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o 1
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Menu completo de solues na rea de transplante de rgos e clulas
cincia
FaZEnDO aDiFEREna
Desempenho analtico dos testes para drogas imunossupressorasdemonstra preciso e consistncia pelo mtodo ECLIA
Solues desde os testes para o diagnstico at os sistemas de monitoramento de drogas imunossupressoras
Ano 16 | Nmero 04 | Agosto/Setembro 2014
Resultadosrpidos e confiveis
para laboratrios e pacientes
transplantados.
Roche 2014
30 -
25 -
20 -
15 -
Concentration [g/L]
StuttgartGhent
CV
[%
]
10 -
5 -
00 5 10 15 20 25 30 35 40 50 55 60 65 7045
6.78 g/L
29.69 g/L1.78 g/L 15.86 g/L
canal Roche
lanamento de produtos e a participao da Roche Diagnstica em eventos importantes
em foco
acompanheos principais acontecimentos de clientes e parceirosda Roche
fazenDoa DifeRena cincia
Desempenho analtico dos testes para drogas imunossupressoras demonstra preciso e consistncia pelo mtodo eclia
experincia do hospital de Base de So Jos do Rio Preto com as solues pr e ps-transplante da Roche Diagnstica
Pr e ps-transplantea Roche Diagnstica possui solues para todos os momen-
tos e situaes vivenciadas no universo dos transplantes
de rgos e clulas. Desde testes para o diagnstico de
doenas infecciosas, de extrema relevncia para quem
ir receber e para quem doar, at sistemas de monito-
ramento da concentrao de drogas imunossupressoras
no sangue do receptor, o que ajuda o mdico a acompa-
nhar o tratamento de seus pacientes no ps-transplante.
confira no Fazendo a Diferena a gama de solues ofe-
recida pela Roche e a experincia do hospital de Base
de So Jos do Rio Preto com o assunto.
no Cincia, saiba mais sobre a questo do monitora-
mento dos nveis sricos das drogas imunossupressoras,
recurso importante para garantir intervalos teraputicos
seguros e eficazes. a necessidade permanece, ento, em
se utilizar um mtodo robusto e eficiente para monitora-
mento das drogas e que esteja dentro da capacidade de
rotina dos laboratrios.
/// Editorial
/// ndicE
1704 1510
3Roche News | Agosto/Setembro 2014
4
/// Fazendoa diferena
/// Fazendoa diferena
Elecsys HSV-1 IgG registro na ANVISA n 10287410932
Elecsys HSV-2 IgG registro na ANVISA n 10287410946
CMV IgG Avidez registro na ANVISA n 10287410943
CMV IgM registro na ANVISA n 10287410825
CMV IgG registro na ANVISA n 10287410795
cobas e411 registro na ANVISA n 10287410608
RubellaIgG registro na ANVISA n 10287410586
RubellaIgM registro na ANVISA n 10287410587
ToxoIgG registro na ANVISA n 10287410569
ToxoIgM registro na ANVISA n 10287410568
ToxoIgG Avidez registro na ANVISA n 10287410972
cobas c311 registro na ANVISA n 10287410822
cobas 6000 registro na ANVISA n 10287410597
cobas 8000 registro na ANVISA n 10287410878
5Roche News | Agosto/Setembro 2014
/// Fazendoa diferena
Roche oferece menucompleto na rea de
transplante de rgose clulas. Conhea as
solues e seus benefcios
Tatiana Piva
Do pr aops-transplante
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s
Do incio ao fim. A Roche Diagnstica
possui solues para todos os momentos
e situaes vivenciadas no universo dos
transplantes de rgos slidos e clulas.
Desde testes para o diagnstico de
doenas infecciosas, de extrema relevn-
cia para o receptor e para o doador, at
testes para o monitoramento da concen-
trao de drogas imunossupressoras, o
que ajuda o mdico a acompanhar seus
pacientes no ps-transplante. Para que a
doao ocorra de maneira efetiva e no
traga riscos ao receptor, a avaliao pr-
via do doador importante.
A gerente de Imunologia e Banco de
Sangue da Roche, Andrea Bredariol, expli-
ca que quando uma pessoa passa por
transplante deve realizar uma bateria pr-
via de exames com o objetivo de fornecer
um perfil sorolgico daquele paciente.
Alm de exames de rotina como o hemo-
grama completo, testes diagnsticos que
detectem doenas infecciosas so impres-
cindveis nesse momento, pois diagnosti-
cam enfermidades como herpes, rubola,
toxoplasmose, infeco por citomegalovrus
(CMV), entre outras. Se um paciente est
infectado por CMV, por exemplo, este o
pior prognstico para o sucesso de um
transplante, afirma o chefe de Biologia
Molecular do Laboratrio do Hospital de
Base de So Jos do Rio Preto, Dr.
Maurcio Nogueira. Alm dos exames de
sangue tradicionais, a Roche possui os tes-
tes Elecsys HSV-1 IgG, Elecsys HSV-2
IgG, CMV IgG Avidez, CMV IgM, CMV IgG,
RubellaIgG, RubellaIgM, ToxoIgG, ToxoIgM
e ToxoIgG Avidez, realizados nos equipa-
mentos das linhas cobas 4000, cobas
6000 e cobas 8000. Estes informam o
mdico todos os detalhes de como est
esse paciente e como ele deve se com-
portar depois do transplante, diz Andrea.
Ps-transplanteImediatamente aps o transplante, o sis-
tema imunolgico do receptor passa a
rejeitar o rgo transplantado, reconheci-
do como um corpo estranho, que pode
levar rejeio deste rgo.
Para evitar a rejeio, o paciente passa a
fazer uso de drogas imunossupressoras.
Segundo o gerente de Produto
Bioqumica da Roche, Fabio Simes
crucial manter a concentrao da droga
imunossupressora dentro de nveis tera-
puticos efetivos para evitar a rejeio do
rgo. Devido grande variao inter-in-
divduo, cada paciente deve ser monito-
rado para manter a sua dose efetiva.
