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METABOLISMOLIPÍDICO
ABSORÇÃO DOS LÍPIDOS
Lipase pancreática
Os TG são hidrolisados no lúmenintestinal por uma lipase eressintetizados nas células da mucosaintestinal onde são incorporados nosquilomicrons e passam para acirculação sanguínea
ACUMULAÇÃO DE TG NOS ADIPÓCITOS - LIPOGÉNESE
Após as refeiçõesEm períodos de repouso
Grande parte dos hidratos de carbono são convertidos em TG antes de serem utilizados para fornecer energia
Adipócito
Glicose
VLDLTG
quilomicronsTG
Ác. gordos
INSULINA
Lipoproteínalipase
+
+
Glicose DHAP Glicerol-3-P
Piruvato
Acetil-CoA
Ác. gordos Ác. Gordos-CoA
TG
InsulinaGlucoseGlucagonAdrenalina
LIPOGÉNESE
Deficiência genética na lipoproteína lipase altos teores de quilomicrons circulantes [TG] no sangue (hipertrigliceridemia)
HIDRÓLISE DOS TG NOS ADIPÓCITOS - LIPÓLISE
TG + H2O Glicerol + 3 ácidos gordos
Os ác. gordos são transportados no sangue ligados à albumina
Lipase sensível à acção hormonal(Glucagon, adrenalina)
Glicerol Gluconeogénese
Ác. gordos -oxidaçãoEsterificação (síntese de TG)
JejumExercício físicoAnsiedadeStress
InsulinaGlucoseGlucagonAdrenalina
LIPÓLISE
-OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GORDOS1 Activação dos ácidos gordos
(membrana mitocondrial externa)
2 Passagem para a matriz mitocondrial pelo ciclo da carnitina(inibido por malonil-CoA e acetato)
3 -oxidação na mitocôndria
FADH2NADH
7 + 6 FA D H2 + 6 N A D H
FADH2NADH
FADH2NADH
FADH2NADH
FADH2NADH
FADH2NADH
Passos na -oxidação:
1. Oxidação2. Hidratação3. Oxidação4. Clivagem
Em cada ciclo produz-se NADH, FADH2, acetil-CoA e acil CoA com menos 2C
SÍNTESE DE CORPOS CETÓNICOS (CETOGÉNESE)células hepáticas
oxidação lipídicacatabolismo glicídico
acetil-CoAoxaloacetato
ciclo de Krebs
acetil-CoA é desviado paraa síntese de corposcetónicos:-hidroxibutiratoAcetonaacetoacetato
- Substratos energéticosimportantes para o cérebroem condições de jejumprolongado- Provocam acidosemetabólica pode levar auma situação de coma
BIOSSÍNTESE DE ÁCIDOS GORDOS1 Transferência de acetil-CoA das mitocôndrias para o citosol
Utilizado na síntese de ác. gordos juntamente com NADPH da via das pentose-fosfato
2 Síntese de malonil-CoA:dador activado de unidades de acetil-CoAPasso limitante na síntese de ácidos gordos
Acetil-CoA + CO2 + ATP
Malonil-CoAAcetil-CoA carboxilase(coenzima biotina)Insulina
CitratoGlucagonPalmitoil-CoA
Activação da acetil-CoA carboxilase
3 Síntese da cadeia do ácido gordoSíntese de ác. gordos até 16C complexo enzimático (sintetase de ácidos gordos)
Início da fase de alongamentoTransferência de acetil-CoA e malonil-CoApara um domínio designado proteínatransportadora de acilo (ACP) formaçãode acetoacetil-CoA
- Ácidos gordos até 16 C sãosintetizados no citosol a partir deacetil-CoA pela sintetase dos ácidosgordos
- Sintetase dos ácidos gordos A6B6possibilidade de sintetizar 6
ácidos gordos simultaneamente
- Alongamento dos ácidos gordoscom mais de 16 C mitocôndria,retículo endoplasmático
- Insaturação desidrogenaçãooxidante de ácidos gordossaturados (sistema enzimáticomicrossomal). Os ácidos gordospoli-insaturados linoleico e linlénicosão essenciais (alimentação)
Passos redutores.Alongamento de mais2 carbonos
A- Redução DesidrataçãoRedução
B - Alongamento de mais 2C.
