 cáps. de 100

mg. Embalagem com 10 cáps. de 100 mg.

Embalagem com 8 cáps. de 50 mg e 100 mg. Frasco com suspensão de 50 mg/ml.

Embalagem com 8 cáps. de 50 mg e 100 mg. Embalagem com 30 ml de susp. - 10 mg/ml. Embalagem com 8 cáps. de 50 mg e 100 mg. Pó para suspensão oral 50 mg/5 ml. Frasco com solução intravenosa de 100 ml de 2 mg/ml.


• Uso Sistémico: A anfotericina B está indicada no tratamento de infecções fúngicas sistémicas, principalmente nas de rápida progressão. O fator limitante de sua utilização é toxicidade, fato minimizado quando se associa a anfotericina B a outros anti-fúngicos como a 5-fluocitosina e derivados triazólicos e imidazólicos. A anfotericina B foi inicialmente utilizada complexada ao desoxicolato (ABD), sendo administrada con-juntamente com glicose em infusão lenta em razão da nefrotoxicidade. Subsequentemente, formas menos tóxicas e mais eficazes foram desenvolvidas, tais como as protegidas por lipossomos (ABCD) e as protegidas por membranas de fosfolipídeos (ABCL).Antes da infusão intravenosa de anfotericina B, hematometria, leucometria, exame de urina, perfis bioquímico e eletrolítico séri-co devem ser realizados. Evidências de distúrbios eletrolíticos, discrasias sanguíneas e insuficiência renal contra-indicam a terapia. A anfotericina B deve ser administrada como uma série de infusões intravenosas com intervalos de 48 a 72 horas. Preferencialmente, a terapia inicia-se em uma segun-da-feira, tendo sequência na quarta e na sex-ta-feira, para evitar o fim de semana. Para minimizar a nefrotoxicose, antes de iniciar a terapia, o animal deve ser submetido à natriurese com infusão de solução de NaCl a 0,9%, na dose de 50 ml/kg em 4 horas. A anfotericina B deve ser diluída em 250

Nomes comerciais Apresentações Princípios ativos

Anfotericina B

Nistatina Terbinaflna Griseofulvina

5-Flucitosina

Cetoconazol

Itraconazol

Fluconazol

500 ml de solução de glicose 5% e administrada lentamente durante 3 horas. Moni-toramento do volume globular, da proteína total, do potássio, da ureia e da creatinina sérica devem ser realizados antes de cada tratamento. Alterações na função renal requerem imediata suspensão da droga. Distúrbios eletrolíticos associados à admi-nistração da anfotericina B devem ser tratados imediatamente, com o uso de soluções poliônicas. Em casos de pirexia persistente, drogas antiinflamatórias não esteroidais devem ser utilizadas, porém estas podem causar lesão renal adicional, devendo seus efeitos serem extensamente monitorados. • Cães: - Forma convencional (desoxicolato): 0,25 a 0,5 mg/kg, IV, dissolvido em 500 ml a l litro de solução de dextrose a 5%, IV, durante 6 a 8 horas, ou 0,15 a l mg/kg dissolvido em 5 a 20 ml de dextrose a 5%, IV. Ambas devem ser administradas 3 vezes por semana, durante 2 a 4 meses. -Forma lipossomal: 1,25 mg/kg, IV, 727 72, 96/96 horas.

• Gatos:

- Forma convencional (desoxicolato): 0,25 a 0,5 mg/kg, dissolvido em 500 ml ou l litro de dextrose a 5%, IV, durante 6 horas, 3 vezes por semana, durante 2 a 4 meses. • Uso tópico: A anfotericina B pode ser em-pregada topicamente na forma de cremes para combater infecções vaginais por Cândida em cadelas, apesar dessa condição raramente acometer essa espécie. As formulações disponíveis para uso tópico são associadas a antibióticos como a tetraciclina, o que restringe sua utilização em fêmeas prenhes. A anfotericina B já foi utilizada em associação com o dimetilsulfoxido para (DMSO) tratar a pitiose em equinos.

Mecanismo de Ação - Assim como outros antimicóticos poliênicos, a nistatina e a pimari-cina se ligam ao ergosterol, componente da membrana celular dos fungos, desestabilizando o metabolismo celular fúngico e inibindo seu crescimento.

Espectro de Ação - A nistatina apresenta bons resultados perante as candidíases mucocu-tâneas e regulares diante da malassezíases. A pimaricina é eficaz contra Malassezia, Cândida, Aspergillus e dermatófitos.

Farmacocinética - A nistatina e a pimaricina são escassamente absorvidas via oral, agindo apenas topicamente nas mucosas. Essas drogas não podem ser utilizadas por via parenteral em virtude da sua toxicidade. Para que a nistatina possa agir nos locais de infecção, é necessário que permaneça por pelo menos 2 a 5 minutos nos tecidos afeta-dos, o que dificulta sua utilização nas candidíases orais de cães. Nas infecções gastrentéricas por Cândida, a nistatina deve ser deglutida agindo apenas nas mucosas.

Resistência Fúngica - A resistência a esses poliênicos é um fenómeno incomum. Resistência cruzada com a anfotericina B tem sido descrita na literatura.

Efeitos Adversos

• A nistatina e a pimaricina apresentam elevada toxicidade, quando utilizadas via parenteral, o que contra-indica sua utilização por via intravenosa ou intramuscular. • Efeitos adversos raramente ocorrem na terapia tópica, sendo relatados em humanos vómitos, diarreia e reações de hipersensibili-dade.

Usos Terapêuticos e Doses - Estes antimicóticos poliênicos podem ser utilizados para o tratamento de otites micóticas em cães e gatos. A nistatina é uma das drogas de escolha para o tratamento das candidíases oral e gastrentérica em cães e gatos, porém essas enfermidades são raras nessas espécies. Mesmo em infecções sistémicas por Cândida, a nistatina deve ser utilizada por via oral para diminuir a população de Cândida no trato gastrentérico, pois a maioria dessas infecções é de origem endógena. Infecções vaginais por Cândida em fêmeas pré-púberes podem ser medi-cadas com nistatina. Devem ser utilizadas na fornia de suspensão oral ou formulações tópicas. A

NlSTATINA E PlMARICINA

(NATAMICINA)

A nistatina é um antibiótico tetraênico obtido de culturas de Streptomyces noursei. A pimaricina é um antibiótico heptaeno, produzido pelo Streptomyces natalensis.


pimaricina pode ser utilizada topicamente nas

micoses oftálmicas, sendo somente encontrada em

farmácias de manipulação especializadas. • Cães e

gatos: Nistatina

- Candidíases do trato gastrentérico: 100.000 UI, VO, 6/6 horas. - Candidíases vaginais: aplicações vaginais l vez ao dia, durante 7 dias. - Aplicações cutâneas: 3 vezes ao dia. - Aplicações otológicas: 2 a 3 vezes ao dia. Pimaricina

- Aplicações otológicas: 2 vezes ao dia. - Aplicações oftálmicas: 2 a 3 vezes ao dia.

GRISEOFULVINA

A griseofulvina é um antimicótico produzido do Penicillium gríseofulvin.

Mecanismo de Ação - A griseofulvina interfere na formação dos microtúbulos, organelas celulares envolvidas na divisão mitótica da célula fúngica. Esta ação resulta no interrompimento da divisão celular, tendo efeito fungistático. A griseofulvina também inibe a formação da parede celular de fungos quitinosos (dermatófïtos) e possui ação antiin-flamatória. A droga não é capaz de combater infec-ções micóticas quando aplicada topicamente.

Espectro de Ação - A griseofulvina tem ação efetiva somente sobre micoses superficiais causadas por fungos dermatofíticos (Mycrosporum e Trycbophytom). Leveduras como Malossezia pachy-dermatis e Cândida não são combatidas eficien-temente com essa droga.

Farmacocinética — A griseofulvina é absorvida por via oral com a gordura da dieta. Dietas ricas em lipídeos otimizam a absorção. O tamanho das partículas de griseofulvina interfere na absorção, e a forma ultramicrocristalina é mais bem absorvida que a microcristalina. A droga se difunde por di-versos órgãos, depositando-se de maneira impor-tante nos tecidos queratinizados, como pele e anexos como pêlos, unhas e cascos. A metabolização ocorre por enzimas do sistema microssomal hepático e a eliminação é por vias urinária e biliar.

Resistência Fúngica — A griseofulvina não atua diante de Cryptococcus neoformans, Malas-sezia pachydermatis, Aspergillus, Cândida e Sporothrix schenckii. Efeitos Adversos

• Teratogenicidade: A griseofulvina está con-tra-

indicada em animais prenhes.

• Distúrbios gastrintestinais: Mais comum em seres humanos. • Menos frequente em humanos: Erupções cutâneas, hepatotoxicidade e neutropenia. A droga deve ser evitada em gatos infectados por retroviroses ou animais anêmicos.

• Gatos podem se intoxicar com uso prolongado da forma ultramicrocristalina, apresentando letargia, anorexia, vómito, diarreia, icterícia, neurotoxicidade, angioedema e neutropenia. • A metabolização da griseofulvina é influenciada por drogas que interferem no sistema microssomal hepático, entra as quais o varfarina, o fenobarbital e a ciclosporina.

Usos Terapêuticos e Doses - A griseofulvina está indicada no tratamento de micoses su-perficiais causadas por fungos dermatofíticos, sendo utilizada exclusivamente por via oral. Por ser relativamente bem tolerada, tem sido indi-cada como alternativa aos tratamentos que utili-zam derivados imidazólicos e triazólicos para combater essas infecções. Pode ser empregada em concomitância com a terapia tópica à base de xampus e outras formulações tópicas, prin-cipalmente em infecções cutâneas disseminadas. Essa é uma das drogas de eleição para o trata-mento das onicomicoses. Em equinos, em razão do custo, apenas em casos excepcionais deve ser utilizada para o tratamento de micoses superficiais. • Cães e gatos: - Forma ultramicronizada - 30 mg/kg, VO, a cada 12 horas.

- Forma micronizada - 50 mg/kg, VO, a cada 24 horas. • Equinos:

- Forma micronizada: 10 mg/kg, VO, a cada 24 horas.

5-FLUCITOSINA OU FlUOROCITOSINA

A 5-flucitosina ou fluorocitosina é um análogo da pirimidina modificada estruturalmente para conter átomos de flúor. Inicialmente utilizada como antineoplásico, demonstrou atividade diante de leveduroses sistémica.

Mecanismo de Ação - A droga se incorpora nos ácidos nucléicos dos fungos, inibindo suas funções.

Espectro de Ação - A 5-flucitosina é ativa perante Cryptococcus neoformans, Cândida e Cladosporium. Fungos filamentosos e dermatófitos não são suscetíveis.

Farmacocinética - A 5-flucitosina é bem absorvida via oral, distribuindo-se por todos os tecidos corpóreos. Esta atinge concentrações elevadas no líquido cefalorraquidiano (60% a 80% dos níveis séricos). Sua excreção é feita via urinária. Este fármaco não tem sido utilizado por via tópica.

Resistência Fúngica - A resistência tem sido um problema frequentemente relatado após o uso desta droga, surgindo principalmente durante a terapia. Cryptococcus pode apresentar resistência com certa frequência. Por este fato, é utilizada em conjunto com a anfotericina B na terapêutica das meningites criptocóccicas.

Efeitos Adversos

• Têm sido registrados neurotoxicidade, falência renal, cristalúria, vómito, diarreia, dor abdominal e hepatotoxicidade. Evitar em nefropatas. • Mielotoxicidade foi registrada em humanos que apresentam trombocitopenia e leuco-penia. Evitá-la em animais com disfunções em medula óssea. • Teratogênica para animais de laboratório: evitar em fêmeas prenhes.

Usos Terapêuticos e Doses - A 5-flucitosina está indicada na terapêutica das infecções micó-ticas disseminadas causadas por Cryptococcus e Cândida. Dada a elevada concentração no liquor, essa droga tem sido indicada para o tratamento de meningite criptocóccica, sendo utilizada em associação com a anfotericina B ou com imida-zóis ou triazóis. A 5-fluocitosina já foi empregada no tratamento da pitiose em equinos

• Cães e gatos: 25 a 50 mg/kg, VO, 6/6 ou 8/8 horas.

TERBINAFINA

A terbinafina é um antimicótico recentemente aprovado para uso em humanos, pertencente à classe das alilaminas.

Mecanismo de Ação - A terbinafina inibe a escaleno-epoxidase, uma enzima que atua na síntese da parede celular fúngica. A inibição dessa enzima leva ao acúmulo intracelular de escaleno, uma substância tóxica à célula fúngica. A terbi-nafina é um antimicótico fungicida.

Espectro de Ação - A terbinafina é muito ativa

perante todos os fungos dermatofíticos sendo

menos potente diante de fungos dimórficos

filamentosos, Aspergillus, Malassezia e Cândida.

Farmacocinética- A terbinafina é absorvida via oral, e por ser lipofüica, difunde-se amplamente pêlos tecidos queratinizados. A droga chega à pele pela difusão através da epiderme ou ao ser secreta-da junto à secreção sebácea. A terbinafina se liga aos queratinócitos persistindo com ação fungicida por

longos períodos na pele e nas unhas. A meta-bolização é hepática e a excreção, renal.

Resistência Fúngica - A resistência à terbinafina

não tem sido registrada. A terbinafina tem pouca

ação sobre Cândida. Em algumas situações, a

droga não foi capaz de eliminar infecções por

Mycrosporum canis em humanos.

Efeitos Adversos

• Registros de distúrbios gastrentéricos, ca-

racterizados por vómitos, dor abdominal e

diarreia.

• A droga pode provocar hepatotoxicidade, estase

biliar, elevação de transaminases hepáticas,

neutropenia e pancitopenia.

• A droga tem suas concentrações elevadas pela

cimetidina e diminuídas pela rifam-picina.

• Animais com falência renal ou disfunções

hepáticas devem receber doses menores.


• Uso sistémico: A terbinafina está indicada na

terapia das dermatofitoses cutâneas e ungueais,

podendo ser utilizada por via tópica ou sistémica.

Em combinação por via oral com o itraconazol, a

droga é capaz de combater a pitiose. Por ter efeito

fungicida, a terbinafina apresenta efeitos

terapêuticos mais rápidos que a griseofulvina,

além de apresentar elevada potência perante der-

matófitos antropofílicos. Não se conhece seu

efeito em micoses sistémicas de pequenos animais.


Uso tópico: A terbinafina utilizada por via tópica é considerada extremamente eficaz perante dermatófitos nessa localização, podendo ser utilizada em concomitância com a terapia sistémica.

• Cães e gatos:

- 2 a 10 mg/kg, VO, 24/24 horas, por 28 a 84 dias.

- Aplicações tópicas: l a 2 vezes ao dia.

lODETOS

Os iodetos de sódio e potássio foram, durante

vários anos, os únicos agentes antifúngicos sis-

témicos utilizados nas infecções micóticas. Atual-

mente essa droga tem sido substituída pêlos de-

rivados imidazóis e triazóis.

Mecanismos de Ação - Especula-se que seu mecanismo de ação esteja ligado à amplificação

da resposta imunológica do hospedeiro, por agir

no sistema de mieloperoxidase halogenado dos

neutrófilos, o que permite morte intracelular das

células fúngicas.

Farmacocinética - As soluções iodadas

apresentam absorção oral, sendo amplamente dis-

tribuídas por todo o organismo. Predominante-

mente sua excreção é renal.

Espectro de Ação - Essas drogas são princi-

palmente usadas em Medicinas Humana e Vete-

rinária na terapia da esporotricose cutânea fixa e

linfocutânea.

Efeitos Colaterais - Os principais efeitos

colaterais associados aos iodetos são:

• ressecamento da pele e pelagem;

• secreções oculonasais;

• seborréia seca;

• anorexia e vómito;

• depressão e colapso circulatório; • abortamento em equinos.

Quando esses sinais são observados, a droga deve ser imediatamente suspensa. Após o desa-

parecimento dos sinais clínicos, essas drogas

podem ser reinstituídas à metade da dose inicial.

Entre as espécies domésticas, os gatos são os mais

suscetíveis a desenvolverem efeitos colaterais li-

gados ao iodismo.

Usos Terapêuticos e Doses - As soluções

iodadas devem ser administradas oralmente, na

concentração de 20%, sendo amplamente distri-

buídas no organismo. Em cães de grande porte,

soluções supersaturadas de iodeto de potássio

contendo l g/ml podem ser indicadas. Estes sais

não são palatáveis e podem ser administrados

com leite ou alimentação. Os gatos apresentam

melhor tolerância ao iodeto de sódio que ao

iodeto de potássio.

Para esporotricose, o tempo mínimo de uso das soluções iodadas é de 12 semanas após ter

sido observada significativa cura clínica.

• Cães:

- Solução saturada a 20%: 40 mg/kg, VO, 8/8 ou 12/12 horas.

- Solução supersaturada: 40 mg/kg, VO, 8/

8 ou 12/12 horas.

• Gatos:

- Solução saturada a 20%: 10 mg/kg, VO, 12/12 horas.

• Equinos (esporotricose):

- Iodeto de potássio - 40 mg/kg, IV, a cada

12 horas.

- Iodeto de potássio - 2 mg/kg, VO, a cada 12 horas.

DERIVADOS IMIDAZÓIS E TRIAZÓIS

A descoberta de agentes antifúngicos de amplo espectro, que pudessem ser administrados oralmente e com alto índice terapêutico, levou ao desenvolvimento dos derivados imidazóis e triazóis. Essas são drogas estruturalmente rela-cionadas, tendo espectro e mecanismos de ação similares.

O cetoconazol foi a primeira droga antifúngica da família dos imidazóis usada oralmente no tra-tamento das micoses sistémicas, sendo ampla-mente utilizado em Medicina Veterinária. O itra-conazol e o fluconazol são triazóis recentemente introduzidos no tratamento das infecções micó-ticas em Medicina Veterinária, tendo geralmente demonstrado maior eficácia e menor toxicidade, por possuírem menor efeito sobre a síntese esterólica das células de mamíferos, do que ou-tras drogas antifúngicas.

A resistência fúngica aos derivados imidazóis e triazóis tem sido considerada incomum. Os raros fungos isolados de pacientes humanos, que por mutação se tornaram resistentes a essas drogas, não foram isolados de fontes profundas, não sendo esclarecido se estes retiveram o potencial de causar doença invasiva. Redução da concentração intracelular dos azóis, produção excessiva ou alteração conformacional da enzima 14-alfa-desmetilase e uma mutação concomitante na en-zima C5-6 desnaturase foram implicadas como elementos que contribuem para resistência aos azóis. A resistência cruzada entre os azóis tem sido observada.

Mecanismos de Ação - Os imidazóis e os triazóis interferem na síntese do ergosterol na membrana celular fúngica, inibindo a desme-tilação do lanosterol, que é um precursor do esterol. O acúmulo deste altera vários sistemas enzimáticos e a permeabilidade da membrana, conduzindo à difusão de potássio intracelular e à morte celular. Adicionalmente, esses compostos interferem na síntese de ácidos graxos, trigli-cerídeos e ácidos nucléicos, além de inibirem enzimas oxidativas e o citocromo c peroxidativo, o que leva a um aumento intracelular da geração de produtos derivados do oxigénio. Quando em baixas doses, essas drogas são fungistáticas, porém quando em alta concentração, elas dani-ficam rapidamente a membrana celular fúngica, possuindo efeito fungicida.

Uso Tópico - Miconazol, clotrimazol, enil-conazol, cetoconazol, iconazol e tioconazol po-dem ser usados em casos de candidíases muco-cutânea, genital, auricular ou intertriginosa.

Cetoconazol, miconazol, enilconazol e clotri-mazol têm excelentes resultados nas infecções

auriculares causadas pela Malassezia pachyder-matís. Em casos de malassezíase cutânea, o ceto-conazol é a droga de eleição, devendo ser usado tanto sistémica como topicamente na forma de xampu, a cada cinco dias, por no mínimo 30 dias.

Para a terapia tópica das dermatofitoses, os derivados imidazólicos, como miconazol, clotri-mazol, enilconazol, cetoconazol ou triazólicos, como iconazol, tioconazol ou sertaconazol, têm sido indicados como coadjuvantes da terapia sis-témica. Soluções, creme e loções podem ser usados nas lesões localizadas, a cada 12 horas, por no mínimo 30 dias. Aerossóis podem ser indicados em lesões intertriginosas. Em casos de lesões multifocais e generalizadas, os xampus po-

dem ser utilizados em todo o corpo, a cada três ou cinco dias, por no mínimo quatro semanas.

Na aspergilose nasal, o enilconazol (10 mg/kg/ BID/10 dias) usado localmente, após a rinotomia/ turbinectomia e implantação cirúrgica de tubo no interior da cavidade nasal e seio frontal, foi associado a ótimos resultados. Resolução clínica superior a 90% dos casos analisados tem sido observada com o uso do clotrimazol (500 mg dissolvidos em 50 ml de polietileno glicol), aplicado em dose única, via cateterização nasal bilateral, associado à terapia com itraconazol por quatro semanas.

Uso Sistémico - O tempo de uso mínimo dos derivados imidazóis e triazóis é de 4 semanas, para a terapia das infecções micóticas su-perficiais, e de 8 a 12 semanas, para a terapia das micoses sistémicas, após ter sido observada sig-nificativa cura clínica.

CETOCONAZOL

Farmacocinética - O cetoconazol quando

administrado oralmente apresenta absorção va-

riável, dependendo do pH gástrico. Em meio

ácido, sua biodisponibilidade fica aumentada,

devendo preferencialmente ser administrado após a

alimentação. Seu uso com drogas anti-secretórias

gástricas deve ser evitado. Após absorção, em

humanos, 84% da droga conjuga-se à albumina

plasmática, apresentando ampla distribuição na

pele, na vulva e na vagina, nos ossos, nos tecidos

pleural e peritoneal, no líquido sinovial e na

saliva. Há baixa concentração no líquido cefalor-

raquidiano. A droga é metabolizada pelo fígado

em produtos inativos, sendo eliminada predomi-

nantemente por via biliar. Sua meia-vida em hu-

manos é de oito horas.

Efeitos Colaterais - Seus principais efeitos colaterais são:

• anorexia, náusea e vómitos dose-depen-dentes;

• elevação sérica assintomática das amino-transferases;

• hepatite tóxica e/ou insuficiência hepática (mais comum em felinos);

• farmacodermias; • depressão e anormalidades neurológicas

são incomumente descritas;


• o cetoconazol pode produzir disfunções

endócrinas por suprimir as concentrações basais

do cortisol sérico, a resposta à estimulação pelo

hormônio adrenocorticotró-fico e a síntese de

testosterona. A supressão hormonal pode ser

perigosa a animais prenhes e pode causar

infertilidade temporária em machos;

• o cetoconazol é teratogênico em animais, não sendo recomendado durante a prenhez. Por causa da secreção da droga no leite materno, seu uso em animais que estão amamentando também é desaconselhado.

Espectro de Ação, Usos Terapêuticos e Doses - Apesar de efetivo na terapia das der-matofitoses, o cetoconazol tem sido associado à resistência fúngica; é mais caro e possui mais efeitos colaterais que a griseofulvina. Em casos em que há intolerância ou inefetividade com-provada da griseofulvina, a terapia com o itra-conazol é indicada por possuir efeitos terapêu-ticos superiores ao cetoconazol.

O cetoconazol é a droga de eleição para a dermatite por malassezia, devendo ser seu uso sistémico associado à terapia tópica. Este tem sido usado eficazmente na terapia das candidíases cu-tânea e mucocutânea.

Embora haja relatos de efetividade do cetoco-nazol na histoplasmose, esporotricose, criptoco-cose, blastomicose e coccidioidomicose, com o advento dos derivados triazóis, que são mais efeti-vos e mais bem tolerados, houve uma diminui-ção de seu uso na prática clínica, sendo sua única vantagem relacionada ao custo total da terapia.

Como o cetoconazol demora até cinco dias para atingir o pico de sua atividade antifúngica, em infecções graves que evoluem rapidamente, sua associação com a anfotericina B tem sido feita. Com a combinação da terapia, a anfoteri-cina B proporciona eficácia imediata e o cetoco-nazol, longa duração da terapia antimicótica, o que é necessário nas micoses profundas. Adicio-nalmente, a dose acumulada de anfotericina B é reduzida, o que minimiza seus efeitos nefro-tóxicos.

O cetoconazol não deve ser usado como terapia única em casos de infecção ocular e me-ningoencefalite fúngica. Sua associação com a 5-fluocitosina (125 mg, IV, 24 horas) tem tido bons resultados em casos de criptococose nasal.

Em casos de otite média perpetuada por Malassezia pachydermatis, o cetoconazol é a droga de eleição, devendo ser usado na dose de 10 mg/kg/24 horas, por, no mínimo, 30 dias após

a cura clínica. As recomendações de dosagem do cetoconazol

variam de acordo com a etiologia e a forma da doença fúngica. O fracionamento da droga tem sido associado à melhor biodisponibilidade desse fármaco e a menos efeitos colaterais. Doses supe-riores a 10 mg/kg podem suprimir a produção de cortisol adrenal e induzir a hipocortisolemia. A dose de 10 mg/kg a cada 12 horas tem sido indi-cada em casos de criptococose felina, porém esta é associada a importantes efeitos colaterais.

• Cães e gatos: 5 a 10 mg/kg, VO, 12/12 horas.

ITRACONAZOL

O itraconazol é um derivado triazol de amplo espectro de ação, tendo maior efetividade e menos efeitos adversos que o cetoconazol.

Farmacocinética - O itraconazol pode ser administrado oral ou parenteralmente. Sua biodis-ponibilidade é realçada quando este é oferecido após a alimentação, atingindo pico plasmático em 3 a 4 horas. Por ser extremamente lipofílica, essa droga liga-se a proteínas plasmáticas na pro-porção de 99%, distribuindo-se amplamente pela pele, glândulas sebáceas, pêlos e em múltiplos órgãos internos, porém apresenta pouca concen-tração no líquido cefalorraquidiano e na urina. Apesar da baixa concentração no liquor, por causa de sua forte solubilidade lipídica, este pode atingir significativas concentrações no tecido neurológico. Em virtude de sua homogeneização com a secreção sebácea, esta droga é amplamente dis-tribuída pela pele e folículo piloso, apresentando até quatro vezes sua concentração plasmá-tica, ligando-se fortemente à proteína ceratina.

O itraconazol é metabolizado pelo fígado em hidroxitraconazol. Esse metabólito ativo é eliminado pelas vias biliares e sofre recircula-ção enteroepática, variando sua meia-vida de 8 a 12 horas.

Efeitos Adversos - Os triazóis, quando usados nas doses recomendadas, não alteram a con-centração de hormônios esteróides. Sérios efeitos

colaterais, geralmente, são associados à idios-sincrasia ou são dose-dependentes. Apesar de bem tolerado, o itraconazol tem eventualmente causado:

• anorexia temporária; • vómitos;

• aumento das aminotransferases séricas, ic-terícia e insuficiência hepática;

• vasculopatias associadas a dermatites ulce-rativas e edema de membros foram rara-mente descritos.

Espectro de Ação, Usos Terapêuticos e

Doses - O itraconazol parece ter um espectro de ação igual ou superior ao da anfotericina B, sendo eficaz no tratamento de uma grande variedade de micoses superficiais, subcutâneas e sistémicas. Devido a este se acumular nos ceratinócitos e atingir altas concentrações na secreção sebácea e nos pêlos, o itraconazol tem-se mostrado extre-mamente efetivo perante a dermatofitose, sendo uma importante alternativa à griseofulvina.

O itraconazol é eficaz na terapia das esporo-tricoses canina e felina, sendo uma importante alternativa ao uso dos sais de iodo, principal-mente em gatos, em que o iodismo é comu-mente observado. Na criptococose, o itraconazol é tão efetivo como o cetoconazol, porém com menor gama de efeitos colaterais. Embora o itraconazol não possua boas concentrações no líquido cefalorraquidiano, este tem sido usado com sucesso na terapia da neurocriptococose em humanos e felinos.

