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o 1

25

Menu completo de solues na rea de transplante de rgos e clulas

cincia

FaZEnDO aDiFEREna

Desempenho analtico dos testes para drogas imunossupressorasdemonstra preciso e consistncia pelo mtodo ECLIA

Solues desde os testes para o diagnstico at os sistemas de monitoramento de drogas imunossupressoras

Ano 16 | Nmero 04 | Agosto/Setembro 2014

Resultadosrpidos e confiveis

para laboratrios e pacientes

transplantados.

Roche 2014

30 -

25 -

20 -

15 -

Concentration [g/L]

StuttgartGhent

CV

[%

]

10 -

5 -

00 5 10 15 20 25 30 35 40 50 55 60 65 7045

6.78 g/L

29.69 g/L1.78 g/L 15.86 g/L

canal Roche

lanamento de produtos e a participao da Roche Diagnstica em eventos importantes

em foco

acompanheos principais acontecimentos de clientes e parceirosda Roche

fazenDoa DifeRena cincia

Desempenho analtico dos testes para drogas imunossupressoras demonstra preciso e consistncia pelo mtodo eclia

experincia do hospital de Base de So Jos do Rio Preto com as solues pr e ps-transplante da Roche Diagnstica

Pr e ps-transplantea Roche Diagnstica possui solues para todos os momen-

tos e situaes vivenciadas no universo dos transplantes

de rgos e clulas. Desde testes para o diagnstico de

doenas infecciosas, de extrema relevncia para quem

ir receber e para quem doar, at sistemas de monito-

ramento da concentrao de drogas imunossupressoras

no sangue do receptor, o que ajuda o mdico a acompa-

nhar o tratamento de seus pacientes no ps-transplante.

confira no Fazendo a Diferena a gama de solues ofe-

recida pela Roche e a experincia do hospital de Base

de So Jos do Rio Preto com o assunto.

no Cincia, saiba mais sobre a questo do monitora-

mento dos nveis sricos das drogas imunossupressoras,

recurso importante para garantir intervalos teraputicos

seguros e eficazes. a necessidade permanece, ento, em

se utilizar um mtodo robusto e eficiente para monitora-

mento das drogas e que esteja dentro da capacidade de

rotina dos laboratrios.

/// Editorial

/// ndicE

1704 1510

3Roche News | Agosto/Setembro 2014

4

/// Fazendoa diferena

/// Fazendoa diferena

Elecsys HSV-1 IgG registro na ANVISA n 10287410932

Elecsys HSV-2 IgG registro na ANVISA n 10287410946

CMV IgG Avidez registro na ANVISA n 10287410943

CMV IgM registro na ANVISA n 10287410825

CMV IgG registro na ANVISA n 10287410795

cobas e411 registro na ANVISA n 10287410608

RubellaIgG registro na ANVISA n 10287410586

RubellaIgM registro na ANVISA n 10287410587

ToxoIgG registro na ANVISA n 10287410569

ToxoIgM registro na ANVISA n 10287410568

ToxoIgG Avidez registro na ANVISA n 10287410972

cobas c311 registro na ANVISA n 10287410822

cobas 6000 registro na ANVISA n 10287410597

cobas 8000 registro na ANVISA n 10287410878

5Roche News | Agosto/Setembro 2014

/// Fazendoa diferena

Roche oferece menucompleto na rea de

transplante de rgose clulas. Conhea as

solues e seus benefcios

Tatiana Piva

Do pr aops-transplante

Thia

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ira /

RS

Pres

s

Do incio ao fim. A Roche Diagnstica

possui solues para todos os momentos

e situaes vivenciadas no universo dos

transplantes de rgos slidos e clulas.

Desde testes para o diagnstico de

doenas infecciosas, de extrema relevn-

cia para o receptor e para o doador, at

testes para o monitoramento da concen-

trao de drogas imunossupressoras, o

que ajuda o mdico a acompanhar seus

pacientes no ps-transplante. Para que a

doao ocorra de maneira efetiva e no

traga riscos ao receptor, a avaliao pr-

via do doador importante.

A gerente de Imunologia e Banco de

Sangue da Roche, Andrea Bredariol, expli-

ca que quando uma pessoa passa por

transplante deve realizar uma bateria pr-

via de exames com o objetivo de fornecer

um perfil sorolgico daquele paciente.

Alm de exames de rotina como o hemo-

grama completo, testes diagnsticos que

detectem doenas infecciosas so impres-

cindveis nesse momento, pois diagnosti-

cam enfermidades como herpes, rubola,

toxoplasmose, infeco por citomegalovrus

(CMV), entre outras. Se um paciente est

infectado por CMV, por exemplo, este o

pior prognstico para o sucesso de um

transplante, afirma o chefe de Biologia

Molecular do Laboratrio do Hospital de

Base de So Jos do Rio Preto, Dr.

Maurcio Nogueira. Alm dos exames de

sangue tradicionais, a Roche possui os tes-

tes Elecsys HSV-1 IgG, Elecsys HSV-2

IgG, CMV IgG Avidez, CMV IgM, CMV IgG,

RubellaIgG, RubellaIgM, ToxoIgG, ToxoIgM

e ToxoIgG Avidez, realizados nos equipa-

mentos das linhas cobas 4000, cobas

6000 e cobas 8000. Estes informam o

mdico todos os detalhes de como est

esse paciente e como ele deve se com-

portar depois do transplante, diz Andrea.

Ps-transplanteImediatamente aps o transplante, o sis-

tema imunolgico do receptor passa a

rejeitar o rgo transplantado, reconheci-

do como um corpo estranho, que pode

levar rejeio deste rgo.

Para evitar a rejeio, o paciente passa a

fazer uso de drogas imunossupressoras.

Segundo o gerente de Produto

Bioqumica da Roche, Fabio Simes

crucial manter a concentrao da droga

imunossupressora dentro de nveis tera-

puticos efetivos para evitar a rejeio do

rgo. Devido grande variao inter-in-

divduo, cada paciente deve ser monito-

rado para manter a sua dose efetiva.

