Modificacao Molecular

4) MODIFICAÇÃO MOLECULARConsiste em tomar uma substância química bem

determinada e de ação biológica conhecida como MODELO ou PROTÓTIPO e daí sintetizar e ensaiar novos compostos que sejam CONGÊNERES, HOMÓLOGOS OU ANÁLOGOS estruturais do fármaco matriz.

OBJETIVOS:

üDescobrir o grupamento farmacofórico essencial (característica da molécula que confere ação farmacológica ao medicamento).

üObter fármacos que apresentem propriedades mais desejáveis que o protótipo em: potência, especificidade, duração de ação, facilidade de aplicação, estabilidade e custo do manejo.

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1) DISJUNÇÃO, DISSECÇÃO, SIMPLIFICAÇÃO ou DISSOCIAÇÃO MOLECULAR.

(1865)

EXEMPLO 1: a benzocaína, procaína, e tetracaína (anestésicos locais), cujo protótipo é a cocaína.

PROCESSOS GERAIS

(1865)

PROCAÍNA (1906)

BENZOCAÍNA (1890)

TETRACAÍNA (1931)



HO

OH

ESTRADIOL (1933)

DIETILESTILBESTROL (1938)

EXEMPLO 2: dietilestilbestrol (estrógeno), cujo protótipo é o estradiol.



2) CONJUNÇÃO ou ASSOCIAÇÃO MOLECULAR: PROCESSOS GERAIS

+

ON

N

H

N

N NO

O

Cl

ClN

N NO

O

ON

HN

H

+

DIFENIDRAMINA

8-CLOROTEOFILINA

DIMENIDRINATO

2.1) ADIÇÃO MOLECULAR

Exemplo: dimenidrinato (antihistamínico): associação de difenidramina e 8-cloroteofilina.



ACETILCOLINA SUCCINILCOLINA

Exemplo: succinilcolina (bloqueador neuromuscular): associação de duas moléculas de acetilcolina.

2.2) REPLICAÇÃO MOLECULAR

2



ÁCIDO SALICÍLICO

ACETAMINOSSALOL

Exemplo: acetaminossalol (analgésico): associação de ácido salicílico e paracetamol.

2.3) HIBRIDAÇÃO MOLECULAR

+ OH

O

O

NH O



PROCESSOS ESPECIAISa) Alterações que aumentam ou diminuem as dimensões e a flexibilidade da molécula1) Fechamento ou abertura do anel;

HO

OH

ESTRADIOL (1933) DIETILESTILBESTROL (1938)



2) Formação de homólogos mais altos ou mais baixos

tiopentalbarbital

fenobarbital



3) Introdução de ligações duplas

Nalorfina



4) Introdução, retirada ou substituição de grupos volumosos

Isoprenalina - Agonista

Propanolol - Antagonista

Clorpromazina- Antagonista

Histamina - Agonista Difenidramina- Antagonista

Exemplo: β- Adrenérgicos

Exemplo: H 1 - histaminérgicos

Exemplo: Dopaminérgicos



Isomeria óptica: está associada ao comportamento das substâncias submetidas a um feixe de luz polarizada obtida quando a luz natural, não-polarizada, atravessa um polarizador.







5) Introdução de centros opticamente ativos

A D – (-) – isoprenalina é cerca de 50 a 8000 vezes mais ativa como broncodilatadora do que seu isômero.

A (+) – muscarina apresenta atividade 700 vezes maior do que seu isômero.



b) Alteração de propriedades físicas e químicas através da introdução de novos grupos ou substituição de determinados grupamentos por grupos diferentes.1) Substituição isostérica;

ON N

N

H

N

ANTI – HISTAMÍNICOS



NH2 S N

O

ONH2 S N

O

O N

N

N SO

NO

SULFAS BACTERIANAS

ANALGÉSICOS



2) Mudança de posição ou orientação de determinados grupos;

COOH

OH

COOH

OH

COOH

OH

3) Introdução de grupos alquilantes;



Os agentes alquilantes são antineoplásicos pioneiros pois, em 1942, o agente alquilante tipo mostarda nitrogenada, meclorometamina, foi utilizado com sucesso para induzir remissão tumoral transitória em um paciente portador de linfoma; este acontecimento marcou o início da era moderna de quimioterapia do câncer. Os agentes alquilantes são, também, os antineoplásicos mais estudados e considerados os agentes antitumorais mais usados na atualidade. Eles são capazes de formar ligações interfilamentares com o DNA e necessitam ser metabolizados pelas fosfamidases (enzimas microssomais hepáticas), para que seus metabólitos possam exercer o efeito alquilante celular. O principal sítio de alquilação no DNA é a posição N7 da guanina, porém outras bases podem ser menos extensivamente alquiladas, como a adenina nas posições N1 e N3, a citosina no N3 e a guanina no O6, assim como grupos fosfatos e proteínas associadas ao DNA. Dentro desta classe têm-se os fármacos Mecloretamina (Mustargen®) e Clorambucil (Leukeran®), além da ciclofosfamida (Cytoxan®), a Isofosfamida® e o melfalam (Alkeran®).