Dose abaixo de sua concentrao efetiva
pode levar rejeio do rgo, enquanto
concentraes acima do nvel efetivo
acarretam uma srie de efeitos colaterais,
com riscos ao paciente receptor.
6
/// Fazendoa diferena
Laboratrio do Hospital de Base de
So Jos do Rio Preto (SP)Tambm aps o tratamento, como o
paciente fica com o sistema imunolgico
bastante frgil, existe o risco de ser aco-
metido por doenas infecciosas como
herpes, rubola, toxoplasmose e, espe-
cialmente, citomegalovrus (CMV), por-
tanto os mesmos testes feitos antes do
transplante devem ser realizados para o
monitoramento desse paciente.
Monitoramento do CMVO CMV pertence famlia do herpes vrus,
a mesma dos vrus da catapora, herpes
simples, herpes genital e do herpes-zster.
O mais conhecido de todos o herpes
simples, que provoca uma ferida na boca,
que muitos atribuem a uma possvel febre
intestinal. De acordo com explicaes do
doutor Drauzio Varella em seu site, quando
o CMV penetra no organismo, causa uma
srie de manifestaes clnicas que variam
de uma pessoa para outra. s vezes, so
doenas que no vo alm de um discreto
A Roche oferece os testes Elecsys
Ciclosporina e Elecsys Tacrolimus.
Ambos j disponveis. Em em 2015
ampliar seu menu de testes de drogas
imunossupressoras com o lanamento
dos testes Elecsys Everolimus e
Elecsys Sirolimus. Todas estas drogas
imunossupressoras assim como o cido
micofenlico (micofenalato) so realiza-
dos nos equipamentos das linhas cobas
4000, cobas 6000 e cobas 8000.
Esses testes oferecem trs grandes
benefcios: alta preciso dos resultados;
consistncia, ou seja, do ao mdico con-
fiana de que tem o resultado correto, o
que lhe ajudar a monitorar seu paciente
a longo prazo; e consolidao, pois a
Roche oferece um menu de testes de
grande relevncia para o acompanha-
mento do paciente do pr ao ps-trans-
plante, sendo um dos mais completos do
mercado, afirma Simes.
Elecsys Sirolimus Lanamento em 2015
cobas 4000 registro na ANVISA n 10287410822
cobas 8000 registro na ANVISA n 10287410878
Elecsys Ciclosporina registro na ANVISA n 10287411036
Elecsys Tacrolimus registro na ANVISA n 10287411035
Elecsys Everolimus Lanamento em 2015
cobas AmpliPrep registro na ANVISA n 10287410509
cobas TaqMan registro na ANVISA n 10287410727
LightCycler registro na ANVISA n 10287410584
7Roche News | Agosto/Setembro 2014
/// Fazendoa diferena
mal-estar e febrcula, sintomas comuns
nas gripes e resfriados. Outras vezes, so
doenas graves, que comprometem o
aparelho digestivo, os pulmes, o sistema
nervoso central e a retina. Nas pessoas
saudveis, a infeco inicial costuma ser
assintomtica. Algumas, porm, desenvol-
vem um quadro parecido com o da mono-
nucleose infecciosa. O fato que, uma vez
infectadas, o citomegalovrus nunca mais
abandona seus organismos. Fica ali, de
forma latente, e qualquer baixa nas condi-
es imunolgicas do hospedeiro pode
reativar a infeco.
Para o paciente transplantado, esse vrus
significa um risco ainda maior, pois suas
complicaes podem lev-lo a bito.
Portanto, o monitoramento do citomega-
lovrus fundamental na conduo
ps-tratamento.
No mercado diagnstico existem duas
formas de fazer esse acompanhamento:
por meio dos mtodos de antigenemia ou
PCR para CMV, porm estes no so
padronizados como o teste da Roche
Diagnstica, que possui aprovao pela
Food and Drug Administration (FDA),
agncia regulatria dos Estados Unidos,
e registro na Agncia Nacional de
Vigilncia Sanitria (Anvisa).
Hospital de BaseInstituio referncia em transplantes no
Brasil, o Hospital de Base de So Jos do
Rio Preto, no interior de So Paulo, um
parceiro da Roche h anos. O laboratrio
do Hospital possui diversos equipamen-
tos da empresa que atendem a parte de
bioqumica, urina e hemograma. Em
2013, a instituio montou uma unidade
de biologia molecular com vrios equipa-
mentos da Roche tanto na parte pr-ana-
ltica, com o cobas AmpliPrep, quanto
na parte analtica, com o cobas TaqMan
e LightCycler, os principais amplificado-
res da tecnologia de PCR em tempo real.
Desde 2012, a instituio usa o teste
padronizado da Roche para o monitora-
mento de CMV em pacientes transplan-
tados, e segundo o chefe de Biologia
Molecular do Hospital, Maurcio
Nogueira, uma das grandes vantagens
desse teste que ele utiliza um padro
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8
/// Fazendoa diferena
internacional de medida, o que per-
mite comparar os dados brasileiros
com o de qualquer outro pas.
Outro benefcio ele ser totalmente
automatizado, minimizando qualquer
tipo de interferncia causada por
erro humano.
A mdica responsvel pela cobrana
dos resultados dos exames de
pacientes que fazem transplante renal
no Hospital de Base, Dra. Ida
Fernandes, explica que pacientes
transplantados tm maior propenso
a desenvolver doenas, inclusive as
infeces virais, especialmente o cito-
megalovrus. Dados de algumas insti-
tuies apontam que a infeco to
frequente que pode chegar a atingir
70% desses pacientes. De acordo com
ela, isso acontece porque a maioria da
populao j teve contato com o vrus
em algum momento. No caso do trans-
plantado, a defesa de seu organismo
diminui com a imunossupresso, o que
acaba reativando a infeco. Ela acen-
tua que, para uma pessoa normal, o
vrus passa como se fosse uma gripe, e
depois fica tudo bem. J para o trans-
plantado, h um aumento da carga viral
que pode fazer com que ele desenvol-
va leso de rgo-alvo. O que significa
ter outradoena neurolgica, pneu-
molgica ou do trato digestivo
causada pelo vrus, gerando dor, diar-
reia, febre, mialgia e fraqueza intensa.
