Modulo X Intoxicação por Metais

7/29/2019 Modulo X Intoxicao por Metais

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Curso de ToxicologiaANVISA - RENACIAT - OPAS NUTES/UFRJ - ABRACIT

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MDULO XEnvenenamento por MetaisAutorEduardo Mello de Capitani (CCI - Campinas)TutorRoberto Henrique Belo Pereira (CIAT - Rio de Janeiro)

Neste mdulo sero abordados, de forma mais aprofundada, o diagnstico e otratamento das intoxicaes por chumbo, mercrio e arsnio, e aspectos do tratamentoda intoxicao por ferro.O termo intoxicao no um termo tcnico com uma definio precisa, apesar doseu uso difuso na literatura mdica e especializada em Toxicologia. Os dicionrios de

lngua portuguesa normalmente utilizados nos meios acadmicos definem intoxicaode forma tautolgica, como o ato de intoxicar ou envenenar, remetendo o leitor aoseu sinnimo envenenamento, que por sua vez definido como o ato de envenenarou envenenar-se (HOUAISS et al., 2001; FERREIRA, 1986).

Na lngua inglesa, a palavra intoxication, traduzida em portugus como intoxicaoe tambm bastante utilizada em textos tcnicos de Clnica e Toxicologia, tem umadefinio menos tautolgica que em portugus, embora ainda no apresente apreciso necessria ao uso que se faz dela. O Websters Encyclopedia UnabridgedDictionary of the English Language (1996) define intoxication como inebriation;drunkenness; overpowering exhilaration or excitement of the mind or emotions fazendoo leitor imaginar um estado clnico de alterao mental por efeito de uma substnciaqumica. Para fins filolgicos, esta definio de intoxication originou-se na observaodo estado de alterao mental secundrio ao uso do etanol. Ainda dentro do Webstersexiste uma definio um pouco mais tcnica de intoxication no item referente patologia (Pathol.) como poisoning, remetendo o leitor ao significado desta palavradentro da patologia como the condition produced by a poison or by a toxic substance.O Oxford English Reference Dictionary (1996) corrobora as definies do Websters, deforma mais sumria, porm. Por sua vez, o Churchills Medical Dictionary (1989) defineintoxication como the action of an absorbed and diffused toxic substance upon anorganism or the resultant pathological state of the organism.

O que as definies em lngua inglesa trazem em comum a conotao de alterao

de funo ou presena de estado orgnico (no caso, mental) alterado resultante daintroduo, absoro e difuso de uma substncia qumica exgena que assimdefinida como txica ou veneno.

Apesar dos dois mais conceituados dicionrios brasileiros de lngua portuguesa nodefinirem intoxicao com a preciso necessria ao seu uso adequado, optamosneste captulo pelo emprego da palavra com a conotao dada na lngua inglesa, ouseja, como uma alterao da funo orgnica normal secundria introduo desubstncia qumica num organismo. A importncia de assumir esta definio serdiscutida mais adiante. Neste captulo tentaremos fazer distino entre o termointoxicao e outros termos usados corriqueiramente na literatura tanto especializada

quanto leiga relativa Toxicologia, como contaminao, exposio excessiva,absoro excessiva, entre outros. Na prtica clnica diria, nas discusses tcnico-


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cientficas e na divulgao leiga de assuntos referentes Toxicologia, comum vermosesses termos serem mal utilizados ou usados de forma intercambivel, causandoconfuso e erros importantes de interpretao nas situaes de avaliao do riscotoxicolgico, por exemplo. Isto, por sua vez, leva assuno de medidas poltico-administrativas por vezes desastrosas para os indivduos e para as populaes

envolvidas.

Para o toxicologista clnico, o termo intoxicao significa a ocorrncia de sinais esintomas secundrios absoro de substncias qumicas exgenas de qualquernatureza, e com esse significado que se utiliza na prtica. A chave do entendimentodessa definio so as palavras sinais e sintomas. Como sinais os clnicosentendem qualquer manifestao de doena que pode ser objetivamente observada ecertificada pelo mdico ou outro observador, atravs de exame clnico do paciente(Churchills Medical Dictionary, 1989). So exemplos de sinais clnicos o edema ouinchao das extremidades, a arritmia cardaca auscultada no precrdio ou sentida pelapalpao do pulso do paciente, o vmito, a diarria, a ictercia vista pelo exame das

mucosas ou da conjuntiva ocular, etc. Por sua vez, sintomas so definidos comoqualquer evidncia de doena ou desordem que vivenciada pelo paciente, e relatadocomo experincia subjetiva (Churchills Medical Dictionary, 1989). So exemplos desintomas, a dor em qualquer localizao ou intensidade, a nusea, a tontura, areferncia alterao de memria, o cansao, a fadiga, etc.

