MEDICAMENTOS OBTIDOS POR NANOTECNOLOGIA: DESAFIOS E ...cienciasfarmaceuticas.org.br/wp-content/uploads/2019/08/Medicam… · Nanotecnologia •A nanotecnologia é o entendimento e

Medicamentos obtidos por nanotecnologia: desafios e oportunidades

Adriana Raffin Pohlmann

Interdisciplinaridade

• A nanotecnologia está revolucionando muitos setores tecnológicos e indústrias: • tecnologia da informação,

• segurança interna,

• medicina,

• transporte,

• energia,

• segurança alimentar e

• ciência ambiental, dentre muitos outros.

https://alexandrommv.wordpress.com/2014/05/03/o-enigmatico-mundo-da-nanociencia/

https://www.nano.gov/you/nanotechnology-benefits

Nanotecnologia

• A nanotecnologia é o entendimento e controle da matéria em nanoescala, em dimensões entre aproximadamente 1 e 100 nanômetros, onde fenômenos únicos possibilitam novas aplicações.

• Abrangendo ciência, engenharia e tecnologia em nanoescala, a nanotecnologia envolve imagens, medidas, modelagem e manipulação de matéria nessa escala de tamanho.

https://www.nano.gov/nanotech-101/what

Biolab

União Europeia

• Nanomaterial

0.01 0.1 1 10 100 1000

Nu

mer

o (

%)

micrometros

mediana ≤ 100 nm

http://www.abdi.com.br/Estudo/GUTERRES%20E%20POHLMANN%20APRSENTACAO%20FINAL%20corrigida.pdf

Nanomateriais

• Nanosized and nanostructured materials• Estrutura formada por ligações primárias

• Estrutura formada por ligações secundárias

dendrímeros fulerenos nanotubos de carbono

pontos quânticos

nanopartículas metálicas

nanopartículas de óxidos metálicos

lipossomas

nanoesferas

nanocápsulas

Nanopartículas lipídicas

nanoemulsion

micelas poliméricas

nanopartículade sílica

http://www.dendritech.com/animated.gif

http://en.wikipedia.org/wiki/Image:Fullerene_c540.png

http://en.wikipedia.org/wiki/Image:Types_of_Carbon_Nanotubes.png

Nanomedicina

• A nanotecnologia está ampliando as ferramentas médicas, conhecimentos e terapias atualmente disponíveis.

• A nanomedicina, a aplicação da nanotecnologia na medicina, baseia-se na escala natural dos fenômenos biológicos para produzir soluções precisas para prevenção, diagnóstico e tratamento de doenças.

https://www.nano.gov/you/nanotechnology-benefits

Prevenção Diagnóstico Tratamento

Pesquisa científica

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2000

4000

6000

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01

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Nú

me

ro d

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ocu

me

nto

s

Ano Publicação

nano* and drug

119.481 documentos

O foco principal dos estudos é a terapêutica

Prevenção

Diagnóstico

Estudos clínicos

• Panorama geral dos estudos clínicos • lipossomas

2367 Studies found for: liposome

https://clinicaltrials.gov/ct2/home

Estudos clínicos

• Estudos em fase de recrutamento• lipossomas

484 Studies found for: liposome | Recruiting, Not yet recruiting Studies


371 Studies found for: nanoparticles

Crescimento de 52% em 3 anos

Estudos clínicos

• Panorama geral dos estudos clínicos • nanopartículas


Estudos clínicos

• Estudos em fase de recrutamento• Nanopartículas

106 Studies found for: nanoparticle | Recruiting, Not yet recruiting Studies


Nossa contribuição

• Panorama geral dos estudos clínicos • Nanocápsula

1 Study found for: nanocapsule


http://www.biolabfarma.com.br/home.aspx

Oportunidade

• Existe uma construção comunitária em torno do empreendedorismo nano. • Você é um pesquisador interessado em comercializar sua tecnologia?

• Ou você é um empreendedor experiente que conseguiu transferir com sucesso tecnologias nano para o mercado?

• Ou você faz parte do ecossistema de suporte que ajuda os empreendedores a navegar com sucesso pelo complexo caminho de desenvolvimento de tecnologia?

Se afirmativo, junte-se à conversa. Congratulamo-nos com suas ideias. ([email protected])

https://www.nano.gov/nanoentrepreneurshipnetwork

Official website of the United States National Nanotechnology Initiative

Oportunidade

• Abordagem da FDA para a regulamentação de produtos de nanotecnologia (23/03/2018)• A FDA não julga categoricamente todos os produtos que contêm

nanomateriais ou que envolvem a aplicação da nanotecnologia como intrinsecamente benignos ou nocivos.

