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Metabolismo de lipídeos II Bioquímica para Enfermagem – Bloco III Prof. Olavo Amaral Outubro de 2011

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Metabolismo de lipídeos II

Bioquímica para Enfermagem – Bloco IIIProf. Olavo AmaralOutubro de 2011

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Lipídeos

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- Lipídeos são moléculas hidrofóbicas com diversas funções.

- Representam a maior reserva energética do corpo.

Na última aula...

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- Ácidos carboxílicos com cadeias longas de carbonos

Ácidos graxos

Grande cadeia apolar!

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TRIACILGLICEROL

3 ácidos graxosGlicerol

Triglicerídeos- 3 ácidos graxos ligados por uma molécula de glicerol.

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Tecido Adiposo- Principal reserva de lipídeos do corpo, em forma de triglicerídeos.

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A hidrólise dos Triacilgliceróis:Hidrólise de triglicerídios

- Mobilização dos ácidos graxos armazenados deve ocorrer no jejum. - Neste caso, entra em ação a lipase sensível a hormônios, ativada por glucagon e epinefrina através da PKA.

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β-oxidação- Um ácido graxo é quebrado em múltiplos acetil-CoA, gerando

equivalentes redutores (NADH, FADH2)- Acetil-CoA pode entrar no ciclo de Krebs e ser oxidado a CO2 e

gerando mais energia.

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De onde vêm os ácidos graxos mesmo?

Mas..

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Origem dos ácidos graxos - Dieta com transporte para os tecidos.

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Origem dos ácidos graxos

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Origem dos ácidos graxos - De onde mais podem vir os ácidos graxos?

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Origem dos ácidos graxos

=

- Ácidos graxos podem ser formados por outros compostos (carboidratos, proteínas) consumidos em excesso!

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Origem dos ácidos graxos

Reserva G kJ Dias em jejum

Triacilgliceróis (tecido adiposo) 9000 337000 34Glicogênio (fígado) 90 1500 0,15Gicogênio (músculo) 350 6000 0,6Glicose (sangue e outros líquidos extracelulares)

20 320 0,03

Proteína (músculo principalmente) 8800 150000 14,8

- Ácidos graxos podem ser formados por outros compostos (carboidratos, proteínas) consumidos em excesso!

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Origem dos ácidos graxos - Precisamos ter uma forma de sintetizar ácidos graxos a partir de outros precursores, como carboidratos.

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Origem dos ácidos graxos - Precisamos ter uma forma de sintetizar ácidos graxos a partir de outros precursores, como carboidratos.

TRIACILGLICEROL

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Origem dos ácidos graxos - Qual pode ser o intermediário?

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Origem dos ácidos graxos - Qual pode ser o intermediário?

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Origem dos ácidos graxos - Glicose forma acetil-CoA a partir da glicólise e da reação da piruvato desidrogenase

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Origem dos ácidos graxos - Aminoácidos formam acetil-CoA a partir da perda do grupo amina e da modificação da cadeia carbonada.

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Síntese de ácidos graxos - Onde e quando ocorre?

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Síntese de ácidos graxos - Onde e quando ocorre?

Estado alimentado

Fígado

Tecido Adiposo Glândula Mamária

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Síntese de ácidos graxos - Por que no fígado?

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Síntese de ácidos graxos - Fígado capta glicose em excesso através de transportadores e fosforila através da hexoquinase-IV. - Glicólise está ativada pela relação insulina/glucagon e ATP/ADP.

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Síntese de ácidos graxos - Como sintetizar ácidos graxos a partir de acetil-CoA?

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Síntese de ácidos graxos - Como sintetizar ácidos graxos a partir de acetil-CoA?

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Síntese de ácidos graxos 1º passo: - Acetil-CoA é sintetizado na mitocôndria. - Síntese de ácidos graxos ocorre no citosol. - Como tirar o acetil-CoA da mitocôndria?

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Síntese de ácidos graxos - Acetil-CoA é conjugado ao oxaloacetato e convertido em citrato, que é transportado para fora da mitocôndria. - Oxaloacetato retorna à mitocôndria como malato/piruvato.

