Mieloma MúltiploDra Vania Hungria & Dr Angelo Maiolino

22/0/2003

MIELOMAMÚLTIPLO

Perfil Expressão Gênica

• Melhor classificação das neoplasias de células plasmáticas

• Fator prognóstico / Estadiamento • Prognosticar alterações citogenéticas• Identificar mecanismos potenciais de

ação de drogas• Identificar fatores moleculares

determinantes de doença óssea lítica

Mieloma Múltiplo

Shaughnessy et al, ASH 2002

IL-6TNF-IL-1

Células do Mieloma

Células do estromada medula óssea

IFN-IL-2

Linfócitos T

ICAM-1

Vasos damedula óssea

VEGF

Células TCD8+

TalidomidaIMiDs

TalidomidaIMiDs Talidomida

IMiDs

TalidomidaIMiDs

TalidomidaIMiDs

Novas Modalidades Terapêuticas Baseadas na Biologia da Célula do Mieloma

84462317448351123

Pacientes200

800200

800200

800200

800200

800200

800200 200

800200

800

Talidomida 32

5043643966707252

Resposta %

Talidomida

Singhal et al, 1999Weber et al, 1999Juliusson et al, 2000Kneller et al, 2000Hideshima et al, 2000Yakoub-Agha et al,

2000Pini et al, 2000Tosi et al, 2001Bladé et al, 2001

Autores

Mieloma Múltiplo

%Efeitos adversosConstipação 75Sonolência e/ou fadiga 57Alteração humor 33Xerostomia 34Tremor 30Neuropatia periférica

23Rash cutâneo 21Cefaléia 21Edema 17Trombose venosa 7

Toxicidade da Talidomida

Dimopoulos et al; 2001

Mieloma Múltiplo

Weber et al., 2000

Dimopoulos et al., 2000

Palumbo et al., 2000

200 800

200 400

100

20 mg/m²/diadias 1-5, 15-18

40 mg/m²/diadias 1-4, 9-12, 17-

20

40 mg/m²dias 1-4/mês

52(>50%)

52(>50%)

75(>25%)

Dexametasona

Resposta %TalidomidaAutores

Talidomida + Dexametasona

Talidomida + Dexametasona + QuimioterapiaKropff et al., 2000

Moehler et al., 2000

Barlogie et al; 2001

n = 20

n = 42

n = 135

86%

85%

98% Redução > 75%

44% 27% RCRedução >

50%54%

Talidomida/Dexa/Ciclo

Talidomida/Ciclo/VP/Dexa(TCED)

Talidomida/Doxo/Ciclo/VP/Cisplatina (DTPACE)

Mieloma Múltiplo

Talidomida e DexametasonaMieloma Recém- Diagnosticado

• Pacientes 50• Idade (média) 61 anos (36 a

78)• Resposta parcial 32/50 (64%)• Resposta parcial + Mínima 46/50 (92%)

Mieloma Múltiplo

Rajkumar et al, ASH 2002

Talidomida eDexametason

a

QuimioterapiaConvencional

Tratamento de Resgate Mieloma Avançado

Mieloma Múltiplo

Resposta50% - 100% componente-M 52% 45%

Sobrevida livrede doença

12 meses 11 meses

Sobrevida global 27 meses 19 meses(p<0.05)

Palumbo et al, ASH 2002

Talidomida• Tratamento inicial

Mieloma indolente e smoldering (31 pacientes)34% com ↓ 50% do componente-M

Mieloma Múltiplo

• ManutençãoAssociada ao IFN ou não, pode aumentar a sobrevida global após o transplante

• Doença avançadaResposta global de 54% (US Fase II)

Talidomida• Dose: variável e necessita ser individualizada,

deve ser efetiva e bem tolerada• Eventos trombóticos : aumentam com a

associação a dexametasona, podendo estar relacionado com fatores predisponentes. Diminuição dos eventos com o uso de anticoagulantes.