Adicionalmente, resultados favoráveis à terapia com itraconazol têm sido observados em as-pergilose disseminada, histoplasmose, blastomico-se, coccidioidomicose, micetomas, pseudomice-tomas dermatofíticos, cromomicoses e zigomicose.

• Cães e gatos:

- 5 mg/kg, VO, 12/12 horas. - 10 mg/kg, VO, 24/24 horas.

• Equinos:

- 5 a 10 mg/kg, VO, 12/12 horas.

Farmacocinética - Este derivado triazólico possui excelente absorção gastrentérica, não sendo observadas alterações de sua biodisponibili-dade por modificações do pH gástrico. Por ser hidrossolúvel, somente 11% da droga é conjugada à albumina plasmática, o que permite sua difusão e alta concentração nos líquidos corporais. Sua concentração no liquor varia de 50% a 90% da concentração plasmática. Cerca de 90% da droga é eliminada pela urina, sendo sua meia-vida de 25 a 30 horas.

Efeitos Adversos- O fluconazol tem demons-

trado ser uma droga extremamente segura no tra-

tamento das infecções fúngicas. Seus efeitos cola-

terais são esporádicos e não diferem daqueles

observados com outros derivados imidazóis e

triazóis, como anorexia e hepatotoxicidade.

Espectro de Ação, Usos Terapêuticos e

Doses - O fluconazol é eficaz contra infecções micóticas superficiais, como as dermatofitoses, malassezíase e candidíase. Excelentes resultados têm sido observados na terapia das criptococoses felinas nasal e cutânea. Em virtude de sua ampla difusão nos fluidos corporais e da alta concen-tração no líquido cefalorraquidiano, resultados animadores foram observados também na cripto-cocose ocular e na neurocriptococose, o que me-lhorou nitidamente o prognóstico da criptococose em pequenos animais.

O fluconazol também tem sido empregado com sucesso na terapia da blastomicose, em cães com intolerância à anfotericina B. Embora as con-centrações séricas de fluconazol variem amplamente, em Medicina Veterinária a dose indicada em pe-quenos animais é de 2,5 a 5 mg/kg, diariamente.

• Cães e gatos:

- 2,5 mg/kg, VO, 12/12 horas. - 5 mg/kg, VO, 24/24 horas. - Para criptococose - 50 mg/kg, VO, 12/12

horas.

FLUCONAZOL

O fluconazol é um derivado triazólico, hidros-solúvel, de amplo espectro de atividade e longa meia-vida, o que o torna indicado para tratamento das infecções micóticas sistémicas suscetíveis.

SOLUÇÕES ANTINFÚNGICAS DE USO TÓPICO EXCLUSIVO

A clorexidina a 2%, como solução ou xampu usados diariamente ou a cada 5 dias, respectivamente, por no mínimo 30 dias, é efetiva contra derma tófitos.


As soluções com enxofre a 2% são fungicidas, ceratolíticas e ceratoplásticas, indicadas em casos de

dermatofitose. São preferidas em casos de infecções localizadas. Xampus ou sabonetes podem ser

utilizados em casos de infecções der-matofíticas generalizadas.O iodo, embora efetivo contra os

dermatófïtos, pode causar contato irritante quando utilizado cro-nicamente, sendo inativado quando em

contato com exsudatos e tecidos necróticos. As soluções iodadas podem causar alteração na coloração da

pele e pelagem. Soluções de polivinilpirrolidona a 1%, dissolvidas em água (1:4) e usadas diariamente,

têm sido indicadas principalmente no tratamento das dermatofitoses em animais de produção. Alter-

nativamente, tintura de iodo associada a álcool, 70°, na proporção de 1:10, pode ser utilizada em

situações em que o custo seja o fator limitante.Preparações à base de ácido undecilênico são

principalmente fungistáticas, embora possa ser observada capacidade fungicida com longas exposições

a altas concentrações desse fármaco. Estas têm sido indicadas no tratamento das der-

matofitoses.Soluções contendo ácido benzóico a 6% e ácido salicílico a 3% têm sido indicadas na tera-

pia tópica das dermatofitoses. O ácido salicílico é ceratolítico e ceratoplástico, enquanto o ácido

benzóico tem efeito fungistático. A erradicação da infecção ocorre somente após ter sido eliminado o

estrato córneo infectado, sendo, assim, necessária sua contínua aplicação por várias semanas ou

meses.A cal sulfurada diluída na proporção de 115 a 230 g/5 litros de água pode ser utilizada na

forma de banhos a cada 3 ou 5 dias, para tratar animais pecuários acometidos de dermatofitoses,

apresentando resultados compensadores do ponto de vista económico.A violeta de genciana em solução

alcoólica a 2%, associada ao ácido salicílico a 2%, pode ser utilizada em animais de produção para o

tratamento de dermatofitoses e da candidíase intertri-ginosa em bovinos. Outros corantes usados

topicamente e associados aos ácidos salicílico (2%) e benzóico (4%) em solução alcoólica (álcool

90°) podem ser utilizados na diluição de 2% em animais de produção, como a fucsina básica, o verde de

metila e o azul de metileno.Animais de produção podem necessitar de tratamento oral, e já se

recomendou o sulfato de cobre, VO, na proporção de 1:2000, na água para beber. Nessa situação, é

necessário observar a possibilidade de intoxicação por cobre nesses animais, só devendo ser

utilizado em situações excepcionais.

ANTIVIRAIS


O controle das doenças virais é basicamente fundamentado em três condutas básicas: 1) A principal, a

quimioprofilaxia, que consiste na imunização por meio de vacinas; 2) A quimioterapia; 3) A estimulação dos

mecanismos de resistência natural no hospedeiro. Contudo, as duas últimas ainda não são totalmente

eficazes na maioria das doenças virais.O desenvolvimento de agentes antivirais é lento, porém com a epidemia

da síndrome da imunode-ficiência adquirida (Aids/Sida) em seres humanos, a virologia aumentou

vertiginosamente a pesquisa de novas drogas antivirais, sendo o combate ao vírus HIV o grande

responsável por esse avanço.Na Medicina Veterinária, o uso de antivirais ainda é pequeno, limitando-se

basicamente ao uso tópico em ceratites e conjuntivites por herpes. O uso sistémico é ainda restrito a

alguns experimentos e no tratamento da leucemia felina.Os vírus são microrganismos extremamente

simples, parasitas intracelulares obrigatórios, cuja replicação depende principalmente dos processos de

síntese de DNA, RNA e proteínas da célula hospedeira. Portanto, muitas substâncias químicas, que

inibem a replicação virai, também restringem certas funções celulares do hospedeiro, produzindo

acentuada toxicidade. Em muitas infecções virais, a replicação do vírus torna-se máxima mais ou

menos na época em que surgem pela primeira vez os sintomas clínicos ou até mesmo em uma fase

mais precoce. Dessa maneira, para que sejam eficazes os quimioterá-picos que bloqueiam a replicação

virai, quase sempre devem ser administrados antes do início da doença, isto é, na forma de

quimioprofilaxia. A classificação dos fármacos antivirais se baseia na ação deles nas fases de replicação

virai, sendo da seguinte maneira:

• Drogas que interferem na fixação do vírus aos receptores da célula do hospedeiro e na sua penetração.

• Drogas que interferem na síntese de proteínas. • Drogas que interferem na síntese de ácidos nucléicos. • Drogas que interferem na organização ou na liberação de partículas virais.

DROGAS QUE INTERFEREM NA

FIXAÇÃO DO VÍRUS AOS

RECEPTORES DA CÉLULA

DO HOSPEDEIRO E NA

SUA PENETRAÇÃO

GAMAGLOBULINA

Se a gamaglobulina tiver anticorpos específicos dirigidos contra antígenos superficiais de determinados vírus, ela poderá interferir na entrada


desta partícula virai na célula, provavelmente ao bloquear mais a sua penetraçãodo que a sua adsorção. Em Medicina Humana, uma injeção in-tramuscular de gamaglobulina misturada, durante o período de incubação inicial, pode modificar a infecção por vírus do sarampo, da hepatite, da raiva e da poliomielite.

Em Medicina Veterinária, umpoolde imuno-globulina humana, principalmente IgG (Gama-globulina, Centeon), tem sido utilizado no trata-mento de anemia auto-imune hemolítica e trom-bocitopenia imunomediada em cães. A dose em cães para essa finalidade é 0,4 a 0,5 mg/kg/dia por 5 dias, IV, repetir se necessário.

ADAMANTAIVAMINAS

(AMANTADINA E RIMANTADINA)

São compostos simétricos tricíclicos que ini-bem o desnudamento de certos mixovírus, como o da influenza A e do vírus da doença de Aujeszky. A via de administração é oral.


SÍNTESE DE PROTEÍNAS

INTERFERON

O interferon é uma glicoproteína endógena que exerce atividade antiviral inespecífica, por meio de processos metabólicos celulares que en-volvem a síntese de RNA e de proteínas. Inicialmente, foi constatado que os interferons eram produzidos por células infectadas por vírus (Tipo I); mais tarde, descobriu-se que os lin-fócitos também sintetizam interferons durante a resposta imune (Tipo II). Os interferons são pro-duzidos na maioria das espécies animais, todavia tendem a ser mais ativos principalmente na espécie em que foram sintetizados. Em seres hu-manos, além de atividade contra infecções virais, o interferon tem sido utilizado como adjuvante no tratamento de neoplasias.

Na Medicina Veterinária tem sido utilizado contra o vírus da rinotraqueíte infecciosa bovina (RIB) em bezerros desmamados e no tratamento da infecção pelo vírus da leucemia felina

(VLF/FeLV). Gatos tratados com interferon hu-mano tiveram melhora clínica significativa e os valores do hematócrito retornaram ao normal.

Apesar disso, a maioria dos gatos continuar per-sistentemente virêmica. A utilização do interferon não preveniu a morte.


SÍNTESE DE ÁCIDOS NUCLÉICOS

RlBAVIRINA

A ribavirina interfere na formação de guano-sina-monofosfato e na síntese subsequente de ácidos nucléicos. Esse fármaco não possui boa margem de segurança em animais domésticos.

IDOXURIDINA (IDU)

Inibe a replicação do vírus do herpes simples na córnea e, assim, ajuda o processo de ci-catrização da ceratite herpética em seres huma-nos e animais. Trata-se de uma circunstância es-pecial, visto que o herpesvírus se prolifera no epitélio corneano avascular, enquanto o fármaco aplicado topicamente permanece no local e não é rapidamente removido pela corrente sanguínea. Na conjuntiva vascular, o fármaco exerce pouco efeito terapêutico, portanto a conjuntivite por ade-novírus não pode ser controlada por IDU. Em lesões cutâneas herpéticas, a aplicação tópica de IDU não possui efeito terapêutico.

ClTARABINA

Inibe a síntese de DNA e interfere na replica-ção dos vírus de DNA. Em seres humanos, é 10 vezes mais eficaz que a idoxuridina, porém tam-bém 10 vezes mais tóxica.

VlDARABINA

É fosforilada na célula em derivado trifosfa-to,

que inibe a DNA polimerase virai de modo muito

mais eficaz que a DNA polimerase de mamíferos.

Em seres humanos, é utilizada topicamente no

tratamento da ceratite herpética e sistemicamente

na encefalite herpética.

ACICLOVIR

É fosforilado em trifosfato de acicloguano-sina, que inibe a DNA polimerase do vírus. É utilizado em meningoencefalite aguda virai e

ceratite herpética.

ZlDOVUDINA (AZT)

A zidovudina (AZT) é o fármaco mais estu-dado e mais amplamente utilizado no tratamento da síndrome de imunodeficiência adquirida humana (Sida/Aids), provocada pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Atua sobre a DNA polimerase virai (transcriptase), com con-sequente inibição da síntese de DNA virai e acen-tuada redução da replicação do vírus.

FOSCARNET

Inibe a DNA polimerase do herpesvírus, mesmo em cepas resistentes ao aciclovir. Tem sido utilizado em seres humanos nas infecções herpéticas em pacientes imunodeficientes com Aids, podendo exercer algum efeito sobre o próprio HIV.


ORGANIZAÇÃO OU NA LIBERAÇÃO

DE PARTÍCULAS VIRAIS

RlFAMPICINA

Inibe a RNA polimerase DNA-dependente em bactérias e em células de mamíferos. Inibe tam-bém os poxvírus, porém por meio de um meca-nismo diferente.

O quadro 5.1 descreve as principais apresen-tações de antivirais existentes no Brasil.

QUADRO 5.1 - Principais apresentações de antivirais no Brasil


Aciclovir

Amantadina

Idoxuridina

Imunoglobulina

Interferem alfa-2A

Interferon alfa-2B

Ribavirina

Rifampicina

Zidovudina (A2T)

Zovirax,,

Mantidan,..,

IH)

IDU(H)

Herpesine(H) Gama

globulina(H)

Roferon A(H)

Intron-A(H;i

Virazole(H)

Rifaldin(H)

Rifampicina(H)

Retrovir-AZT,u,

Comprimidos de 200 mg - caixa com 25. Comprimidos de 400 mg - caixa com 70. Creme a 5% - bisnaga com 10 g. Pomada oftálmica 3% - tubo com 4,5 g.

Comprimidos de 100 mg — caixa com 20.

Creme - bisnaga com 3 g. Pomada oftálmica.

Comprimidos de 10 mg + solução diluente de 10 ml.

Ampola de 2 ml com 160 mg/ml .

Seringa de 0,5 ml com 3, 4, 5 ou 9 MUI (milhões de unidades internacionais).

Frasco-ampola de 3, 5 ou 10 milhões de unidades.

Cápsulas de 100 mg - caixas com 20, 40 ou 120. Cápsulas de 250 mg - caixas com 40 ou 60. Xarope 50 mg/ml - frasco com 100 ml.

Cápsulas de 300 mg - caixa com 6. Suspensão

com 100 mg/5 ml - frasco com 60 ml. Cápsulas de

300 mg - caixa com 10 ou 30.

Cápsulas de 100 mg - embalagem com 100. Cápsulas de 250 mg - embalagem com 40. Solução oral 10 mg/ml - frasco com 200 ml.

ANALGÉSICOS

A dor é fundamental para a integridade do indivíduo e a sobrevivência da espécie. Ocorrendo a dor, é necessário que se investigue a sua causa e instaure-se um tratamento, pois esta perde a sua função de alerta, devendo ser aliviada. A Associação Internacional para Estudo da Dor define a dor como "uma sensação e experiência emocional desagradável associada com o atual ou potencial dano tecidual". Dor é a percepção da nocicepção e, como outras percepções, é determinada pela interação entre a atividade neu-rossensorial, a variedade comportamental e fato-res psicológicos. Desta maneira, em animais, a avaliação da dor é extremamente subjetiva, mas não impossível de ser detectada. É consenso atual, inclusive em recente posição do Colégio Americano de Anestesiologistas Veterinários, que a dor deve ser prevenida e aliviada, e que a diminuição do sofrimento animal deve ser sempre uma metaj^ara o médico veterinário. Portanto, anti-. -5 orientações de que a cíor é uma importante r lie diagnóstico veterinário e sua supressão • a sintomatologia e a avaliação clí-, ou que em pacientes após procedimentos s, como imobilização de fraturas ou colocação de pinos, a dor seria benéfica, pois o xaímal sentindo

dor não "forçaria" a imobiliza-ÕOL eflão ultrapassadas e ferem a ética do bem-nimaL Além da consideração ética da su-Í2 dor. são comprovados os benefícios . _..- analgésicos reduzindo o estresse emo-cional, liberando substâncias deletérias para o organismo e melhorando a recuperação do animal, reduzindo a morbidade e a mortalidade.

FISIOLOGIA DA DOR

A percepção da dor começa na periferia, por meio da ativação de nociceptores (receptores da dor). Os nociceptores estão presentes por todo o organismo e são classificados em três subtipos:

• Receptores mecânicos de alto-limiar: detectam pressão. • Receptores mecanotermais de baixo-limiar: detectam pressão e calor.

• Receptores polimodais: detectam pressão, calor e fatores químicos.

Os receptores mecânicos de alto-limiar e os receptores mecanotermais de baixo-limiar são

íhervaoãs getâs rfÕrãf fietvaszf azfétírïfézr-das AS e A@, enquanto os receptores polimodais são

inervados pela fibra nervosa não-mie-linizada C. As substâncias químicas que ativam os receptores

polimodais são diversas e incluem mediadores inflamatórios como prosta-glandinas, leucotrienos,

bradicininas, serotoni-na, substância P e histamina (Figura 6.1). Dentre as prostaglandinas, a PGI2

causa hiperalge-sia de curta duração, enquanto a PGE2 está relacionada com a hiperalgesia de longa

duração.



Opióides e agonistas ctj-adrenérglcos

5-HPETE, 12-HPETE,

HETE, LTA, LTB, LTC

FIGURA 6.T - Esquema da via da condução da dor e a interferência de sua modulação pêlos cortlcosteróides, DAINEs, opióides e agonistas cc2-adrenérgicos. 1 = via ascendente (neoespinotalâmica ou palioespinotalâmica); 2 = via descendente; COX-1 = cicloxigenase-1; COX-2 = cicloxigenase-2; PGs = prostaglandinas; TXs = tromboxa-nos; 5-HPETE = ácido 5-hidroxiperoxi-tetraenólico; 12-HPETE=ácido 12-hidroxiperoxi-tetraenólico; HPETE = ácido hidroxi-tetraenólico; LTA = leucotrieno A; LTB = leucotrieno B; LTC: leucotrieno C; DAINEs = drogas antiinflamató-rias não-esteróides. I. Os corticosteróides inibem a fosfolipase A2, diminuindo a liberação de substâncias que sensibilizam os nociceptores; II. As DAINEs inibem as cicloxigenases (COX-1 e COX-2), diminuindo a liberação de prostaglandinas e tromboxanos que também sensibilizam os nociceptores; III. Os opióides produzem profunda analgesia devido à atuação no cérebro e medula por meio de ativação de receptores u, enquanto os agonistas cc2-adrenérgicos promovem analgesia por ativação de receptores a2 na medula espinhal

.Além da ativação de nociceptores, o estímulo doloroso é conduzido para a medula espinhal através das fibras Ao (fibra fina mieli-nizada), Af3 (fibra grossa mielinizada) e C (não-mielinizada). Esses neurônios são considerados os primeiros moduladores da via da condução da dor (Figura 6.1), porque fazem si-napse com neurônios secundários na medula espinhal, que, por sua vez, fazem sinapse com um terceiro neurônio no cérebro que completa a condução nociceptiva. Sendo mielinizadas as fibras AS e Af3, transmitem impulsos 10 vezes mais rápidos que as fibras C para o neurônio secundário na medula espinhal. Conseqüen-temente, a ativação periférica de mecanorreceptores de alto-limiar ao longo das fibras AS e AP conduz para a medula espinhal rapidamente uma dor aguçada, que geralmente é acompanhada por aversão. Lesão tecidual libera mediadores químicos da inflamação que ativam receptores polimodais que transmitem o impulso através da fibra C para a medula espinhal, que é associada à sensação dolorosa latejante e ardente acompanhada após a lesão. Desta maneira, em sua maioria as dores são bimodais por natureza, resultando em sensação aguda. A exceção é a dor visceral, que é transmitida exclusivamente pelas fibras C, resultando em um repertório de sensações dolorosas extremamente desagradáveis.

Na medula espinhal existem basicamente duas vias ascendentes para a condução da dor até o cérebro: 1) via neoespinotalâmica, que conduz a dor somática, bem-localizada, através de poucas sinapses; e 2) via palioespinotalâmica, que con-duz a dor visceral, de localização precária, através de várias sinapses. Quando o cérebro detecta a dor, informações são conduzidas por uma via descendente, na medula espinhal, relacionada com a fibra C, que se comunica com inter-neurônios. Quando estimulados, liberam opiói-des endógenos (substâncias auto-analgésicas), como encefalinas, endorfinas e dinorfinas, que se combinam com receptores opióides diminuindo a liberação de substância P. Estímulos táteis (massagem, fisioterapia e acupuntura) ativam a fibra nervosa mielinizada Ao com liberação de opióides endógenos, com analgesia e sensação de bem-estar. A liberação de opióides endógenos também está relacionada com exercícios físicos e sexo.

O limiar da dor varia bastante entre os ani-mais domésticos. Bovinos e ovinos possuem um limiar alto, ou seja, são menos sensíveis à dor que os carnívoros. Os pássaros geralmente não apresentam sensações dolorosas superficiais, motivo pelo qual algumas cirurgias, como extir-pação de bócio e castração, podem ser realizadas sem uso de anestesia. São regiões especialmente sensíveis à dor nos animais domésticos: lábios, parte achatada do focinho do porco, ex-crescências da crista, dedos, espaço interdigital, superfície interna da coxa, região perineal e su-perfície ventral da cauda.

O manejo da dor consiste na inibição da per-cepção, da sensibilização central (modulação das

etapas medulares), da transmissão (inibição da

condução do impulso) e da transdução (inibição

da sensibilização periférica dos nociceptores)

(Quadro 6.1). Os principais analgésicos que po-

dem ser utilizados no controle dos vários graus

de tipo de dor estão descritos no quadro 6.2.

Os fármacos rotineiramente mais utilizados

na Medicina Veterinária para alívio e manejo da

dor são os analgésicos opióides, os agonistas cc2-

adrenérgicos e as drogas antiinflamatórias não-

esteróides (DAINEs).

ANALGÉSICOS OPIÓIDES

Analgésicos opióides são os mais potentes

analgésicos utilizados na Veterinária. São bas-

tante efetivos para tratar dores médias a mode-

radas, particularmente a dor aguda, profunda,

visceral, em virtude de trauma, câncer ou pro-

cedimentos cirúrgicos. O termo opióide se refere

a todas as substâncias, naturais, semi-sintéti-cas

ou sintéticas, que se ligam totalmente ou

parcialmente a receptores opióides. O termo

opiáceo, por sua vez, refere-se a substâncias de-

rivadas do ópio, ou seja, da papoula Papaver

somniferum, semelhantes à morfina. Os opióides

endógenos são as endorfinas, um termo genérico

referente a três famílias de peptídeos opióides:

encefalinas, dinorfinas e (3-endorfinas.

QLADRO 6.1 - Modo de ação dos diferentes fármacos no manejo da dor

Inibição da percepção

Inibição da sensibilização central

(modulação das etapas medulares)

Inibição da transmissão (inibição da

condução do impulso)

Inibição da transdução (inibição

da sensibilização periférica dos

nociceptores)

Anestésicos gerais, opióides, agonistas (X2-adrenérgicos, benzodiazepí-

nicos, fenotiazínicos.

Anestésicos locais, opióides, agonistas CC2-adrenérgicos, DAINEs*, anta-

gonistas NMDA** (cetamina), antidepressivos tricíclicos, anticonvul-

sivantes.

Anestésicos locais, agonistas cc2-adrenérgicos. DAINEs,

corticosteróides, opióides, anestésicos locais.

DAINEs (drogas antiinflamatórias não-esteróides).

NMDA (N-metil-D-aspartato).

Modo de ação Fármacos


QUADRO 6.2 - Principais analgésicos utilizados no controle dos vários graus de tipo de dor

Morfina, fentanil, cetamina, agonista oc2-adrenérgico. Butorfanol,

buprenorfina, meperidina, agonista cc2-adrenérgico.

Morfina, meperidina, fentanil, patcb de fentanil, cetamina combinada com

opióide ou sedativo, cetoprofeno, meloxicam, carprofeno, flunixim meglumine,

ácido tolfenâmico.

Morfina, meperidina, fentanil, patch de fentanil, butorfanol, buprenorfina,

tramadol, cetoprofeno, meloxicam, carprofeno, flunixim meglumine, ácido

tolfenâmico, dipirona, ácido acetilsalicílico, nimesulida, benzidamina.

Patch de fentanil, codeína, morfina, meloxicam, carprofeno, cetoprofeno,

corticosteróides, glicosaminoglicanos.

* Principalmente em procedimentos cirúrgicos. ** Pacientes cancerosos, osteoartrite, etc.

Os receptores opióides estão presentes em numerosos tecidos, incluindo cérebro, medula, trato urinário, trato gastrintestinal e vasos deferentes. Estão ligados por meio das proteínas G à inibição de adenilatociclase. Eles facilitam também a abertura dos canais de K+ (causando hi-perpolarização) e inibem a abertura dos canais de Ca2+ (impedindo a liberação de transmissores

• Receptores Delta (ô): Os ô-receptores estão localizados no sistema límbico. Sua estimulação resulta em analgesia e modulação dos p-receptores. Há evidências de duas subclasses de receptores ô,CLASSIFICAÇÃO DOS RECEPTORES OPIÓIDES

Os três receptores mais importantes são mu, kappa e delta. Os receptores sigma e epsílon são descritos, porém sua especificidade ainda é controversa. Os tipos e suas características são os seguintes:

• Receptores Mu (u,): Admite-se atualmente que os u,-receptores sejam responsáveis pela maioria dos

efeitos analgésicos dos opióides. A sua estimulação causa analgesia, euforia, sedação, miose,

depressão respiratória, dependência, inibição da motilidade gastrintestinal e liberação do ADH. A

maioria dos analgésicos opióides é representada pêlos agonistas de u-receptores. São descritos dois

subtipos: ux e u2

• Receptores Kappa (K): Os K-receptores contribuem para a analgesia em nível medular, podendo

induzir sedação e disforia, mas produzem relativamente poucos efei.tos indesejáveis e não

contribuem para a dependência. Alguns analgésicos são relativamente K-seletivos. São descritos

três subtipos: KX K2 e K3. Outros receptores

• Receptores Sigma (a): Sua estimulação produz euforia e alucinação. Os a-recepto-res não são receptores opióides seletivos, mas sim locais de ação de outras drogas, como a cetamina, e não possuem afinidade pelo antagonista opióide naloxona.

• Receptores Epsílon (e): Sua estimulação resulta em analgesia, mas este receptor não foi encontrado em todas as espécies e pode ser semelhante ao K2-receptor.

A interação dos opióides com seus receptores é complexa. O agonista (exemplo: morfina) se liga

aos u e K-receptores e os ativa simultaneamente, produzindo analgesia. Um antagonista (exemplo:

naloxona) se liga simultaneamente aos u e K-receptores, porém não os ativa, e com-petitivamente retira

o agonista do local receptor, inibindo os seus efeitos. O agonista-antagonista (exemplo: butorfanol) se

liga aos locais u e K-receptores, mas somente o K-receptor é estimulado. O local do p-receptor é

ocupado, porém não ativado. O agonista parcial (por exemplo,

Tipo e/ou grau de dor Droga

Aguda (moderada a grave)*

Aguda (moderada a leve)*

Moderada a grave

Moderada a leve

Crónica**

buprenorfina) se liga somente ao ^-receptor, produzindo analgesia. A ligação da buprenorfina ao (i-receptor é de alta afinidade, por isso, uma vez ligada ao ^-receptor, impede a ligação de um agonista puro, sendo resistente à ação de um antagonista.

EFEITOS FARMACOLÓGICOS DOS OPIÓIDES

Os efeitos farmacológicos dos opióides diferem entre os animais e seres humanos devido à diferente distribuição dos receptores opióides no SNC em cada espécie. O homem, o cão e os macacos possuem duas vezes mais receptores opióides na amígdala e no córtex frontal que as demais espécies. Os principais efeitos farmacológicos dos opióides são:

Sistema Nervoso Central • Analgesia: compostos opióides endógenos (endorfinas, encefalinas e dinorfinas) são liberados

após estimulação de receptores opióides. Agonistas de ^-receptores produzem profunda analgesia e esta ação se dá principalmente no cérebro, na medula e, possivelmente, na periferia. A potência analgésica dos diversos opióides está descrita na tabela 6.1.

• Sedação: estímulo de ^-receptores centrais. Dependendo da dose, pode causar excitação em algumas espécies, como em gatos, porcos e cavalos.