Dose abaixo de sua concentrao efetiva

pode levar rejeio do rgo, enquanto

concentraes acima do nvel efetivo

acarretam uma srie de efeitos colaterais,

com riscos ao paciente receptor.

6

/// Fazendoa diferena

Laboratrio do Hospital de Base de

So Jos do Rio Preto (SP)Tambm aps o tratamento, como o

paciente fica com o sistema imunolgico

bastante frgil, existe o risco de ser aco-

metido por doenas infecciosas como

herpes, rubola, toxoplasmose e, espe-

cialmente, citomegalovrus (CMV), por-

tanto os mesmos testes feitos antes do

transplante devem ser realizados para o

monitoramento desse paciente.

Monitoramento do CMVO CMV pertence famlia do herpes vrus,

a mesma dos vrus da catapora, herpes

simples, herpes genital e do herpes-zster.

O mais conhecido de todos o herpes

simples, que provoca uma ferida na boca,

que muitos atribuem a uma possvel febre

intestinal. De acordo com explicaes do

doutor Drauzio Varella em seu site, quando

o CMV penetra no organismo, causa uma

srie de manifestaes clnicas que variam

de uma pessoa para outra. s vezes, so

doenas que no vo alm de um discreto

A Roche oferece os testes Elecsys

Ciclosporina e Elecsys Tacrolimus.

Ambos j disponveis. Em em 2015

ampliar seu menu de testes de drogas

imunossupressoras com o lanamento

dos testes Elecsys Everolimus e

Elecsys Sirolimus. Todas estas drogas

imunossupressoras assim como o cido

micofenlico (micofenalato) so realiza-

dos nos equipamentos das linhas cobas

4000, cobas 6000 e cobas 8000.

Esses testes oferecem trs grandes

benefcios: alta preciso dos resultados;

consistncia, ou seja, do ao mdico con-

fiana de que tem o resultado correto, o

que lhe ajudar a monitorar seu paciente

a longo prazo; e consolidao, pois a

Roche oferece um menu de testes de

grande relevncia para o acompanha-

mento do paciente do pr ao ps-trans-

plante, sendo um dos mais completos do

mercado, afirma Simes.

Elecsys Sirolimus Lanamento em 2015

cobas 4000 registro na ANVISA n 10287410822

cobas 8000 registro na ANVISA n 10287410878

Elecsys Ciclosporina registro na ANVISA n 10287411036

Elecsys Tacrolimus registro na ANVISA n 10287411035

Elecsys Everolimus Lanamento em 2015

cobas AmpliPrep registro na ANVISA n 10287410509

cobas TaqMan registro na ANVISA n 10287410727

LightCycler registro na ANVISA n 10287410584

7Roche News | Agosto/Setembro 2014

/// Fazendoa diferena

mal-estar e febrcula, sintomas comuns

nas gripes e resfriados. Outras vezes, so

doenas graves, que comprometem o

aparelho digestivo, os pulmes, o sistema

nervoso central e a retina. Nas pessoas

saudveis, a infeco inicial costuma ser

assintomtica. Algumas, porm, desenvol-

vem um quadro parecido com o da mono-

nucleose infecciosa. O fato que, uma vez

infectadas, o citomegalovrus nunca mais

abandona seus organismos. Fica ali, de

forma latente, e qualquer baixa nas condi-

es imunolgicas do hospedeiro pode

reativar a infeco.

Para o paciente transplantado, esse vrus

significa um risco ainda maior, pois suas

complicaes podem lev-lo a bito.

Portanto, o monitoramento do citomega-

lovrus fundamental na conduo

ps-tratamento.

No mercado diagnstico existem duas

formas de fazer esse acompanhamento:

por meio dos mtodos de antigenemia ou

PCR para CMV, porm estes no so

padronizados como o teste da Roche

Diagnstica, que possui aprovao pela

Food and Drug Administration (FDA),

agncia regulatria dos Estados Unidos,

e registro na Agncia Nacional de

Vigilncia Sanitria (Anvisa).

Hospital de BaseInstituio referncia em transplantes no

Brasil, o Hospital de Base de So Jos do

Rio Preto, no interior de So Paulo, um

parceiro da Roche h anos. O laboratrio

do Hospital possui diversos equipamen-

tos da empresa que atendem a parte de

bioqumica, urina e hemograma. Em

2013, a instituio montou uma unidade

de biologia molecular com vrios equipa-

mentos da Roche tanto na parte pr-ana-

ltica, com o cobas AmpliPrep, quanto

na parte analtica, com o cobas TaqMan

e LightCycler, os principais amplificado-

res da tecnologia de PCR em tempo real.

Desde 2012, a instituio usa o teste

padronizado da Roche para o monitora-

mento de CMV em pacientes transplan-

tados, e segundo o chefe de Biologia

Molecular do Hospital, Maurcio

Nogueira, uma das grandes vantagens

desse teste que ele utiliza um padro

Thia

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Pres

s

8

/// Fazendoa diferena

internacional de medida, o que per-

mite comparar os dados brasileiros

com o de qualquer outro pas.

Outro benefcio ele ser totalmente

automatizado, minimizando qualquer

tipo de interferncia causada por

erro humano.

A mdica responsvel pela cobrana

dos resultados dos exames de

pacientes que fazem transplante renal

no Hospital de Base, Dra. Ida

Fernandes, explica que pacientes

transplantados tm maior propenso

a desenvolver doenas, inclusive as

infeces virais, especialmente o cito-

megalovrus. Dados de algumas insti-

tuies apontam que a infeco to

frequente que pode chegar a atingir

70% desses pacientes. De acordo com

ela, isso acontece porque a maioria da

populao j teve contato com o vrus

em algum momento. No caso do trans-

plantado, a defesa de seu organismo

diminui com a imunossupresso, o que

acaba reativando a infeco. Ela acen-

tua que, para uma pessoa normal, o

vrus passa como se fosse uma gripe, e

depois fica tudo bem. J para o trans-

plantado, h um aumento da carga viral

que pode fazer com que ele desenvol-

va leso de rgo-alvo. O que significa

ter outradoena neurolgica, pneu-

molgica ou do trato digestivo

causada pelo vrus, gerando dor, diar-

reia, febre, mialgia e fraqueza intensa.