Nitrossuréias

São agentes antitumorais que precisam ser biotransformados nos seus derivados alquilantes por decomposição não enzimática. Formam diferentes adutos de alquilação com o DNA, porém a formação da ligação cruzada interfilamentar entre a posição N1 da deoxiguanosina e N3 da deoxicitosina éa responsável pela atividade citotóxica. Também alquilam o RNA e inibem a auto-reparação do DNA. As nitrossuréias utilizadas clinicamente são a Carmustina (BCNU), Lomustina (CCNU) e Semustina (metil-CCNU). Estes agentes antineoplásicos são altamente lipossolúveis, tornando-os úteis no tratamento de tumores cerebrais.



Alquilsulfonatos

São agentes alquilantes derivados dos ésteres alcanossulfônicos. Muitos destes compostos são ativos sobre numerosas células cancerosas, porém o mecanismo exato pelo qual exercem seu efeito citotóxico não está totalmente elucidado.



Complexos de coordenação de platina

Os antineoplásicos formados por compostos de coordenação com platina, como a cisplatina (cis-DDP, comercialmente Platinil®, ou Platinol®) e carboplatina (CBDCA, Paraplatin®), alquilam o DNA. O mecanismo de ação está relacionado com a inibição seletiva da síntese do DNA. As propriedades citotóxicas destes compostos, assim como de numerosos análogos, têm sido atribuídas à sua habilidade de formar ligações cruzadas do tipo interfilamentares como também intrafilamentares. Mais recentemente, tem-se dado particular ênfase à capacidade da cisplatina em provocar mutações no DNA e alterar a ligação DNA-proteína. Os complexos de platina parecem ter efeito sinérgico com outros agentes antitumorais.



4) Modificações visando à inibição ou promoção de estados eletrônicos diversos.

Exemplo: 2-acetiloxi- N,N,N-trietiletanomônio (colinérgico) cujo protótipo é a acetilcolina (colinérgico) – modificação molecular com alteração do estado eletrônico.

NO

O

NO

O

ACETILCOLINA 2-ACETILOXI- N,N,N-TRIETILETANOMÔNIO

+ +



Exemplo: Carbacol (colinérgico) cujo protótipo é a acetilcolina (colinérgico) –modificação molecular com alteração do estado eletrônico.

NO

O

NO NH2

O

ACETILCOLINA CARBACOL

EXPLORAÇÃO DE EFEITOS COLATERAIS

ENSAIOS DE PRODUTOS INTERMEDIÁRIOS

ANÁLOGOS, PRÓ-FÁRMACOS E LATENCIAÇÃO DE FÁRMACOS

OBJETIVOS:•Melhoria da absorção, distribuição, metabolismo e excreção;•Prolongamento de ação;•Aumento da estabilidade;•Auxilio a formulação farmacêutica e•Diminuição de toxicidade e efeitos colaterais.



OH

H

H

H

HO

OH

H

H

H

O

O

NNH

N

S

COOH

O

N

NH

N

S

O

O

OO

O

ESTRADIOL

BENZOATO DE ESTRADIOLAMPICILINA

BACAMPICILINA

Exemplo: Benzoato de estradiol (estrógeno) cujo protótipo é a estradiol – associação molecular

Exemplo: Bacampicilina (antibiótico) cujo protótipo é a ampicilina (antibiótico) – associação molecular



FÁRMACOS OBTIDOS POR PLANEJAMENTO RACIONAL

•Inibidores de enzimas:

•Antimetabólitos:Alopurinol: antimetabólito da

hipoxantina Metildopa: inibidor da dopadescarboxilase, enzima envolvida na biossíntese de norepinefrina.

inseticidas organofosforados e carbamatos - MALATION

Inibidores de proteases



ON Cl

NN OH

•Agentes alquilantes:Fenoxibenzamina: bloqueador adrenérgico

•Antídotos:Pralidoxima: reativador da acetilcolinesterase



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