• A FDA regulamentará os produtos nanotecnológicos sob as autoridades estatutárias existentes, de acordo com as normas legais específicas aplicáveis a cada tipo de produto sob sua jurisdição.

https://www.fda.gov/science-research/nanotechnology-programs-fda/fdas-approach-regulation-nanotechnology-products

ANVISA

• Comitê Interno de Nanotecnologia está elaborando uma minuta de resolução (RDC) que • dispõe sobre a obrigatoriedade de informar a composição e as

características dos produtos que se enquadram na definição de nanomateriais.

• Essa norma visa essencialmente coletar informações sobre os produtos já existentes no mercado ou em vias de registro/cadastro. Essa informação é importante para que se possa• dimensionar a necessidade regulatória de produtos nanotecnológicos e • definir critérios, mecanismos, procedimentos e possíveis instrumentos

formais para intervenção e atuação da Agência em relação aos produtos sujeitos à vigilância sanitária que contêm nanopartículas ou nanomateriaise utilizam nanotecnologias.

• Atualizado: 20 / 03 /2015http://portal.anvisa.gov.br/anvisa-esclarece?p_p_id=baseconhecimentoportlet_WAR_baseconhecimentoportlet&p_p_lifecycle=0&p_p_state=normal&p_p_mode=view&p_p_col_id=column-2&p_p_col_pos=1&p_p_col_count=2&_baseconhecimentoportlet_WAR_baseconhecimentoportlet_assuntoId=21&_baseconhecimentoportlet_WAR_baseconhecimentoportlet_conteudoId=2545&_baseconhecimentoportlet_WAR_baseconhecimentoportlet_view=detalhamentos, acesso em 13/08/2019

Produtos no mercado

• Nanocristais• Emend® (Merck & Co., Inc., NJ, EUA) anti-emético• Ostim® (Osartis GmbH & Co. KG, Dieburg, Alemanha)

é uma pasta nanocristalina de hidroxiapatita de cálcio (HA)

• Rapamune® (Wyeth Pharmaceuticals Inc., subsidiaria da Pfizer Inc., PA, USA) usado para prevenir a rejeição de transplantes renais

• Vitoss® (Orthovita, Inc. PA, EUA), é um substituto de enxerto ósseo sintético

• Ritalina® (Novartis, Suíça, Basiléia), usada para o tratamento de distúrbios de hiperatividade em crianças.

• TriCor® (Abbott Laboratories, IL, EUA) usado para reduzir níveis de triglicérides e colesterol para prevenir o desenvolvimento de aterosclerose. Nanomedicine (Lond.) (2019) 14(1), 93–126

Produtos no mercado

Nanomedicine (Lond.) (2019) 14(1), 93–126

Produtos no marcado

Nanomedicine (Lond.) (2019) 14(1), 93–126

Cadeia produtiva


Principais fabricantes

• Top players:• Sanofi • Merck • Pfizer • Cerulean Pharma • Selecta Biosciences • Nanobiotix • Magforce • Celgene • Celsion Corporation• Novartis • GSK • Eli Lilly • Astrazeneca

https://www.wiseguyreports.com/reports/3311808-global-nano-pharmaceutical-market-by-manufacturers-regions-type


• Nanocosmético• Photoprot

PhotostabilityPhotoprotection

http://www.biolabfarma.com.br/home.aspx

Desafios

• Obtenção de formulações cineticamente estáveis

• Compreensão dos fenômenos biológicos

• Preocupação com segurança

• Transposição de escala e fabricação industrial

• Barreiras econômicas e financeiras

Desafios






Formulações cineticamente estáveis

• Interações entre nanopartículas e mecanismos de estabilização• Estabilização eletrostática

• Estabilização por impedimento estéreo

• Estabilização eletrostérica

Adv Colloid Interface Sci, 222, Pages 332-349 (2015)


• Estabilização eletrostática

Nature Materials, 8, pages 543–557 (2009)


• Estabilização por impedimento estéreo

J Colloid Interface Sci, 302(2), pages 522-529 (2006)


Figure 1.3: Schematics of electrosteric stabilization: (a) charged particles with nonionic

polyme rs; (b) polyelectrolytes attached to uncharged particles.

http://muri.lci.kent.edu/References/NIM_Papers/stabilization_of_NP_suspensions/2002_Shi_steric_stabilization.pdf

• Estabilização eletrostérica


0.01 0.1 1 10 1000

4

8

12

16 LNC

PC

NCPC

LNC0

NC0

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lum

e (

%)

Diameter (m)

Dia 1

LNCPC NCPC LNC0 NC0

Dia 150

( ) 2

1

2

1

* 1

2

3)(~

−=

−

d

QsgBS

PCS

Turbiscan

1 h de análise

Colloids and Surfaces A: Physicochem. Eng. Aspects 431, pages 93– 104(2013)

Desafios






Compreensão dos fenômenos biológicos

• A compreensão dos mecanismos fundamentais de absorção intracelular, tráfico e destino de nanomateriais em matrizes biológicas complexas, é necessária.