• Estudos clínicos são necessários para tratamento do mieloma em qualquer fase da doença

• Estudo Fase III para pacientes com mieloma recém-diagnosticados (2003)

Mieloma Múltiplo

Dose pacientes RC RP RM

Resposta (Critério de Bladé)

Revimid (CC-5013)Estudo Fase II

Mieloma Múltiplo

15 mg 2x diariament

e23 0 22% 43%

30 mg 1xdiariament

e23 9% 13% 22%

Ambas asdoses

46 4% 17% 33%

Respostaglobal

46 54%

Richardson et al, ASH 2002

REVIMID (CC-5013)

• Atividade em pacientes refratário ao tratamento convencional e talidomida

• Dose oral conveniente• Nenhuma neuropatia, constipação ou

sonolência significante• Estudo Fase III:

Revimid/Dexametasona x Dexametasona (2003)

Mieloma Múltiplo

Novas Modalidades Terapêuticas Baseadas na Biologia da Célula do Mieloma

IL-6TNF-IL-1

Células do Mieloma

Células do estromada medula óssea

IFN-IL-2

Linfócitos T

ICAM-1

Vasos damedula óssea

VEGF

Células TCD8+

TalidomidaPS-341As2 O3

TalidomidaPS-341As2 O3

TalidomidaPS-341As2 O3

TalidomidaPS-341As2 O3

TalidomidaPS-341As2 O3

Resposta(redução do componente

M) 90

75 – 90

50-75

25 – 50

Estável

52%

18%

14%

14%

5%

41%

PS - 341(n = 75)

Richardson et al, 2002

Resposta (redução do componente M)

50 – 74%

25 – 49%

<24%

Aumento > 25%

Total

n

2

1

3

4

10

Trióxido arsênico(n = 10)

Munshi et al, 2001

Mieloma Múltiplo

Resposta (Critério de Bladé) Pacientes (%)

Velcade (PS-341)Estudo SUMMIT

Mieloma Múltiplo

Resposta Completa (IF neg)

4%Resposta Completa (IF

pos)*6%

Resposta Parcial 17%Resposta Mínima 8%Resposta Global 35%Doença Estável 24%

*100% de redução do componente-M, mas ainda detectável por IF Richardson et al, ASH 2002

VELCADE (Bortezomib, PS-341)

• Atividade em pacientes refratário ao tratamento convencional e talidomida

• Benefício com dexametasona• Toxicidade aceitável• Estudo Fase III (2003):

Velcade x Dexametasona

Mieloma Múltiplo

Autores Esquema RespostaObjetiva

DoençaEstável

TrisenoxEstudos Recentes

Mieloma Múltiplo

Hussein Trisenox +Vitamina C

10/21 (48%) 8/21 (38%)

Lee Trisenox 2/6 (33%) 4/6 (67%)

Berenson Trisenox 2/7 (29%) 1/7 (14%)

Berenson Trisenox +Vitamina C +

Quimio

4/6 (67%) 1/6 (17%)

ASH 2002

Outras Drogas em Investigação

• Genasense (Fase III)• Glivec (Fase II)• Neovastat (Fase II)• Actimid (Fase I/II)• Anti-CD38• Anti RANKL (RANK Fc)• Osteoprotegerin (OPG)

Mieloma Múltiplo

Célula tumoral Osteoclasto

TGF-, IL-6

PTHrP,prostaglandina E

Patogênese da Lesão ÓsseaOs tumores produzem substâncias que atraem e estimulam os osteoclastos

1

1

2

3

42 Os osteoclastos começam

a destruição do osso3 Ao ser destruído, o osso

libera substâncias químicas que propiciam o crescimento das células tumorais

4 À medida que o tumor cresce, ele continua produzindo as substâncias que atraem os osteoclastos

Mieloma Múltiplo

Ativação do Osteoclasto em Mieloma

Células do Mieloma

Células do estromada medula óssea

Mieloma Múltiplo

IL-1, TNF-

Osteoclasto

MIP - 1

IL-6/RANKLAnti RANKL (RANK Fc)Osteoprotegerin (OPG)

Terapia de SuporteAnemia

InsuficiênciaRenal Hidratação, quimioterapia, alopurinol, corrigir

hipercalcemia e hemodiálise (10%)

Hiperviscosidade Citoredução e plasmaférese

InfecçãoAntibioticoterapia (microorganismos mais frequentes depende da fase da doença), profilaxia (vacina anti-influenza, anti-pneumocócica, imunoglobulinas)

Citoredução, reposição de eritrócitos e eritropoetina recombinante humana (50 a 75% de resposta)

Hipercalcemia Citoredução, hidratação, corticóide

Dores ósseas Citoredução, analgésico, radioterapia

Mieloma Múltiplo

, bisfosfonatos

, bisfosfonatos

• Inibidores específicos atividade osteoclástica

• Eficientes no tratamento da hipercalcemia

• Melhora qualidade de vida• Aumento da sobrevida?