Repetição de A e B
Notas:a) As reacções de
redução utilizamNADPH
b) Reacções inversas àsda -oxidação MASocorrem no citosol eutilizam cofactoresdiferentes SínteseNÃO é o inverso da -oxidação
2º ciclo de elongação
Condensação
Redução
Desidratação
Redução
Via das pentose-P
C2
C3
C4
C4
C4
C4
O metabolismo de ácidos gordos está relacionado com o metabolismo de outros nutrientes
Adipócito
quilomicronsTG
Ác. Gordos
INSULINA
Lipoproteínalipase
+
Ác. gordos
Triglicéridos INSULINA
Lipase sensível à acção hormonal
+ GLUCAGON
-
VLDLTG
Ác. gordos+ albumina
Ác. gordos livre
Acil-CoA
B-oxidação
Acetil-CoA
Corpos cetónicos
Ciclo Krebs(ATP)
Hepatócito
Acetil-CoA
Malonil-CoA
Acil-CoA
Triglicéridos
INSULINA+GLUCAGON-
Síntese de ácidos gordos Degradação de ácidos gordos
RELEMBRANDO O COLESTEROL
-Esterol-É componente das membranas biológicas e daslipoproteínas do plasma-Modula a fluidez das membranas-Precursor de outros esteróis-Proveniente da dieta ou sintetizado no organismo-Colesterol e arterosclerose: principal causa de mortehumana em países industrializados é enfarte do miocárdio
COLESTEROL
Ácidos biliares
Vitamina D
Hormonas esteróides
METABOLISMO DO COLESTEROL
COLESTEROL (ESTERÓIDE)
-Modulação da fluidez dasmembranas celulares
-Precursor de ácidosbiliares, hormonasesteróides e vitamina D
-Origem endógena eexógena (abundante emprodutos de origemanimal manteiga, ovos...
ACETIL-CoA
COLESTEROL
biossíntese de colesterol(principais locais fígado, intestino, glândulas produtoras de hormonas esteróides)
Hidratos de carbono
Ácidos gordos
Aminoácidos
4 etapas principais:
Condensação3 Acetil-CoA (C2) mevalonato (C6)
Conversão e descarboxilaçãoMevalonato (C6) isopreno (C5)
Polimerização6 isopreno (C5) esqualeno (C30)
Ciclização (dependente do cit.P450, envolve oxidação, remoção emigração dos grupos metilo)Esqualeno (C30) colesterol (C27)
Acetil-CoA (C2)
Mevalonato (C6)
Esqualeno (C30)
Colesterol (C27)
HMG-CoA (C6)
HMG-CoA redutase
Ciclizaçãodependente do cit. P450
Corpos cetónicos
HMG-CoA liase
Etapa chave na biossíntese de colesterol
3-hidroximetilglutaril-CoA(HMG-CoA)
Mevalonato
HMG-CoA redutase
Regulação da síntese de colesterol
1. Inibição por feed-back (por colesterol da dieta)Inibição da HMG-CoA redutase devido a alterações da fluidez da membranaDiminuição da síntese de HMG-CoA redutaseO aumento de colesterol da dieta conduz a uma diminuição da síntese hepática (colesterol dieta+ síntese hepática = 800 mg/dia)
2. Modificação covalente da HMG-CoA redutaseFosforilada/forma inactiva;; desfosforilada/forma activa
3. Ritmo circadianoA síntese de colesterol varia ao longo do dia
4. Regulação hormonalInsulina aumenta a actividade da HMG-CoA redutase, insulina diminui
RELEMBRANDO AS LIPOPROTEÍNAS
Partículas lipoproteicas que consistemnum centro hidrofóbico constituído porlípidos apolares (TG, ésteres decolesterol) rodeado pela parte proteica(apoproteínas) e por lípidos polares(fosfolípidos, colesterol)
Responsáveis pelo transporte de lípidos no plasmaClassificadas de acordo com a densidadeAs classes de lipoproteínas são: quilomicrons, VLDL
(very low density lipoproteins), IDL (intermediate densitylipoproteins), LDL (low density lipoproteins) e HDL (high densitylipoproteins)Arterosclerose está directamente relacionada com os
níveis de colesterol nas LDL e inversamente com osníveis nas HDL
Transporte Colesterol
Outros lípidosPor lipoproteínas