• Estimulação do centro do vómito: por estímulo da zona quimiodeflagradora do vómito (carnívoros).

i.1 - Potência analgésica de diversos opióides Potência analgésica

l

0,1 a 0,2

0,25 a 0,5

4a 7

7,5 a 25

30

75 a 125

375 a 1.250

1.000 a 10.000

10.000

OpióúJe

• Diminuição da temperatura corporal: ocorre no hipotálamo (cão, macaco, homem).

• Aumento da temperatura corporal: gato, equino e bovino.

Sistema Respiratório - |u,-agonistas deprimem os centros respiratórios centrais, induzindo depressão respiratória e diminuição do reflexo da tosse (principalmente em cães). O maior efeito colateral dos opióides é justamente a depressão respiratória que pode levar à morte. É comum provocar respiração ofegante em cães.

Sistema Cardiovascular- Pode ocorrer diminuição da frequência cardíaca após administração de |i-agonistas. Hipotensão pode ocorrer após vasodilatação periférica. No cão, diminui o fluxo sanguíneo coronariano provocando, va-soconstrição e aumento da resistência vascular coronariana.

Sistema Gastrintestinal - Diminuição da motilidade intestinal com consequente constipação. Esse efeito é mediado por receptores \i centrais e (i e K periféricos. Cães são mais sensíveis a esse efeito, apesar de inicialmente induzir defecação.

Trato Urinário - Estimulação da liberação de ADH e aumento do tônus do esfíncter vesical, dificultando a micção.

Pele - Pode induzir liberação de histamina, provocando dilatação dos vasos cutâneos, vermelhidão, prurido ou urticária. Os opióides que causam liberação de histamina são morfina e meperidina.

Olhos - M. e K-agonistas causam constrição pupilar, miose (cão, macaco e homem), pela ação excitatória sobre a inervação parassimpática da pupila, e midríase nas demais espécies.

ANALGÉSICOS OPIÓIDES MAIS UTILIZADOS NA MEDICINA VETERINÁRIA

Agonistas Opióides

Morfina

Características - \i e K agonistas.

Usos Clínicos - Em cães, no tratamento da dor aguda e profunda, na medicação pré e pós-operatória, com antitussígeno e no tratamento da insuficiência cardíaca canina em razão da veno-

dilatação que provoca, reduzindo a pré-carga. Em gatos, com baixas doses, no tratamento da dor aguda e

profunda. Em equinos, em associação com tranquilizantes, no alívio da dor de cólica e em distúrbios musculoesqueléticos.

Efeitos Adversos - Hiperexcitabilidade (pode ocorrer em gatos, porcos, ruminantes e equinos; baixas doses associadas a tranquilizantes podem minimizar esse efeito colateral), euforia, hipotensão, prurido, depressão respiratória, edema e hemorragia cerebral, dificuldade em urinar e redução da formação de urina. A administração IV pode provocar liberação de histamina em cães.

Doses

• Cães: 0,5 a l mg/kg, IM, SC; 0,05 a 0,4 mg/ kg, a cada l a 4 horas, IV; ou 0,2 a l mg/kg, a cada 2 a 6 horas, IM, SC; 0,3 a 3 mg/kg, a cada 4 a 8 horas, VO.

• Gatos: 0,05 a 0,2 mg/kg, IM, SC (com cautela). • Equinos: 0,02 a 0,04 mg/kg, IV; 0,2 a 0,4 mg/kg, IM; 0,05 a 0,1 (epidural). • Ruminantes: 0,05 a 0,1 mg/kg (epidural).

Apresentação

• Dimorf comprimidos®(H) (frasco com 50 comprimidos de 10 e 30 mg). • Dimorf LC®(H) (frasco com 20 cápsulas com 30, 60 e 100 mg). • Dimorf sem conservantes®(H) (ampola de l ml com 0,2 mg). • Dimorf solução oral®(H) (frasco de 60 ml com 10 mg/ml). • Dimorf SP*(H) (ampolas de 2 ml com 2 mg; l ml com 10 mg; 10 ml com 5 e 10 mg).

Fentanil

Características - p e K-agonistas. Aproximadamente, é 75 a 125 vezes mais potente que a morfina. É de curta duração.

Usos Clínicos - Em anestesiologia, como parte de um protocolo de indução anestésica, em

neuroleptoanalgesia (droperidol + fentanil), em infusão contínua controlada ou em patcb (adesivo), para promover analgesia.

Efeitos Adversos - Estímulos sonoros podem provocar resposta motora no animal. Em cães é comum respiração ofegante, defecação e flatulência. Bradicardia e salivação podem ser prevenidas com pré-tratamento com drogas anti-colinérgicas.

Doses - Cães: 0,04 a 0,08 mg/kg, IM, IV, SC (provêm 2 horas de analgesia).

Apresentação

• Fentanil®(H) injetável com conservantes (fras-co-ampola de 10 ml, com 0,05 mg/ml). • Fentanil®(H) injetável: uso espinhal sem conservantes (frasco-ampola de 2 e 5 ml, com 0,05

mg/ml).

Meperidina

Características - p e K-agonistas; pode provocar ação antimuscarínica e possui, aproximadamente, 10 a 20% a potência da morfina.

Usos Clínicos - Tratamento da dor aguda e profunda, medicação pré e pós-operatória.

Efeitos Adversos - Semelhantes à morfina. Não pode ser administrada por via intravenosa em cães, pois provoca liberação de histamina.

Doses

• Cães: 5 a 10 mg/kg, IM. • Gatos: l a 4 mg/kg, IM (com cautela).

Apresentação

• Dolantina®(H) (ampola de 2 ml com 100 mg). • Dolosal®(H) (ampola de 2 ml com 100 mg).

Tramadol

Características - Opióide atípico, além de u-agonista, também possui outros mecanismos de ação, provavelmente relacionados com a inibição neuronal de noradrenalina e serotonina.

Usos Clínicos - Uso experimental em cães. Pode ser utilizado no tratamento e controle da dor leve a moderada, medicação pós-operatória e no trauma torácico.

Efeitos Adversos - Em humanos são pouco frequentes, podendo ocorrer náuseas, vómitos, ataxia e sonolência. Não provoca depressão do sistema respiratório nem tampouco dependência, constipação ou efeitos cardiovasculares graves.

Apresentação

• Tramal*(H) (ampola de 2 ml com 100 mg; comprimido de 100 mg - caixa com 10; cápsulas de 50 mg - caixa com 10).

• Sylador®(H) (ampola de 2 ml com 50 ou 100 mg; comprimido de 100 mg, caixa com 10; solução em frasco conta-gotas com 10 ml a 50 mg/ml).

Agonistas-Antagonistas Opióides

Essas drogas se ligam a diversos receptores opióides (principalmente mu e kappa) e afetam cada receptor de maneira diferente.

Butorfanol

Características - Possui moderada afinidade por ^-receptores, mas não os ativa, por isso é considerado um antagonista de p-receptores. Possui alta afinidade por K-receptores, com moderada ativação. Alta afinidade por cr-receptores, com moderada ativação.

Usos Clínicos - Analgésico, alívio da dor na cólica equina, antitussígeno em gatos e para reverter os efeitos dos p-agonistas.

Efeitos Adversos - Aumenta a atividade motora, ataxia e sedação.

Doses

• Cães: 0,5 a l mg/kg, 2 a 4 vezes ao dia, VO; 0,2 a 0,4 mg/kg a cada 2 a 5 horas, IM, IV; 0,2 a 0,8 mg/kg a cada l a 3 horas, IM, IV (analgesia).

• Gatos: 0,5 a l mg/kg, 2 a 4 vezes ao dia, VO (antitussígeno); 0,1 a 0,4 mg/kg a cada 2 a 5 horas, IM, IV; 0,8 mg/kg, IV; 0,2 a l mg/kg a cada 4 a 6 horas, VO (analgesia).

• Equinos: 0,1 mg/kg, IV, IM. • Bovinos: 0,01 a 0,1 mg/kg, IV, IM.

Apresentação - Torbugesic®(v) (frasco de 10 ml com 10 mg/ml).

Agonista Parcial

Buprenorfina

Características - Possui alta afinidade por H-receptores (50 vezes mais que a morfina), mas é apenas um agonista parcial desse receptor. É resistente ao antagonismo pela naloxona, devido à sua alta afinidade pelo |a,-receptor.

Usos Clínicos - Como potente analgésico (30 vezes a potência analgésica da morfina).

Efeitos Adversos - Depressão respiratória menor do que a causada pela morfina. Transtornos gastrintestinais também menores.

Doses

• Cães: 0,005 a 0,02 mg/kg, a cada 4 a 8 horas, IM, IV. • Gatos: 0,005 a 0,01 mg/kg, a cada 4 a 8 horas, IM, IV.

Apresentação-Temgesic®(H) (ampola de l ml com 0,3 mg).

Antagonistas Opióides

Naloxona

Características - Foi o primeiro antagonista opióide puro. Possui alta afinidade por ^ receptores e menor por ô e K-receptores, bloqueando-os de maneira mais ou menos igual.

Usos Clínicos - Reverte rapidamente a analgesia induzida por opióides e a depressão respiratória,

sendo usada principalmente para tratar a intoxicação por opióides ou para melhorar a respiração de

recém-nascidos afetados pêlos opióides administrados à mãe.

Efeitos Adversos - Como reverte a analgesia, após a administração de naloxona o animal pode

apresentar comportamento indesejável (excitação, taquicardia, hipertensão).

Doses

• Cães: 0,04 mg/kg, IM, IV, SC.

• Gatos: 0,05 a 0,1 mg/kg, IV.

Apresentação - Narcan®(H) (ampola de l ml com 0,4 mg).

AGONISTAS a2-ADRENERGICOS

Os agonistas oc2-adrenérgicos são potentes analgésicos e sedativos. Produzem analgesia profunda similar àquela produzida pêlos analgésicos opióides. O efeito sedativo perdura por mais tempo que a sedação. Além de analgesia e sedação, também produzem relaxamento muscular. São utilizados como agentes que promovem analgesia nos procedimentos cirúrgicos. A analgesia ocorre porque os agonistas cc2-adrenérgicos ativam receptores cc2-adrenérgicos no SNC.

Esses receptores estão localizados nos neurônios dorsais da medula espinhal, onde sua


ativação provoca diminuição da liberação de neu-rotransmissores nociceptivos, como substância P, calcitonina, etc. A sedação ocorre pela ativação de cc2-receptores pós-sinápticos localizados no lo-cus ceruleus do cérebro, levando à diminuição da liberação de noradrenalina, promovendo, dessa maneira, sedação. O relaxamento muscular se dá por inibição da transmissão intraneuronal de impulsos em nível central do SNC. Não atuam na junção neuromuscular. Produzem efeitos colate-rais importantes no sistema cardiovascular, como hipotensão, bradicardia e bloqueio atrioventricu-lar. Os efeitos dos agonistas a2-adrenérgicos são rapidamente revertidos pelo uso de antagonistas cc2-adrenérgicos, ioimbina, tolazolina e atipame-zole (ver capítulo 17). Os principais efeitos far-macológicos dos agonistas oc2-adrenérgicos estão descritos no quadro 6.3.

Os usos terapêuticos dos agonistas oc2-adre-nérgicos incluem medicação pré-anestésica, imo-bilização, indução de analgesia epidural e como potente agente analgésico, sedativo e relaxante muscular.

Os agonistas cc2-adrenérgicos mais utilizados na Medicina Veterinária são: xilazina, romifidina, detomidina e medetomidina. No Brasil, atualmen-te, só é comercializada a xilazina (Rompun®(v)) e a romifidina (Sedivet®(v)); a detomidina (Domo-

sedan®(v)) saiu do mercado nacional, e a medeto-midina (Domitor®(v)) somente é comercializada pela Pfizer nos EUA e Canadá.

PRINCIPAIS AGONISTAS

CC^ADRENÉRGICOS

UTILIZADOS NA VETERINÁRIA

Xilazina

Classificação - Potente agonista «2 e fraco

ctj-adrenérgico.

Características - É utilizada em cães, gatos, bovinos, equinos e animais silvestres. Pode ser administrada por via IV, IM e SC.

Usos Clínicos - Medicação pré-anestésica, indução de analgesia epidural, imobilização, sedativo, analgésico e relaxante muscular. Muito utilizada em associação com a cetamina. Pode ser utilizada como emético em cães e gatos em algumas situações de intoxicação.

Efeitos Adversos - Hipertensão inicial quando administrada IV, hipotensão, bradicardia, arritmia sinusal, bloqueio atrioventricular, vómito em carnívoros por estímulo da ZQD (zona qui-miodeflagradora do vómito), impactação intesti-

QUADRO 6.3 - Principais efeitos farmacológicos dos agonistas a2-adrenérgicos

SNC • Analgesia. • Sedação.

Musculoesquelético • Relaxamento muscular.

Sistema Digestivo • Vómito (carnívoros). • \- Motilidade e secreção gastrintestinal.

Sistema Urinário • \, ADH T diurese.

Sistema Cardiovascular • Hipertensão (pode ocorrer nos primeiros 10 minutos após administração IV). • Hipotensão. • Bradicardia (arritmia sinusal e bloqueio atrioventricular). • Promove agregação plaquetária.

Sistema Endócrino • -l Liberação de insulina promovendo hiperglicemia transitória.

• T Da liberação do hormônio de crescimento.

nal, hiperglicemia transitória, alterações no centro regulador de temperatura (hipotálamo) com hipotermia quando o ambiente está frio e hiperter-mia quando a temperatura ambiente está alta. Pode provocar espasmos musculares em animais suscetíveis. Pode provocar morte súbita em equinos, se administrada inadvertidamente na artéria carótida.

Doses

• Cães: 1,1 a 2,2 mg/kg, IM, SC; 1,1 mg/kg, IV; 0,6 mg/kg, IV, IM (sedativo). • Gatos: 0,05 a 0,2 mg/kg, IV, IM; 0,44 mg/ kg, IM (emético). • Equinos: 1,1 mg/kg, IV; 2,2 mg/kg, IM; 0,3 a 0,6 mg/kg, IV, quando associada a outros, agentes

anestésicos. • Bovinos: 0,11 a 0,33 mg/kg, IM.

Apresentação - Rompun® (frasco-ampola de 10 ml, com 20 mg/ml).

Romifidina

Classificação - Potente agonista adrenérgi-co cc2-seletivo.

Características - É aprovada para uso em equinos por via intravenosa. Experimentalmente, já foi

utilizada em cães, diluindo-se l ml (10 mg) de romifidina em 9 ml de solução de cloreto de sódio a

0,9%, na dose de 0,2 mg/kg, IM (Andrade, 1997).

Usos Clínicos - Medicação pré-anestésica, imobilização, sedativo, analgésico e relaxante muscular. É bastante utilizado em associação com butorfanol.

Efeitos Adversos - São menos proeminentes que os observados com a administração de xilazina. Pode ocorrer hipotensão, bradicardia, arritmia sinusal, bloqueio atrioventricular.

Doses

• Equinos: 0,04 a 0,1 mg/kg IV, 28 a 58 ug/kg, IV, em associação com butorfanol.

Apresentação - Sedivet*(v) (frasco de 20 ml com 10 mg/ml).

Medetomidina

Classificação - Potente agonista adrenérgico a,-seletivo. Características - Aprovada nos EUA para uso em cães, por via intramuscular ou intravenosa.

Usos Clínicos - Medicação pré-anestésica, imobilização, sedativo, analgésico e relaxante muscular.

Efeitos Adversos - São menos proeminentes que os observados com a administração de xilazina. Pode ocorrer hipotensão, bradicardia, arritmia sinusal, bloqueio atrioventricular.

Doses

• Cães: 750 pg, IV; 100 ug, IM/m2 e 30 a 40 pg/Kg, IM.

Apresentação - Domitor,(v) (frasco de 20 ml com 10 mg/ml) (sem apresentação no Brasil).

DROGAS ANTIINFLAMATÓRIAS NÃO-ESTERÓIDES (DAINEs)

As DAINEs são o grupo de drogas mais utilizado no tratamento da dor leve a moderada, principalmente no manejo da dor crónica, tanto na Medicina Humana quanto na Medicina Veterinária. Possuem várias vantagens sobre os analgésicos opióides, como não produzir sedação, tolerância ou dependência física. Por outro lado, são menos efetivas no tratamento da dor visceral do que os analgésicos opióides.

São drogas com atividade analgésica, antipirética e antiinflamatória, mas que possuem ati-vidades diferentes em cada grupo. Por exemplo, o acetaminofenol é analgésico e antipirético, porém com a ação antiinflamatória reduzida. Os motivos para essas diferenças não estão ainda totalmente esclarecidos. Alguns ainda possuem ações antiespasmódica (salicilatos e dipirona) e uricosúrica (salicilatos). Os principais grupos de DAINEs estão descritos no quadro 6.4.

As DAINEs são especialmente úteis como agentes antiinflamatórios nos distúrbios muscu-loesqueléticos, na osteoartrite e na discoespon-dilite. Esta importante ação antiinflamatória das DAINEs será mais bem abordada no capítulo 7.

Os efeitos colaterais das DAINEs são clássicos e incluem gastrites e úlceras gastrintestinais, bloqueio da agregação plaquetária (devido à inibição dos tromboxanos), inibição da função renal mediada pelas

prostaglandinas (particularmente importante nos pacientes com redução do fluxo renal) e reações de hipersensibilidade.

86 htenual de Terapêutica Veterinária

QUADRO 6.4 - Principais grupos de DAINEs de apresentação no Brasil

Grupo

Salicilatos

Pirazolônicos

Derivados do para-amlnofenol

Derivados do ácido antraiiílico (fenaniatos)

Derivados do ácido arilpropiônico

Derivados do ácido aminonicotínico

Derivados do ácido acético

Derivados do ácido enólico (oxicans)

Derivados do ácido indol

Outros

fármaco/Nome comercial

Ácido acetilsalicílico (AAS®(H)).

Fenilbutazona (Butazolidina®(H)).

Dipirona (Novalgina®(H)(v); Buscopam composto®(v)).

Acetaminofenol ou paracetamol (Tylenol®(H)). Ácido

meclofenâmico ou mefenâmico (Ponstan*.). (H)

Carprofeno (Rymadil®(v)).

Cetoprofeno ou ketoprofeno (Profenid®(H) Ketofen®(v)).

Naproxeno (Flanax®(H)).

Ibuprofeno (Advil® H); Artril®(H)).

Vedaprofeno (Quadrisol®(V)).

Flunixim meglumine (Banamine®(v)).

Diclofenaco potássico (Cataflam®(|1)).

Diclofenaco sódico (Voltaren®.). l H J

Piroxicam (Feldene®(H)).

Meloxicam (Movatec®(H)).

Indometacina (Indocid®(H)).

Nimesulida (Scaflam®(H); Nisulid®(H)).

Benzidamina (Benflogin®(H)).

Celocoxib (Celebra®(H)).

DMSO (Dimesol®(v)).

Glicosaminoglicanos (Condroton®(v); Rumalon®(H)).

PRINCIPAIS AÇÕES FARMACOLÓGICAS

Analgesia - Bloqueiam a enzima cicloxigena-se (COX), responsável pela conversão do ácido araquidônico da membrana em prostaglandinas (PGs), prostaciclinas (PGI2) e tromboxanos (TXs), e essas substâncias sensibilizam os nociceptores (receptores) da dor. Também há evidências de que atuem centralmente inibindo a atividade da COX em nível cerebral.

Ação Antipirética - Atuam no centro térmico (hipotálamo), inibindo a ação da prostaglan-dina (PGE2) liberada após a ação fagocitária dos leucócitos sobre partículas estranhas, liberando pirógenos endógenos. Esses pirógenos vão até o hipotálamo, aumentando a liberação de PGE2 e o limiar térmico. Os pirógenos exógenos incluem as endotoxinas bacterianas.

Ação Antiinflamatória - Inibição das enzimas cicloxigenase-1 (COX-1) e cicloxigenase-2 (COX-2), em proporções diferentes, inibindo a liberação de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos, importantes mediadores da inflamação.

Ação Anticoagulante - Por inibição da síntese de tromboxano, que aumenta a agregação plaquetária.

Ação Uricosúrica - Os salicilatos aumentam a excreção de ácido úrico em humanos, dependendo da dose.

Ação Antiespasmódica - A liberação de prostaglandinas pelo endométrio pode causar cólica forte e outros sintomas de dismenorréia primária em mulheres. O tratamento com DAINEs alivia esses sintomas por inibição das PGs. Esta ação também é útil no alívio da dor na cólica equina.

ANTIINFLAMATÓRIOS

Silvia Franco Andrade Márcia Marques Jericó

ANTIINFLAMATÓRIOS ESTERÓIDES

Os corticosteróides, ou corticóides, são hor-mônios sintetizados pelo córtex da adrenal, ou supra-renal, e classificados em: glicocorticói-des, produzidos principalmente pela zona fas-ciculata; mineralocorticóides, produzidos pela zona glomerulosa; e androgênios, produzidos principalmente pela zona reticulata. Os glico-corticóides atuam no metabolismo de carboi-dratos, de lipídeos e de proteínas e os mineralocorticóides regulam o equilíbrio hídrico e eletrolítico. Os principais representantes naturais dos glicocorticóides são a hidrocortisona (cortisol) e a cortiscoterona, e dos mineralocorticóides é a aldosterona. Os glicocorticóides são importantes agentes antiinflamatórios e imunossupressores, exercendo profundos efeitos sobre quase todos os sistemas orgânicos. Em virtude disto, são uma classe de fárma-cos com inúmeros efeitos colaterais, devendo ser a sua administração bastante criteriosa tanto no seu uso clínico quanto na sua suspensão. Portanto, a instituição desta terapêutica deve considerar todos os riscos e benefícios para cada paciente em particular.

Química e Classificação - Os corticosteróides, como todos os esteróides, possuem uma estrutura molecular básica, o ciclopentano-peridrofenantreno. Certas características estruturais são relevantes para a sua atividade. As características que determinam a atividade dos glicocorticóides (Figura 7.1), compostos por 21 átomos de carbono, são conferidas pelas seguintes propriedades: hidroxila em C-ll; cetona em C-3 e em C-20; e dupla ligação entre C-4 e C-5. A adição de dupla ligação entre C-1 e C-2 e a metilação de C-6 e C-16 aumenta a potência antiinflamatória. O mesmo ocorre com o acréscimo de OH em C-17. A adição de flúor no C-9 amplifica todas as atividades biológicas do cor-ticosteróide.

Os corticosteróides são geralmente classificados de acordo com sua potência relativa na retenção de Na+, efeitos sobre o metabolismo de carboidratos (deposição hepática de glicogênio e gliconeogênese) e efeitos antiinflamatórios. Com base nessas potências diferenciadas, os corticóides são tradicionalmente divididos em glicocorticóides e mineralocorticóides e, de acordo com a duração de seus efeitos, em ação curta, intermediária e longa (Tabela 7.1).

Mecanismo de Ação - Os corticosteróides, assim como outros hormônios esteróides, interagem com proteínas receptoras intranuclea-res, específicas, de modo a regular a expressão dos genes responsivos aos corticosterói-des, alterando os níveis e a disposição das pró-


FIGURA 7.T - Estrutura geral dos glicocorticóides.

TABELA 7.1 - Potência antiinflamatória, de retenção de Na* e afinidade por receptor glicorticóide dos diversos corticosteróides, comparada com a hidrocortisona como padrão

Corticosteróide

Potência antiinflamatória

(glicorticóide)

Potência de retenção de Na*

(mineralocorticóide)

Afinidade por

receptor

glicorticóide

Ação curta ( 12 h)

Hidrocortisona

1

1

1 Cortisona

Fludrocortisona

0,8 10

0,8 125

0,01

Ação longa

(36 a 72 h)

P-metasona

25

0

5,4

Dexametasona

25

0

7,1

Flumetasona

30

0

-

Ação intermediária

(12 a 36 h)

Prednisona

Prednisolona

Metilprednisolona

Triancinolona

4

5

5

5

0,8

0,8

0,5

O

0,05

2,2

11,9

1,9

teínas sintetizadas pêlos tecidos-alvo. Por causa da sua lipossolubilidade, os corticosteróides são capazes de atravessar a membrana celular e se ligam aos seus receptores, localizados no interior do núcleo, distribuídos em todos os tecidos, modificando sua expressão gênica. Os gatos apresentam cerca de 50% menos receptores para glicocorticóides, quando comparados com cães, o que implica em particularidades na terapia com corticosteróides nessa espécie.

FARMACOCINÉTICA

Absorção - São rapidamente absorvidos pelo trato gastrintestinal, membrana mucosa e pele.

Distribuição - A maioria dos corticosteróides se liga às proteínas plasmáticas (globulina e albumina). Biotransformação - Principalmente no fígado, no qual ocorre processo de oxidação, redução, hidroxilação e conjugação, sendo inati vados, com exceção da cortisona e prednisona, que utilizam as vias metabólicas hepáticas para se tornarem ativas (hidrocortisona e prednisolo-na). Os rins excepcionalmente podem também metabolizar os corticosteróides.

Excreção - A maioria dos compostos hidros-solúveis é excretada pêlos rins. Uma pequena parte é excretada junto com a bile pelas fezes. EFEITOS FARMACOLÓGICOS Atividade Glicorticóide

Metabolismo

• Aumenta a gliconeogênese e a síntese de glicogênio hepático.

• Inibe a captação e utilização periférica de glicose em virtude do antagonismo com a insulina.

• Aumenta o catabolismo de gordura, potencializando o efeito lipolítico de determinados hormônios,

como catecolaminas e hor-mônio de crescimento. O tecido adiposo tende a se redistribuir, desde as

extremidades da pelve, pescoço, tórax e omento.

• Antagoniza a vitamina D.

• Diminui a síntese de colágeno e proliferação de fibroblastos, retardando a cicatrização.

• Eleva o catabolismo proteico.

• Diminui a absorção intestinal de cálcio e promove hipercalciúria.

• Incrementa a diurese, por aumento da taxa de filtração glomerular, inibição dos efeitos e da síntese

do hormônio antidiurético (ADH).

Antiinflamatório e Imunossupressor

• Diminuem a migração leucocitária para o local de lesão tecidual.

• Diminuição de eosinófilos e linfócitos circulantes.

• Redução da permeabilidade capilar e formação de edema.

• Inibição da fosfolipase A2, reduzindo a liberação de ácido araquidônico, com consequente diminuição da

síntese de prostaglan-dinas, prostaciclinas, tromboxanos e leu-cotrienos, minimizando desta maneira

a hiperalgesia, vasodilatação e quimiotaxia.

• Inibem a síntese e a liberação de pirógenos endógenos.

• Diminuem a síntese e a liberação de his-tamina.

• Podem alterar o metabolismo do complemento em algumas espécies.

• Inibem a atividade do monócito (macrófago).

• Impedem a cascata de cininas e a ativação de plasminogênio.

• Supressão da função do linfócito T, pela redução da produção de linfocinas pêlos linfócitos T,

como a interleucina-4, que permitem a diferenciação em linfócitos B.

• Promovem linfocitólise em espécies sensíveis (coelhos, ratos e camundongos).

• Favorecem linfocitólise nas neoplasias de origem linfóide em todas as espécies.

SNC -Atuam no sistema nervoso central, podendo levar à euforia ou à depressão (uso ou exposição crónicos).

Sistema Cardiovascular - Atuação sobre receptores adrenérgicos sensibiliza o sistema vascular à

ação pressora das catecolaminas. Aumenta a pressão arterial pela somatória de efeitos nos sistemas

cardiovascular e renal.

Músculo - Em doses fisiológicas, os glico-corticóides mantêm a função muscular, entretanto, em

doses terapêuticas, pode ocorrer perda de massa muscular e fraqueza.

Trato Gastrintestinal - Aumento da secreção do ácido gástrico, de pepsina e do suco pan-creático.

No fígado ocorre aumento de uma isoen-zima, a fosfatase alcalina esteróide-induzida.