Mieloma Múltiplo

Bisfosfonatos

Melhora da mobilidadeEfeito citoredutor dos bisfosfonatos in vitro

Porque aumenta a sobrevida?

BisfosfonatosMieloma Múltiplo

da IL-6 em medula óssea de pacientes com mieloma exposta aos bisfosfonatos• Induz a apoptose das células do mieloma

• Inibição da angiogênese tumoral

Mieloma MúltiploPotência Relativa dos Bisfosfonatos

in vivo e in vitro

104

103

102

101

1010 101 102 103 104 105

Log

IC50

Test

e Ca

lvar

ia (

mol

ar)

Potência Relativa in vivo (TPTX rato)

Ácido Zoledrônico

Ibandronato

APD Dimetil RisedronatoAlendronato

PamidronatoNeridronato

Clodronato

Etidronato

O Papel dos BisfosfonatosCLODRONATORandomised, placebo-controlled multicentre trial of clodronate in multiple myeloma. Finnish Leukaemia Group.Lahtinen R, Laakso M, Palva I, Virkkunen P, Elomaa I.Lancet 1992 Oct 31;340(8827):1049-52

A randomized trial of the effect of clodronate on skeletal morbidity in multiple myeloma. MRC Working Party on Leukaemia in Adults.McCloskey EV, MacLennan IC, Drayson MT, Chapman C, Dunn J, Kanis JA.Br J Haematol 1998 Feb;100(2):317-25

Long-term follow-up of a prospective, double-blind, placebo-controlled randomized trial of clodronate in multiple myeloma.McCloskey EV, Dunn JA, Kanis JA, MacLennan IC, Drayson MT.Br J Haematol 2001 Jun;113(4):1035-43PAMIDRONATOEfficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. Myeloma Aredia Study Group.Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, George S, Lipton A, Keller A, Ballester O, Kovacs MJ, Blacklock HA, Bell R, Simeone J, Reitsma DJ, Heffernan M, Seaman J, Knight RD.N Engl J Med 1996 Feb 22;334(8):488-93

Long-term pamidronate treatment of advanced multiple myeloma patients reduces skeletal events. Myeloma Aredia Study Group.Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, George S, Lipton A, Keller A, Ballester O, Kovacs M, Blacklock H, Bell R, Simeone JF, Reitsma DJ, Heffernan M, Seaman J, Knight RD.J Clin Oncol 1998 Feb;16(2):593-602

Mieloma Múltiplo

ÁCIDO ZOLEDRÔNICOZoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial.Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, Howell A, Belch A, Mackey JA, Apffelstaedt J, Hussein M, Coleman RE, Reitsma DJ, Seaman JJ, Chen BL, Ambros Y. - Cancer J 2001 Sep-Oct;7(5):377-87

American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma.Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, Anderson K, Lipton A, Yee GC, Biermann JS; American Society of Clinical Oncology Bisphosphonates Expert Panel.J Clin Oncol 2002 Sep 1;20(17):3719-36

O Papel dos BisfosfonatosMieloma Múltiplo

Recomendação• Pamidronato 90 mg em infusão de 2 horas

ou ácido zoledrônico 4 mg em 15 minutos, cada 3 a 4 semanas, em pacientes com mieloma múltiplo apresentando dor óssea, osteopenia e lesões osteolíticas

Por quanto tempo?• Evidência de declínio do performance status

Controlar a função renal?• Doença renal pré-existente creatinina < 3,0 mg/dl = mesma dose• Todos pacientes avaliação da albuminúria e azotemia (3 a 6 m)

Albuminúria > 500 mg/24 horas ou Creatinina > 1,4 mg/dl ou aumentando > 0,5 mg/dl do basal parar e aguardar restabelecer a função renal

O Papel dos BisfosfonatosMieloma Múltiplo

Não é recomendado• Uso de marcadores bioquímicos do metabolismo ósseo• Uso de bisfosfonatos em

Gamopatia monoclonal de significado indeterminado Plasmocitoma solitário Mieloma indolente Mieloma smoldering

American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines: the role of bisphosphonates in multiple myeloma.Berenson JR, Hillner BE, Kyle RA, Anderson K, Lipton A, Yee GC, Biermann JS; American Society of Clinical Oncology Bisphosphonates Expert Panel.J Clin Oncol 2002 Sep 1;20(17):3719-36