Numa situao de exposio a substncias exgenas, como no caso dos metais(mesmos que essenciais ao metabolismo), podemos ter ao menos quatro possveis tiposde ocorrncias:

a) exposio a partir de fontes, tanto naturais (emisses vulcnicas episdicas,constituintes geolgicos naturais do solo e gua, por exemplo), quanto antropognicas(poluio urbana por veculos automotores, reas perifabris, etc.), que levam a cargascorpreas que ficam dentro dos limites dos valores de referncia (VR) [link com VR]existentes para a substncia ou metal em questo. Dado o significado do valor dereferncia utilizado neste texto, essa situao no demanda aes imediatas de controleda exposio, pois valores observados esto dentro dos limites registrados empopulaes comparveis na ausncia de fontes especficas;

b) exposio que resulta em nveis elevados, acima dos valores de referncia, a partirde fontes, tanto naturais quanto antropognicas, sem evidncia de efeitos adversosdetectveis. Essa situao corriqueiramente chamada de situao de contaminaocom exposio e absoro anormais. A ausncia de efeitos adversos evidenciveis

demanda aes de controle da fonte de emisso ou controle e remediao das reascontaminadas e das vias de contaminao (solo, gua, ar, alimentos, etc.), emonitorizao regular e constante do ambiente e das populaes expostas;

c) exposio que acarreta nveis elevados, acima dos valores de referncia, compresena de efeitos adversos reversveis a nvel bioqumico, e ausncia de sinais esintomas de intoxicao. Esse tipo de exposio bastante comum no ambienteocupacional, onde trabalhadores ficam expostos a concentraes atmosfricaselevadas, que produzem dosagens dos indicadores biolgicos sempre acima dosvalores de referncia. Nessa situao, para controle de exposio, so utilizados limitesde tolerncia ambientais e biolgicos, estes ltimos atualmente chamados de ndices

Biolgicos de Exposio (IBE)1, que so sempre valores mais elevados que os valores dereferncia. Os ndices Biolgicos de Exposio tm correlao com concentraes


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atmosfricas s quais os trabalhadores podem estar expostos sem que ocorraaparecimento de sinais e sintomas de intoxicao.Esses limites de tolerncia ambientais e seus correspondentes biolgicos (ndicesbiolgicos de exposio) no garantem, no entanto, a ausncia de efeitos reversveisbioqumicos como diminuio de atividades enzimticas, por exemplo. Cada vez mais

so observadas situaes de contaminao ambiental da populao geral, noocupacional, que se enquadram nesta categoria de exposio. Nesses casos, asmedidas de controle das emisses e das vias de contaminao devem ser otimizadasjunto com monitorizao regular e constante, visando diminuio dos nveis deexposio. Eventual tendncia elevao dos nveis de exposio poder causar emcurto ou mdio prazo ocorrncia de efeitos adversos com sinais e sintomas deintoxicao em parte da populao exposta. Nenhuma medida teraputica individual,porm (alm do eventual afastamento da fonte de exposio), deve ser tomada naausncia de sinais e sintomas de intoxicao;

d) exposio a nveis elevados, acima dos valores de referncia, ou acima dos limites

de tolerncia, com presena de sinais e sintomas sugestivos de intoxicao, quepodero, ou no, se enquadrar nos critrios clnicos de intoxicao previamentedefinidos para aquela substncia ou metal pesado (ver discusso mais adiante). Nestasituao especfica necessrio enfatizar que somente a presena de nveis elevados,acima dos limites de tolerncia, da substncia ou metal pesado em tecidos ou lquidosbiolgicos, no caracteriza diagnstico de intoxicao na ausncia de sinais e sintomassugestivos. necessrio sempre o afastamento imediato e completo da exposio, composterior avaliao criteriosa da necessidade de medidas teraputicas especficas. Comvrias substncias qumicas, como solventes e alguns metais pesados, o afastamento daexposio a melhor medida teraputica, pois ao longo do tempo ocorre a eliminaoda substncia e de seus metablitos, com melhora dos sinais e sintomas. O Quadro 1resume, de forma esquemtica, as quatro situaes descritas.

