Ministério da Saúde Co-infecção HIV/TB Valeria Rolla Laboratório de pesquisa clínica em micobacterioses IPEC-Fiocruz

Ministério da Saúde

Co-infecção HIV/TB

Valeria RollaLaboratório de pesquisa clínica em

micobacteriosesIPEC-Fiocruz



Modelo Multivariado

Ajustado RH (95%CI) P-value

NaïveSó HAARTSó QPHAART e QP

10.41 (0.31-0.54)0.57 (0.18-1.82)0.24 (0.11-0.53)

< 0.0010.34

< 0.001

TB´Prévia 1.19 (0.88-1.60) 0.25

CD4 < 200 200 – 349 350 – 499 ≥ 500

10.34 (0.25-0.45)0.19 (0.13-0.27)0.10 (0.07-0.15)

< 0.001< 0.001< 0.001

Idade < 30 30-39 40-49 ≥ 50

10.98 (0.73-1.31)0.69 (0.49-0.97)0.53 (0.33-0.83)

0.880.03< 0.01

Redução de 59% no risco de TB

Redução de 59% no risco de TBRedução de 76% no risco de TB

Redução de 76% no risco de TB

Golub et al. AIDS 2007


Tratamento de TB latente em HIV+ e sobrevida

Pinho, AIDS 2001


MANEJO DA CO-INFECÇÃO HIV/TB


Uso de anti-retrovirais na co-infecção HIV/TB

• A descoberta da soropositividade é comum durante o diagnóstico de TB e, na grande maioria dos casos, o tratamento anti-retroviral está indicado, a decisão terapêutica mais complexa é quando iniciá-lo;

• O TARV resulta numa redução da mortalidade porém, seu início precoce (durante o tratamento da tuberculose) aumenta o risco de eventos adversos relacionados as drogas anti-TB e anti-HIV e de reações paradoxais (Breen et al. Drugs 2006)


Início concomitante dos tratamentos para TB e HIV• Um estudo Brasileiro foi desenhado com

início concomitante das duas terapias e uma analise interina dos 13 primeiros pacientes mostrou uma alta incidência de eventos adversos 3/13 (óbito) 4/13 (hepatite), 1/13 (rash) (Pedral-Sampaio et al. BJID 2004)


Efeito do M. tuberculosis no HIV• A tuberculose, assim como outras infecções,

incluindo as não oportunistas e as imunizações, freqüentemente promove o fenômeno de transativação heteróloga do HIV (Zhang et al. 1995, Goletti et

al. 1996) • O tratamento da TB em pacientes co-infectados

reduz, por si só, a carga viral plasmática do HIV, mesmo nos pacientes que não estão recebendo TARV (Dean et al 2002).


Uso de anti-retrovirais na co-infecção HIV/TB• De modo geral, deve-se solicitar a contagem de

linfócitos T CD4+ antes do início de TARV independente da apresentação clínica da TB.

• Nas formas extra-pulmonares e pulmonares atípicas, pode-se iniciar o TARV independente do resultado da contagem de linfócitos T CD4+.

• Recomenda-se na Tuberculose Pulmonar Cavitária a realização da contagem de linfócitos T CD4 + após os primeiros 30 dias do início do tratamento para avaliar a indicação de TARV


Uso de anti-retrovirais na co-infecção HIV/TB

• Recomenda-se iniciar TARV em torno de 30 dias após o início do tratamento para tuberculose. O início após este período está associado a uma maior letalidade (Manosuthi, et al 2006, Schiffer et al 2006)


Desfechos terapêuticos da TB em pessoas soropositivas• O tratamento da tuberculose na co-infecção

HIV/TB é o mesmo que na população geral embora com taxa de falência terapêutica e recorrência da tuberculose seja maior nos co-infectados;

• As recomendações para o manejo da falência terapêutica, recorrência e TB multirresistente são similares para os dois grupos (Blumberg et al.

ATS CDC/Infectious Diseases Society of América, 2003)


Eventos adversos em pessoas co-infectadas Alguns estudos sugerem que a ocorrência de

EA graves seja igual nos co-infectados e nas pessoas com TB e sem infecção pelo HIV (Chaisson et al 1996, El-Sadr et al 1998), Outros, encontraram diferenças significativamente mais elevadas no grupo de co-infectados com relação aos EA graves (Small et al. 1991, Breen et al. Torax 2006)


Importância da rifampicina no tratamento da TB

• A rifampicina deve preferencialmente fazer parte do esquema de tratamento da TB, já que esquemas alternativos têm eficácia terapêutica reduzida, resultam em retardo na negativação da baciloscopia, prolongam a duração da terapia, e têm maiores taxas de falência e de letalidade (Pozniak, et al, 1999; ; MMWR, 1998, Blumberg et al 2003).