E tambm alteraes nas clulas bran-
cas do organismo, que a baixa dos
leuccitos. Assim, o exame da Roche
nos traz a possibilidade de fazer vigi-
lncia do paciente ps-transplante,
fase em que o paciente est mais
imunossuprimido, tornando possvel
detectar a infeco antes que a pes-
soa adoea e, consequentemente,
aumente seu risco de morte.
Ida conta que desde que a instituio
passou a fazer a vigilncia de pacien-
tes transplantados usando o teste
padronizado da Roche, em 2011, no
h mais casos de morte por citome-
galovrus: Perdamos pacientes por
uma infeco que previsvel. Agora
no h registro de casos de morte e
isso no tem preo.
O Hospital realiza atualmente cerca
de 300 exames de monitoramento
de CMV por ms. Como tem sido
realizado na mesma plataforma de
realizao de testes para diagnosti-
car hepatites B e C, por exemplo,
possvel otimizar custos. Segundo
Nogueira, esses testes de monitora-
mento de carga viral em pacientes
transplantados so realizados sema-
nalmente durante quatro meses, e,
Na pgina ao lado, Dra. Ida Fernandes e
Dr. Maurcio Nogueira do Hospital de Base,
que realiza aproximadamente 300 exames
de monitoramento de CMV por ms
depois desse perodo, aproximadamente
quatro vezes ao ano.
Portanto, Andrea Bredariol afirma que quan-
do o assunto transplante, a Roche
Diagnstica atua de forma bastante consis-
tente, j que possui solues que atendem a
todos os momentos e necessidades vivencia-
das por especialistas e pacientes. Temos
testes de sorologia que esto h muito tem-
po disponveis no mercado e so bem conhe-
cidos dos laboratrios. So produtos de mui-
ta qualidade, e alm disso estamos sempre
na busca por inovao. Prova disso o teste
de monitoramento do CMV que estandar-
dizado, com aprovao da FDA, o que signifi-
ca um grande diferencial.
Antes perdamos pacientes poruma infeco que previsvel. Agorano h registro de casos de morte eisso no tem preo
dra. Ida Fernandes, mdica responsvel pela cobrana dos resultados de exames demonitoramento do CMV em pacientes transplantados no Hospital de Base
9Roche News | Agosto/Setembro 2014
/// Fazendoa diferena
Se umpaciente est infectado porCMV, porexemplo, este o pior prognstico para o sucesso de um transplante
dr. Maurcio nogueira, chefe de Biologia Molecular do Laboratrio do Hospital de Base de So Jos do Rio Preto
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10
/// Cincia
Introduo
O desafio do equilbrio entre controle da imunossupresso e toxicidade das drogas imunossupressoras passa pela confiana no monitoramento. Entre as principais dro-gas imunossupressoras utilizadas na medi-cina de transplantes, esto o Tacrolimo e a Ciclosporina, inibidores da calcineurina. O Tacrolimo foi introduzido por volta de 2000 como uma segunda opo de inibidor de calcineurina e se tornou amplamente uti-lizado. Em 2007, um grande estudo publi-cado (Symphony) demonstrou a tendn-cia da substituio da Ciclosporina pelo Tacrolimo(1). Apesar disso, a Ciclosporina ainda um medicamento importante na medi-cina de transplantes e um grande nmero de pacientes com regimes de longo termo esto nela embasados.
Em 2002, o Brasil publicou o Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas - Transplantes Renais e Medicamentos Imunossupressores, que preco-niza o uso de medicamentos imunossupressores e seu monitoramento(2). Ficaram desde ento estabelecidas no Pas as regras em relao ao uso e monitoramento das principais drogas utilizadas na imunossupresso em transplan-tes, como a Ciclosporina e o Tacrolimo, obje-tos deste artigo.
Desempenho analtico dos testes ECLIA para drogas imunossupressoras demonstra preciso e consistncia
Fabio Simes, gerente de Produto, Roche Diagnstica Brasil
Marisa DInnocenzo, gerente de Assuntos Cientficos,
Roche Diagnstica Brasil
Atualmente, no mundo, a proporo de uso entre esses dois medicamentos encontra-se distribuda em 20% (Ciclosporina) e 80% (Tacrolimo), como demonstrado em dois estudos multicntricos recentemente finali-zados na Europa(3,4).
No h um consenso quanto s faixas tera-puticas ideais para cada uma dessas drogas e a variao entre indivduos extremamente ampla, requerendo uma anlise minuciosa da resposta do paciente mediante as dosa-gens recomendadas a partir do resultado do exame.
O monitoramento dos nveis sricos de imu-nossupressores tem se tornado um recurso importante para garantir intervalos terapu-ticos seguros e eficazes. A necessidade perma-nece, ento, em se utilizar um mtodo robusto e eficiente para monitoramento das drogas e que esteja dentro da capacidade de rotina dos laboratrios. Existem hoje algumas metodo-logias empregadas nos laboratrios, global-mente, para esse fim.
A cromatografia lquida seguida de espectro-metria de massas (LC-MS/MS) considerada o mtodo de referncia para o monitoramento de drogas imunossupressoras, e a proporo de laboratrios que fazem o monitoramento
11Roche News | Agosto/Setembro 2014
/// Cincia
por esse mtodo de 40%, enquanto a tcnica de imu-noensaios se apresenta em 60% dos laboratrios(5). A cromatografia lquida seguida de espectrometria de massas tem se tornado bastante comum nos ltimos anos, apesar da dificuldade de implementar e manter a metodologia no laboratrio clnico de rotina. De acordo com os relatrios europeus de proficincia dos laborat-rios de rotina(5,6), a maior parte dos resultados relativos ao monitoramento de drogas como a Ciclosporina vem sendo feita com o imunoensaio quimioluminescentes de micropartculas (CMIA) e imunoensaio magntico com anticorpo conjugado (ACMIA).