E tambm alteraes nas clulas bran-

cas do organismo, que a baixa dos

leuccitos. Assim, o exame da Roche

nos traz a possibilidade de fazer vigi-

lncia do paciente ps-transplante,

fase em que o paciente est mais

imunossuprimido, tornando possvel

detectar a infeco antes que a pes-

soa adoea e, consequentemente,

aumente seu risco de morte.

Ida conta que desde que a instituio

passou a fazer a vigilncia de pacien-

tes transplantados usando o teste

padronizado da Roche, em 2011, no

h mais casos de morte por citome-

galovrus: Perdamos pacientes por

uma infeco que previsvel. Agora

no h registro de casos de morte e

isso no tem preo.

O Hospital realiza atualmente cerca

de 300 exames de monitoramento

de CMV por ms. Como tem sido

realizado na mesma plataforma de

realizao de testes para diagnosti-

car hepatites B e C, por exemplo,

possvel otimizar custos. Segundo

Nogueira, esses testes de monitora-

mento de carga viral em pacientes

transplantados so realizados sema-

nalmente durante quatro meses, e,

Na pgina ao lado, Dra. Ida Fernandes e

Dr. Maurcio Nogueira do Hospital de Base,

que realiza aproximadamente 300 exames

de monitoramento de CMV por ms

depois desse perodo, aproximadamente

quatro vezes ao ano.

Portanto, Andrea Bredariol afirma que quan-

do o assunto transplante, a Roche

Diagnstica atua de forma bastante consis-

tente, j que possui solues que atendem a

todos os momentos e necessidades vivencia-

das por especialistas e pacientes. Temos

testes de sorologia que esto h muito tem-

po disponveis no mercado e so bem conhe-

cidos dos laboratrios. So produtos de mui-

ta qualidade, e alm disso estamos sempre

na busca por inovao. Prova disso o teste

de monitoramento do CMV que estandar-

dizado, com aprovao da FDA, o que signifi-

ca um grande diferencial.

Antes perdamos pacientes poruma infeco que previsvel. Agorano h registro de casos de morte eisso no tem preo

dra. Ida Fernandes, mdica responsvel pela cobrana dos resultados de exames demonitoramento do CMV em pacientes transplantados no Hospital de Base

9Roche News | Agosto/Setembro 2014

/// Fazendoa diferena

Se umpaciente est infectado porCMV, porexemplo, este o pior prognstico para o sucesso de um transplante

dr. Maurcio nogueira, chefe de Biologia Molecular do Laboratrio do Hospital de Base de So Jos do Rio Preto

Thia

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s

10

/// Cincia

Introduo

O desafio do equilbrio entre controle da imunossupresso e toxicidade das drogas imunossupressoras passa pela confiana no monitoramento. Entre as principais dro-gas imunossupressoras utilizadas na medi-cina de transplantes, esto o Tacrolimo e a Ciclosporina, inibidores da calcineurina. O Tacrolimo foi introduzido por volta de 2000 como uma segunda opo de inibidor de calcineurina e se tornou amplamente uti-lizado. Em 2007, um grande estudo publi-cado (Symphony) demonstrou a tendn-cia da substituio da Ciclosporina pelo Tacrolimo(1). Apesar disso, a Ciclosporina ainda um medicamento importante na medi-cina de transplantes e um grande nmero de pacientes com regimes de longo termo esto nela embasados.

Em 2002, o Brasil publicou o Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas - Transplantes Renais e Medicamentos Imunossupressores, que preco-niza o uso de medicamentos imunossupressores e seu monitoramento(2). Ficaram desde ento estabelecidas no Pas as regras em relao ao uso e monitoramento das principais drogas utilizadas na imunossupresso em transplan-tes, como a Ciclosporina e o Tacrolimo, obje-tos deste artigo.

Desempenho analtico dos testes ECLIA para drogas imunossupressoras demonstra preciso e consistncia

Fabio Simes, gerente de Produto, Roche Diagnstica Brasil

Marisa DInnocenzo, gerente de Assuntos Cientficos,

Roche Diagnstica Brasil

Atualmente, no mundo, a proporo de uso entre esses dois medicamentos encontra-se distribuda em 20% (Ciclosporina) e 80% (Tacrolimo), como demonstrado em dois estudos multicntricos recentemente finali-zados na Europa(3,4).

No h um consenso quanto s faixas tera-puticas ideais para cada uma dessas drogas e a variao entre indivduos extremamente ampla, requerendo uma anlise minuciosa da resposta do paciente mediante as dosa-gens recomendadas a partir do resultado do exame.

O monitoramento dos nveis sricos de imu-nossupressores tem se tornado um recurso importante para garantir intervalos terapu-ticos seguros e eficazes. A necessidade perma-nece, ento, em se utilizar um mtodo robusto e eficiente para monitoramento das drogas e que esteja dentro da capacidade de rotina dos laboratrios. Existem hoje algumas metodo-logias empregadas nos laboratrios, global-mente, para esse fim.

A cromatografia lquida seguida de espectro-metria de massas (LC-MS/MS) considerada o mtodo de referncia para o monitoramento de drogas imunossupressoras, e a proporo de laboratrios que fazem o monitoramento

11Roche News | Agosto/Setembro 2014

/// Cincia

por esse mtodo de 40%, enquanto a tcnica de imu-noensaios se apresenta em 60% dos laboratrios(5). A cromatografia lquida seguida de espectrometria de massas tem se tornado bastante comum nos ltimos anos, apesar da dificuldade de implementar e manter a metodologia no laboratrio clnico de rotina. De acordo com os relatrios europeus de proficincia dos laborat-rios de rotina(5,6), a maior parte dos resultados relativos ao monitoramento de drogas como a Ciclosporina vem sendo feita com o imunoensaio quimioluminescentes de micropartculas (CMIA) e imunoensaio magntico com anticorpo conjugado (ACMIA).