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Gasto de ATP!

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Síntese de ácidos graxos - Qual o próximo passo?

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Síntese de ácidos graxos - Transformação de acetil-CoA em malonil-CoA através da acetil-CoA carboxilase.

Gasto de ATP!

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Síntese de ácidos graxos - Após a formação do malonil-CoA, todo o resto da síntese ocorre a partir de um único complexo multienzimático, a ácido graxo sintase.

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Síntese de ácidos graxos - Malonil-CoA é conjugado a um acil-CoA, gerando CO2 e água e oxidando NADPH em NADP+.

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Síntese de ácidos graxos - Repetindo o processo várias vezes, vamos formando ácidos graxos maiores.

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Síntese de ácidos graxos - Resumindo o processo…

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Síntese de ácidos graxos - Resumindo o processo…

Estamos gastando ou ganhando energia?

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Síntese de ácidos graxos - Resumindo o processo…

Estamos gastando ou ganhando energia?

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OK, temos ácidos graxos - O que fazer com eles?

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OK, temos ácidos graxos - O que fazer com eles?

TRIACILGLICEROL

3 ácidos graxosGlicerol

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Síntese de triglicerídeos Substratos:- Glicerol-3-fosfato- Ácidos graxos

TRIACILGLICEROL

3 ácidos graxosGlicerol

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De onde vem o glicerol?

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De onde vem o glicerol?

DHAP

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De onde vem o glicerol? - Glicerol-3-fosfato vem do DHAP (intermediário da glicólise) ou do glicerol derivado da hidrólise de triglicerídeos.

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Síntese de triglicerídeos - Ácidos graxos são convertidos em acil-CoA, consumindo ATP, e após isso são conjugados ao glicerol.

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Síntese de triglicerídeos - Onde ocorre?

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Síntese de triglicerídeos - Onde ocorre?

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Regulação da síntese - Quando vamos querer sintetizar?

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Regulação da síntese... - Quando vamos querer sintetizar?

Estado alimentado Disponibilidade energética

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Regulação da síntese... - Como isso é sinalizado?

Estado alimentado Disponibilidade energética

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Regulação da síntese... - Como isso é sinalizado?

Insulina Glucagon

ATP, acetil-CoA

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Regulação da síntese - Passo chave da regulação: acetil-CoA carboxilase (transforma acetil-CoA em malonil-CoA).

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Regulação da síntese - Regulação da síntese está integrada com a regulação da degradação, de forma a prevenir “ciclos fúteis”.

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Uma pergunta...- Síntese de ácidos graxos usa NADPH como equivalente redutor, gerando NADP+.

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Uma pergunta...- Como o NADP+ é transformado de volta em NADPH?

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Mas….

De onde vem o NADPH?

Via das Pentoses-Fosfato

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Mas….

De onde vem o NADPH?

Via das Pentoses-Fosfato

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Ciclo das pentoses fostato - Via alternativa para a oxidação de glicose 6-fosfato

GlicóliseCiclo das pentoses

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Ramo oxidativo da via das pentosesCiclo das pentoses fostato

- A partir de glicose 6-fosfato, produz ribose-5-fosfato e CO2, reduzindo 2 NADP+ a NADPH. - Tal processo é chamado de fase oxidativa do ciclo.

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Ciclo das pentoses fostato - A partir de glicose 6-fosfato, produz ribose-5-fosfato e CO2, reduzindo 2 NADP+ a NADPH.

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Ramo oxidativo da via das pentosesCiclo das pentoses fostato

- Para onde vai o NADPH?

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Ramo oxidativo da via das pentosesCiclo das pentoses fostato

1. Síntese de ácidos graxos

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Ramo oxidativo da via das pentosesCiclo das pentoses fostato

2. Redução da glutationa, um importante mecanismo de defesa antioxidante das células.

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Ramo oxidativo da via das pentosesCiclo das pentoses fostato

- Glutationa é capaz de de converter H2O2 em H2O, oxidando-se no processo e sendo regenerada pelo NADPH.