Com o desenvolvimento de um novo imunoensaio auto-matizado por eletroquimioluminescncia (ECLIA) para a quantificao de Ciclosporina (CsA) e Tacrolimo (Tac) em sangue total, foi necessrio implementar estudos que demonstrassem sua utilidade e proficincia para a rotina do laboratrio clnico atual, em analisadores comerciais existentes. A anlise aprofundada desses ensaios de grande importncia para a medicina de transplante, uma vez que o monitoramento apoiado na confiana do resultado do teste, o maior benefcio que o ensaio pode apresentar.
Nesse intuito, dois estudos multicntricos foram desen-volvidos anteriormente disponibilizao comercial dos testes, de forma a avaliar as diferentes metodolo-gias de monitoramento de drogas imunossupressoras, trazendo assim maior transparncia escolha do teste a ser utilizado.
Estudos comparativos
Dois estudos multicntricos foram conduzidos em cinco laboratrios na Europa para examinar a reprodutibilidade, limite inferior de quantificao, linearidade e concordn-cia de resultados entre o novo ensaio (ECLIA) e as demais metodologias atualmente em uso: CMIA, ACMIA e LC-MS para as dosagens sricas de Ciclosporina e Tacrolimo. Os estudos tiveram durao de sete meses e os laboratrios seguiram as orientaes de uso dos fabricantes, bem como seus procedimentos operacionais-padro.
Resultados
Impreciso e inacurcia
Ciclosporina: a impreciso intermediria do ensaio foi medida nos sistemas cobas e 411 e cobas e 602 em dois laboratrios e demonstrou estar dentro dos critrios de aceitao (na concentrao de 50 ng/mL, CV 10%, em concentrao de 300 ng/mL, CV 5%). A variao intra-anlise mxima para os dois sites esteve abaixo de 4,5%, considerando as diferentes faixas de medio. A inacu-rcia variou de -2% a 11%. ECLIA, quando comparada com LCMS, apresentou um bias de 11% e 4% em amostras usadas no esquema de avaliao de controle de qualidade externo (EQAS) com pool de sangue humano e adio de Ciclosporina (spiked), respectivamente(4).
Tacrolimo: a impreciso intraensaio foi < 5,1% em toda a faixa de medio (5,1% na concentrao de 1.5 g/L) nos sistemas cobas e 602 e < 8,9% (8,9% na concentrao
O teste ECLIA apresenta um intervalo de medio
entre 30,0 e 2.000 ng/mL (definido pelo limite de
deteco e pelo mximo da curva principal). Os
valores inferiores ao limite de deteco so indica-
dos como < 30,0 ng/mL. Os valores superiores ao
intervalo de medio so indicados como > 2.000
ng/mL. O limite inferior de deteco , portanto,
30 ng/mL, enquanto o limite de quantificao de
50 ng/mL, sendo que a variao permitida deve
ser inferior a 20%(7)
J para o Tacrolimo, o intervalo de medio varia
entre 0,5 e 40 ng/mL (definido pelo limite de detec-
o e pelo mximo da curva principal). Os valores
inferiores ao limite de deteco so indicados como
< 0,5 ng/mL. Os valores superiores ao intervalo de
medio so indicados como > 40 ng/mL. O limite
de deteco 0,5 ng/mL, e o limite de quantifica-
o 1,0 ng/mL com um erro relativo total admis-
svel menor ou igual a 20%(8).
12
/// Cincia
de 0,8 g/L) nos sistemas cobas e 411. A impreciso intermediria foi < 10,0% (10,0% na concentrao de 1,5 g/L) nos sistemas cobas e 602 e 21,0% (21,0% na concentrao de 0,8 g/L) nos sistemas cobas e 411. ECLIA, quando comparado com LC-MS/MS para Tacrolimus, em amostras usadas no esquema avaliao de controle de qualidade externo (EQAS), apresentou um bias 7,1% com a adio de Tacrolimo (spiked) e 2,9% em pool de sangue humano. Os resultados para os mesmos tipos de amostras, comparados com CMIA, foram 10,6% e 21,4%, respectivamente(3).
Limite Inferior de Quantificao (LLoQ)
Ciclosporina: os limites inferiores de quantificao obti-dos foram bem abaixo dos preconizados nas instrues de uso (Quadro 1), variando de 1,8 ng/mL a 6,8 ng/mL nos diferentes laboratrios (Figura 1). Nessas concentraes limtrofes, os coeficientes de variao puderam chegar a 20%, mas mantendo-se dentro do limite permitido nas instrues de uso do teste. Esses valores so bem abaixo das concentraes teraputicas tpicas para Ciclosporina(1).
Tacrolimo: o limite inferior de deteco foi de 0,3 g/L (CV 20%) e 0,8 /L (CV 10%), conforme Figura 2. Com base nesses dados, a sensibilidade funcional foi estabelecida em 0,3 g/L, inferior quela estabele-cida na instruo de uso(8).
Linearidade
Os resultados do experimento de linearidade mostram desempenho linear na faixa entre 30 e 2.000 ng/mL,
30 -
25 -
20 -
15 -
Concentration [g/L]
StuttgartGhent
CV
[%
]
10 -
5 -
00 5 10 15 20 25 30 35 40 50 55 60 65 7045
6.78 g/L
29.69 g/L1.78 g/L 15.86 g/L
Figura1. Limite inferior de deteco do ensaio ECLIA para Ciclosporina em dois sites e duas plataformas cobas diferentes. Adaptado de Vogeser et al., 2014
35 -
30 -
25 -
20 -
Concentration [g/L]
StuttgartGhent
CV
[%
]
15 -
10 -
5 -
00 0.5 1.0 1.5 2.0
0.3 0.80.2 0.8
Figura 2. Limite inferior de deteco do ensaio ECLIA para Tacrolimo em dois sites e duas plataformas cobas diferentes. Adaptado de Shipkova, M. et al., 2014
para o teste de Ciclosporina pela metodologia ECLIA, exatamente como preconizado nas instrues de uso (Quadro 1).