Interações da rifampicina com TARV• A rifampicina é um potente indutor do citocromo

P450 e glicoproteina P; por esse motivo, reduz dramaticamente as concentrações plasmáticas dos IP e (ITRNN), uma vez que essas drogas utilizam a mesma via de metabolização (www.cdc.gov/tb/TB_HIV_default.htm)

• Os IP e ITRNN não interferem nas concentrações plasmáticas deste fármaco.

• A rifabutina pode ter oscilação em seus níveis séricos, determinados pelos IP e ITRNN, aumentando o risco de toxicidade ou subdosagem dependendo da droga anti-retroviral escolhida (C.D.C, 1998 MMWR 2004)


Efeito da glicoproteina P e sistema microssomal hepáticoNa absorção e biodisponibilidade de ARV


Escolha do TARV compatível com rifampicina• A seleção de um esquema ARV potente com as

drogas atualmente disponíveis implica em poucas opções reais frente à oscilação dos níveis séricos de ITRNN e IP provocada pelo uso de rifampicina

• Esquemas anti-retrovirais compostos por 2 ITRN + efavirenz, constituem a opção de primeira escolha de TARV para pacientes (VT) em uso de rifampicina.


Efavirenz (Pedral-Sampaio et al BJID 2004)

• EFV 600 mg: 84% dos pacientes VT, (N= 49)27 (55%) boa adesãoboa eficácia virológica CV (média) inicial 5.8 log; final (24

meses) 1.7 logCD4 (média) inicial 101 e final (24

meses) 265


Efavirenz 600 e 800 mg (Manosuthi et al AIDS 2006)

• Estudo randomizado, não encontrou diferenças significativas na analise de 48 semanas

• Peso médio de 50 kg• Os autores chamam a atenção

para o fato de que esses dados não poderiam ser extrapolados a outras populações


Situações especiais

• Nas situações em que o efavirenz for contra-indicado em pacientes virgens de TARV, por exemplo, na gravidez, pode se optar por esquemas contendo nevirapina, ou pela associação de 3 ITRN (AZT + 3TC + ABC ou AZT + 3TC + TDF).

• Nas mulheres, especialmente naquelas com CD4 > 250 cels/mm3, pode ocorrer redução na metabolização da nevirapina, aumentando as concentrações plasmáticas da droga e o risco de hepatotoxicidade


Nevirapina X efavirenz 600mg no tratamento da co-infecção (Manosuthi HIV medicine 2008)Estudo retrospectivo de coorte (n=188),

não encontrou diferenças significativas na CV<50 de 48 semanas (77,9% X 67%)

SegurançaForam detectados mais eventos ligados

a toxicidade (rash cutâneo) nos indivíduos tratados com nevirapina

Não foram avaliadas as conseqüências tais como emergência de mutações.


AZT+ 3TC+ABC ou TDF?

• A eficácia de 3 análogos tem se mostrado inferior aos esquemas contendo ITRNN ou IP

• O uso inicial dessas drogas pode comprometer o TARV no futuro

• Estudo recente realizado em Uganda mostrou uma boa eficácia da associação AZT+3TC+ABC (Srikatiah et al. AIDS set 2007). 76% dos 34 voluntários CV<50 cópias na 24 semana

• Não ocorreram RP


QUADRO I: RECOMENDAÇÕES TERAPÊUTICAS PARA PACIENTES HIV+ COM TUBERCULOSE

SITUAÇÃO RECOMENDAÇÃO

Paciente virgem de tratamento para tuberculose e para HIV, com TB cavitária

Tratar TB por seis meses com RHZ (1) recomendado pelo Ministério da Saúde. Determinar a contagem de linfócitos T CD4+ e carga viral para avaliar esquemas (4,

5):necessidade de TARV(2, 3). Caso indicada TARV, iniciar com um dos seguintes 2 ITRN + EFZ (preferencial) AZT + 3TC + Abacavir

Paciente virgem de tratamento para tuberculose e para HIV, com TB pulmonar não cavitária ou formas extra-pulmonares

Iniciar tratamento para TB com RHZ e iniciar TARV entre 15 e 30 dias.Iniciar com um dos seguintes esquemas(4, 5): 2 ITRN + EFZ (preferencial)• AZT + 3TC + Abacavir (alternativo)

Pacientes experimentados em terapia anti-retroviral, virgem de tratamento para tuberculose