Pele - Em virtude da diminuição da síntese de colágeno e ácido hialurônico, ocorre diminuição da

espessura dérmica, retardando a cicatrização e a renovação celular epidérmica, podendo também

ocorrer hiperqueratose e hiper-pigmentação.

Osso - Aumentam a reabsorção óssea, bem como a competência dos osteoclastos e diminuem a

atividade geradora de matriz óssea pêlos os-teoblastos.

Sangue

• Eritrocitose: resultante do decréscimo da fagocitose das hemácias.


• Neutrofilia: por causa da impossibilidade de migração dos neutrófilos para os tecidos periféricos.

• Eosinopenia, monocitopenia e linfocitope-nia: resultante da redistribuição destas células nos

sistemas e na corrente sanguínea. Proliferação dos linfócitos B e ativação dos linfócitos T são

suprimidas.

Outros Efeitos

• Estabiliza as membranas celulares e organe-las (doses suprafarmacológicas).

• Induz o parto na gestação avançada. • Induz teratogênese na gestação inicial.

Atividade Mineralocorticóide - Aumentam a reabsorção de sódio e a geração de bicarbonato, além

promoverem maior secreção de potássio e cloro, nos túbulos renais distais. se objetiva altas

concentrações de corticóide em área de lesão restrita, com o mínimo de efeitos colaterais.

Intra-articular - Utilizada em doenças ou traumas articulares em equinos e caninos para minimizar os efeitos sistémicos. Entretanto, pode provocar inúmeros efeitos colaterais à cartilagem como decréscimo da elasticidade da mesma, diminuição de glicosaminoglica-nos com degeneração da cartilagem, depósito de cálcio na superfície hialina, adelgaçamento e fissura da cartilagem e diminuição da viscosidade do conteúdo do ácido hialurônico. As preparações mais utilizadas são a triancino-lona, a (3-metasona, a metilprednisolona e a flumetasona.

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

Oral - Todos os corticosteróides sintéticos podem ser ministrados por via oral. Administração em

dias alternados de corticosteróides de ação intermediária minimiza a inibição da secreção de ACTH

(hormônio adrenocorticotrófi-co). É a via mais segura para administração a longo prazo.

Intravenosa - Preparações hidrossolúveis (formulações succinato, fosfato e polietilenogli-col)

podem ser administradas IV. É a via de escolha em casos emergenciais (por exemplo: choque

anafilático).

Intramuscular - Em terapia de casos crónicos a administração deve ser realizada em intervalos semanais ou quinzenais.

Subcutânea - Via muito utilizada na Medicina Veterinária em razão da praticidade. Nas preparações

de acetato ou acetonida, recomenda-se o uso por essa via.

Subconjuntival - Muito utilizada na oftalmologia para processos inflamatórios importantes (por exemplo: uveíte).

Tópica - Preparações tópicas, em formulações de cremes ou unguentos, são úteis quando

Usos CLÍNICOS

Insuficiência Adrenal - A insuficiência da adrenal, ou hipoadrenocorticismo, pode ocorrer

primariamente de forma aguda (geralmente acontece após interrupção abruta de glicocorticóides), crónica

(após cirurgias ou lesões destrutivas do córtex adrenal) e secundária à disfunção hipofi-sária ou

hipotalâmica.

• Prednisona: 0,1 a 0,2 mg/kg, VO, 24/24 horas (insuficiência adrenal aguda).

• Hidrocortisona: 0,5 a 1,1 mg/kg, IM, SC, 24/24 horas (insuficiência adrenal crónica); 5 a 20

mg/kg, a cada 2 a 6 horas (em crise hipoadrenocortical).

Doenças Auto-imunes - São exemplos de doenças auto-imunes em animais de pequeno porte: lúpus

eritematoso, lúpus discóide crónico, anemia e trombocitopenia auto-imune, pênfigo, polimiosite,

polineuropatias. A terapia nesses casos é prolongada, com doses imunossupressivas, divididas em fases

de indução e de manutenção. Na fase de indução pode ser utilizada a predniso-lona, ou prednisona, na

dose de 2 a 4 mg/kg por dia, VO. Nos casos mais agudos, ou graves, pode-se utilizar dexametasona IV na

dose 0,3 a 0,6 mg/ kg. Esta fase dura em média 7 a 10 dias, ou até a normalização do quadro clínico. A

fase de manutenção começa após a normalização do quadro, reduzindo-se a dose do corticosteróide

para 2 mg/kg, VO, de 24 em 24 horas, durante 7 a 10 dias, depois, em dias alternados. Na isoeritrólise

neonatal, recomenda-se a administração de 5 a 20 mg, IM, de dexametasona. Na hemólise imu-

nomediada, comum em cães com hemoparasitoses, recomenda-se 0,1 a 0,2 mg/kg, IM ou IV, em duas

administrações por 2 dias. Uma vez controlada, pode-se continuar a terapia com prednisona em dias

alternados.

Doenças Alérgicas - Atopia, dermatite de contato, dermatite alérgica à pulga (DAP), hi-persensibilidade alimentar, doenças brônqui-cas de origem alérgica, alergia à picada de in-setos e animais peçonhentos são exemplos de doenças alérgicas em animais de pequeno porte com indicações de uso de corticosteróides. Podem também ser utilizados, por via tópica, em casos como psoríase, dermatite de contato, prurido anal e vulvar, desde que as lesões sejam restritas e sem soluções de continuidade. São recomendadas doses antiinflamatórias, menores que as imunossupressoras. É utilizada a prednisolona, ou prednisona, na fase de indução na dose 0,5 a 1,1 mg/kg, VO, 24/24 horas, por 2 a 6 dias. Depois de controlados os sintomas, inicia-se a fase de manutenção com a dose de 0,25 a 0,5 mg/kg no início e depois em dias alternados. A dexametasona pode ser utilizada na dose de 0,1 a 0,5 mg/kg, a cada 4 ou 8 horas, em reações alérgicas agudas como picada de abelha. Em equinos, pode-se utilizar a dose de 400 a 600 mg de prednisona, ou prednisolona, VO ou IM, até a remissão dos sintomas.

Doenças Articulares - Osteoartrite, poliar-trite idiopática, artrite reumatóide e traumas são doenças articulares que podem acometer os animais domésticos, principalmente cães e equinos. Em cães com osteoartropatias é preferível, atual-mente, o uso de antiinflamatórios não-esteróides seletivos COX-2 (carprofeno e meloxicam), decorrentes da cronicidade da terapia e a menor possibilidade de ocorrência de efeitos colaterais que esse grupo promove. Em equinos, pode-se utilizar por via intra-articular, dependendo do tamanho da articulação e da gravidade dos sintomas. Acetato de triancinolona de 6 a 18 mg, acetato de isoflupredona de 5 a 20 mg, acetato de metilpred-nisolona de 40 a 240 mg, e flumetasona 1,25 a 2,5 mg são recomendados, devendo-se avaliar os riscos e os benefícios da terapia intra-articular.

Traumas e Edemas Cerebroespinhais -

São muito utilizados em traumas e edemas, cranianos e da coluna vertebral, além de outros distúrbios do SNC. Seu uso nesses casos se deve, principalmente, pela redução do processo inflamatório e, conseqüentemente, menor formação dos radicais livres decorrentes da lesão te-cidual. As doses em casos de trauma são elevadas, principalmente no início do tratamento. No caso de trauma craniano, pode-se utilizar a prednisona, na dose de 10 a 30 mg/kg inicialmente e, depois, reduzindo-se gradualmente a cada 6 ou 8 horas, e a dexametasona de l a 4 mg/kg, IV, também no mesmo esquema em trauma craniano e edema cerebral. Em trauma da coluna vertebral, utiliza-se a dexametasona na dose de l a 3 mg/kg, IV, depois, l mg/kg, 12/12 ou 24/24 horas, SC ou IV, por 24 horas; depois, 0,2 mg/kg, 12/12 ou 24/24 horas, SC, em doses decrescentes, por 5 a 7 dias. A terapia antiinfla-matória elevada nesses casos é, geralmente, de curta duração, sendo no máximo 7 dias, minimizando os efeitos colaterais comuns em doses maciças, e que devem ser reduzidas após as primeiras 24 horas, se possível.

Oftalmologia - O uso de corticosteróides na oftalmologia é rotineiro, principalmente no tratamento de ceratites, uveítes, coriorretinites e conjuntivites. São empregados para reduzir a

inflamação do olho e preservar a visão, se utilizados de maneira adequada. São administrados por via tópica (colírios, pomadas e unguentos) para tratamento de doenças oculares do segmento anterior. Nas afecções do segmento posterior do olho deve-se, geralmente, utilizar a via sistémica. Nunca utilizar em animais com úlcera de córnea porque retardam a cicatriza-ção. Portanto, sempre utilizar previamente o teste de fluoresceína de forma a atestar a integridade da córnea, antes de prescrever cor-ticosteróide tópico ou sistémico em terapias oftálmicas.

Choque - O uso de corticosteróides no choque é controverso. Sua administração não deve preceder a estabilização da volemia. As razões que colaboram com o uso deste grupo no choque são:

• efeito inotrópico positivo sobre o coração; • diminuição na resistência periférica; • aceleração no ciclo de Krebs; • acréscimo da produção de energia;


• aumento do metabolismo do ácido láctico, reduzindo a acidose; • estabilização das membranas celulares e organelas, especialmente endotélio capilar e

lisossomas; • prevenção da adesividade plaquetária e formação de microtrombo; • prevenção da formação de anafilotoxina bloqueando a fixação do complemento; • impede a liberação de peptídeos vasoativos;

• inibe a fosfolipase A2 na cascata do ácido araquidônico; • potencialização dos efeitos das catecolami-nas sobre o sistema cardiovascular.

O succinato sódico de metilprednisolona, na dose de 15 a 30 mg/kg, é o mais indicado no

choque hemorrágico. O succinato sódico de hidrocortisona, na dose de 50 mg/kg, tem rápida

absorção e, portanto, é mais indicado no choque vasculogênico. Fármacos veiculados em sal

succinato são mais eficientes na pro-teção celular.

Doenças Renais - A utilidade de glicocorti-cóides no tratamento de algumas doenças renais é também controverso. Em Medicina Humana, atualmente, é bem aceito o uso destes medicamentos em

pacientes com síndrome nefrótica. Nas outras doenças renais, como glomerulonefrites, ainda é

conflitante o seu uso.

Doenças Hepáticas - O uso de corticoste-róides em pacientes com doença hepática é altamente

controverso. Estudos em Medicina Humana mostram benefícios nítidos na hepatite ativa crónica auto-

imune. Em Medicina Veterinária existem controvérsias se a hepatite crónica canina é comparável à

hepatite ativa crónica humana, mas, também nesse caso, pode-se utilizar prednisolona, na dose de l a

2 mg/kg/dia, VO, até que ocorra remissão da sintomatologia, reduzindo-se para a dose de

manutenção, em dias alternados. É também utilizada a prednisolona, empiricamente, no tratamento de

colangi-te linfocítica, em virtude de suas propriedades antiinflamatórias e imunossupressoras, na

dose de l a 2 mg/kg/dia, VO, e, se ocorrer melhora clínica, reduzir a dose na primeira ou segunda

semana, continuando com doses baixas até o controle dos sintomas clínicos. Pode ocorrer hepatopatia

de depósito em cães, induzida por cor-ticosteróides, sendo uma sequela de tratamentos prolongados

com esta medicação. Nestes casos, ocorre uma lesão hepática vacuolar, reversível e benigna que, com

raras exceções, não se associa à disfunção hepática clínica.

Doenças Gastrintestinais - São utilizados em enteropatias inflamatórias crónicas idiopáti-cas, gastrenterites eosinofílicas e colites ulcerati-vas crónicas, principalmente em cães e gatos. Em cães é usada a prednisona, na dose de l a 2 mg/ kg/dia, VO. Em gatos é utilizado a prednisona, na dose de 2 a 3 mg/kg/dia, ou a metilprednisolona, na dose total de 20 mg, IM, a cada 2 a 4 semanas.

Doenças Respiratórias - Bronquite crónica e alérgica, em cães e gatos, e "asma" brônqui-ca felina são indicações para uso de corticoste-róides. Pode-se utilizar a prednisona, ou prednisolona, inicialmente 0,5 a l mg/kg, VO, a cada 12 ou 24 horas, por 10 a 14 dias. Depois, grada-tivamente,

reduz-se a dose diária até a dose de manutenção efetiva mais baixa a cada 24 ou 48 horas. Doenças respiratórias obstrutivas crónicas, em equinos, e a síndrome de desconforto respiratório agudo, nos bovinos, também são indicações para uso de corticosteróides. Em equinos pode-se utilizar a prednisolona, na dose 0,1 a 0,2 mg/kg, IM ou IV, a cada 24 ou 48 horas. Em bovinos, a dose total de 100 a 200 mg, IM, a cada 24 ou 48 horas.

Distúrbios Musculoesqueléticos - Os distúrbios musculoesqueléticos em que os corticosteróides são utilizados incluem artrite reumatói-de, artrite traumática, bursite, tendinite, miosites primárias ou secundárias, tenossinovite, osteíte e periosteíte. Cães e equinos são os animais mais acometidos por estes quadros mórbidos. As administrações repetidas ou as preparações de longa ação podem induzir alterações degenerativas na cartilagem (artropatia esteróide). O uso de corticosteróides em equinos com laminite é controverso, devendo-se restringir o uso às primeiras 24 horas da síndrome. Em geral, dá-se preferência aos antiinflamatórios não-esteróides como flunixim meglumine ou fenilbutazona.

Transplantes de Órgãos - Como imunos-supressores, para evitar a rejeição, a Prednisona é fornecida em altas doses no momento da cirurgia de transplante, em conjunto com outros imu-nossupressores, sendo depois o paciente mantido com doses de manutenção.

Protocolos Antineoplásicos - A maioria dos protocolos terapêuticos antineoplásicos de cães e

gatos inclui os glicocorticóides, em virtude da diminuição do número de linfócitos circulantes pela

supressão da mitose e pelo aumento do número de células vermelhas circulantes. Além disso, estimulam o

apetite e podem promover a sensação de bem-estar. Os mais utilizados são os de ação intermediária,

prednisona e prednisolona, em doses que variam de 20 a 60 mg/m2, VO, a cada 24 ou 48 horas,

dependendo do caso, principalmente no tratamento de neoplasias linforre-ticulares e do SNC,

mastocitomas e adjuvante em outros protocolos quimioterapêuticos.

EFEITOS COLATERAIS

Hipoadrenocorticismo iatrogênico, em tratamentos prolongados e em altas doses. Insuficiência adrenal aguda, em casos de retirada abrupta da droga em tratamentos prolongados. Poliúria, polidipsia. Polifagia. Desconforto respiratório. Redistribuição anormal de gordura. Aumento da excreção urinária de potássio, levando à hipocalemia e à alcalose metabólica. Hiperglicemia e glicosúria (diabetes melito). Aumento do tempo de cicatrização. Osteopenia e fraturas ósseas em tratamentos prolongados, em consequência da menor absorção de cálcio pelo trato gastrintestinal e maior excreção urinária. Calcificações distróficas e metastáticas em tecidos moles. Miopatias, com fraqueza muscular. Hepatomegalia e degeneração hepática vacuolar em cães. Aumento da viscosidade das secreções pan-creáticas a aumento da lipemia. Gastrite e ulceração gastrintestinal. Aumento da suscetibilidade a infecções, por causa da ação imunossupressora.

• Catarata, em terapias prolongadas em humanos, especialmente crianças. • Atrofia, teleangectasia e hiperpigmentação cutâneas, além de alopecia e rarefação pilosa, em

terapias prolongadas. • Retardo do crescimento, em altas doses e tratamento prolongado, em animais jovens. • Aborto em gestação avançada. • Distúrbios de comportamento em altas doses, em cães e humanos. • Tromboembolismo pulmonar e hipertensão arterial sistémica.

Contra-indicações

• Gravidez. • Processo ulcerativo e cicatrizante (exemplo: úlcera de córnea). • Gastrite e úlcera gástrica. • Diabetes melito. • Pancreatite. • Insuficiência cardíaca e renal.

• Doenças infecciosas.

PRINCÍPIOS BÁSICOS PARA Uso

DOS CORTICOSTERÓIDES

• Nunca utilize corticoideterapia nos casos de contra-indicação. • Sempre avalie os riscos e benefícios que esta terapêutica proporciona. • Nunca suspenda abruptamente uma terapia prolongada e/ou com altas doses de

corticosteróides, em razão do risco de insuficiência adrenal. • Monitore sempre o paciente submetido à terapia prolongada. • Sempre escolha o corticosteróide adequado para cada caso. • Na ausência de contra-indicações, na escolha adequada do corticosteróide, na menor dose e no

menor tempo possíveis, é pouco provável a ocorrência de efeitos colaterais.

Os princípios ativos, nomes comerciais, apresentação e indicações dos principais corticosteróides comercializados no Brasil estão descritos na tabela 7.2.

ANTIINFLAMATORIOS NÃO-ESTERÓIDES

As drogas antiinflamatórias não-esteróides (DAINEs) são extensamente utilizadas, nos seres

humanos e animais, com o propósito de alívio sintomático no tratamento de condições dolorosas e

inflamatórias agudas ou crónicas.

Várias causas de lesão teciduais podem provocar uma reação inflamatória em qualquer tecido do organismo. A reação inflamatória nada mais é do que uma resposta de proteção do organismo a um

agente ou lesão considerada nociva pelo mesmo. A reação pode ser localizada ou generalizada e seu

curso ser agudo ou crónico. Podemos citar, como causa de lesões teciduais, causas não-imunológicas

e imunológicas (Quadro 7.1).

São sinais clássicos de um processo inflamatório agudo: calor, rubor, dor, edema, além de outras

manifestações clínicas como mal-estar, inapetência, febre, etc. Os sinais de um processo inflamatório

crónico não apresentam um padrão tão bem definido como o processo agudo, podem perdurar por um

tempo indeterminado e, geralmente, acarretam sofrimento e angústia bastante intensos para o paciente.

No tecido lesado, o processo inflamatório obedece à sequência de eventos que ocorre na

microcirculação, envolvendo os glóbulos brancos e tecido conjuntivo. Os eventos celulares

subjacentes podem ser variados, mas, em geral, são caracterizados por: dano à parede celular

vascular, derrame de elementos do sangue para os espaços intersticiais (aumento da permeabilidade

capilar) e migração de leucócitos para o tecido inflamado.

Os mediadores químicos envolvidos no processo inflamatório são inúmeros e os principais estão

descritos no quadro 7.2. Após dano ou lesão celular, de maneira geral, os principais fato-res liberados

são: citocinas (interleucina-1 (IL-1), interleucina-2 (IL-2), fator de necrose tumoral (TNF-a), interferons

(IFN-oc e y), fatores estimulantes de colónias (CSFs), células inflamatórias, leucotrienos,

prostaglandinas e tromboxanos. Além disso, outros fatores poderão estar envolvidos, como aminas

vasoativas (histamina, seroto-nina), fator de ativação plaquetária (PAF), radicais livres superóxidos

(H2O2, :O2 O2 ~, e HO"), óxido nítrico (antigamente denominado de fator de relaxamento do endotélio -

EDRF), neuro-peptídeos, sistema de coagulação, sistema complemento, sistema cininas, enzimas

lisossomais e metaloproteinases neutras.

PROSTAGLANDINAS

As prostaglandinas são uma família de derivados de ácidos graxos com intensa atividade biológica. São sintetizadas virtualmente por to-

QUADRO 7.1 - Causas de lesão tecídual Não-Imunológícas

Imunológicas

Físicas

Trauma, temperatura

Reação de hipersensibilidade

Alergia e anafilaxia.

extrema, radiação.

Tipo I

Químicas

Compostos inorgânicos


Resposta imune

e orgânicos.

Tipo II

às células

vermelhas. Bioquímicas

Metabólitos nocivos,


Consequências de

enzimas destrutivas,

Tipo III

deposição de

peptídeos ativos.

imunocomplexos.

Biológicas

Agentes infecciosos,


Hipersensibilidade

ectoparasitas,

Tipo IV

mediada por

endoparasitas, toxinas.

células.

100 Manual de Terapêuíica Veterinária

QUADRO 7.2 - Principais mediadores endógenos da inflamação

Metabólitos do ácido

araquidônico.

Sistema Cininas. Sistema

Complemento. Sistema

de Coagulação.

HO-

Prostaglandinas (PGs)

Tromboxanos (TXs)

Prostaciclinas (PGIs)

Leucotrienos (LTs)

Ácido hidroperoxitetraenólico (5-HPETE)

Substância de reação lenta da anafilaxia

(SRS-A)

Bradicinina Fragmentos C3 e C5

Ativado pelo Fator de Hageman

Fibrinopeptídeos

Origem Mediadores Grupos

Histamina Serotonina

(5-HT) Proteínas

Catiônicas Proteínas

Ácidas Proteínas

Neutras

Tecidual Aminas vasoativas.

Constituintes lisossomais.

Radicais livres superóxidos.

Plasmática

das as células do organismo dos mamíferos e detectadas em quase todos os tecidos e líquidos

corporais. Os efeitos biológicos das prostaglan-dinas abrangem praticamente toda a atividade

corporal, incluindo várias funções da reprodução, do controle da pressão sanguínea, da função renal,

gástrica, formação de trombo, inflamação, atividade do músculo liso, fluxo sanguíneo regional,

descarga neuronal, etc.

As prostaglandinas de ocorrência natural são derivadas de ácidos graxos poliinsaturados essenciais

que possuem 20 átomos de carbono e um núcleo ciclopentano em sua estrutura, denominado de

ácido prostanóico. Estes precursores são o ácido 8,11,14-eicosatrienólico ou ácido diomo-g-

linolênico, o ácido 5,8,11,14-eicosatetrenólico ou ácido araquidônico e o ácido 5,8,11,14,17-

eicosapentenólico. Destes precursores, o ácido araquidônico é o mais importante, por originar

prostaglandinas por meio da ação de duas importantes vias enzimáticas, a via da cicloxigenase e a

via da lipoxigenase (Figura 7.1). Os fosfolipídeos das membranas celulares liberam o ácido

araquidônico em resposta à ação de outra via enzimática: a via da fosfolipase-Ar Esta via é ativada

por um amplo conjunto de estímulos fisiológicos, farmacológicos e patológicos.

As prostaglandinas denominam-se individualmente de acordo com os substituintes do anel

ciclopentano e são as classes (A, B, C, D, E, F), sendo a PGA, PGB, PGC, PGD, PGE e PGF. As classes

(G e H), são os endoperóxidos cíclicos PGG2 e PGH2, que originam outras prostaglandinas como a

prostaciclina (PGI2) e os tromboxa-nos, tromboxano A2 (TXA2) e tromboxano B2 (TXB2). Os

hidroperóxidos instáveis são gerados do ácido araquidônico pela ação da lipoxigenase, originando o ácido

12-hidroperoxitetraenólico (12-HPETE) e ácido 5-hidroperoxitetraenólico (5-HPETE) que, por sua vez,

originam os leucotrie-nos (LTs), que foram de denominados de LTA4, LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4. O resumo

da importância fisiológica, fisiopatológica e terapêutica das prostaglandinas está descrito no quadro 7.3.

A síntese das diversas ações das prostaglandinas na patogênese da dor, inflamação, febre e

anafilaxia está descrita no quadro 7.4.

Membrana Celular

Qtoquinas ——— IL-6

——— TNFa

LTB4 LTA4 LTC4, LTD4, LTE4

Cicloxiginase (COX)

COX-1 COX-2

(constitutiva) (induzida)

PGH2

. l

. FIGURA 7.1 - Cascata de produção de mediadores inflamatórios após dano celular. Para detalhes sobre as abre-

viações consultar o texto.

QUADRO 7.3 - Resumo da importância fisiológica, fisiopatológica e terapêutica das prostaglandinas

Fosfolipídeos

Fosfolipase A2

i. Inibem Ácido Araquidônlco 12-LIpoxigenase

Cortlcosteróides

i PGD> PGF2d PGI2

Importância Fisiológica Regulação da permeabilidade vascular, da microcirculação, da perfusão sanguínea

dos tecidos, da função dos trombócitos, da secreção gástrica, do peristaltismo intes-

tinal, do diâmetro brônquico, da termorregulação, da função do corpo lúteo (PGF2oc), das

contrações uterinas durante o parto, da contração do canal deferente, da lipólise.

Febre, inflamação, dor, anafilaxia.

Indução do parto ou aborto, broncodilatação, inibição da agregação plaquetária,

inibição da secreção do suco gástrico.

Importância Fisiopatológica

Importância Terapêutica

QUADRO 7.4 - Síntese de algumas ações dos diversos mediadores químicos derivados do ácido araquidônlco, envolvidos na patogênese, dor, inflamação, febre e anafilaxia

Tipo de mediador Ações

PGG2e PGH2

PGI2

PGD2

PGE, PGF2a

TXA HPETE HETE Leucotrienos SRS-A

Dor, vasoconstrição.

Dor, vasodilatação, inibição da agregação plaquetária. Eritema, edema, dor, inibição da agregação plaquetária. Dor, eritema, edema, febre, diminuição da resistência periférica, aumento da quimio-

taxia estimulada pelo complemento.

Vasoconstrição. Vasoconstrição, agregação plaquetária.

Vasoconstrição, dor, edema.

Quimiotaxia. Aumenta a permeabilidade vascular, vasoconstrição, quimiotaxia.

Substância de reação lenta da anafilaxia.


FUNÇÕES DA COX-1 E COX-2

O mecanismo de ação das DAINEs consiste

basicamente na inibição da cicloxigenase (COX),

que acarretará na diminuição de endoperóxidos

cíclicos, tais como prostaglandinas, prostacicli-

nas e tromboxanos, importantes na mediação da

dor e inflamação. Recentemente, foi descoberto

que a cicloxigenase é efetivamente constituída

por duas isoformas com características químicas e

fisiológicas bem definidas. A primeira, a ciclo-

xigenase-1 (COX-1), é uma enzima constitutiva

encontrada na maioria dos tecidos e relacionada

com efeitos fisiológicos. A segunda isoforma, a

cicloxigenase-2 (COX-2), é uma enzima induzida

e sintetizada pêlos macrófagos e células infla-

matórias, com efeitos inflamatórios importantes.

Khan et ai.23 (2000) demonstraram com estudo

imuno-histoquímico a grande presença da enzima

COX-2 no epitélio da bexiga de cães com carcinoma

de células de transição, não sendo a mesma

detectada no epitélio da bexiga de cães normais.

Este achado colabora com a hipótese de que as

DAINEs podem ter ação antineoplásica em alguns

tipos de tumor por inibir seletivamente ou não a

COX-2.

A maioria das DAINEs inibe indiscriminada-mente tanto a COX-1 quanto a COX-2. Essa des-coberta, em meados de 1995, revolucionou o con-ceito do uso das DAINEs, já que a maioria dos efeitos colaterais desse grupo é decorrente da ini-bição da COX-1, que mantém as funções e os efeitos fisiológicos das prostaglandinas sobre o estômago, intestinos, rins e plaquetas. Sua inibição provoca efeitos colaterais tradicionais como gastrite, lesões renais ou hepáticas. Compostos estão sendo desenvolvidos com ação mais seletiva COX-2, na Medicina Humana, como o meloxicam (Movatec®) e o celecoxib (Celebra®). Na Medicina Veterinária o carprofeno (Rymadil®) tem demonstrado ser um importante inibidor seletivo COX-2.

A potência inibitória das DAINEs sobre a COX-1 e a COX-2 é expressa com uma razão COX-2 IC50/COX-1 IC50, em que IC50 significa a concentração que reduz a atividade da enzima a 50% do valor inicial. Quanto mais alto o valor da razão, menor atividade COX-2 e maior atividade COX-1, em razão de ser calculada na concentração da droga que a atividade COX-1 e COX-2 são equivalentes. Isto implica em maiores efeitos co-laterais das DAINEs, em virtude da COX-1 ser res-ponsável pelas ações fisiológicas (Tabela 7.3).