Para o Tacrolimo, o teste mostrou-se linear de 0,5 g/L a 40 g/L, confirmando a linearidade estabelecida nas instrues de uso(8).
Controle externo de qualidade ecomparao entre os mtodos
Ciclosporina
A anlise da proficincia pelo controle de quali-dade externo demonstrou boa concordncia entre os mtodos ECLIA e a mdia dos resultados de LC-MS/MS, alm de sugerir ausncia de vis em relao aos calibradores do teste ECLIA. Esses resul-tados esto de acordo com os obtidos com mais de 1.600 amostras nesse estudo multicntrico, compa-rando o ECLIA com LC-MS/MS, que obteve uma boa correlao entre os mtodos (Pearsons r=0,98) e uma inclinao de 1,04 (95% CI, 1,03-1,06). Os resultados de ECLIA esto levemente acima quando comparados ao LC-MS/MS (+7,5%), mas em total concordncia com as recomendaes do painel de consenso para Ciclosporina(9).
Quando comparado ao CMIA, os ensaios ECLIA tive-ram uma diferena maior, em relao s comparaes com LC-MS/MS. Foi observado um vis de -12,2% e maiores limites de desvio-padro (19,8%, -44,1%).
cobas c 411 registro na ANVISA n 10287410608
cobas c 602 registro na ANVISA n 10287410878
13Roche News | Agosto/Setembro 2014
/// Cincia
Figura 3 A a D. Comparao de mtodos entre ECLIA vs. LC-MS/MS (A, B) e ECLIA vs. CMIA (C, D). Pontos de dados entre 0 e 500 ng/mL esto no quadro menor. Adaptado de Vogeser et al. 2014
400 -
300 -
200 -
100 -
LC-MS/MS, Cyclosporine (g/L)
ECLI
A C
yclo
spor
ine
(g/
L)
00 100 200 300 400
Slope: 1.04(95% CI: 1.03to 1.06)
KidneyHeartLiverLungUnknownBone Marrow
Intercept: 2.8(95% CI: 1.5to 4.1)
n = 1643r = 0.98
400 -
300 -
200 -
100 -
CMIA Cyclosporine (g/L)
ECLI
A C
yclo
spor
ine
(g/
L)
00 100 200 300 400
Slope: 0.87(95% CI: 0.85 to0.89)
Intercept: 1.4 g/L(95% CI: -0.89 to3.7)
n = 682r = 0.98
100 -
50 -
0 -
-50 -
Average LC-MS/MS and ECLIA Cyclosporine (g/L)Type
Type
Dife
renc
e (E
CLI
A -
LC
-MS
/MS
)C
yclo
spor
ine
(% o
f Avg
)
-1000 100 200 300 400 500
34.1
7.5
-21.1
Bone MarrowLiver
HeartLung
KidneyUnknown
100 -
50 -
0 -
-50 -
Average CMIA and ECLIA Cyclosporine (g/L)
Dife
renc
e (E
CLI
A -
CM
IA)
Cyc
losp
orin
e (%
of A
vg)
-1000 100 200 300 400 500
19.8
-12.2
-44.1
Bone MarrowLiver
HeartLung
KidneyUnknown
KidneyHeartLiverLungUnknownBone Marrow
Os resultados de comparao de mtodos podem ser obser-vados na Figura 3, A-D.
Na comparao entre CMIA e LC/MS-MS, houve uma dife-rena maior na inclinao da curva (= 1,28), o que difere dos reportados no estudo multicntrico que anteriormente o comparou a LC/MS-MS, entre 0,87 e 0,92(10).
Tacrolimo
Os resultados obtidos comparando-se o mtodo ECLIA com a LC-MS/MS em 1.011 amostras em todos os tipos de transplante mostraram valores de inclinao de 1,08 e uma boa correlao entre os mtodos (Pearsons r=0,97): Figura 4 A e B. Quando comparado com CMIA, em 613 amostras para todos os tipos de transplantes, obteve-se uma inclinao de 0,96 e tambm uma boa correo entre os mtodos (Pearsons r= 0,96): Figura 5 A e B.
Essas correlaes j representam avanos em relao aos mtodos anteriormente utilizados nos consensos, quando comparados a LC-MS/MS tanto para Tacrolimo, quanto para Ciclosporina, que relatavam valores de correlao r=0,90 (11).
Concluses
O conceito de avaliao multicntrica de um novo teste comercial tenta enderear as mltiplas variveis que podem interferir nos resultados reportados pelo labo-ratrio. Busca reconhecer e quantificar as varries de instrumentos, lotes de reagentes, instituies e opera-es, bem como o ambiente e experincia do operador. Essa anlise extensiva de grande importncia para obter o desempenho analtico do teste ainda antes de seu lan-amento comercial.
14
/// Cincia
No Brasil, ou mesmo na Amrica Latina, at a presente data de edi-o deste artigo ainda no foram conduzidos estudos multicntricos de avaliao de desempenho ana-ltico dos referidos testes. Dada a grande diversidade de ambientes encontrada em nossa regio, de se considerar o desenvolvimento de tal estudo na regio.
Os testes ECLIA avaliados neste estudo apresentaram desempenho concordante com o propsito indi-cado em suas instrues de uso e para atender necessidade mdica de monitoramento teraputico de drogas imunossupressoras, como a Ciclosporina e o Tacrolimo na medicina de transplante. Alm disso, mostraram-se com grande concordncia ou mesmo supe-rando os padres de qualidade das recomendaes dos painis de consenso para monitoramento dessas drogas.
Figura 5 A-B. Comparao de mtodos entre CMIA e ECLIA para Tacrolimus em transplantes de rim, corao e fgado. Adaptado de Shipkova, M. et al, 2014
Figura 4 A-B. Comparao de mtodos entre LC--MS/MS e ECLIA para Tacrolimus em transplantes de rim, corao e fgado. Adaptado de Shipkova, M. et al, 2014
1. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, et al. Reduced exposure to cal-cineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med. 2007;357: 25622575.