Com o desenvolvimento de um novo imunoensaio auto-matizado por eletroquimioluminescncia (ECLIA) para a quantificao de Ciclosporina (CsA) e Tacrolimo (Tac) em sangue total, foi necessrio implementar estudos que demonstrassem sua utilidade e proficincia para a rotina do laboratrio clnico atual, em analisadores comerciais existentes. A anlise aprofundada desses ensaios de grande importncia para a medicina de transplante, uma vez que o monitoramento apoiado na confiana do resultado do teste, o maior benefcio que o ensaio pode apresentar.

Nesse intuito, dois estudos multicntricos foram desen-volvidos anteriormente disponibilizao comercial dos testes, de forma a avaliar as diferentes metodolo-gias de monitoramento de drogas imunossupressoras, trazendo assim maior transparncia escolha do teste a ser utilizado.

Estudos comparativos

Dois estudos multicntricos foram conduzidos em cinco laboratrios na Europa para examinar a reprodutibilidade, limite inferior de quantificao, linearidade e concordn-cia de resultados entre o novo ensaio (ECLIA) e as demais metodologias atualmente em uso: CMIA, ACMIA e LC-MS para as dosagens sricas de Ciclosporina e Tacrolimo. Os estudos tiveram durao de sete meses e os laboratrios seguiram as orientaes de uso dos fabricantes, bem como seus procedimentos operacionais-padro.

Resultados

Impreciso e inacurcia

Ciclosporina: a impreciso intermediria do ensaio foi medida nos sistemas cobas e 411 e cobas e 602 em dois laboratrios e demonstrou estar dentro dos critrios de aceitao (na concentrao de 50 ng/mL, CV 10%, em concentrao de 300 ng/mL, CV 5%). A variao intra-anlise mxima para os dois sites esteve abaixo de 4,5%, considerando as diferentes faixas de medio. A inacu-rcia variou de -2% a 11%. ECLIA, quando comparada com LCMS, apresentou um bias de 11% e 4% em amostras usadas no esquema de avaliao de controle de qualidade externo (EQAS) com pool de sangue humano e adio de Ciclosporina (spiked), respectivamente(4).

Tacrolimo: a impreciso intraensaio foi < 5,1% em toda a faixa de medio (5,1% na concentrao de 1.5 g/L) nos sistemas cobas e 602 e < 8,9% (8,9% na concentrao

O teste ECLIA apresenta um intervalo de medio

entre 30,0 e 2.000 ng/mL (definido pelo limite de

deteco e pelo mximo da curva principal). Os

valores inferiores ao limite de deteco so indica-

dos como < 30,0 ng/mL. Os valores superiores ao

intervalo de medio so indicados como > 2.000

ng/mL. O limite inferior de deteco , portanto,

30 ng/mL, enquanto o limite de quantificao de

50 ng/mL, sendo que a variao permitida deve

ser inferior a 20%(7)

J para o Tacrolimo, o intervalo de medio varia

entre 0,5 e 40 ng/mL (definido pelo limite de detec-

o e pelo mximo da curva principal). Os valores

inferiores ao limite de deteco so indicados como

< 0,5 ng/mL. Os valores superiores ao intervalo de

medio so indicados como > 40 ng/mL. O limite

de deteco 0,5 ng/mL, e o limite de quantifica-

o 1,0 ng/mL com um erro relativo total admis-

svel menor ou igual a 20%(8).

12

/// Cincia

de 0,8 g/L) nos sistemas cobas e 411. A impreciso intermediria foi < 10,0% (10,0% na concentrao de 1,5 g/L) nos sistemas cobas e 602 e 21,0% (21,0% na concentrao de 0,8 g/L) nos sistemas cobas e 411. ECLIA, quando comparado com LC-MS/MS para Tacrolimus, em amostras usadas no esquema avaliao de controle de qualidade externo (EQAS), apresentou um bias 7,1% com a adio de Tacrolimo (spiked) e 2,9% em pool de sangue humano. Os resultados para os mesmos tipos de amostras, comparados com CMIA, foram 10,6% e 21,4%, respectivamente(3).

Limite Inferior de Quantificao (LLoQ)

Ciclosporina: os limites inferiores de quantificao obti-dos foram bem abaixo dos preconizados nas instrues de uso (Quadro 1), variando de 1,8 ng/mL a 6,8 ng/mL nos diferentes laboratrios (Figura 1). Nessas concentraes limtrofes, os coeficientes de variao puderam chegar a 20%, mas mantendo-se dentro do limite permitido nas instrues de uso do teste. Esses valores so bem abaixo das concentraes teraputicas tpicas para Ciclosporina(1).

Tacrolimo: o limite inferior de deteco foi de 0,3 g/L (CV 20%) e 0,8 /L (CV 10%), conforme Figura 2. Com base nesses dados, a sensibilidade funcional foi estabelecida em 0,3 g/L, inferior quela estabele-cida na instruo de uso(8).

Linearidade

Os resultados do experimento de linearidade mostram desempenho linear na faixa entre 30 e 2.000 ng/mL,

30 -

25 -

20 -

15 -

Concentration [g/L]

StuttgartGhent

CV

[%

]

10 -

5 -

00 5 10 15 20 25 30 35 40 50 55 60 65 7045

6.78 g/L

29.69 g/L1.78 g/L 15.86 g/L

Figura1. Limite inferior de deteco do ensaio ECLIA para Ciclosporina em dois sites e duas plataformas cobas diferentes. Adaptado de Vogeser et al., 2014

35 -

30 -

25 -

20 -

Concentration [g/L]

StuttgartGhent

CV

[%

]

15 -

10 -

5 -

00 0.5 1.0 1.5 2.0

0.3 0.80.2 0.8

Figura 2. Limite inferior de deteco do ensaio ECLIA para Tacrolimo em dois sites e duas plataformas cobas diferentes. Adaptado de Shipkova, M. et al., 2014

para o teste de Ciclosporina pela metodologia ECLIA, exatamente como preconizado nas instrues de uso (Quadro 1).

Para o Tacrolimo, o teste mostrou-se linear de 0,5 g/L a 40 g/L, confirmando a linearidade estabelecida nas instrues de uso(8).