TABELA 7.3 - Alguns exemplos da atividade das DAINEs sobre a COX-1 e a COX-2 expressa pela razão COX-2 IC50/COX-1 IC50

ou COX-1 IC50/COX-2 IC50

Droga

Razão COX-2/COX-1

Razão COX-l/COX-2

Meloxicam

0,8

3

3

Carprofeno

1

-

129

Cetoprofeno

-

0,02

0,25

Naproxeno

0,6

0,1

-

Flurbiprofeno

1,3

-

-

Flunixim meglumine

-

-

0,7

Etodolac

-

5

0,5

Nimesulida

-

-

38

Ibuprofeno

15

0,2

-

Diclofenaco

-

2

_

Ácido Meclofenâmico

-

-

15

Ácido Tolfenâmico

16,7

-

15

Indometacina

60

0,4

—

Ácido Acetilsalicílico

166

-

0,3

Piroxicam

250

—

_

Outros autores preferem utilizar a razão COX-1 IC50/COX-2IC50, que pode muitas vezes confundir o leitor, pois, neste caso, razões altas significam

Células intactas

humanas Vane;

Botting (1996)

Sangue total

humano

Wang (1998)

Tipo de Pesquisa Tromboxano e

histiocitoma canino

Ricketts et ai. (1998) Autor

maior atividade COX-2 e menor atividade COX-1. Outro detalhe importante na análise destes resul-tados é observar em que tipo de célula e espécie foi obtida a razão. Atualmente, há trabalhos pu-blicados com pesquisa in vitro da inibição da COX-1 e COX-2 pelas DAINEs em sangue total humano, em tromboxano e histiocitoma canino e pesquisa in vivo em ratos (Tabela 7.4). Em uma análise geral, aspirina, piroxicam e indometacina possuem valores elevados da razão COX-2/COX-1, carprofeno, nimesulida, meloxicam e celecoxib, os menores valores, conferindo um maior grau de seletividade COX-2, com efeitos colaterais me-nores. Portanto, hoje, há uma tendência mundial em se utilizar as DAINEs com maior seletividade COX-2 e menor possível COX-1.

AÇÕES FARMACOLÓGICAS DAS DAINEs

As principais ações farmacológicas das

DAINEs são antiinflamatórias e analgésicas. As

ações antiinflamatória e analgésica ocorrem pela

inibição da COX-1 e da COX-2, em proporções

geralmente diferentes, inibindo a liberação de

prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos,

importantes mediadores da inflamação e da dor. A

ação antipirética é por causa da inibição da

PGE2 liberada após a ação fagocitária dos leu-

cócitos sobre partículas estranhas, liberando

pirógenos endógenos. Estes pirógenos vão até o

hipotálamo, aumentando a liberação de PGE2

e o limiar térmico. Possui também ação anticoa-gulante, por inibição da síntese de tromboxanos, que aumenta a agregação plaquetária. Outras ações incluem a elevação da excreção de ácido úrico em humanos (salicilatos) e ação antiespasmódica por diminuição da liberação de prostaglandinas em nível do endométrio.

EFEITOS COLATERAIS DAS DAINEs

Muitos dos efeitos colaterais ocorrem em

virtude da inibição da COX-1, que possui um

importante papel fisiológico no estômago, rins,

endotélio e plaquetas. Além disso, diferentes

parâmetros farmacocinéticos em cada espécie

fazem com que as DAINEs com meia-vida longa

de eliminação em uma determinada espécie

(Tabela 7.4) sejam mais tóxicas para a mesma. A

soma dos fatores: razão COX-2/COX-1 baixa e

meia-vida curta a média denota um grau de maior

segurança da droga para uma determinada

espécie animal. Os principais efeitos colaterais

das DAINEs são:

Sistema Digestivo - São os efeitos colaterais

mais importantes do grupo. São decorrentes da

inibição da COX-1 com bloqueio da síntese de

prostaglandinas gástricas, aumentando a secreção

ácida do estômago. Desta maneira, podem ocorrer

gastrites, úlceras gástricas, hemorragias gástricas e

gastrenterites.

Sistema Renal - Em pacientes com redução

do fluxo sanguíneo renal e/ou edema (decorrente

da retenção de Na+, K+ e água), as DAIXEs

TABELA 7.4 - Meia-vida (TV2|3) em horas de eliminação de algumas DAINEs em algumas espécies animais

Aspirina

4,5

37,6

0,5

1

6

Carprofeno

8

10,7

30

22

- Ketoprofeno

4

1,1

-

-

- Ibuprofeno

3a6

-

-

-

- Naproxeno

35 a 74**

-

-

6

- Meloxicam

12 a 36

-

13

3

4

Flunixim

3,7

1,5

4a8

2

- Fenilbutazona*

4a6

-

37

3a8

4a6

Em seres humanos a meia-vida da fenilbutazona é de 72 horas. Dependente da raça.

Suíno Droga Bovino Equino Gato Cão


podem provocar insuficiência renal aguda, por causa da inibição de PGE2 e PGI2 envolvidas na manutenção da dinâmica sanguínea renal e, mais particularmente, na vasodilatação compensató-ria

mediada por PGE2 que ocorre em resposta à ação da noradrenalina ou da angiotensina II. O uso

crónico de DAINEs pode causar nefropatia analgésica, que compreende nefrite crónica e necrose

papilar renal.

Alterações Hematológicas - Principalmente bloqueio da agregação plaquetária, por causa da inibição da síntese de tromboxanos. Outras alterações que podem ocorrer: anemia aplá-sica,

trombocitopenias, leucopenias, agranu-locitoses.

Lesão à Cartilagem Articular - Aspirina, indometacina, ibuprofeno e naproxeno podem causar

aumento na degeneração da cartilagem em razão da diminuição da síntese de glicosami-noglicanos na

articulação afetada.

Fígado - Podem ocorrer lesões hepáticas, principalmente quando houver comprometimento renal associado.

Reações de Hipersensibilidades - Em pacientes suscetíveis, principalmente com a aspirina (ácido

acetilsalicílico).

CLASSIFICAÇÃO DAS DAINEs

As DAINEs podem ser classificadas de acordo com a estrutura química em três grupos:

Ácidos Carboxílicos - Salicilatos (ácido acetilsalicílico, salicilato de sódio); ácidos propiôni-cos (naproxeno, ibuprofeno, carprofeno, cetopro-feno, vedaprofeno); ácidos acéticos (diclofenaco); ácidos antranílicos (ácido meclofenâmico, ácido tolfenâmico); ácidos aminonicotínicos (flunixim meglumine); ácidos indol (indometacina).

Ácidos Enólicos - Pirazolônicos (fenilbuta-zona, dipirona); oxicans (piroxicam, meloxicam).

Sulfonalídeos - Nimesulida.

Outros - Benzidamina, acetaminofeno (para-cetamol), celecoxib, dimetilsufóxido (DMSO), gli-cosaminoglicanos.

As principais indicações, dosagens e apresentações das DAINEs utilizadas na Medicina Veterinária

estão descritas na tabela 7.5.

Salicilatos

O efeito medicinal da casca do salgueiro era conhecido por diversas culturas através dos séculos. Em 1829, Leroux isolou, pela primeira vez em sua forma pura, um ingrediente ativo da casca do salgueiro, denominado salicina, um glico-sídeo amargo que, mediante hidrólise, produz glicose e álcool salicílico, este último pode ser convertido em ácido salicílico. A produção sintética deste ácido foi realizada em 1860 por Kolbe e Lautemann. Hoffman, um químico a serviço da Bayer, foi o primeiro a preparar o ácido acetilsalicílico com base no trabalho inicial de Gerhardt em 1853. Após a demonstração de seus efeitos antiinflamatórios, o composto foi introduzido por Dresser em 1899, com a denominação de aspirina para o uso na Medicina.

Ácido Acetilsalicílico (Aspirina®(H),

AAS®(H)) - É o antiinflamatório mais importante deste grupo. É analgésico, antitérmico e antiin-flamatório, com fraca ação antiespasmódica. Possui ação trombolítica pela inibição da agregação plaquetária. Em altas doses pode provocar quadros de acidose metabólica que, conjuntamente com o efeito antitrombótico, pode levar ao aumento de tempo de sangramento. Este efeito ocorre em consequência da acetilação irreversível da COX, que não permite a síntese de tromboxanos. O gato metaboliza o ácido acetilsalicílico de maneira prolongada em razão de seu sistema microssomal hepático não metabolizar rapidamente drogas que primariamente exigem conjugação com o ácido glicurônico para detoxicação e excreção. A aspirina é conjugada pela transferência do ácido glicurônico uridinodifosfato através da glicuroniltransferase nos microssomos hepáticos. A glicuroniltransferase ocorre na maioria dos mamíferos, com exceção do gato. Desta maneira, nesta espécie, o intervalo entre doses da aspirina é maior (48/48 horas).

Salicilato de Sódio - Tem pouco uso na Medicina Veterinária.

Ácido Salicílico - É restrito à aplicação tópica por ser extremamente irritante à mucosa gástrica. Sua ação é querotolítica e antifúngica.

110 \\anual de Terapêutica Veterinária

Ácidos Propiônicos

Naproxeno (Flanax®(H), Naprosyn®(H>) - É

aprovado para uso em equinos como droga an-tiinflamatória, analgésica e antipirética, cuja ati-vidade se assemelha aos salicilatos. Em cães não é indicada, pois tem um efeito ulcerôgenico importante,

principalmente, em decorrência da meia-vida nesta espécie ser em torno de 35 a 74 horas, que pode

estar relacionado ao ciclo êntero-hepático. Já foram relatados casos fatais de uso de naproxeno em cães.

Ibuprofeno (AdvÜ®(H), ArtriP(H)) - Foi a

primeira substância do grupo a ser desenvolvida. Inibe a COX-1 e a COX-2 na mesma proporção e de

forma irreversível. É muito utilizada em humanos para tratamento de osteoartrites, porém seu uso em

animais ainda é restrito, sendo que possui uma baixa margem de segurança em cães, por causa da

longa meia-vida da droga nesta espécie.

Carprofeno (Rymadil®(v)) - É utilizado como antiinflamatório, analgésico e antipirético em cães,

principalmente no tratamento de osteoartrites. É um inibidor seletivo COX-2 apresentando uma razão

COX-2/COX-1 de l, com meia-vida em torno dei 8 horas em cães e 10,7 horas em gatos em média.

Em bovinos é em torno de 30 horas e em equinos 22 horas. Possui menos efeitos colaterais gástricos e

renais. Recentemente fofam relatados casos de hepa-totoxicidade eraVães.

Cetoprofeno o^ Ketoprofeno (Profenid®(H)

Ketofen®^) - É aprovado para uso em cães e gatos como antiinflamatório, analgésico e antipirético,

principalmente no tratamento de osteoartrites. Inibe a cicloxigenase e a lipoxigenase, apesar de esta última

ação ainda não estar totalmente comprovada. Possui uma meia-vida em cães em torno de 4 horas e em

gatos de 1,1 hora.

Vedaprofeno (Quadrisol 5®(v)) - Recentemente lançado, pode ser administrado em fêmeas

gestantes e lactentes. Possui mínimos efeitos adversos gastrintestinais e é indicado para o tratamento de

dores leves a moderadas e em procedimentos ortopédicos. Sua apresentação também é diferenciada,

sendo em forma de gel palatável para administração oral em cães.

Ácidos Acéticos

O diclofenaco potássico (Cataflan®(H)) e o sódico (Voltaren®(H)) são bastante utilizados na Medicina Humana com alta potência antiinflama-tória e analgésica. Promovem inibição da cicloxigenase e lipoxigenase. Em cães podem causar grave gastrenterite hemorrágica, não devendo ser utilizado nesta espécie. Em bovinos e bubalinos têm sido utilizados experimentalmente na dose l mg/kg, IM.

Ácidos Antramïicos

O ácido meclofenâmico e o ácido mefenâmico (Ponstan®(H)) são os mais utilizados deste grupo. São indicados em cães no alívio da dor em displasia coxofemoral, em cavalos no tratamento de osteoartrites e

inflamações de tecidos moles e no controle de anafilaxia.

Ácidos Aminonicotínicos

O flunixim meglumine (Banamine®(v)) é um potente analgésico, antiinflamatório e antipirético

utilizado em cães, gatos, equinos, bovinos e suínos. Do ponto de vista analgésico, é considerado mais

potente que a fenilbutazona, pentazocina e meperidina. É indicado no tratamento de processos

inflamatórios e dolorosos associados a distúrbios musculoesqueléticos. Utiliza-se para aliviar a dor em

cólicas equinas. Tem sido usado no tratamento do choque séptico por via IV. É bastante efetivo no

tratamento emergencial da uveíte por via IV, e no pré e pós-operatório de cirurgias oftálmicas. Em cães

e gatos, o período de tratamento não deve ultrapassar 3 dias, em razão do potencial risco de gastrite e

gastrenterite hemorrágica.

Ácidos Indol A indometacina (Indocid®(H)) não é aprovada pelo FDA para uso em animais. É um dos inibidores

mais potentes da cicloxigenase, possuindo em média 1.000 vezes mais a potência antiinflamatória e 20

vezes mais a potência antipirética da fenilbutazona. Possui uma razão alta COX-2/COX-1 em torno de

60, o que lhe confere uma baixa margem de segurança. É altamente tóxica para a maioria dos animais

e, principalmente, para cães e gatos, em consequência da gastrenterite hemorrágica grave que

provoca. Isto também se deve em parte ao ciclo êntero-hepático da droga que ocorre nessas espécies.

Outros efeitos colaterais são: anemia he-molítica, hepatite e icterícia.

Pirazolônicos

Fenilbutazona (Butazolidina®(H)) - É um

antiinflamatório potente utilizado em distúrbios musculoesqueléticos, osteoartrites, laminite e in-

flamações de tecidos moles em equinos e bovinos. Apesar de ser aprovado para uso em cães, deve-se

evitar o uso de fenilbutazona nesta espécie, por causa de graves efeitos colaterais que provoca, como

distúrbios gastrintestinais, discra-sias sanguíneas, hepatotoxicidade e nefropatias. É contra-indicada em

animais com insuficiência cardíaca, hepática ou renal.

Dipirona (Novalgina®(HXV)) - A dipirona é um analgésico, antipirético e antiespasmódico com fraca

ação antiinflamatória. Isto se deve provavelmente à sua baixa ligação às proteínas plas-máticas, o que

conseqüentemente diminui sua concentração no local inflamado. Tem sido bastante utilizada em

equinos no alívio da dor na cólica e outros quadros de hipermotilidade gastrintestinal em animais de

grande e pequeno porte. É também usada em associação com hioscina (antiespasmódico) (Buscopan

Composto, p, aumentando o efeito antiespasmódico da dipirona. Os efeitos colaterais incluem

agranulocitose, leu-copenia e convulsões. Pode provocar hipoter-mia grave quando associado a

clorpromazina. A administração IM pode provocar reação local e formação de abscessos. Não deve ser

utilizada em animais para consumo humano.

Oxicans

Piroxicam (Feldene®(H)) - O piroxicam é um potente antiinflamatório, analgésico e antipirético. Possui uma elevada razão COX-2/COX-1, o que lhe confere uma baixa margem de segurança. É utilizado em cães e equinos nos distúrbios musculoesqueléticos, osteoartrite e no alívio da dor após trauma agudo ou após intervenção cirúrgica. Os efeitos colaterais são inúmeros, e os cães são especialmente sensíveis, e incluem gastrites, úlceras gástricas e gastrenterites hemorrágicas.

Meloxicam (Movatec®(H)) - Atualmente, junto com o celecoxib, é considerado um dos mais

seguros antiinflamatórios não-esteróides, por ser mais seletivo COX-2, sendo sua razão COX-

2/COX-1 em torno de 0,8 (Mitchell et ai., 1993), produzindo menos efeitos colaterais gástricos e

renais. É um potente inibidor de prostaglandinas e tromboxanos, além de aparentemente ter uma

ação condroprotetora. Em recente trabalho desenvolvido pela autora com a análise histopatológica

de estômago, rins e fígado de 20 cães, divididos aleatoriamente em dois grupos com 10 animais

cada, sendo o grupo A administrado com meloxicam na dose 0,2 mg/kg, VO, 24/24 horas, durante

7 dias, e o grupo B a mesma dose, porém durante 14 dias. Os resultados demonstraram que o

meloxicam não induziu nenhuma alteração significativa nos órgãos coletados, demonstrando

ser seguro no protocolo de 0,2 mg/kg, VO, 24/24 horas por até 14 dias de tratamento. Forsyth et ai.

(1998), em estudo da mucosa gastroduodenal através de endoscopia em cães que receberam

carprofeno, meloxicam e ketoprofeno em protocolos terapêuticos que variaram de 7 a 28 dias,

demonstram que o carprofeno induziu lesões graves menores, apesar de que não houve

diferença estatística significante (p 0,05) entr e as três drogas testadas. As incidências das lesões

aumentaram a partir do sétimo dia.

Nimesulida (Scaflam®(H); Nisulid®(H)) - É

um antiinflamatório não-esteróide seletivo COX-2 muito utilizado na pediatria humana. Vem sendo usado

experimentalmente em cães e gatos na dose de 0,7 a 7 mg/kg, VO, 24/24 horas. Aparentemente produz

menos efeitos em nível gástrico e renal. Possui também ação sobre as meta-loproteínas, sendo indicado

no tratamento de osteoartrites em cães.

Benzidamina (Benflogin®(H)) - Também é um antiinflamatório não-esteróide seletivo COX-2 muito

utilizado na pediatria humana. Vem sendo utilizado experimentalmente em cães e gatos na dose de 0,3 a

3 mg/kg, VO, 24/24 horas. Também é utilizado topicamente. Aparentemente produz menos efeitos

gástricos e renais.

Acetaminofeno ou Paracetamol (Tyie-noP^p - É um analgésico e antipirético com fraca ação

antiinflamatória. Esta ação pode ser explicada em virtude do paracetamol ser um fraco inibidor tanto

COX-1 quanto COX-2, e sua atividade analgésica e antipirética pode ser em razão de um efeito sobre

uma isoenzima COX específica do SNC. É pouco utilizado na Medicina Veterinária e é contra-indicado

em gatos, causando intoxicação grave com risco de vida. O tratamento desta intoxicação consiste na

administração de acetilcisteína (Fluimucil®(H)) na dose de 70 mg/kg, VO, 4 vezes por dia. Um outro

esquema terapêutico consiste numa dose inicial de 140 mg/kg, VO, seguida de uma dose de 70 mg/kg,

VO, a cada 6 horas até que se obtenha regressão do quadro. Os efeitos colaterais são vómitos, anemia

hemolítica, necrose hepática, hipoxia, cianose e icterícia.

Celecoxib (Celebra®(H)) - É o mais recente antiinflamatório não-esteróide seletivo COX-2 lançado no

Brasil. É utilizado na Medicina Humana com excelentes resultados antiinflamatórios e analgésicos, com

poucos efeitos colaterais. Ainda há poucos estudos em animais.

Dimetilsufóxido (DMSO) (Dimesol®(v)) -

Antiinflamatório de uso tópico em equinos e cães para redução de edema e inflamação em lesões

traumáticas ou otites. O seu uso IV é indicado em equinos para diminuir a pressão intracraniana e

edema cerebral. Suas ações incluem: eliminação de radicais livres, estabilização de membranas,

analgesia, elevação do fluxo sanguíneo local e aumento da introdução de outras drogas sobre a pele. Os

efeitos adversos são: edema, eritema, desidratação cutânea, alopecia no local de aplicação, prurido

(causado pela liberação de histamina), hipotensão. A pessoa que manipula o produto deve usar luva.

Glicosaminoglicanos (Condroton®(v); Rumalon®(H:)) - Os glicosaminoglicanos são utilizados

como antiinflamatórios em artropatias por melhorarem a mobilidade da articulação e a ressíntese

cartilaginosa. São usados em equinos e cães. Podem provocar reações de hipersensibi-lidade em

pacientes suscetíveis.

FLUIDOTERAPIA E

TRANSFUSÃO SANGUÍNEA

Hélio Autran de Morais

António Cezar de Oliveira Dearo

Patrícia Mendes Pereira

Peter Reichmann

FLUIDOTERAPIA EM ANIMAIS DE PEQUENO PORTE

Hélio Autran de Morais

DISTRIBUIÇÃO DA ÁGUA CORPÓREA E ELETRÓLITOS

A fluidoterapia é geralmente necessária para a correção da desidratação ou manutenção da hidratação em pacientes que não estão se alimentando ou bebendo água. A fluidoterapia pode também ser utilizada para manutenção do acesso vascular para administração de medicamentos ou durante a cirurgia ou para preservação da função renal em pacientes anestesiados. Desequilíbrios hidroeletrolíticos ocorrem em várias situações clínicas em animais domésticos. A água e os eletró-litos desempenham um importante papel na manutenção das funções orgânicas e a correção desses desequilíbrios é vital para o sucesso do tratamento. Um exemplo desse conceito pode ser observado em um cavalo portador de intenso des-conforto abdominal agudo que requer tratamento cirúrgico, mas que também teve perdas graves de fluidos e eletrólitos. Nesta situação, a não correção ou a correção inadequada dos desequilíbrios hidroeletrolíticos pode resultar no óbito do paciente, antes mesmo do início da cirurgia. A fluidoterapia, deve preceder a cirurgia nestes casos.

Nas espécies domésticas, aproximadamente 60% do peso corpóreo no adulto e 80% no neonato consistem de água que se encontra em constante movimento entre os compartimentos intracelulares (IC) e extracelulares (EC). O compartimento IC possui dois terços da água corpórea (40% do peso vivo), enquanto o compartimento EC possui o terço restante (20% do peso vivo). O líquido extracelular (LEC) é distribuído pelo compartimento plasmático (5%), intersticial (14%) e transcelular (1%). O líquido transcelular é representado pela água nas vias digestória e urinária, liquor, humor aquoso, cavidade peritoneal e líquido sinovial. Em herbívoros, especialmente em grandes ruminantes, a água contida no sistema digestório pode corresponder até 10 a 15% do peso corpóreo.

O constante movimento da água entre os compartimentos é decorrente do gradiente os-mótico existente entre os dois lados da membrana celular. Em outras palavras, esse movimento é determinado pelo número de partículas osmoti-camente ativas entre um lado e outro da membrana. Os principais íons responsáveis pela os-molaridade no LEC são o Na* e o Cl" e no líquido intracelular (LIC) são o K+ e os íons de fósforo. Alterações no equilíbrio hídrico entre os compartimentos podem ocorrer por diminuição da ingestão, aumento das perdas de fluidos ou ainda de uma combinação desses fatores. Alterações de volume em um dos compartimentos


podem modificar a pressão e a osmolaridade neste compartimento. Quando isto ocorre, há re-distribuição de água entre os compartimentos. Por exemplo, quando ocorre perda água do LEC, a concentração de sódio no LEC aumentará, elevando a pressão osmótica no LEC e favorecendo o movimento de água do LIC para o LEC até que se estabeleça um novo equilíbrio osmótico.

Líquidos são normalmente perdidos pelo organismo pelas fezes e urina e repostos por meio da ingestão de água, da água presente na comida e da água metabólica gerada pela oxidação tissular de nutrientes. As perdas sensíveis (urina) correspondem a cerca de 20 a 40 ml/kg/dia, enquanto as perdas insensíveis (fezes, respiração e transpiração) chegam a cerca de 20 ml/kg/dia. Portanto, em condições normais, um animal perde, diariamente, cerca de 50 ml/kg/dia (ou 5% do peso vivo) de água corporal. Esta perda diária é suprida por ingestão de igual quantidade de água. Em animais normais, o balanço hídrico diário é zero (perdas = ingestão). Desidratação acontece sempre que as perdas diárias excedam o aporte de água para o organismo (perdas > ingestão ou balanço hídrico negativo). A desidratação pode ocorrer por hipodipsia (diminuição do acesso à água, alterações neurológicas ou doenças sistémicas que impeçam o animal de beber) ou, mais comumente, por aumento das perdas. Aumento das perdas pode ser em virtude da poliúria, vómito, diarreia, febre, sudorese (equinos), queimaduras extensas e perdas para o terceiro espaço (por exemplo, ascite).

A desidratação é classificada de acordo com a tonicidade do fluido que permanece no organismo após a perda de água e eletrólitos em: hipotônica, hipertônica e isotônica. As manifestações clínicas de desidratação irão variar de acordo com o tipo de desidratação, sendo mais graves na desidratação hipotônica. Desidratação hipotônica acontece quando há perda de sal maior que de água, levando à hiponatriemia. Ocorre uma transposição de água EC para o espaço IC que levam à diminuição severa do volume circulante e sinais clínicos mais evidentes de desidratação. Hematócrito e proteínas totais aumentam pela grande perda de líquido extracelular. A desidratação isotônica ocorre quando a perda de sal é proporcional à de água. A concentração de sódio permanece normal, não havendo transposição de água entre o espaço EC e IC. Hematócrito e proteínas totais permanecem normais. Desidratação hipertônica acontece quando há perda de água maior que a de sal, levando à hipernatriemia. Há transposição de água IC para o espaço EC. A migração de líquidos de dentro das células para o espaço EC minimiza os sinais clínicos de desidratação. Hematócrito e proteínas totais estão minimamente alterados.

FLUIDOTERAPIA EM AMIMAIS DE COMPANHIA

Como Avaliar a Desidratação?

A fluidoterapia é feita em animais de companhia, principalmente para correção da desidratação. As principais causas de desidratação em cães e gatos estão descritas no quadro 19.1. O primeiro passo na avaliação de um paciente desidratado é estimar a gravidade das perdas hídricas por meio da história e do exame físico. Histórico de vómito, diarreia ou outras causas potenciais de perda de água podem indicar a presença de desidratação. O método mais preciso para o cálculo da desidratação é o conhecimento do peso do animal antes de ficar desidratado. Infelizmente, esta informação não é conhecida na maioria dos casos. A desidratação pode ser estimada clinicamente avaliando-se a elasticidade da pele, o tempo de refluxo capilar e as mucosas (Tabela 19.1). Como a elasticidade da pele é determinada pela gordura subcutânea, a desidratação pode ser subestimada em pacientes gordos e superestimada em pacientes caquéticos. Aumento nas proteínas totais (exceto em animais hipoproteinêmicos) e hematócrito (exceto em animais anêmicos) também podem ser usados para estimar a gravidade da desidratação, especialmente nos pacientes com desidratação hipotônica. Em animais desidratados, os rins conservam água em uma tentativa de preservarem o volume extracelular. Conse-qüentemente, a densidade urinária costuma estar alta (> 1.035 em animais de pequeno porte). Presença de isostenúria (densidade urinária entre 1.008 e 1.025) em um animal desidratado, sugere que perda de água pêlos rins é a causa da desidratação. A maior parte dos animais nesta situação tem insuficiência renal, embora pacientes com hipoadrenocorticismo, hiperadrenocorticismo, piometra e hipercalcemia, ou que estejam recebendo diuréticos, corticosteróides ou flui-doterapia, também possam apresentar desidratação e isostenúria concomitantes.

Fluidoíerapia e Transfusão Sanguínea 479

QUADRO 19.1 - Causas de desidratação hlpotônica, isotônica e hipertônica em animais de companhia

1) Hipotônica

a) Perda de fluido hipertônico diuréticos peritonite pancreatite uroabdome

b) Perda de fluido isotônico com reposição de água diarreia hemorragia hipoadrenocorticismo

2) Isotônica

a) Perda de fluido isotônico vómito diarreia hemorragia hipoadrenocorticismo

3) Hipertônica

a) Perda de fluidos hipotônicos vómito diarreia

diabetes melito insuficiência renal queimaduras

b) Perda de água diabetes insípido febre diminuição da ingestão de água

TABELA 19.1 - Estimativa clínica do grau de desidratação em animais de companhia Sinais clínicos

Perda

de água aproximada

Indetectável.