2. BRASIL, Ministrio da Sade. Secretaria de Assistncia Sade. Portaria n 221, de 01 de abril de 2002. Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas. Transplantes Renais Medicamentos Imunossupressores. Disponvel em: http://dtr2001.saude.gov.br/sas/dsra/protocolos/do_t31_01.pdf. Acesso em 08/07/2014.
3. Shipkova, M. et al. Multi-center analytical evaluation of a novel auto-mated tacrolimus immunoassay. Clinical Biochemistry xxx (2014) xxxxxx, available ahead of print in April 2014 at http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0009912014001659.
4. Vogeser, M. Et al. Multicenter Analysticial Evaluation of the Automated Electrochemiluminescence Immunoassay for Cyclosporine. Ther Drug Monit 2014 ahead of print.
5. International Proficiency Testing Scheme. Analytical Services International. 2012. Available at: http://www.bioanalytics.co.uk/tdm.html Accessed 8/07, 2014.
6. Holt DW, Marwaha G, Jones K, et al. Quality assurance programs for immunosuppressive drugs: cyclosporine and beyond. Ther Drug Monit. 1993;15:472477.
7. Ciclosporina. Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, D-68305 Mannheim, 2014-05, V 2.0 Portugus.
8. Tacrolimus. Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, D-68305 Mannheim, 2014-04, V 2.0 Portugus.
9. Oellerich M, Armstrong VW, Kahan B, et al. Lake Louise Consensus Conference on cyclosporin monitoring in organ transplantation: report of the consensus panel. Ther Drug Monit. 1995;17:642654.
10. Wallemacq P, Maine GT, Berg K, et al. Multisite analytical evaluation of the Abbott ARCHITECT cyclosporine assay. Ther Drug Monit. 2010;32:145151.
11. Oellerich, M. et al. Therapeutic Drug Monitoring of Cyclosporine and Tacrolimus. Clin Biochem, 1998, 31(5): 309316.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
30 -
20 -
10 -
LC-MS/MS Tacrolimus
ECLI
A T
acro
limus
00 10 20 30 g/L
g/LKidneyHeartLiver
All sites
Slope: 1.08(95% CI: 1.07 to 1.1)
Intercept: -0.33(95% CI: -0.44 to -0.23)
n = 1011r = 0.97
-120 -
-100 -
-80 -
-60 -
-40 -
-20 -
20 -
40 -
60 -
0 -
Average of ECLIA Tacrolimus andLC-MS/MS Tacrolimus (g/L)(E
CLI
A T
acro
limus
- L
C-M
S/M
S T
acro
limus
) /
Ave
rage
(%
)
0 10 20 30 40 50
+1.96 SD35.1
-1.96 SD-26.4
Mean4.4
30 -
20 -
10 -
CMIA Tacrolimus
ECLI
A T
acro
limus
00 10 20 30 g/L
Slope: 0.96(95% CI: 0.94 to 0.99)
Intercept: -0.27(95% CI: -0.41 to -0.12)
n = 613r = 0.96
-80 -
-60 -
-40 -
-20 -
20 -
40 -
60 -
80 -
0 -
Average of ECLIA Tacrolimus andCMIA Tacrolimus (g/L)
(EC
LIA
Tac
rolim
us -
CM
IA T
acro
limus
) /
Ave
rage
(%
)
0 10 20 30 40 50
KidneyHeartLiver
All sites
g/L
+1.96 SD20.6
-1.96 SD-34.9
Mean-7.1
Roche News | Agosto/Setembro 2014 15
/// EMFoco
Thia
go T
eixe
ira /
RS
Pres
s
SalomoZoppi Diagnsticos / Divulgao
Importante parceiro da Roche Diagnstica Brasil, o SalomoZoppi
Diagnsticos (SZD), iniciou no dia 26 de maio as atividades de
sua stima unidade, localizada no bairro de Higienpolis.
Seguindo o padro de qualidade das demais unidades, o novo
endereo na Av. Anglica, oferece servios de anlises clnicas,
cardiologia, anatomia patolgica e diagnstico molecular, entre
outros exames.
Com orgulho de fazer parte dessa conquista, a Roche esteve
presente no evento que celebrou a expanso do laboratrio,
que atende mais de 65 mil pacientes por ms e que estima
realizar 8 milhes de exames em 2014. Esses nmeros so pos-
sveis graas eficincia, qualidade e produtividade dos testes
oferecidos, visando sempre entrega de resultados seguros e
rpidos para mdicos e pacientes.
O Brasil um dos lderes mundiais na realizao de transplan-
tes de rgos e tecidos. A organizao nacional do programa,
bem-estruturada, descentralizada e transparente, e a distribui-
o gratuita permanente das drogas imunossupressoras para
todos os receptores de transplante so as principais razes para
o sucesso, e os resultados so comparveis aos dos pases da
Amrica do Norte e Europa.
A utilizao adequada das drogas imunossupressoras deci-
siva na sobrevida do receptor de um transplante e depende da
prescrio adequada pelo mdico e do uso correto e contnuo
pelo paciente. A ciclosporina e o tacrolimo so as principais
drogas imunossupressoras utilizadas nos receptores de trans-
plante. O monitoramento de suas concentraes sanguneas
extremamente importante: em primeiro lugar, porque con-
centraes elevadas esto associadas com reaes adversas
potencialmente graves, e concentraes reduzidas com maior
risco da rejeio do rgo transplantado; em segundo lugar, a
mensurao peridica da concentrao dessas drogas extre-
mamente til para monitorar a adeso do paciente ao tratamento
e prevenir reaes adversas decorrentes de interaes medi-
camentosas com outras drogas prescritas.
A importncia do monito-
ramento da concentrao
dessas drogas deixa clara
a necessidade da utiliza-
o de testes laboratoriais
com excelente performance,
ou seja, rpidos, precisos
e com elevada acurcia e
reprodutibilidade, mesmo
nas faixas de concentrao
sangunea mais reduzidas.