Controle externo de qualidade ecomparao entre os mtodos

Ciclosporina

A anlise da proficincia pelo controle de quali-dade externo demonstrou boa concordncia entre os mtodos ECLIA e a mdia dos resultados de LC-MS/MS, alm de sugerir ausncia de vis em relao aos calibradores do teste ECLIA. Esses resul-tados esto de acordo com os obtidos com mais de 1.600 amostras nesse estudo multicntrico, compa-rando o ECLIA com LC-MS/MS, que obteve uma boa correlao entre os mtodos (Pearsons r=0,98) e uma inclinao de 1,04 (95% CI, 1,03-1,06). Os resultados de ECLIA esto levemente acima quando comparados ao LC-MS/MS (+7,5%), mas em total concordncia com as recomendaes do painel de consenso para Ciclosporina(9).

Quando comparado ao CMIA, os ensaios ECLIA tive-ram uma diferena maior, em relao s comparaes com LC-MS/MS. Foi observado um vis de -12,2% e maiores limites de desvio-padro (19,8%, -44,1%).

cobas c 411 registro na ANVISA n 10287410608

cobas c 602 registro na ANVISA n 10287410878

13Roche News | Agosto/Setembro 2014

/// Cincia

Figura 3 A a D. Comparao de mtodos entre ECLIA vs. LC-MS/MS (A, B) e ECLIA vs. CMIA (C, D). Pontos de dados entre 0 e 500 ng/mL esto no quadro menor. Adaptado de Vogeser et al. 2014

400 -

300 -

200 -

100 -

LC-MS/MS, Cyclosporine (g/L)

ECLI

A C

yclo

spor

ine

(g/

L)

00 100 200 300 400

Slope: 1.04(95% CI: 1.03to 1.06)

KidneyHeartLiverLungUnknownBone Marrow

Intercept: 2.8(95% CI: 1.5to 4.1)

n = 1643r = 0.98

400 -

300 -

200 -

100 -

CMIA Cyclosporine (g/L)

ECLI

A C

yclo

spor

ine

(g/

L)

00 100 200 300 400

Slope: 0.87(95% CI: 0.85 to0.89)

Intercept: 1.4 g/L(95% CI: -0.89 to3.7)

n = 682r = 0.98

100 -

50 -

0 -

-50 -

Average LC-MS/MS and ECLIA Cyclosporine (g/L)Type

Type

Dife

renc

e (E

CLI

A -

LC

-MS

/MS

)C

yclo

spor

ine

(% o

f Avg

)

-1000 100 200 300 400 500

34.1

7.5

-21.1

Bone MarrowLiver

HeartLung

KidneyUnknown

100 -

50 -

0 -

-50 -

Average CMIA and ECLIA Cyclosporine (g/L)

Dife

renc

e (E

CLI

A -

CM

IA)

Cyc

losp

orin

e (%

of A

vg)

-1000 100 200 300 400 500

19.8

-12.2

-44.1

Bone MarrowLiver

HeartLung

KidneyUnknown

KidneyHeartLiverLungUnknownBone Marrow

Os resultados de comparao de mtodos podem ser obser-vados na Figura 3, A-D.

Na comparao entre CMIA e LC/MS-MS, houve uma dife-rena maior na inclinao da curva (= 1,28), o que difere dos reportados no estudo multicntrico que anteriormente o comparou a LC/MS-MS, entre 0,87 e 0,92(10).

Tacrolimo

Os resultados obtidos comparando-se o mtodo ECLIA com a LC-MS/MS em 1.011 amostras em todos os tipos de transplante mostraram valores de inclinao de 1,08 e uma boa correlao entre os mtodos (Pearsons r=0,97): Figura 4 A e B. Quando comparado com CMIA, em 613 amostras para todos os tipos de transplantes, obteve-se uma inclinao de 0,96 e tambm uma boa correo entre os mtodos (Pearsons r= 0,96): Figura 5 A e B.

Essas correlaes j representam avanos em relao aos mtodos anteriormente utilizados nos consensos, quando comparados a LC-MS/MS tanto para Tacrolimo, quanto para Ciclosporina, que relatavam valores de correlao r=0,90 (11).

Concluses

O conceito de avaliao multicntrica de um novo teste comercial tenta enderear as mltiplas variveis que podem interferir nos resultados reportados pelo labo-ratrio. Busca reconhecer e quantificar as varries de instrumentos, lotes de reagentes, instituies e opera-es, bem como o ambiente e experincia do operador. Essa anlise extensiva de grande importncia para obter o desempenho analtico do teste ainda antes de seu lan-amento comercial.

14

/// Cincia

No Brasil, ou mesmo na Amrica Latina, at a presente data de edi-o deste artigo ainda no foram conduzidos estudos multicntricos de avaliao de desempenho ana-ltico dos referidos testes. Dada a grande diversidade de ambientes encontrada em nossa regio, de se considerar o desenvolvimento de tal estudo na regio.

Os testes ECLIA avaliados neste estudo apresentaram desempenho concordante com o propsito indi-cado em suas instrues de uso e para atender necessidade mdica de monitoramento teraputico de drogas imunossupressoras, como a Ciclosporina e o Tacrolimo na medicina de transplante. Alm disso, mostraram-se com grande concordncia ou mesmo supe-rando os padres de qualidade das recomendaes dos painis de consenso para monitoramento dessas drogas.

Figura 5 A-B. Comparao de mtodos entre CMIA e ECLIA para Tacrolimus em transplantes de rim, corao e fgado. Adaptado de Shipkova, M. et al, 2014

Figura 4 A-B. Comparao de mtodos entre LC--MS/MS e ECLIA para Tacrolimus em transplantes de rim, corao e fgado. Adaptado de Shipkova, M. et al, 2014

1. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, et al. Reduced exposure to cal-cineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med. 2007;357: 25622575.

2. BRASIL, Ministrio da Sade. Secretaria de Assistncia Sade. Portaria n 221, de 01 de abril de 2002. Protocolo Clnico e Diretrizes Teraputicas. Transplantes Renais Medicamentos Imunossupressores. Disponvel em: http://dtr2001.saude.gov.br/sas/dsra/protocolos/do_t31_01.pdf. Acesso em 08/07/2014.