Quadro 1 Situaes de exposio a substncias exgenas e possibilidades deocorrncias quanto a efeitos secundrios adversos

Situaes de exposio Aes necessrias1. exposio (a) a concentraes ambientais que se expressamem dosagens de indicadores biolgicos dentro dos limites dosvalores de referncia existentes (VR)

Nenhuma

2. exposio (a) excessiva, elevada, com dosagens de

indicadores biolgicos acima dos VR, porm sem ocorrnciade efeitos adversos detectveis

controle das fontes deexposio controle das vias decontaminao monitorizao ambiental ebiolgica regular e constante

3. exposio (b) excessiva, elevada, com dosagens deindicadores biolgicos acima dos VR existentes, comocorrncia de efeitos adversos bioqumicos reversveis, massem ocorrncia de sinais e sintomas sugestivos de intoxicao

controle das fontes deexposio controle das vias decontaminao avaliao individual paraverificao de sinais e sintomasde intoxicao monitorizao ambiental e

biolgica regular e constante4. exposio excessiva, elevada, com dosagens de controle das fontes de


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indicadores biolgicos acima dos VR ou acima dos limites detolerncia ambientais e biolgicos (IBE), com ocorrnciaindividual de sinais e sintomas sugestivos de intoxicao

exposio controle das vias decontaminao avaliao individual paraverificao de sinais e sintomasde intoxicao afastamento imediato ecompleto da exposio apsconfirmao de sinais esintomas tpicos proposio de medidasteraputicas de acordo com ograu de intoxicao verificado

a. fontes de exposio podem ser tanto naturais quanto antropognicas.b. situao tpica do ambiente ocupacional mas pode incluir situaes de exposio ambientaldo tipo (a).


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Para fins de diagnstico da intoxicao por chumbo, deve-se ter em mente que este metalage em alguns rgos-alvo que determinam os sinais e sintomas tpicos da intoxicao:

crebro, rins, sistema hematopotico, sistema nervoso perifrico.

Em exposies tanto agudas quanto crnicas, em concentraes baixas ou moderadas, orgo crtico alvo o crebro, promovendo sinais e sintomas de encefalopatia de maior emenor grau, dependendo da intensidade e durao da exposio, tais como, cefalia,perda de memria, perda da concentrao e ateno em tarefas corriqueiras, alteraesde humor, com irritabilidade, depresso, insnia (ou sonolncia).

Esses sintomas podem progredir para piora na intensidade, at surgimento de sinaiscaractersticos de encefalopatia com alteraes neurolgicas visveis ao exame fsico,como distrbios de comportamento mais graves (parania, delrios e alucinaes),

alteraes da marcha e do equilbrio (denotando j um comprometimento de cerebelo),agitao psicomotora e, em situaes de exposio a altas concentraes, alteraes deconscincia como obnubilao, estupor e coma, precedidos, em alguns casos, deconvulses. A seqncia de sintomas e sinais decorrentes da ao do metal sobre osistema nervoso central deve ser vista como possibilidades de ocorrncia dependendosempre da durao da exposio e da concentrao de chumbo no ambiente. Emcrianas, pode-se verificar a ocorrncia dos mesmos sinais e sintomas, sendo que ossinais mais intensos esto quase sempre relacionados exposio por via digestiva(ingesto de solo contaminado, ou flocos de tinta de construes ou brinquedosdeteriorados, com teores altos de chumbo, como nos EUA).

Todos esses sinais e sintomas de encefalopatia so inespecficos e nenhum delesisoladamente, ou mesmo a soma deles, pode ser considerado como patognomnico daintoxicao por chumbo inorgnico. A suspeita de que esse quadro clnico possa estarrelacionado intoxicao por chumbo surge com o conhecimento de que o paciente,adulto ou criana, tem algum tipo de exposio ao metal. A confirmao do diagnsticose d pela presena de outros sintomas, como clica abdominal, sintomas gerais defraqueza, fadiga, mialgia generalizada (ou mais localizada nas panturrilhas),inapetncia, queixas gstricas, perda da libido, associados a alteraes em algunsparmetros hematolgicos como diminuio nos nveis de hematcrito e hemoglobina, epresena de pontilhado basfilo nas hemcias.

A confirmao definitiva do diagnstico se d pela dosagem de algum parmetro dedose interna, como chumbo no sangue (plumbemia) ou na urina (plumbria), ou algumparmetro de efeito do chumbo na cadeia de formao da hemoglobina, como aumentode cido deltaminolevulnico na urina (ALA-U), aumento da dosagem decoproporfobilinognio na urina (CPU), aumento de protoporfirina IX, dosada na formalivre (EP) ou na forma zincada (ZPP), e diminuio na atividade do cidodeltaminolevulnico desidratase (ALA-D).