Hlio Tedesco Silva
Junior, mdico do
Servio de Transplante
Renal do Hospital do Rim
e Hipertenso da Unifesp
Roche acompanha a expanso dos servios oferecidos pelo SalomoZoppi Diagnsticos
Brasil: referncia em transplante de rgos e tecidos
Da esq. para a dir.: Patricia Ogochi, Head of Marketing da Roche; Mario Srgio
Pereira, vice-presidente Executivo do SZD; os presidentes do SalomoZoppi
Diagnsticos, Luis Vitor Salomo e Paulo Zoppi; Thais Viviani, Gerente de
Consultoria Laboratorial e Solues de TI; e Glauber Brandimarti, Gerente de
Vendas Segmento Privados
Hlio Tedesco Silva Junior
16
/// EMFoco
cobas 6000 registro na ANVISA n 10287410597
Atento s tendncias do mercado da medi-
cina laboratorial, o Help Group, em Goinia
(GO), foi constitudo pelos Laboratrios
Lapaci, Citocenter, Sade, Base e Saluti.
O projeto foi iniciado em 2010, para reu-
nir associados com reconhecida solidez e
o desejo de atingir qualidade, agilidade e
confiabilidade nos resultados.
O Laboratrio de Hematologia da Unidade
de Apoio Diagnstico do Hospital de
Clnicas da UFPR implantou, em parceria
com a Laborsys Curitiba distribuidor
autorizado da Roche , o sistema de trans-
porte de amostras da Sysmex chamado
HST-402XE, composto por dois analisa-
dores XE-5000 e dois coradores SP-1000i.
Essa linha de automao gerencia o pro-
cesso de recepo de dados e maximiza
a eficincia da produtividade atravs de
sistematizao. Analisando-se a situao
atual, percebe-se que houve um grande
incremento na produo de exames, os
quais so processados mais rapidamente
e liberados em tempo reduzido. Na pr-
tica, observou-se um grande ganho de
tempo e qualidade na realizao e libera-
o de resultados de hemogramas e seus
Em parceria com a Roche, foi realizada a
adequao fsica do laboratrio, aperfeioa-
mento e implantao da nova plataforma.
O primeiro passo foi a realizao de um
estudo sobre a realidade dos laboratrios,
projetando a dinmica de funcionamento
que trabalharia em conjunto com o sistema
de TI cobas omega4, capaz de geren-
ciar todo o funcionamento
do laboratrio, permitindo
uma completa rastreabili-
dade das amostras.
Aps os encontros de
planejamento, adequa-
o fsica, validao dos
testes e treinamento
realizado pela assessoria
cientfica da Roche , o
derivados, fato este que veio ao encontro
das necessidades do laboratrio, dos mdi-
cos e, principalmente, dos pacientes, disse
Dr. Samuel Ricardo Comar, bioqumico do
setor de hematologia do HC.
Esses analisadores fornecem novos par-
metros hematolgicos, como a frao de
Help Group inaugurou suas instalaes em
2012, com duas plataformas cobas 6000,
para testes de bioqumica e imunologia.
A comunicao online com permitiu a libe-
rao dos resultados em tempo recorde,
em virtude do interfaceamento do sistema
cobas omega4, que passou a alimentar
os sistemas de cada associado e excluiu a
utilizao de papel nas rotinas do labora-
trio. A parceria com a Roche Diagnstica
foi ento estendida para a seo de hema-
tologia, utilizando a plataforma Sysmex
XE-2100, analisador hematolgico automa-
tizado com a tecnologia de citometria de
fluxo fluorescente. Frente ao cenrio atual
da economia brasileira, o Help Group acre-
dita ter tomado a deciso certa, e o projeto
contribuiu para estabelecer um parque tec-
nolgico de ponta em Gois.
reticulcitos imaturos (IRF), frao de
plaquetas imaturas (IPF), equivalente em
hemoglobina dos reticulcitos (Ret-He),
contagem de granulcitos imaturos (IG) e
contagem de clulas progenitoras hema-
topoiticas (HPC), todos com relevan-
tes possibilidades de aplicaes clnicas
e laboratoriais.
Automao de Hematologia no HC-UFPR
Help Group Medicina Laboratorial: sucesso no centro-oeste
Equipe do Laboratrio de Hematologia da Unidade de Apoio Diagnstico do HC-UFPR
O projeto do Help Group, em Goinia (GO), foi iniciado em 2010
HC
-UFP
R /
Div
ulga
o
Hel
p G
roup
/ D
ivul
ga
o
Roche News | Agosto/Setembro 2014 17
/// canalRoche
As informaes, quando embasadas
cientificamente, levam mais confiana
para as decises. Isso em qualquer rea
do conhecimento. Quando se trata da
informao em sade, temos, individual-
mente, o paciente como o centro nas deci-
ses mdicas, e coletivamente, acesso
e melhoria de processos. Os benefcios
pretendidos so a melhoria no desfecho
clnico e uma rea da sade acessvel e
sustentvel, respectivamente.
Na rea de Assuntos Cientficos da Roche
Diagnstica Brasil, buscamos a informa-
o que possa ser levada ao mdico de
forma a auxili-lo em sua conduta clnica
diria. A informao deve chegar no
como algo esttico, indiscutvel, mas sim
gerar questionamentos e avaliao crtica
de forma a se chegar ao melhor resultado
para o paciente.
A informao em diagnsticoUm novo teste apresentado rea mdica
de forma integrada. Seja para ser utilizado
no diagnstico ou em sua excluso, indicar
um prognstico ou estratificar o risco, so
Assuntos Cientficos Um dos pilares da rea mdica
consultadas as diretrizes nacionais e inter-
nacionais, os estudos clnicos globais e a
experincia dos mdicos especialistas na
rea. Aliada a essa busca criteriosa, est
a conduta em conformidade com as pol-
ticas internas e a legislao do Pas, che-
gando assim ao melhor contedo relativo
quele exame.