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Ramo oxidativo da via das pentoses

Deficiência de G6PDH - Doença autossômica recessiva comum. - 400 milhões de afetados no mundo. - Hemólise em resposta a certas medicações ou alimentos.

XX

X

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Ramo oxidativo da via das pentosesCiclo das pentoses fostato

- Para onde vai a ribose-5-P?

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Ramo oxidativo da via das pentosesCiclo das pentoses fostato

- Para onde vai a ribose-5-P?

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Ramo oxidativo da via das pentosesCiclo das pentoses fostato

- Para onde vai a ribose-5-P?

DNA

RNA

Ácidos nucléicos!

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Mas... - Algumas células precisam de muito NADPH (fígado, tecido adiposo, eritrócitos). - Outras células precisam de muita ribose (medula óssea, pele, mucosa intestinal)

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Mas... - Como fazer só um dos produtos?

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Mas... - Como fazer só um dos produtos? - Fase não-oxidativa!

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Fase não-oxidativa - Transforma duas pentoses (5 carbonos) em compostos de 6 e 3 carbonos que podem entrar na glicólise. - Também pode agir ao contrário (i.e. transformar compostos da glicólise em pentoses sem gerar NADPH).

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Moral da história - Regulando as duas fases do ciclo das pentoses, podemos gerar apenas NADPH, apenas ribose, ou ambos.

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Regulação do ciclo - Relação NADPH/NADP+ regula fase oxidativa. - Concentração de ribose-5-P e glicose-6-P regulam fase não-oxidativa. - Assim, vamos produzir o que estiver faltando!

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OK?

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E os outros lipídeos?

Fosfolipídeos

EsteróidesEsfingolipídeos

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E os outros lipídeos?

Fosfolipídeos

EsteróidesEsfingolipídeos

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Metabolismo de colesterol, lipoproteínas e a formação da

placa de ateroma

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Colesterol- O que é?

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Colesterol- Um lipídeo, porém de estrutura diferente (e mais complexa) do que a dos ácidos graxos.

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Para que serve o colesterol?

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Para que serve o colesterol?- Componente de membranas biológicas- Formação de hormônios esteróides, ácidos biliares e

vitaminas lipossolúveis

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De onde vem o colesterol?

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De onde vem o colesterol?- Dieta- Síntese endógena

TRIACILGLICEROL

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Como sintetizar o colesterol?

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Como sintetizar o colesterol?- Apesar de ser uma molécula complicada (27

carbonos!), todo o colesterol pode ser sintetizado a partir de acetil-CoA!

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Síntese de colesterol

1. Síntese de mevalonato a partir de acetil-CoA

Etapa comprometida da síntese(até o HMG-CoA, pode ir para corpos cetônicos)

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Síntese de colesterol2. Mevalonato é convertido em isoprenos, que forma o esqualeno, que é convertido em colesterol.

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Síntese de colesterol

O processo é complexo, mas nosso foco é a regulação!

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Regulação da síntese de colesterol- HMG-CoA redutase (passo

comprometido) é estimulada por insulina, e inibida por glucagon e colesterol.

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OK, mas...- Então por que o colesterol tem uma fama tão má?

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Aorta com placas de ateroma

Aterosclerose

Coronária obstruída

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Aterosclerose- Deposição de lipídeos e outros materiais na parede

dos vasos.- Sintomatologia crônica (e.g. angina, claudicação)

por diminuição da luz dos vasos- Obstrução aguda (e.g. infarto, AVC), normalmente

por trombose/embolia associada.

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Goldstein e Brown, Science, 2006

Evidência epidemiológica

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Aterosclerose- Como o colesterol circulante causa a formação da

placa de ateroma?

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Aterosclerose- Como o colesterol circula?

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Transporte de lipídeos- Sendo insolúveis em água, lipídeos não podem ser

transportados livremente no sangue.

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Transporte de lipídeos- Proteínas específicas estão envolvidas no transporte

de lipídeos.

Albumina(transporta ácidos graxos no jejum)

Quilomícrons (transportam lipídeos após a dieta)

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Transporte de lipídeos- Proteínas específicas estão envolvidas no transporte

de lipídeos.