Diminuição da elasticidade da pele, mucosas secas.

Pequeno aumento no tempo de refluxo capilar, "enoftalmos", maior perda da elasticidade da pele.

Pele não retorna, aumento no tempo de refluxo capilar, sinais de choque?

Choque hipovolêmico.

Quais Fluidos Podem ser Usados?

Os fluidos administrados clinicamente podem ser divididos em cristalóides, colóides e outros. Cristalóides são soluções que contêm solutos ele-trolíticos e não eletrolíticos capazes de penetrar em todos os compartimentos corporais (por exemplo: Ringer com lactato, solução fisiológica de cloreto de sódio a 0,9%, glicose a 5%). Colóides são soluções com substâncias de alto peso molecular que se mantêm exclusivamente no plasma (por exemplo: plasma, dextran, etc.). Outros fluidos são aqueles utilizados em situações especiais e incluem sangue, seus derivados e substitutos (por exemplo oxiglobina) e soluções para nutrição parenteral total. Cristalóides são mais baratos sendo os fluidos de escolha para reidratação na maioria dos pacientes. Colóides são mais eficazes durante situações de emergência e em pacientes com hipoproteinemia grave.

Os cristalóides são divididos em cristalóides de manutenção e de reposição. Fluidos de manutenção são utilizados para repor as perdas diárias de fluidos hipotônicos e eletrólitos. A concentração de eletrólitos nestes fluidos (sódio e cloro = 40 a 60 mEq/1, potássio 15 a 30 mEq/1) é muito diferente da do plasma. Já os cristalóides de reposição têm concentração de eletrólitos similar a do plasma (por exemplo: Ringer com lactato) (Tabela 19.2). Cristalóides de reposição podem ser utilizados para manutenção em animais com função renal normal, desde que seja adicionado potássio ao fluido.

Algumas soluções podem ser adicionadas ao fluido administrado para compensar deficiências do fluido ou do paciente. Potássio na forma de KC1 é utilizado para prevenir hipocale-mia. As necessidades de manutenção de potássio são aproximadamente 15 a 30 mEq/1. A solução fisiológica de NaCl 0,9% tem O mEq/1, enquanto o Ringer com lactato tem 4 mEq/1. Conseqüentemente, todos os pacientes recebendo fluidoterapia que não tenham hiperca-lemia, devem ser suplementados com KC1 diluído no fluido. Quinze ml de KC1 a 10% fornecem 20 mEq de potássio (aproximadamente

Grau de

desidratação

Não aparente

Leve

Moderada

5 a 7%

8 a 9% Grave

10 a 12%

Choque 12 a 15%


TABELA Í9.2- Composição iônica, osmolaridade e tonicidade das principais soluções utilizadas em Medicina Veterinária

Solução

Ringer

com

lactato

Ringer

NaCl 0,9%

Glicose 5%

Glicofisio-

lógica

NaHCO} 5%

NaCl 7,5%

Plasma

Na* (mEq/1)

130

147,5

154

0

154

600

1.200

136 a 145

K* (mEq/1)

4

4

0

0

0

0

0

2,8 a 4,7

ci- (mEq/1)

110

156

154

0

154

0

1.200

98 a 108

Ca" (mEq/1)

3

4,5

0

0

0

0

0

5,5 a 6,5

Mg" (mEq/1)

0

0

0

0

0

0

0

1,4 a 2,2

HCO3-

(mEq/1)

28 lactato

0

0

0

0

600

0

24 a 30

Osm

(mOsm/1)

272

310

308

253

560

1.200

2.400

270 a 300

Tonicidade

Isotônica

Isotônico

Isotônica

Isotônica

Hipertônica

Hipertônica

Hipertônica

Isotônico

Glicose (g/D

0

0

0

50

50

0

0

i

Calorias/1

0

0

0

170

170

0

0

-

1,3 mEq/ml). Para obtenção de uma solução com 15 mEq/1 de potássio são necessários cerca de 10 ml de KCl a 10% por litro de Ringer com lactato e cerca de 12 ml de KCl a 10% por litro de solução de NaCl a 0,9%. Cálcio na forma de gluconato ou cloreto de cálcio é recomendado para pacientes com hipocalcemia sintomática, enquanto bicarbonato de sódio é utilizado em pacientes com acidose metabólica. Deve-se evitar o uso de bicarbonato e sais de cálcio no mesmo frasco para que a solução não precipite. O fluido a ser administrado para um paciente desidratado deve ser similar em composição e volume ao fluido perdido (Quadro 19-2). Em caso de dúvida, Ringer com lactato é uma excelente escolha, exceto naqueles pacientes com vómito agudo de conteúdo estomacal, com níveis circulantes altos de lactato (acidemia láctica, choque hipovolêmico) ou que não podem metabolizar o lactato (insuficiência hepática ou linfossarcoma). Nestes últimos, a solução de cloreto de sódio a 0,9% é a solução de escolha. Glicose a 5% é uma fonte de água. A glicose administrada é metabolizada pelas células, restando apenas água. Con-seqüentemente, glicose a 5% é uma fonte de água e não de caloria utilizada em pacientes com hi-pernatremia. Ela propicia apenas 15% das necessidades calóricas de manutenção e não ajuda se utilizada como fonte única de calorias para pacientes "que não estão se alimentando". Glicose a 5% também pode ser administrada a pacientes que apresentam alto-risco de desenvolver hipo-glicemia (por exemplo: pacientes com insulino-mas ou com risco para choque séptico como cães com parvo virose). Independentemente do fluido escolhido, a suplementação com potássio é imperativa em todos os pacientes não hipercalêmicos.

Como Administrar os Fluidos?

Os fluidos podem ser administrados por via intravenosa, oral, subcutânea ou intra-óssea. Embora exista uma boa absorção de fluidos por via intraperitoneal, esta via não é utilizada pelo risco de peritonite iatrogênica. A via intravenosa é a mais indicada em pacientes muito doen-

Fluidolerapia e Transfusão Sanguínea 481

QUADRO 19.2 - Escolha empírica do fluido a ser administrado, baseado no problema primário. Problema

Tipo mais provável de

desidratação

Outras anormalidades

Fluidos de primeira

escolha

Anorexia

Isotônica

Hipocalemia?

Ringer com lactato Solução

de NaCl 0,9%

Choque hipovolêmico

Isotônica

Acidose lática

Solução de NaCl 0,9%

Diabetes melito

Hipertônica

Acidose, hipocalemia, hipofosfatemia


de NaCl 0,9% (choque)

Diarreia

Isotônica ou hipertônica

Hiponatremia?, acidose?


de NaCl 0,9%

Hipoadrenocorticismo


Hipercalemia, hiponatremia


Insuficiência hepática


(vómito)

Glicofisiológica Solução de

NaCl 0,9%

Insuficiência renal


(vómito)

Acidose


de NaCl 0,9%

Linfossarcoma


Acidose lática?


Obstrução uretral


Hipercalemia, Acidose


Vómito com conteúdo

intestinal (bile)


Hipocalemia, acidose


de NaCl 0,9%

Vómito de conteúdo

estomacal


Hipocalemia, hipocloremia, alcalose

(primeiras 24 horas)


Ringer com lactato

tes, com desidratação grave ou com perda aguda de fluidos, sendo a via de eleição em situações emergenciais (pacientes que necessitem rápida expansão do volume circulante). A via intravenosa permite infusão diretamente no espaço intravascular de doses precisas rapidamente. As principais complicações desta via são: trombose, flebite, infecções, embolismo e hiper-hidratação. As veias mais utilizadas são as cefálicas, safenas e jugulares, embora outras veias também possam ser utilizadas em situações excepcionais. A via intra-óssea propicia uma excelente alternativa à via intravenosa em animais de pequeno porte ou muito jovens, pacientes com trombose ou vasos colapsados. Para todos os efeitos práticos, fluidos administrados por via intra-óssea caem diretamente na corrente sanguínea. Conseqüentemente, as vantagens da via intravenosa também se aplicam à intra-óssea. A via intra-óssea é particularmente útil em pacientes muito desidratados, porque a medula óssea não colapsa com a desidratação. Os locais mais utilizados para a administração intra-óssea são: tuberosidade da tíbia, fossa trocantérica do fémur, asa do íleo e tubérculo maior do úmero. As principais complicações, embora raras, são: osteomielite e dor.

A via subcutânea é prática e barata em cães de pequeno porte e gatos. Não pode ser usada em pacientes com vasoconstrição periférica (muito desidratados, hipotérmicos ou hipoten-sos), pois a vasoconstrição vai limitar a absorção de fluido do espaço subcutâneo. Se o fluido administrado ainda estiver no espaço subcutâneo seis horas após administrado, outra via deveria ter sido usada. É necessário um período de equilíbrio para que soluções administradas por esta via sejam absorvidas. Fluidos sem ele-trólitos (por exemplo: glicose 5%) não devem ser utilizados, porque primeiro eles retirarão ele-trólitos do líquido extracelular, agravando alterações preexistentes. Soluções hípertônicas não devem ser utilizadas por via subcutânea em virtude do risco de necrose. Soluções com mais de 35 mEq/1 de potássio causam dor e desconforto quando administradas por via subcutânea. A via


oral é a via mais fisiológica e deve ser utilizada em todos os pacientes que não estão vomitando, mesmo naqueles que estão recebendo fluidos por outras rotas. Qualquer fluido pode ser administrado desta forma, sendo a via ideal para soluções hipertônicas ou com alto teor calórico. Não deve ser a única forma de administração de fluidos em pacientes muito desidratados.

Como Administrar Fluidos por Via Intravenosa?

A administração de fluidos por via intravenosa deve ser feita por meio de cateteres. Os três tipos principais de cateteres são: agulhados (scalps), veia periférica e veia central. Os cateteres agulhados (diâmetro 19 a 25 G) são úteis para administração de soluções por um prazo curto (algumas horas). Não podem ser usados por períodos maiores, pois apresentam um alto-risco de punção do vaso e saem da veia facilmente por serem curtos. Cateteres agulhados também tendem a causar flebite por dano direto ao endo-télio. Os cateteres de veia periférica são ideais para canulação de veias periféricas para procedimentos rápidos ou fluidoterapia por até 72 horas. Apresentam um alto risco de trombose e infecção, embora menor que o os cateteres agulhados. Em alguns animais, o fluxo pode ser interrompido quando o animal flexiona o cotovelo. Nestes casos, é necessário a colocação de uma tala para evitar o fluxo posicionai. Cateteres de diâmetro 20 a 24 G são usados em gatos e cães com menos de 5 kg, cateteres 22 a 18 G em cães com peso entre 5 e 15 kg e cateteres 20 ou 18 G em cães com mais de 15 kg. Em situações emergenciais como ressuscitação ou choque, os cateteres maiores devem ser usados. Os cateteres de veia central são ideais para a canulação de veias centrais, permitindo a infusão de grandes volumes a velocidades rápidas, a administração de soluções hipertônicas ou viscosas, a retirada de sangue e a medição de pressão venosa central. A principal veia central utilizada é a jugular. Cateteres de diâmetro 22 G são usados em gatos e cães com menos de 5 kg, cateteres 22 a 19 G em cães com peso entre 5 e 15 kg e cateteres 19 a 16 G em cães com mais de 15 kg. Em situações emergenciais, os cateteres maiores devem ser usados. Como o cateter central é introduzido pelo interior da agulha, o diâmetro das agulhas de cateteres centrais é maior que o diâmetro do cateter.

A escolha da veia a ser utilizada para fluidoterapia depende da experiência do clínico, da acessibilidade da veia, do risco de contaminação (por exemplo, evitar áreas com lesão de pele) e da possibilidade de dano ao cateter pelo paciente. Veias centrais são mais indicadas em pacientes que necessitem retirada de sangue frequente (por exemplo, cetoacidóticos), que estejam recebendo soluções viscosas ou hipertônicas, ou pacientes que necessitem infusão rápida de grandes volumes (por exemplo, choque hipovolêmico) (Quadro 19.3).

Cateteres são uma das maiores fontes de infecção hospitalar e devem ser colocados após preparação cirúrgica do local. Eles devem ser inspecio-nados pelo menos três vezes ao dia e ter a bandagem trocada a cada 48 horas. Os cateteres não devem permanecer na veia por mais de 72 horas por causa do alto-risco de flebite e infecção. Todos os cateteres que não estejam recebendo fluidos devem ser irrigados a cada seis horas com solução fisiológica heparinizada.

Qual a Velocidade Ideal para Administrar os Fluidos?

A velocidade de administração é ditada pela rapidez e gravidade das perdas. Quanto mais rápidas e graves forem as perdas, mais rápido o déficit deverá ser reposto. Pacientes em choque hipovolêmico, que não estão sendo monitorados com

QUADRO 19.3 - Veias recomendadas para fluidoterapia intravenosa em animais de companhia*

• Soluções hipertônicas ou viscosas => veia central

• Infusão rápida de volumes grandes => veia central

• Vómito => veias centrais ou dos membros posteriores

• Diarreia => veias centrais ou dos membros anteriores

• Poliúria => veias centrais ou dos membros anteriores

• Anemia auto-imune ou vasculite => veias periféricas

• Tromboembolismo aórtico => veias centrais ou dos membros anteriores

• Torção de estômago => veias centrais ou dos membros anteriores

* FAUDSKAR, L.S.; MORAIS, H.S.A. Routes of fluid adminis-tration: Indications, contraindications, techniques, and complications.

In: BONAGURA, J.D. Kirk's Current Veteri-nary Therapy XIII. 13.ed. Philadelphia, WB Saunders, pp. 61-5, 2000. Com permissão.

F/uidoterapia e Transfusão Sanguínea 483

pressão venosa central, podem receber até um volume circulante por hora. Isto equivale a cerca de 90 ml/kg/h no cão e 55 ml/kg/h no gato. Pacientes nefropatas, cardiopatas e com alterações consideráveis na concentração de sódio têm chances maiores de desenvolver complicações decorrentes da fluidoterapia, especialmente quando da administração rápida. Fluidos contendo potássio não podem ser administrados a uma taxa maior que 0,5 mEq/kg/h de potássio. Em pacientes com desidratação grave, porém não em choque hipovolêmico, é tradicional iniciar-se com uma "dose de ataque" (30 a 100% do déficit estimado) nas primeiras três a seis horas e após retornar à velocidade normal para reposição das perdas. Em pacientes com desidratação leve ou aparente, o déficit estimado pode ser administrado em 24 horas. Em casos de desidratação moderada, pode-se utilizar ou não a dose de ataque, dependendo do paciente.

A velocidade de administração de fluidos é controlada pelo uso de equipos ou bombas de infusão. Com o uso de bombas de infusão, basta apenas programá-la e ela administrará a quantidade estipulada por hora. Já com equipos, é necessário que se saiba quantas gotas têm em l ml do equipo em questão. Equipos para adultos (macrométricos), em geral, têm 0,07 a 0,1 ml por gota (10 a 15 gotas por ml), enquanto equipos pediátricos (micrométricos), geralmente têm de 0,017 a 0,02 ml por gota (50 a 60 gotas por ml). Sabendo-se o total a ser administrado por dia, pode ser calculado o número de gotas por minuto para a regulagem da frequência de gotejamen-to. Por exemplo, quantos mililitros por minuto terão que ser administrados em um paciente para que ao final de 24 horas ele receba 600 ml? O primeiro passo, nestes casos, é calcular a quantidade de fluidos necessária por hora (total diário dividido por 24 horas ou 600 ml H- 24 h = 25 ml/h). Para obter-se o total por minuto, basta dividir o total por hora por 60 minutos (25 ml ^ 60 min = 0.4 ml/min). Utilizando-se um equipo adulto, em que cada gota tem 0,1 ml, este paciente necessitaria 4 gotas por minuto, ou uma gota a cada 15 segundos. Em muitos equipos, l gota a cada 15 segundos é uma frequência de gotejamento muito lenta para permitir a regulagem precisa. Nestes casos, é preferível trocar por um equipo pediátrico. Em um equipo com 0,02 ml por gota, 0,4 ml correspondem a 25 gotas por minuto. Isto resulta em aproximadamente l gota a cada 2 segundos.

Como Calcular o Total de Fluidos a Ser Administrado em 24 Horas?

A quantidade de fluidos a ser administrada em 24 horas deve ser suficiente para corrigir a desidratação inicial, suprir as necessidades de manutenção (= 5% do peso vivo) e compensar as perdas concomitantes (por exemplo: vómito, diarreia, poliúria).

As necessidades de manutenção de água são aquelas requeridas para a reposição de perdas fi-siológicas diárias. Estas perdas são proporcionais às necessidades calóricas diárias de manutenção do animal. Simplificadamente, considera-se que as necessidades de manutenção são de cerca de 40 ml/kg/dia em cães de grande porte e de cerca de 60 ml/kg/dia em cães de pequeno porte e gatos. Filhotes têm necessidades de manutenção maiores que os adultos (60 a 100 ml/kg/dia). Em animais de grande porte, as necessidades de manutenção são estimadas entre 50 a 100 ml/kg/dia, utilizando-se os valores inferiores para animais adultos e os superiores para animais jovens.

A quantidade de fluido necessária para corre-ção da desidratação inicial é calculada multiplicando-se o peso do animal (kg) pela porcentagem de desidratação. Deve-se somar a isto a quantidade de água que o animal deverá perder nas 24 horas subsequentes (manutenção ou aproximadamente 5% do peso) e um volume extra para as perdas concomitantes. Por exemplo, em um cão de 10 kg e desidratação de 10%, a quantidade de fluidos necessária para as primeiras 24 horas será de: Desidratação: Manutenção: Perdas

concomitantes: valor estimado Total: 1.500 ml de fluidos a serem administrados em 24 horas.

Um método alternativo, para determinação da quantidade de fluido a cer administrado em 24 horas, consiste em calcular-se o volume total como um múltiplo da taxa de manutenção (40 a 60 ml/kg). Pacientes com desidratação leve (5 a 7%) recebem em torno de 1,5 vezes a taxa de manutenção (75 ml/kg/dia), pacientes com desidratação moderada (8 a 9%) recebem 2 ?, 2,5 vezes a taxa de manutenção (100 a 125 ml/kg/dia), enquanto pacientes com desidratação grave (10 a 12%) recebem três vezes a taxa de manutenção (150 ml/kg/dia). Pacientes com mais de 12% de

10 kg x 10% = l kg = l l

10 kg x 5% = 0,5 kg = 500 ml


desidratação devem ser tratados para choque hi-povolêmico. Usando-se o mesmo exemplo ante-rior de um cão com 10 kg e 10% de desidratação, administra-se três vezes a taxa de manutenção ou 150 ml/kg/dia multiplicados por 10 kg = 1.500 ml/ dia. Embora os resultados sejam similares com as duas fórmulas, deve-se lembrar que este valor é uma estimativa. Reavaliação do paciente a in-tervalos fixos é necessária para se certificar de que ele está sendo de fato reidratado. Calcular o peso é uma maneira fácil e confiável de avaliar as alterações na quantidade de fluidos em um paciente. Se o peso é conhecido e o paciente não está se alimentando, variações no peso indicam alterações na quantidade de água. Um paciente desidratado que não ganha peso continua desidratado. Os déficits de líquidos, manutenção e perdas concomitantes devem ser avaliados dia-riamente e a quantidade calculada deve ser ad-ministrada nas 24 horas subsequentes.

A fluidoterapia deve ser monitorada para evitar a hiper-hidratação ou que o paciente não receba fluidos em quantidade suficiente para manter a hidratação. Pacientes oligúricos ou com problemas cardíacos devem ter um monitoramento mais intenso em virtude do alto-risco de hiper-hi-dratação. Pacientes como insuficiência renal ou hipernatremia demoram mais para ser hidratados. Além do peso corporal, a melhora clínica do animal e com recuperação da consciência e

atividade podem ser usados subjetivamente para avaliar a eficácia da reidratacao. Pressão venosa central pode ser utilizada em pacientes recebendo grandes quantidades de fluidos em um período muito curto de tempo (por exemplo, choque hipovolêmico).

Por que Alguns Pacientes São Difíceis de se Reidratar?

Algumas alterações clínicas dificultam a reidratacao do paciente. Pacientes com insufi-

ciência renal poliúrica podem perder quantida-

des muito altas de líquido pêlos rins. Nestes

casos, é necessário aumentar a quantidade de

fluido administrado, caso o animal não esteja

ganhando peso. Em pacientes com hipernatre-

mia, a hiperosmolaridade mantém o fluido nos

vasos impedindo a sua migração para o espaço

intracelular. O fluido que permanece nos vasos é

excretado pêlos rins, dificultando a hidratação

do paciente.

Alguns pacientes se tornam difíceis de rei-

dratar em consequência de falhas no seu manejo.

A persistência da desidratação por erro de

manejo pode ocorrer por erro matemático, pro-

blemas mecânicos ou falha na avaliação do pa-

ciente. As principais causas de persistência de

desidratação e os passos a serem tomados para

sua correção estão no quadro 19.4.

QUADRO T9.4 - Principais erros de manejo que dificultam a reidratacao

Causa Passos para correção Problema

Erro matemático Problemas

mecânicos

Erro na avaliação

do paciente

Erro no cálculo do volume diário.

Erro no cálculo da velocidade de

administração. Equipo errado.

Bomba não funciona.

Fluxo posicionai. Obstrução do cateter.

Administração muito rápida.

Demora na troca de frascos.

Erro no cálculo da desidratação. Perdas

insensíveis subestimadas (febre e taquipnéia).

Perdas sensíveis subestimadas. Perdas

concomitantes subestimadas.

Tabelas com volume e velocidade de

administração.

Confira o equipo.

Verifique a

bomba.

Mantenha o membro do animal em extensão. Verifique a patência do cateter. Marque em cada frasco, a hora em que deve

terminar. Registre as trocas

de frascos.

Reavalie o paciente.

Monitore o paciente.

Aumente o volume de

fluidos.

Fluidoterapia e Transfusão Sanguínea 485

Quais Problemas Podem Advir da Administração de Fluidos?

As principais complicações iatrogênicas relacionadas à administração de fluidos são o ex-travasamento subcutâneo, a hiper-hidratação e desequilíbrios eletrolíticos. Extravasamento de fluidos ocorre quando o fluido é administrado por via subcutânea e se caracteriza por um aumento súbito de volume do membro ou pescoço. Deve-se descartar a presença de infecção e trocar imediatamente o cateter. Medidas que ajudam a prevenir a administração subcutânea de fluidos incluem a monitoração constante do paciente, o ajuste da pressão de injeção e do alarme da bomba de infusão para que o alarme soe quando o cateter sair da veia e a não utilização de cateteres agulhados para procedimentos com mais de três horas de duração.

Hiper-hidratação ocorre quando a administração de fluido está acima do necessário para correção da desidratação e da capacidade do organismo de excretar este fluido excedente. É uma complicação muito rara em animais com funções renal e cardiovascular normais. Casos leves de hiper-hidratação são assintomáticos, mas todo o acúmulo de líquido deve ser considerado suspeito. Os principais sinais de hiper-hidratação são o surgimento de edema subcutâneo, quemose, ascite, efusão pleural e taquipnéia. Pacientes com alterações cardíacas no lado esquerdo ou bilateral (por exemplo, endocardiose de mitral, car-diomiopatia dilatada ou hipertrófica) têm tendência a desenvolver edema pulmonar, com dispneia e aparecimento de crepitações pulmonares. Pacientes com hiper-hidratação devem ser tratados como emergências. Deve-se suspender tudo o que está sendo administrado por via intravenosa e iniciar a administração de furosemida para aumentar a excreção renal de líquidos. Em casos refratários pode ser necessário diálise ou flebotomia.

Alterações eletrolíticas podem acontecer por causa da fluidoterapia. Hipocalemia ocorre sempre que não há suplementação de potássio nos fluidos, pois as necessidades de potássio excedem em muito a concentração de potássio nos fluidos mais usados. Além disso, a reidratação aumenta o fluxo tubular renal, elevando a excreção renal de potássio. Existe também uma tendência ao desenvolvimento de hipercloremia em pacientes recebendo Ringer com lactato ou solução de cloreto de sódio a 0,9%. Felizmente, esta hipercloremia raramente é sintomática. Hipernatremia pode ocorrer com o uso de soluções hipertônicas à base de sódio, enquanto hiponatremia pode acontecer quando se administram fluidos pobres em sódio (por exemplo: glicose a 5%). Hipofosfatemia é comum em pacientes com cetoacidose diabética e pode levar à anemia hemolítica. Para evitar os distúrbios eletrolíticos oriundos da fluidoterapia, deve-se antecipar as complicações que podem ocorrer em virtude de fluido escolhido, suplementação ou doença primária. O paciente deve ser monitorado e tratado assim que a alteração eletrolítica iniciar.

Que Outras Complicações

Podem Ocorrer com o Paciente

Recebendo Fluidos?

Sangramento, embolismo por ar, coágulos ou fragmentos do cateter, trombose local, flebite e infecção pelo cateter são problemas que podem ocorrer com o paciente durante a fluidoterapia. Sangramento em cateteres venosos são geralmente autolimitantes, exceto em pacientes com coa-gulopatias. De qualquer forma, é imperativo a monitoração do paciente recebendo fluidoterapia. Embolismo por ar pode acontecer durante a colocação do cateter ou pela presença de ar no equipo. Embolismo por trombos, em geral, acontecem quando se tenta desobstruir o cateter. Cateteres obstruídos devem ser trocados. Êmbolos tendem a parar na circulação pulmonar e podem, em casos mais graves, levar a angústia respiratória. Flebite ocorre quando há inflamação da veia por problemas mecânicos, químicos ou infecciosos. A flebite é importante para o clínico porque o animal pode apresentar prurido e tende a morder ou coçar o local. Flebite por problemas mecânicos acontecem por movimentação do cateter ou do membro ou pelo uso de cateteres rígidos (agulhados). Para prevenir o dano mecânico, deve-se sempre usar o menor cateter possível, o mais flexível, na maior veia possível, longe de articulações. Substâncias irritantes podem causar flebite química e, portanto, somente devem ser administradas em veias centrais, após diluídas. Outra causa importante de flebite é a infecção. O cateter é uma das maiores fontes de infecção hospitalar em hospitais humanos e veterinários podendo a infecção variar de flebite local

i


até a septicemia. A contaminação pode ocorrer durante a colocação do cateter ou por meio da migração de bactérias da pele. Os organismos mais comumente isolados de infecção pelo cateter são as enterobactérias e bactérias do género Staphylococcus. As principais medidas preventivas para evitar a infecção pelo cateter estão descritas no quadro 19.5. Sempre que houver suspeita de infecção pelo cateter, deve-se agir imediatamente procedendo-se a limpeza e fazer anti-sepsia local, removendo-se o cateter de forma estéril e submetendo sua ponta para cultura e antibiograma. Um cateter suspeito deve sempre ser trocado e não deve jamais permanecer na veia. Em todo o paciente hospitalizado que apre-sentar febre, o cateter é o culpado até que se prove o contrário.

Como Concluir a Fluidoterapia?

A fluidoterapia deve ser concluída quando a causa da desidratação for corrigida e o paciente estiver ingerindo água e alimentos em quantidade suficiente para manter-se hidratado. Deve-se observar algumas regras básicas para evitar complicações. O volume de fluidos administrado deve ser reduzido gradualmente (24 a 48 horas). Isto é especialmente importante em pacientes com problemas renais, cujo os rins não são capazes de se adaptar a mudanças súbitas no volume circulante. Pode-se iniciar administração de fluidos por via subcutânea próximo ao término da reidratação. Isto diminui os custos e os cuidados de enferma-

QUADRO 19.5 - Medidas para prevenir a infecção por cateter

Colocação asséptica

Tricotomia radical Anti-sepsia cirúrgica Técnica estéril

Monitoramento

Inspeção do local BID

Troca de bandagem a cada 48 horas

Outras medidas

Minimize:

- a desconexão do equipo

- a retirada de sangue pelo cateter

- a administração de drogas pelo cateter

NUNCA deixe o cateter no vaso por mais de 72 horas

gem para manutenção do cateter, além de reduzir a incidência de complicações. A administração oral de fluidos deve começar durante a fluidoterapia. A maioria dos pacientes continua ingerindo água durante a fluidoterapia. A administração de água facilita a transição na fase final da reidratação, além de diminuir as chances de desenvolvimentos de complicações como a hipernatremia.