Tratar TB por seis meses com RHZ (1) recomendado pelo Ministério da Saúde. Caso necessário, adequar TARV, substituindo drogas incompatíveis com o uso de rifampicina e utilizando um dos seguintes esquemas (4, 5, 6): 2 ITRN + EFZ 3 ITRN (compatível, embora raramente factível) 2 ITRN + SQV/RTV


Uso de IP e rifampicina

• A adição de ritonavir potencializando um outro IP é uma estratégia que vem sendo utilizada na prática clínica, uma vez que o ritonavir inibe o CYP3A4 e a glicoproteina P, o que resulta em um antagonismo parcial do efeito indutor da rifampicina;


Ritonavir 600 mg 12/12 hs + 2 análogos do nucleosídeo(Moreno et al AIDS 2001)

• Casuística 18 pacientes (13 VT para IP)• Início concomitante dos 2 tratamentos• Baseline CD4= 79 e CV= 6.04 log• Descontinuação por EA em 10 pessoas

antes da semana 8• Nos 8 pacientes que terminaram o

estudo CV<200


Saquinavir 400 mg ritonavir 400 mg (Rolla et al. Clin Drug Invest 2006) • 20 Pacientes VT• Boa eficácia virológica (aos 30 dias) nos

pacientes que toleraram as drogas• Grande número de descontinuações por

intolerância GI• Apenas 6 pacientes finalizaram o estudo• 4 casos de hepatotoxicidade• As concentrações plasmáticas do SQV estavam

adequadas


Ritonavir 100 saquinavir 1000 X 3 análogos (Losso et al. Antiv Ther 2004)• Estudo retrospectivo em pacientes VT• 14 voluntários SQV/r e 18 voluntários 3

análogos• Na 24 semana CV significativamente

mais baixa no grupo SQV/r• Dois óbitos ocorreram em cada grupo• EA (2) no grupo SQV/r e 3 no grupo

3NRTI


Lopinavir/ritonavir (la Porte et al. Antimicrob Agent

Chemother 2004)• Associação lopinavir/ritonavir com dose adicional de

ritonavir (300 mg a cada 12 horas), já explorada na formulação cápsulas;

• A dose de lopinavir/r comprimidos não foi ainda avaliada em pacientes com TB-HIV e não está definida na literatura.

• A utilização de IP na população co-infectada deve ser mais amplamente investigada, para definir sua segurança e efetividade de seu uso concomitante com rifampicina.


Síndrome inflamatória da reconstituição imune (SRI) ou reação paradoxal • Durante o inicio do tratamento da TB a reconstituição

do sistema imune pode levar a resposta TH1 exacerbada (Bourgarit et al AIDS 2006) agravamento de lesões pré-existentes ou aparecimento de novos sinais e sintomas, fistulização de ganglios e perfuração de órgãos.

• Esse fenômeno não caracteriza falha do tratamento da TB (Narita et al 1998; Lawn et al. 2007) .

• Não existe indicação para interrupção dos tratamentos da TB e do HIV



Diagnóstico e tratamento da reação paradoxal

• A reação paradoxal é um diagnóstico que pressupõe a exclusão de resistência aos tuberculostáticos, de baixa adesão ao tratamento e de outros diagnósticos.

• Estima-se sua prevalência entre 29 e 36% em pacientes co-infectados que recebem TARV


Critérios diagnósticos PPiora dos sintomas inflamatórios com aumento das contagens de CD4> 25 cel/mm3RRelação temporal com o inicio do ARV e biópsia revelando uma inflamação granulomatosa exuberanteSSintomas não explicados por uma nova IO, e queda da CV > 1 log(Robertson et al. CID 2006)




Tratamento da reação paradoxal• Bons resultados tem sido descritos com o uso de

anti-infamatórios não hormonais nas formas leves e moderadas e corticosteróides (prednisona) nas formas graves (Narita et al 1998; Serra et al 2007)

• A dose de prednisona mais freqüentemente utilizada é de 1 mg/kg dia, por um período de pelo menos 30 dias;

• Não existe indicação para interromper o TARV em função dessa síndrome


Conclusões• O tratamento da infecção latente + TARV

reduz significativamente a incidência de TB e a mortalidade;

• A rifiampicina deve ser sempre priorizada no tratamento da tuberculose

• O efavirenz é a droga de eleição para compor o TARV em VT, as opções de TARV para PE são escassas e de difícil manejo;

• A RP tornou-se freqüente e sua ocorrência não indica interrupção do TARV e as formas graves devem ser tratadas com prednisona

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