Albumina(transporta ácidos graxos no jejum)

Lipoproteínas (transportam lipídeos após a dieta)

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Lipoproteínas- Conjunto de apolipoproteínas e dos lipídeos

carregados por elas..

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Lipoproteínas- Quilomícrons são a lipoproteína que leva os lipídeos do

intestino para os tecidos que captam os triglicerídeos.

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E depois?- Remanescentes de quilomícrons, contendo

apolipoproteínas, colesterol e alguns triglicerídios remanescentes, são captados pelo fígado.

Original

Remanescente

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E depois?- Parte do colesterol será utilizado, por exemplo, para

a formação de ácidos biliares.

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E o excesso?- Fígado sintetiza ácidos graxos e triglicerídeos a

partir de nutrientes em excesso da dieta.- Estes triglicerídeos, juntamente com o colesterol

vindo dos quilomícrons, é exportado em um segundo tipo de proteína, o VLDL (Very Low Density Lipoprotein)

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VLDL- Quanto menos lipídeo, menor o

tamanho e maior a densidade da lipoproteína.

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VLDL vs. quilomícrons- Menor tamanho.- Menos triglicerídeos e mais colesterol.- Mais triglicerídeos endógenos e menos da dieta.- Apolipoproteínas diferentes.

Quilomícron VLDL

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Destinos do VLDL- VLDL circula e cede ácidos graxos aos tecidos através

da ação da lipase lipoprotéica, perdendo triglicerídeos.

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Destinos do VLDL- Remanescentes (Intermediate Density Lipoprotein)

podem ser recaptados pelo fígado ou se converterem a Low Density Lipoprotein.

Remanescente

Original

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LDL- Ex-VLDL depletado de triglicerídeos, rico em colesterol e

proteínas.

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LDL- Popularmente chamado de “colesterol mau”, pois níveis

plasmáticos altos estão associados a doenças cardiovasculares.

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Qual a função do LDL?- LDL leva colesterol para os tecidos, sendo internalizado

por endocitose mediada por receptores.

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Qual a função do LDL?- Captação é regulada pela quantidade de colesterol na

célula, que regula a produção de receptores.

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O que o LDL tem de mau?- Em algumas circunstâncias (e.g. inflamação crônica),

LDL sofre oxidação no plasma e tecidos.

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O que o LDL tem de mau?- LDL oxidada é captada por receptores de macrófagos,

que captam grandes quantidades de colesterol formando “células espumosas” que se depositam nas paredes dos vasos.

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O que o LDL tem de mau?- Inflamação gerada pelas próprias células espumosas

parece ajudar a perpetuar a placa, que passa a tornar-se obstrutiva.

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O que o LDL tem de mau?- Instabilização e ruptura da placa levam à formação de

trombos e obstrução aguda (infarto, AVC, etc.)

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O que o LDL tem de mau?- Instabilização e ruptura da placa levam à formação de

trombos e obstrução aguda (infarto, AVC, etc.)

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OK, mas quem é o colesterol bom?

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OK, mas quem é o colesterol bom?- High Density Lipoprotein.- Níveis sanguíneos inversamente relacionados com

doença cardiovascular.

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HDL- Lipoproteína sintetizada no fígado, rica em proteínas e

pobre em colesterol.- Capta colesterol dos remanescentes de

quilomícrons/VLDL e dos tecidos periféricos, levando-os de volta ao fígado.

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HDL- Lipoproteína sintetizada no fígado, rica em proteínas e

pobre em colesterol.- Capta colesterol dos remanescentes de

quilomícrons/VLDL e dos tecidos periféricos, levando-os de volta ao fígado.

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HDL- Aparentemente este transporte reverso de colesterol é

capaz de diminuir a formação de placas de ateroma.

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Conclusão

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Conclusão- “Perfil lipídico” (relação LDL/HDL) é um importante fator

de predição de risco cardiovascular.- Perfis lipídicos desfavoráveis devem ser tratados a fim de

modificar este risco.

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OK, chega...- Mais sobre estes assuntos no estudo dirigido!