METABOLISMO DA GLICOSE CEREBRAL NO TRAUMA CRÂNIO-ENCEFÁLICO

UMA AVALIAÇÃO

AO. SCHELP*. R.C. BURINI**

RESUMO - Os autores apresentam revisão geral da distribuição e metabolização da glicose, com ênfase para os distúrbios que ocorrem no trauma crânio-encefálico, como a hiperglicemia que ocorre na fase aguda. Finalizando, são feitos comentários sobre as possíveis conseqüências desses conhecimentos sobre os procedimentos atuais, que aconselham a restrição na oferta de glicose a pacientes com catabolismo acentuado e que necessitam poupar o contingente de proteína corporal.

PALAVRAS CHAVE: glicose, metabolismo cerebral, trauma crânio-encefálico, hiperglicemia.

Cerebral glucose metabolism and head injury: an overview

SUMMARY - The authors give a general overview on the cerebral glucose metabolism, with special reference to brain injury, including intake, blood-brain barrier properties for glucose transport, oxidative metabolism and energetic needs during the head trauma. The evidences of the presence of ischemia and hypoxia in those situations and the relationships with the cerebral glucose metabolism are discussed. They point to the several explanations for hyperglicemia present up to 10 days after admission in brain injury, relating to the energetic needs at different phases of head trauma recovery. Some considerations are made about the lack of evidences on increase in glucose consumption or lactate production when hyperglycemia occurs in association with brain damage and ischemia caused by head trauma. The brain capacity to compensate metabolic disturbances is discussed. Some questions are made about current indications for restriction of glucose infusion in pacients who are in catabolic phase and need to spare their body protein pool. At the same way, the polemic about previous hyperglycemia and cerebral injury is revised. Some considerations are made about the moment to introduct increases in glucose administration.

KEY WORDS: glucose, cerebral metabolism, hyperglycemia, head injury.

A distribuição e o metabolismo da glicose sistêmica em condições basais, fisiológicas em indivíduos normais e característica. Na ausência de cetose (jejum, diabetes e ingesta de etanol), a glicose é o único substrato utilizado pelo encéfalo 3 7 na manutenção de suas funções, essenciais para a existência do indivíduo. O consumo cerebral de glicose é calculado em 150 g/dia, correspondendo a cerca de 2/3 da produção hepática39.

Faculdade de Medicina de Botucatu, Universidade Estadual Paulista (UNESP): *Médico, pós-graduando do Curso de Patologia; **Professor Titular, Departamento de Clínica Médica, Chefe do Laboratório de Bioquímica Nutricional e Metabólica. Aceite: 15-abril-1995.

Dr. Arthur Oscar Schelp - Departamento de Neurologia e Psiquiatria, Faculdade de Medicina, UNESP - 18618-000 Botucatu SP - Brasil.

A estreita relação entre metabolismo e função não é, certamente, peculiar ao encéfalo. Ela é

característica de todas as células vivas. O que é particular ao cérebro, é sua dependência à

disponibilidade, momento a momento, de substratos para a manutenção energética de suas funções.

Além de situações em que ocorre compensação adequada, como no jejum prolongado e stress

moderado (Fig 1), insultos como a anóxia ou hipoglicemia limitam o metabolismo encefálico, com

instalação rápida de falência energética e lesão por vezes irreversível. A maior parte da glicose

captada por mecanismos de transporte insulino independentes ( £ 80%), em situações de euglicemia,

ocorre no sistema nervoso central (SNC). Em situações de hiperglicemia, ocorre aumento na disposição

de glicose no músculo esquelético e não no SNC, pois a captação de glicose encefálica é saturada,

em seus níveis fisiológicos2.

DISTRIBUIÇÃO E METABOLISMO DA GLICOSE SISTÊMICA NO T R A U M A ENCEFÁLICO

As questões envolvendo o metabolismo da glicose e a presença de lesão cerebral têm sido objeto de

polêmica nos últimos anos 3 4 e a orientação mais aceita é a de que deve ser evitada ou pelo menos restrita a oferta

de glicose aos pacientes traumatizados de crânio 4 4 . Recentemente tem sido sugerido que os distúrbios metabolicos

associados ao trauma encefálico estejam ligados basicamente à isquemia, que ocorre na fase aguda do trauma

crânio-encefálico 1 4 2 .