3. Shipkova, M. et al. Multi-center analytical evaluation of a novel auto-mated tacrolimus immunoassay. Clinical Biochemistry xxx (2014) xxxxxx, available ahead of print in April 2014 at http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0009912014001659.

4. Vogeser, M. Et al. Multicenter Analysticial Evaluation of the Automated Electrochemiluminescence Immunoassay for Cyclosporine. Ther Drug Monit 2014 ahead of print.

5. International Proficiency Testing Scheme. Analytical Services International. 2012. Available at: http://www.bioanalytics.co.uk/tdm.html Accessed 8/07, 2014.

6. Holt DW, Marwaha G, Jones K, et al. Quality assurance programs for immunosuppressive drugs: cyclosporine and beyond. Ther Drug Monit. 1993;15:472477.

7. Ciclosporina. Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, D-68305 Mannheim, 2014-05, V 2.0 Portugus.

8. Tacrolimus. Roche Diagnostics GmbH, Sandhofer Strasse 116, D-68305 Mannheim, 2014-04, V 2.0 Portugus.

9. Oellerich M, Armstrong VW, Kahan B, et al. Lake Louise Consensus Conference on cyclosporin monitoring in organ transplantation: report of the consensus panel. Ther Drug Monit. 1995;17:642654.

10. Wallemacq P, Maine GT, Berg K, et al. Multisite analytical evaluation of the Abbott ARCHITECT cyclosporine assay. Ther Drug Monit. 2010;32:145151.

11. Oellerich, M. et al. Therapeutic Drug Monitoring of Cyclosporine and Tacrolimus. Clin Biochem, 1998, 31(5): 309316.

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

30 -

20 -

10 -

LC-MS/MS Tacrolimus

ECLI

A T

acro

limus

00 10 20 30 g/L

g/LKidneyHeartLiver

All sites

Slope: 1.08(95% CI: 1.07 to 1.1)

Intercept: -0.33(95% CI: -0.44 to -0.23)

n = 1011r = 0.97

-120 -

-100 -

-80 -

-60 -

-40 -

-20 -

20 -

40 -

60 -

0 -

Average of ECLIA Tacrolimus andLC-MS/MS Tacrolimus (g/L)(E

CLI

A T

acro

limus

- L

C-M

S/M

S T

acro

limus

) /

Ave

rage

(%

)

0 10 20 30 40 50

+1.96 SD35.1

-1.96 SD-26.4

Mean4.4

30 -

20 -

10 -

CMIA Tacrolimus

ECLI

A T

acro

limus

00 10 20 30 g/L

Slope: 0.96(95% CI: 0.94 to 0.99)

Intercept: -0.27(95% CI: -0.41 to -0.12)

n = 613r = 0.96

-80 -

-60 -

-40 -

-20 -

20 -

40 -

60 -

80 -

0 -

Average of ECLIA Tacrolimus andCMIA Tacrolimus (g/L)

(EC

LIA

Tac

rolim

us -

CM

IA T

acro

limus

) /

Ave

rage

(%

)

0 10 20 30 40 50

KidneyHeartLiver

All sites

g/L

+1.96 SD20.6

-1.96 SD-34.9

Mean-7.1

Roche News | Agosto/Setembro 2014 15

/// EMFoco

Thia

go T

eixe

ira /

RS

Pres

s

SalomoZoppi Diagnsticos / Divulgao

Importante parceiro da Roche Diagnstica Brasil, o SalomoZoppi

Diagnsticos (SZD), iniciou no dia 26 de maio as atividades de

sua stima unidade, localizada no bairro de Higienpolis.

Seguindo o padro de qualidade das demais unidades, o novo

endereo na Av. Anglica, oferece servios de anlises clnicas,

cardiologia, anatomia patolgica e diagnstico molecular, entre

outros exames.

Com orgulho de fazer parte dessa conquista, a Roche esteve

presente no evento que celebrou a expanso do laboratrio,

que atende mais de 65 mil pacientes por ms e que estima

realizar 8 milhes de exames em 2014. Esses nmeros so pos-

sveis graas eficincia, qualidade e produtividade dos testes

oferecidos, visando sempre entrega de resultados seguros e

rpidos para mdicos e pacientes.

O Brasil um dos lderes mundiais na realizao de transplan-

tes de rgos e tecidos. A organizao nacional do programa,

bem-estruturada, descentralizada e transparente, e a distribui-

o gratuita permanente das drogas imunossupressoras para

todos os receptores de transplante so as principais razes para

o sucesso, e os resultados so comparveis aos dos pases da

Amrica do Norte e Europa.

A utilizao adequada das drogas imunossupressoras deci-

siva na sobrevida do receptor de um transplante e depende da

prescrio adequada pelo mdico e do uso correto e contnuo

pelo paciente. A ciclosporina e o tacrolimo so as principais

drogas imunossupressoras utilizadas nos receptores de trans-

plante. O monitoramento de suas concentraes sanguneas

extremamente importante: em primeiro lugar, porque con-

centraes elevadas esto associadas com reaes adversas

potencialmente graves, e concentraes reduzidas com maior

risco da rejeio do rgo transplantado; em segundo lugar, a

mensurao peridica da concentrao dessas drogas extre-

mamente til para monitorar a adeso do paciente ao tratamento

e prevenir reaes adversas decorrentes de interaes medi-

camentosas com outras drogas prescritas.

A importncia do monito-

ramento da concentrao

dessas drogas deixa clara

a necessidade da utiliza-

o de testes laboratoriais

com excelente performance,

ou seja, rpidos, precisos

e com elevada acurcia e

reprodutibilidade, mesmo

nas faixas de concentrao

sangunea mais reduzidas.