FLUIDOTERAPIA EM ANIMAIS DE GRANDE PORTE

António Cezar de Oliveira Dearo

Em animais de grande porte, as condições clínicas mais comuns que requerem fluidoterapia são diarreias, choque, síndrome cólica, desidratação após exercícios físicos extenuantes sob condições climáticas adversas (por exemplo, endu-ro equestre), ruptura de bexiga em potros, desequilíbrios metabólicos, obstrução ou ruptura esofágica e doenças renais.

A maneira mais adequada de se determinar a necessidade e, ao mesmo tempo, elaborar o plano de reposição hidroeletrolítica é obtendo informações precisas na anamnese, no exame físico e, quando disponível, nas provas laboratoriais. Principalmente sob condições de campo, onde exames laboratoriais podem não estar disponíveis, o conhecimento prévio da fisiopatolo-gia inerente às mais variadas doenças é de fundamental importância para a elaboração de um plano de reposição hidroeletrolítica lógico e adequado. O tempo de evolução da doença, quantidade e frequência dos episódios de perdas hi-droeletrolíticas (por exemplo: diarreia, refluxo gastrintestinal colhido por sonda nasogástrica), ingestão de alimentos, micção, tratamentos efe-tuados, drogas, doses, intervalos de

aplicação, disponibilidade, qualidade e ingestão da água oferecida permitem obter uma noção preliminar acerca da gravidade de possíveis desequilíbrios. Um exemplo comum até os dias de hoje, e que exemplifica a importância da anamnese, é o uso inadequado de diuréticos (furosemida) adminis-trados por leigos a cavalos com cólica. Como a desidratação e a hipovolemia são, muitas vezes, as responsáveis diretas pela morte do animal, a perda de mais líquidos induzida pela terapia diurética agrava ainda mais o problema.


A severidade dos sinais clínicos varia com a

gravidade da desidratação, podendo incluir

perda de peso, aumento da frequência cardíaca e do tempo de refluxo capilar, perda

de elasticidade cutânea, ressecamento das

mucosas, diminuição da pressão arterial e da

pressão de pulso, distensibilidade jugular

diminuída ou retardada, diminuição da

temperatura nas extremidades e redução da

produção de urina. Porém, é interessante

ressaltar que, em situações clínicas em que a

perda hídrica não é acompanhada de perdas

eletrolíticas, o animal pode não apresentar

sinais de desidratação, mas, mesmo assim,

estar desidratado. Na prática, isso pode ser notado em animais que não se alimentam e

não ingerem água o que leva a desidratação

hipertônica. Na desidratação hipertônica, o

LIC é deslocado para o compartimento EC,

mantendo a volemia e minimizando os sinais

clínicos.

Clinicamente, a desidratação pode ser

subje-tivamente classificada em leve, moderada

e grave de acordo com a rigorosidade dos sinais.

Contudo, deve-se ter em mente que perdas

líquidas inferiores a 5% do peso corpóreo não

apresentam manifestações clínicas. Em termos práticos isso significa que nenhum sinal de

desidratação vai ocorrer em um cavalo adulto,

pesando 450 kg, até que aproximadamente 20

litros de fluidos tenham sido perdidos. A tabela

19.3 mostra os diferentes graus de

desidratação em função de algumas alterações

clínicas e laboratoriais. Deve-se ressaltar que

esses valores devem ser tomados apenas como

guia geral e não como valores absolutos.

O volume globular (VG) ou hematócrito e

a concentração de proteínas plasmáticas totais

(PPT) são as duas mensurações laboratoriais mais frequentemente utilizadas para se avaliar

o grau de desidratação. A elevação desses

índices é indicativo de perda hídrica. Outras

determinações como a ureia e a creatinina

séricas também podem ser empregadas com

essa finalidade, porém todos esses índices

devem ser interpretados com cau-

tela. É importante que o VG e a PPT sejam

analisados conjuntamente, pois, em algumas

situações, a interpretação isolada desses

valores pode resultar em erro. A estimulação simpática causada por condições de estresse ou

excitação pode provocar a contração esplénica

com liberação na circulação de mais hemácias.

Nessas circunstâncias, há aumento do VG não

por perda fluida, mas, sim, pelo aumento do

número hemácias não indicando, portanto,

desidratação. Em situações clínicas em que há

perda de proteínas associada a alterações

gastrintestinais (por exemplo: colite, peritonite)

ou diminuição da produção decorrente de

problemas hepáticos, as proteínas plasmáticas

podem apresentar-se diminuídas. Nessas si-tuações, a PPT perde seu valor como

indicador de desidratação. Em potros e

bezerros neonatos, os valores de VG e PPT são

muito variáveis não sendo, portanto,

indicadores fidedignos de desidratação.

Perdas hídricas podem suceder-se sem

que ocorram perdas eletrolíticas. Porém, a

grande maioria dos desequilíbrios hídricos é

acompanhada por desequilíbrios eletrolíticos e

ácidos-bási-cos de graus variados.

Qual Fluido Deve Ser Utilizado?

Tanto colóides como cristalóides podem ser utilizados. Colóides são substâncias de alto

peso molecular que, ao serem administradas,

aumentam a pressão coloidosmótica intravascular e, com isso, estimulam a passagem

de fluido do interstício para o plasma. O

dextran 70 e o plasma são os exemplos mais

comuns de colóides sintéticos e naturais,

respectivamente. Por questões de custo e pela

possibilidade da ocorrência de efeitos colaterais

associados à administração de colóides

sintéticos, o uso dessas substâncias é extrema-

mente restrito. O plasma é indicado

principalmente em potros ou bezerros que não

ingeriram de forma adequada o colostro e, por

isso, apresentam falha na transferência da imunidade passiva.

TABELA 19.3 - Estimativa clínica do grau de desidratação em animais de grande porte

Desidratação (%)

Classificação

. Turgor cutâneo

(segundos)

TPC (segundos)

VG (%)

PPT (g/dl)

5 a 7 8a 10 > 10

Leve Moderada Grave

2 a 3 3 a 5 >5

1 a2 2 a4 >4

4 0 a 50 50 a 65

>65

6,5 a 7,5 7,5 a 8,5

>8,5


O plasma também pode ser utilizado quando a PPT encontrar-se abaixo de 4 g/dl em virtude de perdas contínuas existentes ou por hemodilui-ção decorrente da fluidoterapia prolongada com cristalóides.

Os cristalóides são as soluções mais amplamente empregadas em Medicina Veterinária. De maneira geral, são utilizadas quando se objetiva a correção de alterações de volume, eletrólitos e do equilíbrio ácido-básico. A composição iônica das principais soluções usadas atualmente pode ser verificada na tabela 19.2. O uso de cristalóides deve, preferencialmente, ser baseado nas análises laboratoriais dos eletrólitos séricos e gases sanguíneos, do pH e do conhecimento da tonicidade da solução a ser empregada. Entretanto, em razão da indisponibilidade de parte desses recursos para a grande maioria dos profissionais, o bom senso embasado no conhecimento preliminar dos tipos de desequilíbrios, mais comumente relacionados à situação clínica em questão, é que determinará a escolha da solução mais adequada.

A solução de Ringer com lactato é a que apresenta composição mais próxima à do plasma. É a solução empregada na maioria dos pacientes como fonte inicial e emergencial de reposição hidroeletrolítica até que as análises laboratoriais possam direcionar melhor a fluidoterapia. Deve ser utilizada nas perdas de fluidos e eletrólitos acompanhadas de acidose metabólica. O lactato presente na solução é transformado em bicarbonato após metabolização hepática. É importante ressaltar, contudo, que distúrbios hepáticos intrínsecos ou estados de deficiência circulatória portal podem reduzir a biotransformação de lactato em bicarbonato e, com isso, reduzir o potencial alcalinizante da solução.

A solução de cloreto de sódio a 0,9% deve ser empregada quando houver hipercalemia, hi-ponatremia, hipocloremia e alcalose metabólica. As situações clínicas mais comuns que requerem o uso de NaCl 0,9% são a ruptura de bexiga em potros e a desidratação após exercícios físicos extenuantes com grandes perdas hidroeletrolíticas por meio do suor. A hipercalemia observada em potros com ruptura de bexiga contra-indica o uso de soluções contendo potássio, como, por exemplo, a solução de Ringer ou Ringer com lactato. A sudorese intensa observada em equinos submetidos a provas de longas distâncias com predomínio de metabolismo aeróbio (por exemplo:

enduro) e promovidas notadamente, em dias de altas temperaturas, determina urna grande deple-ção das reservas hidroeletrolíticas. Nessas situações, as perdas hídricas podem alcançar valores superiores a 40 litros durante a prova. Grandes quantidades de sódio, cloreto, potássio, cálcio e magnésio são perdidas pelo suor, entretanto, os íons sódio e cloreto são aqueles perdidos em maior quantidade. A perda excessiva de cloreto determina a mobilização de grandes quantidades de bicarbonato pelo organismo, resultando, dessa forma, em um quadro de alcalose metabólica hipoclorêmica.

A solução de glicose a 5% deve ser empregada em casos de hipoglicemia ou de desequilíbrios primariamente hídricos e não-eletrolíticos, ou seja, nos quais a desidratação é hipertônica. Na prática, isso pode ser encontrado em animais que não estejam se alimentando nem ingerindo água e apresentem hipernatremia. Situações clínicas envolvendo déficits tanto hidroeletrolíticos como energéticos são mais adequadamente corrigidas pelo uso de soluções eletrolíticas balanceadas, como Ringer com lactato, acrescidas de glicose a 20%.

O bicarbonato de sódio é usado para correção da acidose metabólica grave com pH inferior a 7,2 ou com déficit de base superior a 10 mEq/1. Na acidose metabólica de menor gravidade, a correção da perfusão tecidual por meio de administração de soluções eletrolíticas, como Ringer com lactato, associada à correção da causa primária, costuma corrigir o desequilíbrio ácido-básico. Sua administração deve ser cuidadosa e com base nos valores da hemogasometria, pois a administração em excesso pode provocar alcalose metabólica de difícil reversibilidade e depressão respiratória. A solução hipertônica de cloreto de sódio a 7,5% (2.400 mOsm/1), utilizada em situações

emergenciais em pacientes com choque hipovo-lêmico ou séptico, vem ganhando considerável espaço

na Medicina Veterinária nos últimos anos. Por ser uma solução hipertônica, promove a trans-locação de

fluidos do interstício para o plasma, aumentando, dessa forma, o volume circulante. Há melhora no

rendimento cardíaco, pressão arterial, fluxo plasmático renal e diminuição na resistência vascular

periférica e pulmonar. A solução hipertônica de NaCl a 7,5% deve ser utilizada somente em situações

emergenciais em que é


necessária rápida expansão do volume circulante. A rápida expansão volêmica permite a manutenção temporária das funções orgânicas até que medidas para correção da causa primária do choque sejam tomadas. O uso de soluções hipertô-nicas em pacientes com hemorragia grave, que não possa ser controlada por meio das manobras usuais de hemostasia, é contra-indicado. É importante lembrar que os efeitos destas soluções são temporários, com duração entre 90 e 120 minutos, e que a continuidade da expansão volêmica por meio de soluções eletrolíticas após a administração de NaCl a 7,5% é condição indispensável para a correção do desequilíbrio circulatório e hídrico.

Quantidade de Fluidos e Vias de Administração

O plano de reposição hidroeletrolítica deve incluir não só a escolha da solução mais adequada como também sua quantidade, via de administração e velocidade de reposição. Enquanto situações emergenciais com grandes déficits de volume requerem a administração rápida de grandes quantidades de fluidos nas fases iniciais, situações menos críticas determinam abordagem menos agressiva. O volume total de líquido a ser administrado deve incluir a quantidade de fluidos perdida pela desidratação e as necessidades diárias de manutenção. O déficit de fluido perdido pode ser calculado multiplicando-se a porcentagem estimada de desidratação pelo peso do animal em kg. Já as necessidades de manutenção são variáveis de acordo com a idade, ativida-de e temperatura ambiente. Animais jovens possuem maiores necessidades de manutenção em relação a animais adultos. De forma geral emprega-se a quantidade de 50 a 100 ml/kg/dia, utilizando-se os valores inferiores para animais adultos e os superiores para animais jovens. Imaginando-se como exemplo um cavalo de 400 kg, portador de cólica e que apresenta um grau de desidratação clínica estimada em 8%, o seguinte cálculo deve ser realizado para se determinar a quantidade total de fluidos a ser administrada num período de 24 horas:

Volume total = % desidratação x peso (kg) +

manutenção

Volume total = (8% x 400) + (50 x 400) Volume total = 32 + 20 = 52 litros

Tomando-se, agora, como exemplo um bezerro de 50 kg, portador de diarreia e desidratação clínica estimada em 10%, tem-se:

(10% x 50) + (100 x 50) 5 + 5 = 10 litros

Em animais de grande porte, as vias mais comuns utilizadas para a administração de fluidos são oral e intravenosa. Outras vias como in-traperitoneal e retal podem ser empregadas apenas em casos específicos. A via subcutânea não é utilizada em animais de grande porte, porque o espaço subcutâneo não comporta o grande volume necessário nestas espécies. A via oral é, sem dúvida nenhuma, a mais segura. Além de permitir a administração de grandes volumes de líquidos e eletrólitos, ela tem custo baixo. Entretanto, para que possa ser utilizada é necessário que as funções de transporte e absorção intestinais não estejam comprometidas, como é o caso de cavalos com cólica que apresentam grandes quantidades de refluxo pela sonda nasogástrica. Na prática, a via oral é mais utilizada em situações clínicas de desidratação, decorrentes de exercícios físicos, anorexia e cólica em equinos pro-vocada por compactação do cólon maior. Pode também ser utilizada em bezerros com diarreia. Em equinos, a administração é realizada por meio de sonda nasogástrica e a quantidade não deve ser superior a 6 a 8 litros a cada 30 a 60 minutos em animais adultos. Em bovinos e ruminantes de pequeno porte, utiliza-se uma sonda orogástri-ca, a qual é introduzida por meio de um guia de sonda metálico em forma de cilindro posicionado na cavidade oral. Preferencialmente devem ser administradas soluções hipotônicas ou isotônicas.

A via intravenosa é a via de eleição para a fluidoterapia na grande maioria das situações clínicas, principalmente, quando se deseja a administração de grandes volumes e de forma rápida. Nos últimos anos, inúmeros problemas relativos ao uso prolongado da via intravenosa em animais de grande porte, notadamente, no que diz respeito à "manutenção da veia", puderam ser solucionados pelo uso de cateteres intravenosos. A principal vantagem de sua utilização reside na manutenção prolongada do acesso intravenoso, suprimindo dessa forma, a necessidade de repetidas e inconvenientes venopunções que, em última análise, são as principais responsáveis por danos vasculares extensos e muitas vezes irre-

Volume total Volume total


versíveis. A escolha do cateter mais adequado deve levar em consideração o porte do animal, a velocidade de administração, o custo e a capacidade trombogênica do cateter, determinada fun-damentalmente pelo seu diâmetro e material de fabricação. Materiais como silicone e poliuretano são os que apresentam menor atividade trombogênica. Os cateteres mais usados em animais de grande porte são os de diâmetro 14 g e 16 g. Sempre que possível deve-se utilizar o cateter de menor diâmetro, pois quanto menor o trauma vascular, menores serão as chances de ocorrência de complicações. O conhecimento da maneira correta de introdução e manutenção do cateter são essenciais para a minimização dos danos vasculares e a maximização do tempo de uso do cateter. A introdução deve ser realizada de forma asséptica mediante o uso de luvas estéreis e rigorosa tricotomia e anti-sepsia do local. O sentido de introdução deve, preferencialmente, seguir a direção do fluxo sanguíneo. A prévia inje-ção subcutânea de 0,5 a l ml de lidocaína no local de perfuração facilita a manobra, especialmente em animais inquietos ou de difícil temperamento. Após a venopunção inicial realizada pela extremidade do cateter e verificada pela presença de sangue no bulbo do mandril, deve-se manter o mandril imóvel e deslizar apenas o cateter para o interior da veia mantendo-se o mandril apenas como guia. Após a remoção do mandril, deve-se acoplar ao cateter o tubo extensor (Ex-tensofix 60 cm - Laboratório B. Braun S.A.) já conectado ao equipo. A fixação do cateter é melhor realizada, por meio de suturas de fixação do tubo extensor à pele em dois únicos pontos intervalados por l a 2 cm, sendo o primeiro apli-cado imediatamente atrás da conexão em rosca do tubo extensor ao cateter. Terminada a fluido-terapia, deve-se heparinizar todo o conjunto (cateter e tubo extensor) tomando-se o cuidado de não permitir a entrada de ar no sistema. A extremidade livre do tubo extensor pode ser presa à crina do cavalo quando a veia utilizada for a jugular. Outras veias como a torácica lateral, cefálica e safena podem ser utilizadas, porém são de maior dificuldade quanto à manutenção. A obstrução do cateter, que muitas vezes decorre da coagulação do sangue no interior do conjunto, pode ser evitada mediante a "lavagem" de todo o sistema com uma solução heparinizada (10 UI heparina/ml de solução salina) a cada seis horas. Caso ocorra a obstrução, remover o cateter e reintroduzi-lo, de preferência, numa outra veia. O tempo de permanência do cateter é variável. De maneira geral, nenhum cateter deve permanecer posicionado na mesma veia por mais de 72 horas. Caso haja a necessidade do novo acesso intravenoso, cateterizar outra veia. Todo o conjunto deve ser inspecionado periodicamente e, na presença de sinais locais, como hipertermia, aumento de volume e sensibilidade dolorosa, deve-se remover o cateter imediatamente. A observação rigorosa às normas de higiene e anti-sepsia, relativas não só a introdução, como também a todo o período de manutenção do cateter, é condição indispensável para a se evitar a ocorrência de tromboflebites e septicemias.

A velocidade de administração de fluidos depende da severidade das alterações clínicas. De modo geral, a velocidade máxima não deve ultrapassar 10 a 20 ml/kg/h, entretanto, em situações críticas de grandes déficits hídricos, velocidades superiores podem ser necessárias nas primeiras horas. Velocidades maiores podem ser obtidas com o uso de bombas de infusão. Velocidades de administração muito rápidas podem provocar diurese pela rápida expansão plasmáti-ca sem, contudo, permitir a difusão do fluido administrado para outros compartimentos que, seguramente, apresentam déficits de volume.

Inúmeras situações envolvendo desequilíbrios hidroeletrolíticos, como diarreias graves, sequestro de fluidos no sistema digestório em cavalos portadores de cólicas obstrutivas e em animais que não estejam se alimentando, se caracterizam por deficiências de potássio em diferentes graus. Considerando que o potássio é o principal íon responsável pelo equilíbrio osmótico no LIC e que a hipocalemia grave pode resultar em distúrbios da condução neuromuscular esquelética e miocárdica, a suplementação de potássio deve ser instituída nessas situações. No entanto, a administração deve ser cautelosa uma vez que o excesso pode causar arritmias cardíacas seguidas de parada cardíaca. Como a maior quantidade do potássio (98%) concentra-se no LIC, a determinação sérica desse íon não representa com exatidão sua quantidade corpórea total. Mesmo assim esse valor pode servir como um guia para a reposição de potássio. Situações clínicas em que a concentração sérica ou plasmática de potássio se encontrar abaixo de 3 mEq/1 ou que o


cavalo esteja impossibilitado de ingerir alimentos podem ser suplementadas pela adição de potássio às soluções eletrolíticas na quantidade de 20 a 40 mEq/1 por via IV. A velocidade de administração não deve exceder a 0,5 mEq/kg/ hora. Caso se considere a via oral, a dose é de 40 g/450 kg, duas vezes ao dia. Tão logo o animal reassuma a ingestão de fibras os níveis de potássio são prontamente restabelecidos.

A taxa de infusão venosa de glicose a 5% em equinos não deve ultrapassar a 2 ml/kg/h. Em bovinos deve-se utilizar uma taxa mais baixa. É importante ressaltar que a rápida administração de soluções contendo glicose pode ser prejudicial por causar diurese osmótica, desidratação, giicosúria e hiponatremia. A solução hipertônica de XaCl 7,5% deve ser administrada na dose de 4 a 6 ml/kg por via IV, durante um período de no mínimo 15 minutos. Sua aplicação deve ser sempre seguida por soluções eletrolíticas isotônicas.

Tão importante quanto se conhecer as alterações mais comuns de cada situação e saber elaborar corretamente o plano de reposição hi-droeletrolítica, é a consciência de que a fluidote-rapia induz a novas mudanças da condição orgânica do paciente a cada instante. Nesse sentido, é de fundamental importância que toda a estratégia de reposição hidroeletrolítica possa ser revista de forma periódica e readaptada às novas condições do paciente.

TRANSFUSÃO DE SANGUE E SEUS DERIVADOS

Patrícia Mendes Pereira Peter Reichmann

INTRODUÇÃO

Desde os primeiros relatos de transfusões sngüíneas no século XVII, quando se transfundia sangue heterólogo na tentativa de se alterar o comportamento de quem o recebia, a medicina «ansfusional tem evoluído muito. Atualmente, as indicações para a transfusão de sangue total ou de um de seus componentes são a necessidade do restabelecimento da capacidade de transporte de oxigénio pelo sangue, deficiências na he-sia, transferência de imunidade passiva e hipoproteinemia ou hipovolemia. Atualmente, tanto em animais de pequeno porte como de grande porte, de acordo com as indicações específicas, o objetivo é utilizar preferencialmente os diferentes componentes sanguíneos individual-mente em substituição ao sangue total.

SANGUE TOTAL E SEUS COMPONENTES

O sangue fresco total é o sangue colhido há no máximo quatro horas. Ele pode ser utilizado diretamente para transfusões ou a partir dele podem ser obtidas todas as frações descritas a seguir.

Para a colheita podem ser utilizadas, de preferência, bolsas apropriadas contendo anticoa-gulantes adicionados ou não de fatores nutricio-nais ou preservantes para hemácias. Quando o volume é menor, o sangue também pode ser colhido em seringas heparinizadas.

Os anticoagulantes mais frequentemente usados são o citrato fosfato dextrose adenina (CPDA-1), o citrato ácido dextrose (ACD), o citrato de sódio e a heparina. Apenas os dois primeiros (CPDA-1, ACD) contêm fatores nutricionais para hemácias e, portanto, são os utilizados quando se pretende estocar o sangue colhido. O sangue colhido com citrato de sódio ou heparina deve ser transfundido logo após a colheita. O sangue fresco total fornece todos os componentes sanguíneos: hemácias, leucócitos, plaquetas, plasma e todos os fatores de coagulação e proteínas.

O sangue total estocado é o sangue fresco total colhido com CPDA-1 ou ACD e armazenado à temperatura de l a 6°C. O CPDA-1 tem propriedades preservativas de hemácias melhores que o ACD, permitindo a estocagem de sangue total canino por 28 até 35 dias, sangue total equino por 21 a 28 dias e sangue total bovino por 30 dias. O sangue total estocado pode ser utilizado para fornecer hemácias, proteínas plas-máticas e fatores de coagulação estáveis como o fibrinogênio.

O sangue fresco total pode ser separado em papa de hemácias e plasma por centrifugação ou

~1

sedimentação. Após a separação, a papa de hemácias deve ser colocada em temperaturas entre l e 6°C, o mais rápido possível. Deve se fazer uso de solução salina 0,9% para ressuspender as


hemácias, não sendo recomendado nenhum outro tipo de solução. O sangue total e a papa de hemácias estocados por mais de 14 dias podem conter concentrações de

amónia inaceitáveis para pacientes com doenças hepáticas graves, recomendando-se a utilização de sangue fresco para transfusão nesses pacientes.

O plasma colhido, separado e armazenado a

-18°C até seis horas após a colheita é chamado de plasma fresco congelado. O congelamento protege os fatores de coagulação lábeis V e VIII, e portanto o plasma fresco congelado contém todos os fatores de coagulação, além de todas proteínas plasmáticas e imunoglobulinas (Ig).

Se o sangue total não for processado rapidamente e o plasma for congelado após seis horas da colheita, ele é chamado de plasma congelado. O plasma congelado conserva concentrações adequadas apenas dos fatores de coagulação dependentes de vitamina K (II, VII, IX, X) e também de Ig.

O plasma fresco congelado e o plasma congelado mantêm suas características por um a dois anos, respectivamente, quando armazenados a

-18°C. O plasma fresco congelado ainda pode ser processado em crioprecipitado e crioplasma pobre. O

crioprecipitado é o precipitado obtido após o descongelamento parcial (a temperaturas entre l e 6°C) do plasma fresco congelado e contém alta concentração do fator de coagulação VIII, do fator de von Willebrand e de fibrinogênio. Este componente deve ser mantido a -18°C, tendo assim validade de um ano após a colheita. Após a preparação do crioprecipitado, o produto restante é chamado de crioplasma pobre. Este componente contém albumina e imunoglobulinas e também pode ser armazenado por até um ano a -18°C.

E, ainda, o plasma rico em plaquetas pode ser obtido por centrifugação diferenciada do plasma fresco. Este deve ser conservado em temperaturas entre 20 e 24°C e sob movimentação constante durante, no máximo, 5 dias.

Outro componente sanguíneo, o concentrado de granulócitos, referido para uso em seres humanos e em potros com septicemia, ainda não teve uma aplicação maior na Medicina Veterinária em virtude das dificuldades de obtenção, preparação e armazenagem.

INDICAÇÕES PARA A TRANSFUSÃO DE SANGUE E SEUS COMPONENTES

As indicações clínicas para transfusão de sangue e seus componentes estão descritas no quadro 19.6.

Indicações para Transfusão de Sangue Total e Papa de Hemácias

O principal objetivo da transfusão de sangue é a recuperação da capacidade de transporte de oxigénio e da volemia em casos de anemias graves por perda aguda de sangue. Quando a anemia é decorrente da perda ou destruição apenas de hemácias, sem hipovolemia, é indicada a transfusão de papa de hemácias. O hematócrito (Ht) determina a necessidade da transfusão, porém os valores-limite variam conforme a espécie.

Todo cão com Ht abaixo de 10% deve receber transfusão sanguínea para evitar danos aos órgãos vitais em consequência de a hipoxia grave. A reposição de hemácias também é necessária se o hematócrito diminuir rapidamente para valores abaixo de 20% no cão e abaixo de 12 a 15% no gato. Cães e gatos com hematócrito entre 10 e 17%, e que estiverem muito debilitados, também devem receber suporte transfusional. Quando mais de 30% do volume sanguíneo total é perdido, isto é, aproximadamente 30 ml/kg no cão e 20 ml/kg no gato, ou em casos de hemorragia aguda com pobre resposta ao tratamento convencional de choque também se deve recorrer à hemoterapia.

Em animais de grande porte, mais especificamente em equinos, em casos de hemorragia aguda intensa, um Ht menor que 20% representa um esgotamento de reservas esplénicas de hemácias e indica necessidade de transfusão. Em casos menos agudos, o valor-limite de Ht indicativo de transfusão é, dependendo de uma avaliação clínica, 10 a 12% e para casos crónicos o limite é de 7 a 8%.