Parece haver consenso que, tanto para pacientes politraumatizados em geral 7 como para pacientes com

trauma crânio-encefálico isolado 8, exista uma fase de depressão metabólica, descrita como "ebb" por Cuthbertson 7

em 1942, seguida de uma fase "flow", hipermetabólica, que se prolonga, habitualmente, até o 10° dia pós-

trauma. Ora, se considerarmos que após o final da fase "flow", que ocorreria entre o T e 10° dias, inicia-se uma

fase de normalização metabólica, com tendência a incremento do anabolismo protéico", é de se conjecturar

sobre o que determinaria a significativa hiperglicemia observada em pacientes traumatizados de crânio1", que

persiste além da fase aguda, de ação adrenérgica no trauma encefálico. Jeevanandam e col. 2" interpretaram a

franca hipergl icemia encontrada nos casos de t rauma encefálico como uma sinalização da resposta

hipermetabólica, necessária para adequada restauração dos tecidos lesados, defesas imunitárias e gasto energético

basal. Outros 2 8 apontam para uma simples relação causa-efeito, concluindo que um aumento de 50% no turnover

da glicose, mantido em níveis relativamente constantes, implicaria no aumento da captação de glicose. Os

estudos que analisam a elevação da glicose em pacientes com trauma encefálico associado 3 0 apontam para as

necessidades de reparação do próprio tecido encefálico.

Estudos realizados na fase aguda do trauma encefálico demonstram que os índices de oxidação e reciclagem da glicose, em pacientes politraumatizados, em geral não são diferentes de indivíduos controles 1 9 2 ". Ainda assim, nos pacientes com trauma crânio-encefálico associado, ocorre relativa supressão da metabolização não oxidativa da glicose 3". Estes resultados não implicam o ciclo da alanina-glicose no aumento da glicemia. Resta supor que exista redistribuição da glicose nos diferentes tecidos e fluidos orgânicos, em função de aumento da síntese com eventuais modificações na captação de glicose pelos diferentes órgãos e sistemas. Em 1955, Howard 1 7 , analisando pacientes vítimas de ferimentos de guerra, utilizou o termo resistência à insulina, para denominar a hiperglicemia resistente aos testes de tolerância, associada a traumatismos por projéteis de armas de fogo. Já naquela época, o autor apontava a resposta adrenocortical ao stress como causa do distúrbio metabólico observado. Com efeito, a intensa resposta adrenérgica, induzida por trauma crânio-encefálico 1 6, exerce efeito significativo nos mecanismos de contra-regulação 6, com efeito inibitório na captação de glicose, mediada pela insulina, nos tecidos periféricos.

Por outro lado, existem estudos demonstrando que os hormônios do stress, quais sejam, glucagon, Cortisol e epinefrina, isoladamente, não provocam hiperglicemia comparável à ação combinada deles 4 . Assim, a significativa hiperglicemia observada no stress seria resultante dos efeitos da epinefrina e glucagon, sustentados pelo Cortisol plasmático. Mais ainda, a glicogenólise hepática, bem como a utilização de glicose, permaneciam elevados 2" em pacientes traumatizados, mesmo após a normalização do glucagon plasmático e das concentrações de insulina. Completando estas afirmações, cabe citar os estudos que demonstram persistência da atividade simpática (i.e. excreção de epinefrina e norepinefrina), decorridas semanas da ocorrência de trauma encefálico 1 6. Um outro aspecto a ser considerado, refere-se às demonstrações de que a epinefrina, essencial na reprodução da resposta metabólica ao trauma, não altera a neoglicogênese, ou captação de glicose pelo músculo, após três dias de infusão contínua 4. E possível pressupor que a eventual persistência de hiperglicemia não guarda relação com a resposta hiperadrenérgica do trauma encefálico.

Recentemente, tem havido crescente interesse no estudo das citoquinas, II-1 e 11-6", e de seu papel como

moduladores da resposta celular, facilitando a ação de hormônios contra-reguladores como o glucagon, epinefrina

e Cortisol.