Principais lípidos transportados pelas lipoproteínas:Quilomicrons TG exógenosQuilomicrons remanescentes ésteres de colesterol exógenosVLDL (very low density lipoproteins) TG endógenosIDL (intermediate density lipoproteins) ésteres de colesterol endógenosLDL (low density lipoproteins) ésteres de colesterol endógenos para os tecidos periféricos. Principal transportador de colesterol no sangue.HDL (high density lipoproteins) ésteres de colesterol endógenos
Transporte de lípidos no sangue
Nota: os ácidos gordos são transportados no sangue complexados coma albumina. Os corpos cetónicos são transportados na forma livre.
Morte celularRemodelação das membranas
Os TG dos quilomicronse das VLDL sãohidrolisados pelalipoproteína lipase nasuperfície dos capilares
Caso clínico: fígado gordo
Alcoólicos crónicos: Inibição da síntese proteica
Inibição da síntese de lipoproteínas
Acumulação de triglicéridos no fígadoPode atingir 3-4 kg (normal 1,5 kg) apresentando-se com uma côr amarela
TG
lipoproteínas(VLDL)
TG lipoproteínas
COLESTEROL
Biomembranas
Ác. Biliares, vit. D,hormonas esteróides
Arterosclerose
Causador de doençae morte
Colesterol nas LDL:Fígado Sangue Tecidos periféricosNeste percurso pode entrar na parede arterial
Colesterol nas HDL:Células Sangue FígadoO colesterol proveniente da morte celular e remodelação das membranas é incorporado nas HDL. O colesterol é esterificado e as HDL trocam apoproteínas e ésteres de colesterol com outras lipoproteínas. No fígado
Esquema das LDL
Receptores das LDL: papel chave no metabolismo do colesterol
Turnover dos receptores das LDL
Capatação de colesterol viaLDL:
1- Captação por um receptorespecífico (ligação à apoB100)2- Internalização do complexoLDL-receptor por endocitose3- Fusão das vesículas comlisossomas contendo enzimasdegradativas. Receptor retornaà membrana.4- O colesterol livre libertadopode ser re-esterificado ouusado para a biossíntese demembranas
O receptor das LDL é sujeito a regulação retroactiva. Colesterol abundante na célula inibição da síntese de receptores
Hipercolesterolémia familiardeficiência de receptores funcionais para as LDL
Pessoa saudável170 mg/dl colesterol
Pessoa com hipercolesterolémia familiar350-500 mg/dl colesterol
LDL-colesterol no plasma
Xantomas (nódulos de colesterol na pele e tendões)
Deposição de colesterol nas artérias
Ataques cardíacos, derrames cerebrais, doenças vasculares
> Risco de doenças vasculares
Plate 1 Corneal archus in a patientwith hypercholesterolaemia
Plate 2 Xanthelasma in a patientwith polygenic hypercholesterolaemia
Plate 3 Tendom xanthomas in apatient with familialhypercholesterolaemia
Hormonas esteróides
Volume sanguíneoPressão arterial
(androgénios)
(estrogénios)
Cisão da cadeia lateral do colesterol
Etapa controlo na síntese de colesterol.Dependente do cit. P450
Córtex adrenal
Testículos e córtex adrenal
ovários
Corpo lúteo
As hormonas podem ser classificadas baseadas na sua solubilidade e na localização dos receptores
Ácidos biliares
Ácidos biliares primários (sintetizados pelo homem no fígado):Ácidos cólico e quenodesoxicólicoÁcidos biliares secundários (transformação pelos microrganismos do intestino):Ácidos desoxicólico e litocólico
Conjugados com glicina e taurina
Hidroxilação em C7dependente do cit. P450
VITAMINA D
Deficiência em vit. D Raquitismo (calcificação inadequada dacartilagem óssea) amolecimento, fraqueza
Hidroxilações no fígado e rim (dependente do cit. P450)
METABOLISMO LIPÍDICOVisão geral
1 A oxidação completa de um ácido gordo 18:0 a dióxido de carbono e água, origina o seguinte rendimento emATP:a) 105b) 115c) 120d) 125e) 130