Materiais informativos e visitao mdicaA preparao da equipe de visitao mdica
e os materiais por ela utilizados para emba-
sar as informaes levadas aos mdicos
vo desde a informao tcnica dos pro-
dutos at a utilidade clnica, passando por
todas as evidncias anteriormente citadas.
Um trabalho cuidadoso entre Assuntos
Cientficos e Gerncia de Produtos, cons-
tantemente integrado equipe de repre-
sentantes e sua resposta de campo.
Estudos clnicosNossa rea de Assuntos Cientficos busca
tambm trazer os estudos clnicos glo-
bais para o Brasil, de forma a se obter
a evidncia cientfica a tempo e trazer
Roche apoia aula de cardiologia para mdicos do InCor
Dentro das atividades de Educao Mdica
Continuada na rea de Cardiologia, a
Roche Diagnstica realizou no dia 7 de
julho uma aula sobre Atualizao das
Troponinas de alta sensibilidade no InCor,
em So Paulo (SP). Aproximadamente 50
mdicos, a maioria do programa de resi-
dncia do InCor e do Hospital das Clnicas
de So Paulo, assistiram palestra.
Durante sua aula, o mdico Assistente
e supervisor da Unidade Clnica de
Emergncia do InCor e plantonista do
Pronto-Atendimento do Hospital Israelita
Albert Einstein, Dr. Alexandre Soeiro,
comentou que o teste de alta sensi-
bilidade traz diversos benefcios aos
pacientes com suspeita de infarto agudo
do miocrdio.
muito importante que os mdicos
estejam preparados para interpretar cor-
retamente o resultado junto ao quadro
clnico dos pacientes, uma vez que os
testes de alta sensibilidade so cerca
de 10 a 50 vezes mais sensveis do que
os testes de troponina convencionais,
disse Dr. Soeiro.
o melhor produto para o diagnstico
clnico no Pas.
A rea gerencia tambm os estudos de ini-
ciativa do investigador, que em sua maioria
utilizam produtos j lanados no mercado.
Esses estudos podem trazer evidncias de
uma nova indicao ou comprovar localmente
os resultados obtidos em outros pases.
Alm dos desfechos clnicos observados, os
estudos tambm trazem resultados basea-
dos em custo-efetividade ou eficincia de
processos relacionados ao uso dos testes.
Seguimos as polticas globais da Roche em
estudos clnicos, aliando-as s normas e
legislaes nacionais de boas prticas e
tica em pesquisa clnica.
Esperamos com isso que essas informa-
es componham positivamente o grande
arsenal que hoje permeia a deciso do
mdico e dos gestores de sade no Brasil.
Por Marisa DInnocenzo, PhD,
Gerente de Assuntos Cientficos
da Roche Diagnstica Brasil
18
/// canalRoche
ExPEDIENtE
CAnAis dE CoMuniCAoCEAC (Centro de Excelncia em Atendimento ao Cliente)
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Ogochi, Ricardo Silva, Sandra Sampaio e William Kuan
Rs PREssJornalista Responsvel:
Roberto Souza (MtB: 11.408) Editor: Rodrigo Moraes
subeditora: Samantha CerquetaniReportagem: tatiana Piva Reviso: Paulo Furstenau Projeto grfico: RS Press
diagramao:Leonardo Fial, Luiz Fernando
Almeida, Felipe Santiago e Willian Fernandes
Indito! Aconteceu no final de maio, em Fortaleza
(CE), o 1 Road Show de Banco de Sangue. O
evento foi realizado nas instalaes do Centro de
Hematologia e Hemoterapia do Cear (Hemoce)
e teve a participao de 46 representantes
das seguintes instituies: Hemocentro de
Alagoas (Hemoal); Centro de Hematologia e
Hemoterapia do Piau (Hemopi); Hemocentro
Dalton Cunha (Hemonorte), de Natal (RN);
Centro de Hematologia e Hemoterapia da Paraba
(Hemoba); Fundao Hemope, de Pernambuco
(PE); Fundao de Hematologia e Hemoterapia
da Bahia (Hemoba) e do prprio Hemoce. Os
Primeiro Road Show de Banco de Sangue no nordeste
Point of Care promove aulas sobre marcadores cardacos no interior de SP
Roche / Arquivo
Roc
he /
Div
ulga
o
executivos de contas da Roche Diagnstica Ari
Bazlio e Maria Herruzo, o gerente de Vendas
Felippe Santos e a gerente de Produtos Andrea
Bredariol tambm estiveram presentes para
recepcionar os clientes.
O encontro foi destinado discusso de tpi-
cos relacionados ao controle de qualidade
em sorologia. A coordenadora de Sorologia
do Hemocentro de Ribeiro Preto (SP), Dra.
Vanderlia Brbaro Valente, foi a palestrante
responsvel pela conduo e discusso do
tema durante o evento.
Por meio de parceria com os distribuidores
Dobber e Macromed, a Roche realizou aulas sobre
Marcadores Cardacos no Tratamento das Emergncias
Cardiovasculares no interior de So Paulo. As aulas
foram ministradas pelo diretor da Unidade de
Emergncia do InCor e professor colaborador da
FMUSP, Dr. Mucio tavares. Com a Macromed, uma
aula foi dada na Faculdade de Medicina de Marlia, e
outra no Instituto Naoum de Hematologia. Depois foi
a vez do Hospital Novo Atibaia, uma iniciativa da coor-
denao do laboratrio em parceria com a Dobber.
Evento reuniu representantes de hemocentros e bancos de sangue nas instalaes do Hemoce, em Fortaleza (CE)
Participantes dos encontros realizados em Marlia e Atibaia (SP)
Roche News | Agosto/Setembro 2014 19
/// canalRoche
Roche Diagnstica edistribuidores autorizados RocheROCHE DIAGNSTICA BRASILAv. Engenheiro Billings, 1729, Jaguar | So Paulo | CEP 05321-900 | TEL: 0800 77 20 295 | www.roche.com.br
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RIO GRANDE DO NORTE
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