MODULAÇÃO DO T R A N S P O R T E DA GLICOSE PARA 0 ENCÉFALO

Brightman e Reese 5 demonstraram à microscopia eletrônica que o traçador "horse radish peroxidase" era bloqueado ao nível das junções capilares, quando injetado no cérebro ou na circulação sangüínea. Estes conhecimentos não serviram para explanar as diferentes concentrações de glicose, distribuição regional, variações de fluxo vascular e permeabilidade de glicose, nas diferentes situações. Estudo de revisão, elaborado por Gjèdde e Hansen" 1 concluiu que o aumento do fluxo vascular ou mesmo a elevação de atividade glicolítica "per se" levariam ao aumento aparente da permeabilidade capilar.

Janzer e Raff", demonstraram que a barreira hêmato-encefálica (BHE) (i.e. endotélio vascular) tem suas propriedades induzidas e provavelmente intermediadas pelos astrócitos, cujos processos envolvem e formam malha intrinsecamente relacionada às funções capilares. A questão da natureza do sinal indutor de seletividade ainda é objeto de controvérsias. Existe a pressuposição da existência de um indutor difusível, secretado no líquido intersticial e mesmo no líquido cefalorraquidiano (LCR) encefálico, que seria produzido pelos astrócitos, isoladamente ou em conjunção com células endoteliais. Os efetores desta indução química são as proteínas transportadoras de glicose (Glut), constituídas de proteínas glicosiladas de membrana, que facilitam o transporte transcelular de glicose, através da BHE 3 .

Estudos demonstraram a presença de proteínas transportadoras do tipo 1 (Glut 1) nos eritrócitos, capilares (22) e células cerebrais 1 3. Recentemente, Mantych e col.2*-27 demonstraram a presença de proteínas transportadoras de glicose, dos tipos 3 e 5, no endotélio vascular e celular, cerebrais. Como a presença do Glut 5 2 7 se limita ao endotélio, é de se imaginar que a localização destas proteínas desempenhe papel importante, na regulação do transporte da glicose para o encéfalo. A demonstração de que estas proteínas transportadoras de glicose são efetivas nos mecanismos de controle do turnover da glicose encefálica é evidente no trabalho de Pelligrino e

col. 2 9 que concluíram haver capacidade de controle regional em resposta às reduções crônicas da glicose, assim

como elevação nas necessidades agudas. Os autores apontam a síntese protéica aumentada de transportadores

como fator responsável pelo aumento da capacidade transportadora. Já outros autores 2 2 propõem mecanismos

de translocação de transportadores de glicose (TG), de organelas subcelulares endoteliais para sítios ativos na

membrana plasmática, à semelhança do que ocorre nos adipócitos com o Glut-4.

Por outro lado, os mecanismos propostos para o controle da resposta aguda à hiper ou hipoglicemia são

mais conflitantes. O recrutamento do leito capilar, proposto por alguns autores 1 2 , é contestado por Gjèdde e

col." 1 que, em análises do fenômeno de depressão alastrante, não encontraram relação entre a distribuição do

fluxo vascular regional e a permeabilidade da glicose. Na avaliação dos mecanismos de demanda da glicose, em

função do metabolismo energético, entramos em tema essencial, qual seja, mecanismos de controle intrínseco e

extrínseco da utilização de glicose como substrato energético cerebral.

DEMANDA METABÓLICA EM FUNÇÃO DO FLUXO VASCULAR E METABOLISMO 0XIDATIV0

Uma vez estabelecido que existe controle seletivo para a entrada da glicose no encéfalo, intermediado

por transportadores da glicose localizados na membrana celular, abre-se a polêmica sobre como o encéfalo

modula suas necessidades energéticas, quais são os eventos e qual a seqüência para sua eventual utilização em

diferentes situações, mais particularmente no trauma crânio-encefálico.

Parece estar bem demonstrado existir correlação significativa entre as necessidades metabólicas de

diferentes estruturas cerebrais com o influxo e utilização da glicose, nesses locais 1 4 . Isto leva a supor que deva

existir um controle endógeno para a permeabilidade capilar, ou seja, o metabolismo energético estabelece as

necessidades de substrato para oxidação.