Hlio Tedesco Silva

Junior, mdico do

Servio de Transplante

Renal do Hospital do Rim

e Hipertenso da Unifesp

Roche acompanha a expanso dos servios oferecidos pelo SalomoZoppi Diagnsticos

Brasil: referncia em transplante de rgos e tecidos

Da esq. para a dir.: Patricia Ogochi, Head of Marketing da Roche; Mario Srgio

Pereira, vice-presidente Executivo do SZD; os presidentes do SalomoZoppi

Diagnsticos, Luis Vitor Salomo e Paulo Zoppi; Thais Viviani, Gerente de

Consultoria Laboratorial e Solues de TI; e Glauber Brandimarti, Gerente de

Vendas Segmento Privados

Hlio Tedesco Silva Junior

16

/// EMFoco

cobas 6000 registro na ANVISA n 10287410597

Atento s tendncias do mercado da medi-

cina laboratorial, o Help Group, em Goinia

(GO), foi constitudo pelos Laboratrios

Lapaci, Citocenter, Sade, Base e Saluti.

O projeto foi iniciado em 2010, para reu-

nir associados com reconhecida solidez e

o desejo de atingir qualidade, agilidade e

confiabilidade nos resultados.

O Laboratrio de Hematologia da Unidade

de Apoio Diagnstico do Hospital de

Clnicas da UFPR implantou, em parceria

com a Laborsys Curitiba distribuidor

autorizado da Roche , o sistema de trans-

porte de amostras da Sysmex chamado

HST-402XE, composto por dois analisa-

dores XE-5000 e dois coradores SP-1000i.

Essa linha de automao gerencia o pro-

cesso de recepo de dados e maximiza

a eficincia da produtividade atravs de

sistematizao. Analisando-se a situao

atual, percebe-se que houve um grande

incremento na produo de exames, os

quais so processados mais rapidamente

e liberados em tempo reduzido. Na pr-

tica, observou-se um grande ganho de

tempo e qualidade na realizao e libera-

o de resultados de hemogramas e seus

Em parceria com a Roche, foi realizada a

adequao fsica do laboratrio, aperfeioa-

mento e implantao da nova plataforma.

O primeiro passo foi a realizao de um

estudo sobre a realidade dos laboratrios,

projetando a dinmica de funcionamento

que trabalharia em conjunto com o sistema

de TI cobas omega4, capaz de geren-

ciar todo o funcionamento

do laboratrio, permitindo

uma completa rastreabili-

dade das amostras.

Aps os encontros de

planejamento, adequa-

o fsica, validao dos

testes e treinamento

realizado pela assessoria

cientfica da Roche , o

derivados, fato este que veio ao encontro

das necessidades do laboratrio, dos mdi-

cos e, principalmente, dos pacientes, disse

Dr. Samuel Ricardo Comar, bioqumico do

setor de hematologia do HC.

Esses analisadores fornecem novos par-

metros hematolgicos, como a frao de

Help Group inaugurou suas instalaes em

2012, com duas plataformas cobas 6000,

para testes de bioqumica e imunologia.

A comunicao online com permitiu a libe-

rao dos resultados em tempo recorde,

em virtude do interfaceamento do sistema

cobas omega4, que passou a alimentar

os sistemas de cada associado e excluiu a

utilizao de papel nas rotinas do labora-

trio. A parceria com a Roche Diagnstica

foi ento estendida para a seo de hema-

tologia, utilizando a plataforma Sysmex

XE-2100, analisador hematolgico automa-

tizado com a tecnologia de citometria de

fluxo fluorescente. Frente ao cenrio atual

da economia brasileira, o Help Group acre-

dita ter tomado a deciso certa, e o projeto

contribuiu para estabelecer um parque tec-

nolgico de ponta em Gois.

reticulcitos imaturos (IRF), frao de

plaquetas imaturas (IPF), equivalente em

hemoglobina dos reticulcitos (Ret-He),

contagem de granulcitos imaturos (IG) e

contagem de clulas progenitoras hema-

topoiticas (HPC), todos com relevan-

tes possibilidades de aplicaes clnicas

e laboratoriais.

Automao de Hematologia no HC-UFPR

Help Group Medicina Laboratorial: sucesso no centro-oeste

Equipe do Laboratrio de Hematologia da Unidade de Apoio Diagnstico do HC-UFPR

O projeto do Help Group, em Goinia (GO), foi iniciado em 2010

HC

-UFP

R /

Div

ulga

o

Hel

p G

roup

/ D

ivul

ga

o

Roche News | Agosto/Setembro 2014 17

/// canalRoche

As informaes, quando embasadas

cientificamente, levam mais confiana

para as decises. Isso em qualquer rea

do conhecimento. Quando se trata da

informao em sade, temos, individual-

mente, o paciente como o centro nas deci-

ses mdicas, e coletivamente, acesso

e melhoria de processos. Os benefcios

pretendidos so a melhoria no desfecho

clnico e uma rea da sade acessvel e

sustentvel, respectivamente.

Na rea de Assuntos Cientficos da Roche

Diagnstica Brasil, buscamos a informa-

o que possa ser levada ao mdico de

forma a auxili-lo em sua conduta clnica

diria. A informao deve chegar no

como algo esttico, indiscutvel, mas sim

gerar questionamentos e avaliao crtica

de forma a se chegar ao melhor resultado

para o paciente.

A informao em diagnsticoUm novo teste apresentado rea mdica

de forma integrada. Seja para ser utilizado

no diagnstico ou em sua excluso, indicar

um prognstico ou estratificar o risco, so

Assuntos Cientficos Um dos pilares da rea mdica

consultadas as diretrizes nacionais e inter-

nacionais, os estudos clnicos globais e a

experincia dos mdicos especialistas na

rea. Aliada a essa busca criteriosa, est

a conduta em conformidade com as pol-

ticas internas e a legislao do Pas, che-

gando assim ao melhor contedo relativo

quele exame.

Materiais informativos e visitao mdicaA preparao da equipe de visitao mdica

e os materiais por ela utilizados para emba-

sar as informaes levadas aos mdicos

vo desde a informao tcnica dos pro-

dutos at a utilidade clnica, passando por

todas as evidncias anteriormente citadas.

Um trabalho cuidadoso entre Assuntos

Cientficos e Gerncia de Produtos, cons-

tantemente integrado equipe de repre-

sentantes e sua resposta de campo.