Corona biomolecular

• Proteínas e outras biomoléculas se ligam à superfície da nanopartícula, formando uma camada de adsorção (corona biomolecular) que modifica suas propriedades físico-químicas e define suas interações com os sistemas vivos.

• Apesar dos avanços significativos em nossa compreensão da corona biomolecular nos últimos anos, ainda há visões divergentes de sua estrutura e dinâmica microscópica.

https://www.advancedsciencenews.com/protein-corona-nanoparticles-viewed-nanoparticle-sizing-perspective/

Interface nano-bio

• A corona constitui uma interface nano-bio primária que determina o destino da nanopartícula. • Características pré-existentes ou iniciais dos material contribuem para a

formação da corona em um ambiente biológico.

• Taxas características de fixação / desprendimento de proteínas, interações competitivas de ligação, impedimento estéreo por surfactantes e polímeros adsorvidos, e o perfil de proteínas do fluido corporal levam a mudanças dinâmicas na corona.

• A corona pode mudar quando as partículas se movem de um compartimento biológico para outro.

Interface nano-bio


Interface nano-bio

• A corona constitui uma interface nano-bio primária que pode causar efeitos deletérios nas proteínas interativas. • Mudanças na estrutura e função das proteínas como resultado da

interação com a superfície das nanopartículas podem levar a potenciais mecanismos moleculares de lesão que poderiam contribuir para a patogênese da doença.



• Glioblastoma

Representative sections of the aortic sinus from the vehicle and scFv anti-LDL(-)-

MCMN-Zn groups; red color indicates lipid accumulation, green color indicates

collagen fibrils and blue color indicates the nuclei

Effect of treating C57BL/6J Ldlr/ mice with

• Aterosclerose

Cavalcante et al., EJPB, v. 107, p. 120-9 (2016)

Rodrigues et al., JBN, v. 12(5), p. 986-1000 (2016)

Profa. Sandra Farsky Profa. Dulcineia Abdalla

UFRGS-USP

Interiorização celular

• As características intrínsecas das nanopartículas que promovem a ligação superficial (rugosidade, hidrofobicidade, carga catiônica) geralmente levam a forças de ligação não específicas (marcadas por asteriscos) que promovem a captação celular.

• Em contraste, interações específicas receptor-ligante geralmente levam à captação endocítica. Uma combinação de forças de ligação não específicas na superfície de partículas pode levar à penetração direta da membrana da superfície sem a necessidade de envolver os compartimentos endocíticos.



• Nanocápsulas contendo doxorrubicina

DOX-LNC

endocytosis mediated by caveolin

10,250 DOX molecules

per LNC

Materials Science and Engineering C, 76, pages 374–382 (2017)

Desafios






Preocupação com segurança

• Paralelamente ao desenvolvimento da nanomedicina, surgiu também um campo conhecido como nanotoxicologia.• Nanotoxicologia refere-se ao estudo do potencial impacto negativo das

interações entre nanomateriais e sistemas biológicos.

ISBN 978-1-4614-8993-1

Preocupação com segurança

• Tendências qualitativas de biocompatibilidade pela triagem in vivo (~130 nanopartículas, terapêutica).

• Biocompatibilidade in vivo - principais variáveis independentes são: • tamanho, • potencial zeta e • dispersibilidade (hidrofobicidade).

• Partículas catiônicas ou partículas com alta reatividade superficial são mais propensas a serem tóxicas (tonalidade vermelha)

• Partículas maiores relativamente hidrofóbicas ou pouco dispersas são removidas rápida e seguramente (tonalidade azul) pelo sistema reticuloendotelial (RES).

• Partículas que promovem efeitos avançados de permeação e retenção (EPR) geralmente têm tamanhos intermediários e cargas de superfície relativamente neutras.

Size



• Sugestão de algoritmo para a classificação de um produto como nanomaterial.

1. Apresenta propriedades diferentes do que o mesmo material nas suas formas atômica, molecular ou bulk?

2. Contém nanoestruturas menores que 1000 nm?

3. Os nano-objetos são fibrosos ou têm uma dimensão preponderante? (inclusão no Fórum de Competitividade Nano, MDIC)

4. Contém nanopartículas insolúveis menores que 100 nm?

5. Contém nanopartículas solúveis ou lábeis?

6. Os dados existentes comprovam a segurança do uso de nanopartículas solúveis ou lábeis?

7. Contém nanopartículas solúveis ou lábeis menores que 100 nm?

8. Os dados existentes comprovam a segurança das substâncias solubilizadas a partir das nanopartículas solúveis ou lábeis?