Nos quadros clnicos agudos suspeitos, em crianas, a radiografia simples de abdome -+pode ser til na deteco de contedo radiopaco representativo de ingesto de materialcontendo chumbo. Em exposies crnicas a longo prazo, em crianas, o efeito dochumbo no metabolismo dos ossos longos em fase de crescimento pode ser visualizado

como uma banda densa radiopaca na parte distal das metfises, logo acima dacartilagem de conjugao, na zona de incorporao de tecido sseo na metfise. Esta


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imagem pode corroborar o diagnstico de intoxicao crnica por chumbo (Figura 1). Talbanda densa, radiopaca, parece estar relacionada com acmulo de clcio na regio pordistrbio do metabolismo normal provocado pelo chumbo, e no ao depsito dechumbo, semelhante s linhas de sofrimento que marcam a ossatura de crianas duranteestresses nutricionais, infecciosos ou metablicos intensos durante a fase de crescimento.

Bandas densasem metfisesde ossoslongos decrianasexpostasambientalmente achumbo(criana residente nasproximidadesde fbrica debaterias).

Em adultos, apesar de o chumbo ter grande afinidade pelos ossos e a se acumular deforma praticamente definitiva (compartimento tecidual onde o chumbo tem meia vida deeliminao ao redor de 30 anos), a quantidade de chumbo incorporada pela matrizssea no suficiente para promover radio-opacidade suficiente para ser detectada aoexame radiolgico.


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Radiografia de articulao coxofemoralmostrando fragmento de projtil de armade fogo e depsitos de chumbo nacpsula articular formando imagem queos radiologistas chamam de"bursograma".

Pacientes com projteis de arma de fogo alojadosno corpo tm possibilidade de desenvolver sinais esintomas de intoxicao por chumbo ao longo dotempo. Fator determinante para essedesenvolvimento a localizao do projtil em

contato com lquido sinovial ou lquor. A literaturamdica relativamente prdiga de casos relatadosde projteis alojados em coxofemorais e ombros,bem como em coluna vertebral em contato com ocanal medular, produzindo elevao deplumbemia e sinais e sintomas crnicos deintoxicao por chumbo, em alguns casos comcrises de agudizao, dependendo de estressesmetablicos, nutricionais ou infecciosos. A Figura 2mostra radiografia de articulao coxofemoral depaciente com projtil.

A interpretao das dosagens sangneas eurinrias de chumbo, e de porfirinas, como dequalquer outro exame laboratorial bioqumico,depende da comparao com valores dereferncia (VR) obtidos de populaesequivalentes, tidas como sadias e no expostas, ede valores limites de tolerncia biolgica oundices biolgicos de exposio (IBE).

Os ndices biolgicos de exposio so definidos para monitorizao de trabalhadores

expostos. So valores que devem ter correspondncia ou correlao com valores limitesda substncia no ar do ambiente de trabalho, que por sua vez so chamados de Limitesde Tolerncia Ambientais (LTA).

Nesse sentido, duas situaes referentes ao diagnstico de intoxicao devem ser tratadasseparadamente:

a) exposio ocupacional, para a qual existem valores limites para dosagens deindicadores biolgicos de exposio. Dosagens de indicadores abaixo do IBE apontampara baixa probabilidade de ocorrncia de intoxicao clnica. Os valores de indicadoresbiolgicos de exposio so sempre superiores aos valores de referncia (VR) para a

populao no exposta;

b) exposio ambiental, de adultos e crianas, na qual existiro valores limites paradiferentes faixas etrias de crianas, e valores de referncia, que podem ser regionais ounacionais.

Nas duas situaes, o critrio diagnstico de intoxicao clnica por chumbo deve,necessariamente, incluir a positividade das trs ocorrncias assinaladas adiante (verQuadro 1):

a) presena de sinais e sintomas compatveis com intoxicao;


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intensidade compatveis com os sinais e sintomas;

c) dosagens aumentadas de chumbo no sangue e/ou porfirinas no sangue ou na urina.

Quadro 1 - Situaes de exposio a substncias exgenas e possibilidades deocorrncias quanto a efeitos secundrios adversos:

Situaes de exposio Aes necessrias1. exposio (a) a concentraes ambientais que se expressamem dosagens de indicadores biolgicos dentro dos limites dosvalores de referncia existentes (VR)

Nenhuma

2. exposio (a) excessiva, elevada, com dosagens deindicadores biolgicos acima dos VR, porm sem ocorrncia deefeitos adversos detectveis

controle das fontes deexposio controle das vias decontaminao monitorizao ambiental e

biolgica regular e constante

3. exposio (b) excessiva, elevada, com dosagens deindicadores biolgicos acima dos VR existentes, com ocorrnciade efeitos adversos bioqumicos reversveis, mas semocorrncia de sinais e sintomas sugestivos de intoxicao

controle das fontes deexposio controle das vias decontaminao avaliao individual paraverificao de sinais e sintomasde intoxicao monitorizao ambiental ebiolgica regular e constante