A demonstração de que o glicogênio encefálico é restrito à glia e de que durante a fase de ondas lentas do

sono, em ratos, ocorre aumento de 70%, em relação à vigília 2 1, sem modificações nos níveis de glicogênio

hepático, levam à evidência de que exista acoplamento funcional entre o metabolismo do glicogênio glial e a

atividade neuronal no cérebro 4 0 . Assim, é apontado papel compensatório agudo ao glicogênio, em função da

elevação no metabolismo, antes do aumento compensatório no fluxo vascular ou modificações nos índices de

oxidação tecidual. Haveria vantagens no seu uso, como substrato emergencial, por ser mais rápido na geração

de adenosina tri-fosfato (ATP), que a partir da glicose 3 2 .

Voltando à premissa de que as modificações no metabolismo energético alteram a permeabilidade vascular,

transporte e utilização da glicose, discutiremos as alterações que ocorrem no trauma encefálico quanto à

permeabilidade da barreira endotélio-astrocitária e suas eventuais repercussões no metabolismo cerebral.

A constatação de que após lesão traumática do encéfalo ocorre elevação do glutamato no LCR de

humanos 1- 2 3 , leva à indagação sobre o papel da BHE neste achado. Conquanto o transporte de glutamato através

da BHE, seja possível, os mecanismos de saturação e a seletividade obsevada no aumento do glutamato, comparada

à dos outros aminoácidos, tornam improváveis que as altas concentrações de glutamato 1 sejam devidas aos

distúrbios da permeabilidade capilar. E possível conjecturar que as alterações que ocorrem a nível celular

envolvendo a metabolização da glicose não envolvam a barreira em si, mas advêm de distúrbios celulares

causados pela isquemia associada ao trauma 4 3 , com incremento nos níveis plasmáticos da glicose c suas

repercussões 1 1 .

METABOLISMO ENERGÉTICO A NÍVEL CELULAR NO T R A U M A ENCEFÁLICO

Existem evidências suficientes para afirmar que porção considerável da energia cerebral (maior que 50%) é utilizada no transporte iônico, mediado pela N a + K + ATPase 4 2. As células gliais também utilizam energia, assim como a energia é igualmente empregada no metabolismo estrutural das células nervosas.

SokollofP cita os achados de inúmeros laboratórios, ao longo deste século, que demonstram que o consumo médio de glicose guarda relação estequiométrica com a utilização de 0 2 , isto é, 5 a 6 mol de O, são consumidos por mol de glicose utilizada. Somente 20% da glicose incorporada consumida é responsável pelo consumo de O, sugerindo que a taxa de glicólise seja 20% maior que as taxas de oxidação dos produtos da glicólise. Parte deste excesso de consumo da glicose é indubitavelmente devido à perda de alguns dos inúmeros metabolitos intermediários entre glicose e o ciclo do ácido tricarboxílico, na formação de CO, e H ,0 , onde o O, é utilizado juntamente com o lactato, piruvato e possivelmente citrato, como também na incorporação de carbonos derivados da glicose em outros elementos do encéfalo como acetilcolina, lípides, fosfolípides, aminoácidos,

proteínas, ácido nucleicos. Esta estequiometria só é quebrada em certas condições, como hipóxia e/ou isquemia,

quando a glicólise é ativada pela falta de O,.

O déficit de O,, tanto nas situações de isquemia como de hipóxia, juntamente com a descarga adrenérgica,

igualmente presentes no trauma encefálico, provocam diferentes efeitos a nível celular no SNC. A isquemia de

certa severidade provoca graves distúrbios no estado energético celular, nos fluídos intra e extra celulares,

pertubando a homeostasia iônica 3 6 . As modificações do fluxo iônico, com liberação maciça de K* das células

para o compartimento extracelular, levam a glicólise anaeróbica, bem como oxidação da glicose, com perda da

regulação volumétríca celular, ocasionando o inchaço cerebral (brain swelling)".

A elevação do K + extracelular, da ordem de 30 a 100 mM em situações de isquemia, leva a aumento no

consumo de glicose e piruvato, com evidências de que os neurônios, sinaptossomos e astrócitos (glia) são

capazes de promover glicólise completa e oxidação da glicose 4 0 , lembrando que o glicogênio se concentra quase

exclusivamente no tecido glial.