A transfusão sanguínea em animais deve ser vista como medida terapêutica emergencial e de efeito limitado e transitório. Isto se deve ao fato de o tempo de vida das hemácias transfundidas ser bastante curto, principalmente em animais de grande porte: em equinos adultos, dois a seis dias, em bovinos, dois a três dias, caprinos, 2,4 a 5,1 dias e suínos até duas semanas. Em potros


QUADRO 19.6 - O uso de sangue e seus componentes de acordo com indicações clínicas*

Anemia

Trombocitopenia

Trombocitopatia

Coagulopatias

Isoeritrólise neonatal

Hipoproteinemia

Falha na transferência de imunidade passiva

Transferência de imunidade específica

Septicemia/endotoxemia

Septicemia/endotoxemia

Neutropenia grave

* Explicações mais detalhadas e considerações encontram-se no texto

recém-nascidos a meia-vida de hemácias transfundidas é de três a oito dias. Como em animais de grande porte, em casos de hemorragias agudas graves, a morte é consequência da hipovole-mia resultante, e não em virtude da falta de transporte de oxigénio, inicialmente pode ser mais indicado o tratamento para choque com soluções eletrolíticas iso ou hipertônicas. Em cães, a meia-vida das hemácias, quando houver compatibilidade sanguínea, é de aproximadamente 21 dias. Já o tempo de vida de hemácias compatíveis transfundidas em felinos é de 70 dias.

O curto tempo de sobrevivência das hemácias transfundidas também faz com que a indicação de transfusão em casos de anemias crónicas seja questionável.

A papa de hemácias deve ser usada para reparar deficiências na capacidade de carrear oxigénio e representa o componente ideal para pacientes com perdas de hemácias agudas (potros com isoeritrólise neonatal) ou crónicas, porém com volemia normal. Seu uso é especialmenteimportante em pacientes com problemas renais ou cardíacos, que não toleram sobrecarga circulatória.

Potros recém-nascidos com isoeritrólise neonatal, quando houver dificuldade em se encontrar um doador compatível, podem ser tratados com papa de hemácias da própria mãe, porém lavada. Para isso, ressuspende-se a papa de hemácias em solução fisiológica por duas a três vezes, desprezando-se o sobrenadante após novas sedimentações das hemácias. O inconveniente deste processo é a demora (várias horas) para se conseguir o produto necessário para um tratamento emergencial.

Indicações para Transfusão de Plasma

Como o plasma fresco ou fresco congelado contém todos os fatores de coagulação, é indicado no tratamento ou prevenção de sangramento em pacientes com deficiências de múltiplos fatores de coagulação, como em casos de doenças

Indicações Sangue e componentes

Sangue fresco total.

Sangue total estocado.

Papa de hemácias.

Sangue fresco total. Plasma

rico em plaquetas.

Sangue fresco total. Plasma

fresco. Plasma fresco

congelado. Crioprecipitado.

Sangue fresco total.

Sangue total estocado.

Papa de hemácias.

Plasma fresco.

Plasma fresco congelado.

Plasma congelado.

Plasma fresco. Plasma fresco

congelado. Plasma congelado.

Concentrado de granulócitos.


hepáticas graves ou de CID. Este componente também deve ser utilizado em casos de distúrbios hemostáticos congénitos (doença de von Willebrand, hemofilia) ou adquiridos (CID, intoxicação por varfarina) associados a sangramento grave ou quando esses pacientes necessitam de intervenção cirúrgica, e em casos de coagulopa-tia dilucional após transfusões maciças.

O plasma fresco ou fresco congelado também tem seu uso indicado em animais de grande porte no tratamento de patologias que resultam em hi-poproteinemia (<3 g/dl em bovinos, < 4 g/dl em equinos), quando da necessidade de expansão aguda de volemia, em casos de falha na transferência de imunidade passiva, ou quando se pretende fornecer imunidade específica em equinos (Rhodococcus equi, Salmonella typhimurium).

O plasma congelado conserva concentrações adequadas apenas de fatores de coagulação de-pendentes de vitamina K (II, VII, IX, X) estando, assim, indicado em casos de intoxicação por varfarina, hipofibrinogenemia e hemofilia B. Outras indicações para o uso deste componente são a hipoproteinemia e a reposição de IgG em re-cém-nascidos com falha na transferência de imunidade passiva.

Como em bovinos hemácias e plasma não se separam por sedimentação, mas apenas por centrifugação, na prática, tem-se utilizado sangue total, mesmo quando apenas o plasma seria o suficiente.

Na maioria das vezes, o crioprecipitado é usado para tratar cães portadores da doença de von Willebrand que serão submetidos à cirurgia. Seu uso também está indicado em casos de hemofilia ou de coagulopatias adquiridas (CID, intoxicação por varfarina) associadas à perda sanguínea aguda, ou quando estes pacientes serão submetidos à cirurgia.

O crioplasma pobre também é indicado em casos de hipoproteinemia e para reposição de IgG em recém-nascidos com falha de transferência de imunidade passiva, porém, pela dificuldade de processamento e obtenção, nestes casos, frequentemente, opta-se pela utilização de plasma fresco ou congelado.

O uso do plasma rico em plaquetas pode ser indicado em pacientes com trombocitopenia grave, disfunções plaquetárias congénitas ou adquiridas associadas a sangramento ou em casos em que estes pacientes serão submetidos a procedimentos cirúrgicos. Nestes casos, pode ser recomendado o uso do sangue fresco total ou do plasma rico em plaquetas como coadjuvante no tratamento, porém, é importante lembrar que as plaquetas são rapidamente destruídas após transfusão e que a contagem plaquetária pós-transfu-são não atinge valores adequados para evitar a continuidade de um sangramento em andamento. Como o volume de sangue colhido em gatos é pequeno, é difícil fazer o fracionamento deste, usando-se, então, geralmente, sangue total fresco ou estocado nesta espécie.

COLHEITA DO SANGUE

Em animais de pequeno porte, o sangue pode ser colhido da veia jugular ou da artéria femural, e esta última só deve ser abordada quando o animal estiver sedado. A veia jugular é preferida em virtude de fácil acesso e ao fato de haver menos problemas com formação de hematomas. Em animais de grande porte, o sangue é colhido da veia jugular.

O local da punção para colheita de sangue deve ser preparado com tricotomia e anti-sepsia cirúrgica. A contenção em animais de pequeno porte pode ser em decúbito lateral ou estação, enquanto animais de grande porte são contidos em estação em local apropriado e, dependendo da índole do doador, sedados para a colheita.

O sangue pode ser colhido em bolsas plásticas ou frascos de vidro com vácuo, ambos com anticoagulante. Os frascos de vidro contendo vácuo são menos adequados para a colheita de sangue por dificultarem a separação dos diferentes componentes sanguíneos e por que provocam hemólise, agregação plaquetária e inativa-ção dos fatores de coagulação VIII e XIII.

Quando é necessário colher pequenos volumes de sangue de cães, ou principalmente de gatos, pode-se fazer uso de seringas estéreis com heparina ou CPDA-1, com uma proporção de uma parte de anticoagulante para nove partes de sangue. Se a heparina for utilizada, o sangue deve ser transfundido imediatamente após a colheita, pois esta causa agregação plaquetária, inibe fatores de coagulação e não

possui efeitos preservativos de hemácias. A quantidade de heparina necessária em animais de grande porte é de


5 U/ml de sangue colhido. Porém, deve-se tomar cuidado com a quantidade total de heparina administrada ao paciente, pois pode resultar em deficiência de coagulação.

Após a punção e estabelecimento de fluxo de sangue, a bolsa, ou o frasco com vácuo, deve ser movimentada suavemente com o objetivo de homogeneizar o sangue com o anticoagulante sem causar hemólise. Para facilitar o fluxo de sangue, a bolsa deve ficar em posição mais baixa que o doador e deve-se aplicar garrote à veia proximal ao local da punção. A colheita não deve demorar mais que 15 minutos em animais de pequeno porte para se evitar estresse excessivo. Em animais de grande porte, deve-se utilizar equipamento adequado para que, em razão do grande volume colhido, se evite múltiplas punções do mesmo vaso. O recomendado é fazer o uso de uma balança para pesar a bolsa constante-mente durante a colheita, sendo o peso ideal desta, 500 g, com sangue e anticoagulante. Após a colheita e retirada da agulha deve ser feita compressão da veia jugular durante aproximadamente dois a quatro minutos.

Para o armazenamento dos componentes sanguíneos deve-se usarfreezer e geladeira exclusivos para o banco de sangue, com termómetro marcando temperatura máxima e mínima. Além disso, deve-se respeitar os critérios de temperatura e período de armazenamento de cada componente. Antes de qualquer componente ser usado, deve-se avaliar cuidadosamente o material para determinar qualquer alteração que comprometa a segurança ou a eficácia do produto durante e após a transfusão, sendo que as unidades suspeitas devem ser descartadas.

TIPOS SANGUÍNEOS E ESCOLHA DE DOADOR

Foram identificados oito tipos sanguíneos em cães. Estes compreendem os AEC (antígeno eritrocitário canino) 1.1, 1.2, 3, 4, 5, 6, 7, 8. Os tipos sanguíneos que têm o maior potencial de causar reações transfusionais são o AEC 1.1, 1.2 e 7, sendo assim, os doadores devem ser negativos para esses tipos sanguíneos.

Os felinos têm apenas três grupos sanguíneos A, B e AB, porém, ao contrário dos cães, possuem anticorpos naturais, sendo estes responsáveis por reações transfusionais hemolíticas, podendo ocorrer reações graves na primeira transfusão ou em filhotes de fêmeas primíparas. Assim, a tipificação sanguínea e/ou a prova de rea-ção cruzada constituem procedimentos indispensáveis para assegurar a compatibilidade entre esses animais.

Em equinos, os antígenos sanguíneos estão agrupados em sete sistemas: A, C, D, K, P, Q e U, cada um possuindo vários subgrupos, o que resulta em mais de 400.000 possibilidades de tipos sanguíneos diferentes, tornando praticamente impossível uma transfusão sanguínea totalmente compatível. Porém, apenas os antígenos Aã e Qa são potencialmente imunogênicos. Um doador deve, portanto, não ser apenas negativo para estes antígenos, como também não possuir anticorpos contra estes (não ter sido sensibilizado).

Ruminantes têm um número variado de grupos sanguíneos (bovinos pelo menos 13, ovinos sete a oito, caprinos pelo menos cinco). Independente do número de diferentes grupos sanguíneos em ruminantes, estes não possuem ou têm poucas hemolisinas circulantes naturalmente e, portanto, uma primeira transfusão pode ser realizada com riscos menores de ocorrerem reações adversas fatais. Cuidados devem ser tomados quando de transfusões repetidas, a partir de sete dias da primeira.

Em suínos, existem 15 grupos sanguíneos e estes também possuem poucas aglutininas circulantes naturalmente. Eventuais reações, mais frequentemente, estão relacionadas ao fator A.

Os doadores caninos devem ter entre l e 8 anos e peso acima de 27 kg. Cães pesando mais de 27 kg podem doar 450 ml de sangue a cada três semanas sem efeitos adversos ou necessidade de suplementação nutricional. Se estiverem recebendo suplementação nutricional podem doar 22 ml/kg a cada dez a 21 dias. Os doadores podem ser machos castrados e fêmeas castradas e/ou nulíparas. O sangue total e o plasma de animais que já estiveram prenhez ou que receberam transfusão sanguínea prévia não devem ser usados em decorrência da possibilidade de exposição a hemácias estranhas e subsequente formação de anticorpos. Os doadores são examinados periodicamente e anualmente deve ser feitos perfil bioquímico, urinálise e sorologia para Brucella canis, Erlichia sp., Dirofilaría immitis,


Borrelia burgdorferi, Babesia sp., dependendo da localização geográfica. Antes de cada doação, é feito exame clínico e hemograma completo do doador. Cães não apresentam aloanticorpos naturais, então uma primeira transfusão pode ser realizada com uma certa segurança sem reação cruzada prévia, exceto em casos de anemias imu-nomediadas. Entretanto, para cães que receberam transfusão há mais de quatro a sete dias deve ser feito, obrigatoriamente, o teste da reação cruzada antes da próxima transfusão.

Os doadores felinos devem ter entre 2 e 5 anos e peso acima de 4 kg, sendo preferível um peso entre 5 e 7 kg. O volume sanguíneo máximo a ser colhido em felinos é de 11 a 15 ml/kg, a cada 21 dias. Entretanto, esse volume representa uma maior porcentagem do volume sanguíneo total dos felinos em comparação à porcentagem do volume sanguíneo total dos cães. Por esta razão, gatos podem desenvolver hipotensão como reação adversa após a doação. Quando for preciso sedar esses animais, deve-se escolher sedativos que minimizem a hipotensão. Outra medida que pode ser tomada é a administração de solução salina intravenosa, em duas a três vezes o volume sanguíneo colhido. Os doadores podem ser machos castrados e fêmeas nulíparas ou castradas. Anualmente, deve ser feito perfil bioquímico completo e devem ser testados para dirofilariose, hemobartonelose, vírus da leucemia virai felina (LVF) e vírus da imunodeficiên-cia virai felina (FIV) e peritonite infecciosa felina (PIF). Os gatos doadores devem ser regularmente vacinados contra rinotraqueíte, calicivírus, pan-leucopenia, clamídia e raiva.

O comportamento dos doadores caninos e felinos é uma consideração importante, já que a escolha cuidadosa dos mesmos elimina a necessidade de tranqüilização, diminuindo o tempo da colheita e a relutância dos proprietários em trazer os animais para serem doadores.

O doador equino idealmente pesa pelo menos 450 kg, é do sexo masculino, castrado ou não, tem valores de Ht e proteínas plasmaticas normais, é negativo para anemia infecciosa equina e não possui os grupos sanguíneos Aã e Qa nem anticorpos contra estes. Fêmeas só devem ser consideradas como doadoras se forem nulíparas. Deve-se dar preferência a indivíduos da mesma linhagem ou raça do receptor, uma vez que, assim, diminuem-se as diferenças relacionadas aos grupos sanguíneos. Um equino de 500 kg pode doar 6 a 8 litros de sangue, ou 20 a 25% de sua volemia, ou 1,5 a 2% do seu peso vivo em sangue a cada 30 dias sem sequelas.

Os doadores ruminantes devem ser livres de doenças virais, bacterianas e hemoparasitárias e podem, quando não gestantes, doar até 20% de sua volemia ou 10 a 15 ml de sangue por kg de peso vivo, a cada duas a quatro semanas sem respostas adversas. Em ruminantes de pequeno porte, deve-se de preferência escolher doadores maiores, que conseqüentemente poderão fornecer um volume de sangue maior, evitando-se assim a mistura de sangue de múltiplos doadores para um mesmo receptor. Principalmente em bovinos, a escolha de animais calmos e sem excessos de gordura facilita a colheita de sangue.

TESTES DE COMPATIBILIDADE

Para se verificar a compatibilidade entre plasma e hemácias de doadores e receptores, e identificar a presença de anticorpos preexistentes responsáveis por hemólise ou hemoaglutinação, utiliza-se a prova de reação cruzada (Quadro 19.7).

Esta prova tem como objetivo diminuir o risco de reações transfusionais, principalmente onde a tipificação sanguínea não é feita. Embora a ocorrência de reações transfusionais imediatas em uma primeira transfusão seja rara, é recomendado que se faça a prova da reação cruzada antes de qualquer transfusão, principalmente quando a indicação para esta transfusão são problemas auto-imu-nes. Deve ser obrigatoriamente realizada em pacientes a partir da segunda transfusão. É importante lembrar que em cães a prova de reação cruzada não identifica incompatibilidade aos grupos AEC 1.1 e 1.2 se não houver sensibilização prévia e não representa um substituto para a tipificação sanguínea. Apenas a prova de reação cruzada não é suficiente para se determinar definitivamente se há incompatibilidade entre doador e receptor. Para isso, ainda é necessário testar o sangue com uma fonte exógena de complemento (teste de Coombs com soro de coelhos).

Há dois tipos de reação cruzada, a maior e a menor. Na reação maior cruzam-se hemácias do doador com plasma do receptor para verificar a presença de anticorpos no receptor contra as he-

Fluidoterapla e Transfusão Sanguínea 497

QUADRO 19.7 - Procedimentos para realização da prova de reação cruzada

1 P.nlhRr çsnoiip Rm t-iihriç rom FFlTA Hn rprpntnr fníiripnfp^ p Hnf.O nnssívpl(\ 1. Colher sangue em tubos com EDTA do receptor (paciente) e do(s) possível(is) doador(es) ou separar amostras do

sangue colhido da bolsa de colheita de sangue.

2. Centrifugar (1.000 x g por 5 minutos) para separar o plasma das hemácias (papa de hemácias).

3. Remover o plasma de cada amostra com uma pipeta e transferir para um tubo limpo de vidro ou plástico

etiquetado.

4. Lavar as hemácias 3 vezes com salina tamponada (centrifugar a 1.000 x g por 5 minutos em cada lavagem e

retirar a salina após cada centrifugação); após a última lavagem, retirar a salina restante.

5. Ressuspender as hemácias em uma solução de 3 a 5% (5 gotas de papa de hemácias ± a l ml de NaCl

tamponada).

6. Preparar para cada doador 3 tubos etiquetados com prova maior (a), prova menor (b) e recipiente controle (c).

Adicionar em cada tubo 4 gotas (100 jil) de plasma e 2 gotas (50 ul) da suspensão de hemácias, como a seguir: a) Reação cruzada maior: plasma de receptor + hemácias do doador; b) Reação cruzada menor: plasma do doador + hemácias do receptor; c) Controle do Receptor: plasma do receptor + hemácias do receptor.

7. Homogeneizar delicadamente e incubar por 15 minutos em temperatura ambiente.

8. Centrifugar por 15 a 30 segundos a 1.000 x g.

9. Examinar o sobrenadante para verificar hemólise.

10. Ressuspender delicadamente o "botão" de hemácias para verificar aglutinação macroscópica.

11. Se aglutinação macroscópica não for observada, transferir uma pequena quantidade da amostra para uma lâmina

e examinar (procurar) aglutinação microscópica.

12. Análise dos resultados: - Positivo (se há hemólise e/ou aglutinação); - Negativo (se não ocorreu hemólise).

macias do doador. Esta prova é a mais importante, devendo ser sempre compatível. Na menor cruzam-se hemácias do receptor com plasma do doador para verificar a existência de anticorpos no plasma do doador contra as hemácias do receptor. É usada concomitantemente com a anterior, principalmente na segunda transfusão, porém é menos importante em razão da diluição do plasma do doador no paciente. Assim, exceto em casos de isoeritrólise neonatal, produtos do plasma podem ser administrados sem que haja a necessidade de se fazer a prova de reação cruzada ou tipificação sanguínea, a não ser que uma grande quantidade seja necessária. A transfusão de sangue para o qual a reação cruzada foi negativa não previne sensibilização do receptor ou riscos de reações transfusionais neste. Ela simplesmente indica que no presente momento não há anticorpos significativos contra hemácias. Para prevenir a sensibilização, o sangue deve ser tipificado.

Deve-se lembrar que a reação cruzada só testa a presença de anticorpos contra hemácias, não detectando anticorpos contra leucócitos ou plaquetas. Anticorpos contra essas células podem causar reações transfusionais moderadas a severas.

A incompatibilidade manifesta-se por hemólise ou aglutinação, sendo que, na ausência de incompatibilidade macroscópica, esta deve ser confirmada microscopicamente com relação à aglutinação.

VOLUME PARA TRANSFUSÃO Sangue

A fórmula para cálculo do volume de sangue a ser transfundido está descrita no quadro 19.8. Em animais de pequeno porte, o objetivo da transfusão em pacientes com anemia é aumentar o

hematócrito pós-transfusional para 25 a 30% em cães e 15 a 20% em gatos. Nestas espécies, o volume de sangue a ser transfundido ainda pode ser calculado da seguinte maneira:


QUADRO 19.8 - Fórmula para cálculo do volume de sangue necessário para uma transfusão

Volume (em litros) - peso x fator* x (Ht pretendido - Ht receptor)

[Ht pretendido]

* Fator: cães = 0,09

gatos = 0,07

animais de grande porte = 0,08

potros recém-nascidos = 0,15

Obs.: Pode se substituir o valor do Ht pelo de hemoglobina.

• 10 ml/kg de papa de hemácias ou 20 ml/

kg de sangue total para aumentar em 10% o

Ht do receptor;

• 2,2 ml/kg de sangue total (doador com Ht

de 40%) para aumentar em 1% o Ht do re-

ceptor.

Porém, em animais de grande porte, em vir-tude do tamanho destes, seguindo-se à risca a

fórmula citada, o volume de sangue a ser trans-

fundido seria muito grande para uma aplicação

em um tempo e a custo razoável. Na prática, o

que se recomenda é a transfusão de 6 a 8 litros

de sangue para um equino ou bovino adulto. Isto

corresponde a aproximadamente 10 a 15 ml de

sangue por kg de peso vivo do receptor e eleva

o Ht deste em até 3 a 4% em bovinos e equinos.

Também corresponde ao volume que um único

doador pode fornecer, evitando-se assim a

mistura de sangue de diferentes origens e

aumento no risco de reações adversas.

Em potros com isoeritrólise neonatal é indi-cada a aplicação inicial de l a 2 litros de sangue,

se necessário complementados com mais l a 2

litros/dia nos dias seguintes.

Plasma

A quantidade de plasma requerido para trata-mento de hipoproteinemia/hipoalbuminemia pode ser calculada pela fórmula descrita no quadro 19.9.

Este tratamento, porém, é considerado uma solução emergencial, não dispensando o suporte nutricional ao paciente. Ainda, o volume aplicado seguindo-se a fórmula acima pode resultar em so-brecarga circulatória, uma vez que o líquido apli-cado, em razão de sua pressão coloidosmótica, sofre pequena redistribuição para o leito extra-vascular.

São necessários 6 a 7 litros de plasma para se elevar em apenas l a 2 g/dl os valores de proteína plasmática em equinos. Este pequeno aumento nos valores totais se deve em parte a uma redistri-buição das proteínas plasmáticas para repor defi-ciências fora do leito vascular. Porém, após apli-cação de plasma em equinos com hipoprotene-mia, mesmo com elevação mínima de valores de proteínas plasmáticas totais, muitos casos apre-sentam uma resposta clínica favorável evidente. Em bovinos um volume mínimo de 5 litros de plasma é necessário para se perceber aumentos nos níveis de proteínas circulantes no receptor.

Quadro 19.9 - Fórmula para cálculo do volume de plasma a ser transfundido em casos de hipoproteinemia

Volume (em litros) = Vol. plasmático do receptor x (PtP pretendido - PtP receptor)

PtP pretendido

Volume plasmático = Volemia x % plasma no sangue x peso

em que:

Volemia: Cães = 0,09 Gatos = 0,07 Animais de

grande porte = 0,08

% Plasma no sangue: Cães e Gatos = 0,60

Animais de grande porte = 0,65

Obs.: A mesma fórmula pode ser utilizada substituindo-se o valor da PtP (proteína total plasmática) pelo valor da albumina.


Em potros sadios (45 kg, PV) com falha na transferência de imunidade, l litro de plasma eleva em aproximadamente 200 mg/dl os níveis circulantes de IgG. Contudo, em potros enfermos, o mesmo volume de plasma eleva em apenas 100 mg/dl os valores de IgG. Em bovinos a transfusão de 2 litros de plasma é recomendada para se obter níveis mínimos aceitáveis de imunidade em um bezerro com 45 kg. Recém-nascidos com septicemia devem ter os níveis de IgG monitorados durante o curso da enfermidade, para se determinar a necessidade de novas transfusões de plasma.

Em pacientes com distúrbios hemostáticos, o objetivo é controlar o sangramento. O plasma fresco congelado e o plasma congelado são administrados em cães e gatos na dose de 6 a 10 ml/kg. Em equinos, a dose recomendada de plasma fresco, nestes casos, é de 15 a 30 ml/kg. O crioprecipitado é usado em cães e gatos na dose de 12 a 20 ml/kg. Nos casos de sangramento em virtude da deficiência de fatores de coagulação estas doses podem ser repetidas até o controle da hemorragia.

O plasma rico em plaquetas deve ser administrado na dose de 5 ml/kg. Esta quantidade de plasma rico em plaquetas aumenta a contagem plaquetária em 5.000 a 10.000 plaquetas/mm3 em animais de pequeno porte. A contagem total de plaquetas pode ser elevada em 30.000 plaquetas/mm3 com a aplicação de 8 x IO11 plaquetas em um equino de 500 kg.

TRANSFUSÃO

Os componentes sanguíneos, com exceção do plasma rico em plaquetas, devem ser aquecidos a temperaturas entre 22 e 37°C antes de serem transfundidos. Nenhum componente deve ser aquecido a mais de 37°C, pois altas temperaturas destroem fatores de coagulação estáveis e lábeis, causam precipitação de fibrinogênio e de proteínas e acabam com a habilidade dos eritró-citos de recuperar a capacidade de carrear oxigénio. Outra alternativa é deixar o sangue à temperatura ambiente por cerca de 30 a 60 minutos, desde que o animal não esteja hipotérmico.

Os componentes do sangue podem ser administrados em cães e gatos pelas veias cefálica, safena e jugular, além da via intra-óssea, que podem ser utilizadas em pacientes pequenos ou neonatos, ou em pacientes com perfusão periférica deficiente. Em animais de grande porte, geralmente, é utilizada a veia jugular. Porém, em leitões, cordeiros ou cabritos a via intraperitoneal também é viável. Deve-se, necessariamente, utilizar equipos com filtro para remover coágulos e outros materiais particulados como os agregados plaquetários.

A transfusão sanguínea deve ser feita em período máximo de quatro horas, para evitar o risco de contaminação bacteriana e perda funcional dos elementos sanguíneos.

Em caninos e felinos, a velocidade de administração deve ser lenta nos primeiros 30 minutos. Caso o paciente não apresente nenhuma rea-ção, pode-se aumentar a velocidade para 10 a 20 ml/kg/hora. Em animais cardiopatas ou nefro-patas deve-se respeitar a velocidade de 4 ml/kg/ hora.

Em animais de grande porte, é recomendada, inicialmente, a aplicação de um volume menor mais lentamente (0,1 ml/kg por dez a 15 minutos) até que se tenha razoável certeza de que não ocorreram ou ocorrerão reações adversas, a partir daí pode-se aumentar a velocidade de transfusão até 20 ml/kg/h. Em bovinos também se recomenda a aplicação de aproximadamente 200 ml, após aguardar aproximadamente 15 minutos para, então, se iniciar a transfusão, caso não tenha ocorrido reação.

Reações Adversas à Transfusão

A severidade da maioria das reações transfu-sionais é dose-dependente e seu reconhecimento precoce pode evitar grandes complicações. Assim, o paciente deve ser cuidadosamente monitorado, principalmente nos primeiros 30 minutos da transfusão. Quando se suspeitar de reações adversas, a transfusão deve ser interrompida imediatamente (por, no mínimo, 10 a 15 minutos) e o paciente avaliado. Deve-se verificar se a velocidade usada está correta. Sinais de febre leve ou de hipersensibilidade tipo I geralmente desaparecem e a transfusão pode ser reiniciada lentamente. Em cães, as reações de hipersensibilidade leves a moderadas (prurido, eri-tema e urticária) costumam responder bem à di-fenidramina (l a 2 mg/kg, IM) e prednisolona (4 mg/kg). Em animais de grande porte recomen-


da-se o tratamento de reações leves com administração de flunixin meglumine. A transfusão pode ser retomada em ritmo mais lento após 15 minutos, independentemente da espécie.

No caso de reações intensas, sugestivas de anafilaxia, é indicado o uso de drogas com ação anti-histamínica ou adrenérgica (animais de pequeno porte: difenidramina l a 2 mg/kg; animais de grande porte: epinefrina 0,01 a 0,02 ml/kg de uma solução 1:1.000, IM ou SC), fluidoterapia intravenosa e glicocorticóides (animais de pequeno porte: 4 mg/kg, prednisolona), após a imediata interrupção da transfusão. O sangue ainda não transfundido deve ser descartado.

Em casos de reações com hemólise intensa em animais de pequeno porte ainda pode ser utilizado heparina na dose de 75 Ul/kg via SC, a cada seis horas e prednisolona. A heparina é contra-indicada em pacientes com sangramento.

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Manual de terapêutica