Estudos clnicosNossa rea de Assuntos Cientficos busca

tambm trazer os estudos clnicos glo-

bais para o Brasil, de forma a se obter

a evidncia cientfica a tempo e trazer

Roche apoia aula de cardiologia para mdicos do InCor

Dentro das atividades de Educao Mdica

Continuada na rea de Cardiologia, a

Roche Diagnstica realizou no dia 7 de

julho uma aula sobre Atualizao das

Troponinas de alta sensibilidade no InCor,

em So Paulo (SP). Aproximadamente 50

mdicos, a maioria do programa de resi-

dncia do InCor e do Hospital das Clnicas

de So Paulo, assistiram palestra.

Durante sua aula, o mdico Assistente

e supervisor da Unidade Clnica de

Emergncia do InCor e plantonista do

Pronto-Atendimento do Hospital Israelita

Albert Einstein, Dr. Alexandre Soeiro,

comentou que o teste de alta sensi-

bilidade traz diversos benefcios aos

pacientes com suspeita de infarto agudo

do miocrdio.

muito importante que os mdicos

estejam preparados para interpretar cor-

retamente o resultado junto ao quadro

clnico dos pacientes, uma vez que os

testes de alta sensibilidade so cerca

de 10 a 50 vezes mais sensveis do que

os testes de troponina convencionais,

disse Dr. Soeiro.

o melhor produto para o diagnstico

clnico no Pas.

A rea gerencia tambm os estudos de ini-

ciativa do investigador, que em sua maioria

utilizam produtos j lanados no mercado.

Esses estudos podem trazer evidncias de

uma nova indicao ou comprovar localmente

os resultados obtidos em outros pases.

Alm dos desfechos clnicos observados, os

estudos tambm trazem resultados basea-

dos em custo-efetividade ou eficincia de

processos relacionados ao uso dos testes.

Seguimos as polticas globais da Roche em

estudos clnicos, aliando-as s normas e

legislaes nacionais de boas prticas e

tica em pesquisa clnica.

Esperamos com isso que essas informa-

es componham positivamente o grande

arsenal que hoje permeia a deciso do

mdico e dos gestores de sade no Brasil.

Por Marisa DInnocenzo, PhD,

Gerente de Assuntos Cientficos

da Roche Diagnstica Brasil

18

/// canalRoche

ExPEDIENtE

CAnAis dE CoMuniCAoCEAC (Centro de Excelncia em Atendimento ao Cliente)

0800 77 20 295Customer service:

0800 77 28 868Accu-chek Responde:

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Roche News umapublicao bimestral da Roche

Diagnstica Brasil,Av. Eng. Billings, 1729

CEP: 05321-900 So Paulo-SPFone: (11) 3719-7881Fax: (11) 3719-9492

Conselho editorial: Ana Falsetti, Andrea Bredariol,

Andre Gribeller, Brbara Oliveira, Camila Ferrigno, Cludia Kawakami,

Claudia Scordamaglia, Daniel Sousa, Fbio Simes, Ftima Pereira, Glauber Brandimarti,

Ingrid Furlan, Jordi Lpez,Juliana Incio, Keith Garcia, Marisa Dinnocenzo, Patricia

Ogochi, Ricardo Silva, Sandra Sampaio e William Kuan

Rs PREssJornalista Responsvel:

Roberto Souza (MtB: 11.408) Editor: Rodrigo Moraes

subeditora: Samantha CerquetaniReportagem: tatiana Piva Reviso: Paulo Furstenau Projeto grfico: RS Press

diagramao:Leonardo Fial, Luiz Fernando

Almeida, Felipe Santiago e Willian Fernandes

Indito! Aconteceu no final de maio, em Fortaleza

(CE), o 1 Road Show de Banco de Sangue. O

evento foi realizado nas instalaes do Centro de

Hematologia e Hemoterapia do Cear (Hemoce)

e teve a participao de 46 representantes

das seguintes instituies: Hemocentro de

Alagoas (Hemoal); Centro de Hematologia e

Hemoterapia do Piau (Hemopi); Hemocentro

Dalton Cunha (Hemonorte), de Natal (RN);

Centro de Hematologia e Hemoterapia da Paraba

(Hemoba); Fundao Hemope, de Pernambuco

(PE); Fundao de Hematologia e Hemoterapia

da Bahia (Hemoba) e do prprio Hemoce. Os

Primeiro Road Show de Banco de Sangue no nordeste

Point of Care promove aulas sobre marcadores cardacos no interior de SP

Roche / Arquivo

Roc

he /

Div

ulga

o

executivos de contas da Roche Diagnstica Ari

Bazlio e Maria Herruzo, o gerente de Vendas

Felippe Santos e a gerente de Produtos Andrea

Bredariol tambm estiveram presentes para

recepcionar os clientes.

O encontro foi destinado discusso de tpi-

cos relacionados ao controle de qualidade

em sorologia. A coordenadora de Sorologia

do Hemocentro de Ribeiro Preto (SP), Dra.

Vanderlia Brbaro Valente, foi a palestrante

responsvel pela conduo e discusso do

tema durante o evento.

Por meio de parceria com os distribuidores

Dobber e Macromed, a Roche realizou aulas sobre

Marcadores Cardacos no Tratamento das Emergncias

Cardiovasculares no interior de So Paulo. As aulas

foram ministradas pelo diretor da Unidade de

Emergncia do InCor e professor colaborador da

FMUSP, Dr. Mucio tavares. Com a Macromed, uma

aula foi dada na Faculdade de Medicina de Marlia, e

outra no Instituto Naoum de Hematologia. Depois foi

a vez do Hospital Novo Atibaia, uma iniciativa da coor-

denao do laboratrio em parceria com a Dobber.

Evento reuniu representantes de hemocentros e bancos de sangue nas instalaes do Hemoce, em Fortaleza (CE)

Participantes dos encontros realizados em Marlia e Atibaia (SP)

Roche News | Agosto/Setembro 2014 19

/// canalRoche

Roche Diagnstica edistribuidores autorizados RocheROCHE DIAGNSTICA BRASILAv. Engenheiro Billings, 1729, Jaguar | So Paulo | CEP 05321-900 | TEL: 0800 77 20 295 | www.roche.com.br

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RIO GRANDE DO NORTE

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