A norepinefrína, por seu turno, estimula o metabolismo energético nos astrócitos, bem como a captação

do glutamato por eles, com concomitante recaptação do K + extracelular, tanto para as células astrocitárias como

para o neurônio. Neste processo, fica evidente a estreita relação entre função e metabolismo cerebral. Ocorrendo

aumento da atividade cerebral, há um proporcional incremento na demanda cerebral de ATP, que fornece a

energia necessária para a restauração do gradiente de transmissão sináptica e recaptação e síntese de

neurotransmissores'V Em resposta a esta demanda, existe aumento no consumo de glicose e oxigênio, para a

síntese de ATP. Quando, ao contrário, ocorre redução da atividade cerebral, como por exemplo na persistência

da isquemia com acidose tecidual e lesão celular, há diminuição na produção de ATP e menor consumo de

glicose e oxigênio 1 2 .

Os mecanismos homeostáticos para controle dos níveis de K + extracelular são fundamentais durante

insultos como a isquemia, pois o distúrbio iônico pode levar a despolarização neuronal, com perda da atividade

elétrica". Até a presente data, não foi possível quantificar a importância relativa da glicólise e fosforilação

oxidativa, mas tudo leva a crer que os dois processos são fundamentais.(Fig 2). E possível considerar a existência

de dois mecanismos para a remoção do K extracelular. O primeiro, possivelmente neural, seria responsável pelo

transporte lento de ions, no sentido da manutenção de um nível basal de K*, enquanto que o outro, envolvendo

tanto o neurônio como a glia, seria de resposta rápida, mediado pela glicogenólise a partir de depósitos de

glicogênio a nível dos astrócitos 4 1 1.

Complementando, podemos transcrever os comentários de Sokoloff3 8, considerando que, sob condições

aeróbicas normais, o piruvato e o lactato são oxidados eventualmente a C 0 2 e H , 0 pelo ciclo do ácido

trícarboxílico. O ATP é mantido pela constante hidrolização, em processo dependente de energia mantido e

sustentado pela glicólise e fosforilação oxidativa. Assim, enquanto as concentrações de ATP se mantiverem em

níveis basais, a glicólise, por si, não leva a alterações nas concentrações de H + e é neutra em relação ao pH. Sob

condições de hipóxia, no entanto, a fosforilação oxidativa está deprimida e a glicólise não tem condições para

suprimir inteiramente a demanda energética, não havendo assim fosforilação de ADP nos níveis do ATP utilizado.

É possível pressupor que, havendo persistência da glicólise anaeróbica, haverá acúmulo tanto de H+ como de lactato, com repercussão a nível da acidose tecidual.

Ao tentarmos sumariar esta revisão sobre as repercussões do trauma encefálico, associado ou não a

lesões de outros órgãos e sistemas, nos deparamos com uma série de questões, como: - Qual o papel da glicose

na falência energética e conseqüente morte celular ? qual o limite para compensação metabólica? - Existem

estudos, convincentes, da existência de maior dano encefálico em pacientes com hiperglicemia prévia ao trauma?

Com relação à primeira questão, podemos iniciar afirmando que a lesão provocada por insulto isquêmico-

hipóxico associada ao trauma se deve a múltiplos fatores, que incluem aumento na permeabilidade dos canais

iônicos 1, elevação nas concentrações de glutamato extracelular 1, e aumento nas concentrações intracelulares de

C a " s .

Como a glicose é o substrato para o metabolismo oxidativo encefálico, nem o metabolismo oxidativo e

nem a energia dele proveniente podem aumentar sem concomitante elevação na glicólise e com incremento na

formação de piruvato, produto da metabolização da glicose que entra no ciclo do ácido trícarboxílico. Existe,

portanto, elevação nos níveis do piruvato, antes do aumento do metabolismo oxidativo, quando do incremento

da glicólise 1". O mecanismo do controle dos índices de glicolização é composto pela fosforilação da frutose-6-

fosfato, catalizada pelo fosfofrutoquinase. É o assim denominado ponto de intersecção da via glicolítica. Quando

esta etapa é acelerada (essencial para a ocorrência da glicólise), todos os metabólitos intermediários que antecedem

esta fase estão diminuídos e, por extensão, todos os que surgem depois desta etapa estão aumentados. Pode-se

afirmar que, assim como o piruvato, também o lactato se eleva, pois a atividade da desidrogenase láctica cerebral

é competente para que ocorra rápido equilíbrio entre lactato e piruvato, com a constante de equilíbrio favorecendo

o lactato. Uma vez que sob condições fisiológicas a elevação de lactato é pouco significativa, é pouco provável

que ocorram modificações do índice piruvato/lactato sem concomitante elevação da glicólise, com aumento das

taxas de oxidação de piruvato e lactato 3".