2 E qual o rendimento da oxidação completa de um ácido gordo 18:1 a dióxido de carbono e água?
4. Verdadeiro ou falsoa) Os ácidos gordos são um combustível energético utilizados por todas as células em condições aeróbicasb) A lipoproteína lipase é activada pela insulina mas a lipase sensível à acção hormonal é activada pelo
glucagon.c) A hidrólise dos triglicéridos pode fornecer um precursor gluconeogénicod) A rápida conversão de ácidos gordos a acetil-CoA inibe a produção de corpos cetónicose) É necessário NADH para a síntese de ácidos gordos e de colesterolf) Os sais biliares são moléculas esteróides que auxiliam o processo de digestão por emulsificação dos
lípidos da dieta
3. Um indivíduo apresenta uma deficiência na produção de carnitina e não se encontra a tomar suplemento decarnitina na dieta. Qual dos seguintes efeitos será esperado encontrar neste indivíduo em condições de jejum?a) A oxidação de ácidos gordos está aumentadab) A síntese de corpos cetónicos está aumentadac) Os níveis de glucose sanguínea estão aumentadosd) Os níveis de ATP estão aumentadose) Os níveis de triglicéridos estão aumentados
5. Faça a correspondência
a) Quilomicronsb) VLDLc) LDLd) HDL
1) Transporta ésteres de colesterol endógenos2) Transporta triglicéridos da dieta3) Transporta triglicéridos endógenos4) Os triglicéridos seus constituintes são hidrolisados pela liproteína lipase 5) É internalizada nas células por mecanismos mediados por receptores6) É precursor das LDL7) Pode remover colesterol das células
6. Explique como é que as LDL regulam o conteúdo em colesterol nas células.
7. O ácido acetil-salicílico é um inibidor da síntese de:a) Fosfolípidosb) Prostanglandinasc) Colesterold) Cortisole) Todas as afirmações são falsas.
8. Os monoglicéridos e os __________________são produzidos na digestão dos triglicéridos no lúmenintestinal, após emulsificação com ________________.sendo depois absorvidos pelas células intestinais.Dentro das células intestinais os triglicéridos são ressintetizados e incorporados em _____________(nome daslipoproteínas). Estas lipoproteínas são secretadas nos vasos linfáticos e alcançam a corrente sanguínea. Nacorrente sanguínea, os triglicéridos são novamente hidrolisados pela enzima ____________, uma enzimaactivada pela hormona ___________. Os produtos da hidrólise ______________ e _____________ sãoabsorvidos pelas células do organismo.
9. Para evitar o rico de artereosclerose grave devia-se, idealmente, eliminar todo o colesterol da dieta?
10. Um indivíduo começa a fazer uma dieta muito pobre em hidratos de carbono. Será mais aconselhável consumir lípidos contendo ácidos gordos com nº de átomos de carbono par ou ímpar? Justifique.
11. Em relação às lipoproteínas LDL assinale a afirmação falsa:a) O aumento destas lipoproteínas no plasma está associado ao risco de desenvolvimento de
artereoscleroseb) São removidas da circulação por endocitose mediada por receptoresc) Contêm a apoproteína B100d) Transportam o colesterol dos tecidos periféricos para o fígadoe) Na hipercolesterolémia familiar encontram-se aumentadas