Nanoestrutura Pergunta

1 2 3 4 5 6 7 8

Não é

nanomaterial

N - - - - - - -

Não é

nanomaterial

S N - - - - - -

Nanomaterial I S S S - - - - -

Nanomaterial II S S N S - - - -

Nanomaterial III S S N N N - - -

Nanomaterial IV S S N N S S - -

Nanomaterial V S S N N S N S -

Nanomaterial VI S S N N S N N S

Nanomaterial VII S S N N S N N N

FRONZA, T., GUTERRES, S S, POHLMANN, A. R., TEIXEIRA, H. Nanocosméticos: em

direção ao estabelecimento de marcos regulatórios, ISBN 9788590748304. Porto Alegre :

Editoração e impressão: Gráfica da UFRGS, 2007, v.1. 61 pp.

Sugestão para análise caso a caso destacados em vermelho


• Nenhuma toxicidade apreciável de nanocápsulas de núcleo lipídico foi observada após adminitração i.p. em ratos.• Bulcão et al., Toxicol. Sci, 132(1), 162–176 (2013)

• Avaliação toxicológica in vivo de nanocápsulas de núcleo lipídico não apresentou toxicidade apreciável após 28 dias consecutivos de administração intradérmica em ratos. • Bulcão et al., EJPB, 86, 167–177 (2014)

• Nanocápsulas de núcleo lipídico, especialmente via i.p. em ratos, não alterou o estado oxidativo em uma abordagem sistemática de doses repetidas.• Bulcão et al., Toxicol. Res., 4, 994–1005 (2015)

• Após administração i.v. em ratos de nanocápsulas de núcleo lipídico, não foram observados efeitos cardiotóxicos pelo ECG, análises ecocardiográfica, pressão arterial, bioquímica e histopatológica.• Fracasso et al., Toxicol. Res., 5, 168 (2016)

Desafios






Transposição de escala e fabricação industrial

• Escalonamento de tecnologias laboratoriais ou piloto para produção consistente e reprodutível para comercialização.• Entendimento do mecanismo de formação das nanopartículas

• Controle dos parâmetros fundamentais que governam o processo

J Drug Del Sci Technol 30, pages 180-189 (2015)

Transposição de escala e fabricação industrial

• Elevado grau de complexidade



• Deslocamento de solvente• diâmetros controlados variando a

viscosidade da fase orgânica

• Emulsificação• diâmetros controlados variando o

tensão superficial da fase orgânica

Poletto et al., COLSUA 324, 105–112 (2008)Jornada et al., Soft Matter, 8, 6646–6655 (2012)

Desafios






Barreiras econômicas e financeiras

• Apesar do número de patentes sobre tecnologias de entrega de nanodrogas, a comercialização ainda está em seu estágio inicial.

• Alto custo de desenvolvimento de novos produtos e dificuldades no estabelecimento de parcerias público-privadas restringem a inovação.

• Startups têm pouca chance de levar produtos ao mercado sem o apoio da 'Big Pharma‘, que é capaz de fornecer os recursos financeiros e o conhecimento necessários para alcançar o sucesso regulatório e comercial.

• Necessidade de estabelecimento de marco regulatório.

• Existência de barreiras não tarifárias influencia o comércio internacional.

Perspectivas

• Novo relatório de inteligência de mercado da BIS Research• Mercado global de drogas nanofarmacêuticas - Análise e Previsão

• o mercado global de medicamentos nanofarmacêuticos deverá crescer mais de US$ 79,29 bilhões até 2026, crescendo a uma taxa (CAGR) de 8,12% (2018-2026).

• o crescimento do mercado é auxiliado pelo crescimento notável nos sistemas de entrega de fármacos (lipossomas e nanopartículas poliméricas).

https://www.prnewswire.com/news-releases/global-nanopharmaceutical-drugs-market-is-expected-to-reach-79-29-billion-by-2026-832020991.html

Perspectivas

• Os principais fatores que impulsionam o crescimento desse mercado são:• o financiamento governamental e privado para apoiar o desenvolvimento

da medicina regenerativa,

• o aumento da prevalência de doenças crônicas e doenças genéticas,

• o aumento dos gastos globais com saúde e o rápido crescimento do envelhecimento da população.


Perspectivas

• A principal estratégia das empresas farmacêuticas e de biotecnologia é caracterizar a nanomedicina através de pesquisa e desenvolvimento.

• A ideia é realizar todo o processo dentro da empresa, com a ajuda de uma experiente equipe de pesquisadores.

• Modelos de negócios entre empresas e parceiros de pesquisa, como universidades ou laboratórios acadêmicos para a caracterização de nanomateriais, ajudariam a reduzir o custo da empresa.

• Outras opções incluem institutos de pesquisa que licenciam a fabricação e a comercialização do produto baseado em nanomedicina para empresas maiores.


Perspectivas

(...)

(...)

Muito obrigada

• [email protected]

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