Apesar de estudos realizados na fase aguda do trauma 3 0 não demonstrarem aumento das taxas de oxidação

da glicose e seus metabólitos, outros estudos 8, realizados tanto na fase aguda como na primeira semana após

trauma crânio-encefálico, demonstram elevação do índice lactato/piruvato, em mais de duas vezes, quando

comparado a indivíduos sadios.

Na hipóxia ocorre perda da inibição de atividade da fosfofrutoquinase, com degradação do ADP (adenosina

difostato) em AMP (adenosina monofosfato), pela ação da adenilciclase e liberação de radicais livres. Assim,

enquanto persistir a glicólise anaérobica, existe acúmulo de radicais livres (H +) e de lactato, que perpetuarão a

acidose tecidual, com morte celular 3 8. Kraig e col. 2 5 introduziram, em 1986, o conceito de compartimentalização

na concentração de H*iônico, nas diferentes células cerebrais, para justificar a falta de correlação entre p C 0 2 e

o lactato, assim como pH extracelular e lactato, em situações de isquemia. A glia seria responsável pelo acúmulo

preferencial de ácido lático. No entanto, outros estudos demonstraram relação linear entre lactato e pH, em

situações de isquemia 2 4 . Nesta situação, sob condições de isquemia, ocorreriam rápidas mudanças do pH,

possivelmente devidas às rápidas alterações na produção de ácidos. A liberação de glutamato, com influxo de

H* por via de um dos canais de Cl mediado por receptores do glutamato, explicaria a súbita mudança do fluxo

iônico 2 4 . Estas disfunções transitórias no fluxo de H + , acompanhadas pela linearidade da curva lactato /pH, não

justificariam lesão neurológica permanente.

A questão envolvendo a relação entre as concentrações da glicose plasmática e a ocorrência de trauma

encefálico ou isquemia tem sido objeto de crescente interesse 3 4. A combinação de hiperglicemia com isquemia

e hipóxia, em ratos de 7 dias, não leva a aumentos na utilização de glicose ou acúmulo de lactato 4 1 . Por outro

lado, existem estudos também com modelo animal demonstrando que a hiperglicemia aguda, prévia ao insulto

isquêmico-hipóxico, levaria a um aumento dos danos ao tecido encefálico 3 5. É importante ressaltar a inexistência

de estudos realizados no homem que confirmem afirmações de piora do quadro neurológico associado a níveis glicêmicos altos, por ocasião da instalação do processo isquêmico 3 4 .

Existem evidências de que o hipermetabolismo pós trauma crânio-encefálico", associado ao aumento nas taxas de oxidação da glicose, persiste até pelo menos 10 dias. E possível presumir que a hiperglicemia plasmática, de stress, nesta fase do trauma crânio-encefálico, seja maior que as necessidades de demanda metabólica, e que a compartimentalização deste substrato ocorra de maneira semelhante àquela proposta para condições de hiperglicemia fisiológica. Da mesma forma, o encéfalo parece ter competência para manter a homeostase, no sentido da manutenção das atividades vitais, em condições de isquemia, mantida uma perfusão mínima após certo tempo 2 4 . A partir da primeira semana, no entanto, as necessidades nutricionais são crescentes, não só na recuperação plena das defesas imunológicas como na reparação dos tecidos lesados. Neste sentido, é preciso lembrar que as indicações correntes na estratégia nutricional de pacientes traumatizados de crânio restringem a oferta de glicose, com ênfase para o aporte proteico, objetivando a reduzir, ou pelo menos atenuar o intenso catabolismo proteico, presente até a fase final de recuperação dos pacientes 4 4. Asim, é possível hipotetizar que o encéfalo não nescessita de aporte exógeno de glicose na fase aguda de recuperação do trauma. Por outro lado, existem elementos suficientes para concluir sobre a indicação de suplementação da glicose a partir do sétimo dia pós-trauma encefálico. Estudos nesta área são imprescindíveis para melhor compreensão e estabelecimento das necessidades da glicose nas diversas fases de recuperação.

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