4. exposio excessiva, elevada, com dosagens de indicadoresbiolgicos acima dos VR ou acima dos limites de tolernciaambientais e biolgicos (IBE), com ocorrncia individual desinais e sintomas sugestivos de intoxicao

controle das fontes deexposio controle das vias decontaminao avaliao individual paraverificao de sinais e sintomasde intoxicao afastamento imediato ecompleto da exposio apsconfirmao de sinais esintomas tpicos proposio de medidasteraputicas de acordo com ograu de intoxicao verificado

a. fontes de exposio podem ser tanto naturais quanto antropognicas.b. situao tpica do ambiente ocupacional mas pode incluir situaes de exposio ambiental dotipo (a).

A positividade de apenas um ou dois desses fatores no autoriza o diagnstico deintoxicao, sendo necessria a investigao mais cuidadosa visando preencher os trscritrios. O item c) merece discusso mais aprofundada pois vai definir (junto com apositividade dos itens a e b), aes de interveno e/ou teraputicas, conforme o grau dealterao nas medidas obtidas, comparadas com os VR ou com os IBE (ver Quadros 1, 2e 3).


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Quadro 2 - Sinais, sintomas e alteraes laboratoriais e de exames complementares nosquadros suspeitos de intoxicao aguda e crnica por chumbo inorgnico:

Indicativos Intoxicao aguda Intoxicao crnica

Sinais e Sintomas

Clicas abdominais que norespondem a antiespasmdicos;anorexia; palidez da pele; ictercia (noscasos com hemlise); nuseas;vmitos; constipao; agitaopsicomotora; irritabilidade; ataxia;desequilbrio; obnubilao; estupor;convulses; coma; sinais deinsuficincia renal aguda; hipertensoarterial transitria.

Queixas inespecficas como fadiga,palidez; perda de memria,irritabilidade, alteraes de humor,perda da libido; anorexia leve,mialgia generalizada (ou maislocalizada nas panturrilhas);queimao epigstrica; parestesias eperda de fora muscular nasextremidades; sinais de insuficinciarenal; hipertenso arterial; linhas dedeposio de sulfeto de chumbo nas

gengivas (linhas de Burton)

Alteraeslaboratoriais quecorroboramsuspeita clnica,definindo o

diagnstico

Hb < 10 g/dl Ponteado basfilo nas hemcias ALA-U CPU EP (ou ZPP) Radiografia de abdome de crianasmostrando material radiopaco no TGI Histria de exposio ocupacional ou

ambiental compatvel (durao eintensidade) PbS > 25 g/dl em crianas PbS > 60 g/dl em adultos *

Hb < 10 g/dl Ponteado basfilo nas hemcias ALA-U CPU EP (ou ZPP) Radiografia de ossos longos (punhoou tbia, na rea de conjugao)mostrando bandas densas. Histria de exposio ocupacionalou ambiental compatvel (durao eintensidade) PbS entre 25 e 44 g/dl emcrianas, fazer TMC PbS > 40 g/dl em adultosafastados da exposio ocupacional PbS > 60 g/dl em adultosexpostos

Fonte: NADIG, 1994 (modificado)* esse valor uma referncia apenas, sendo que em quadros agudos exuberantes em termos desinais e sintomas, podem ocorrer nveis de PbS menos elevados, abaixo de 60 ?g/dl, o que nodescarta o diagnstico de intoxicao merecendo tratamento especfico com agentes quelantes.

O Quadro 4, baseado na Norma Regulamentadora n.7 do Ministrio do Trabalho,resume as situaes de exposio ocupacional e as aes necessrias frente aos valoresde PbS, ALA-U e EP ou ZPP. Os IBEs, porm, no refletem o conhecimento cientfico atualcom relao probabilidade de ocorrncia de efeitos adversos crnicos irreversveis,como a neuropatia perifrica de membros, em nveis de exposio considerados segurospela legislao.


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Quadro 3 Aes de controle desencadeadas conforme nveis dos indicadores biolgicospara adultos

Situao dos parmetroslaboratoriais (indicadores de dose eefeito)* Aes necessriasPbS < 40 g/dL

ALA-U < 4,5 mg/g CZPP < 40 g/dL monitorizao regular e peridica

PbS entre 40 e 60 g/dlALA-U entre 4,5 mg/gC e 10 mg/gCZPP entre 40 e 100 g/dL

monitorizao regular e peridica avaliao mdica peridica de sintomasafastamento da exposio no caso de sintomasexuberantes de intoxicao e reavaliao laboratorial emseguida

PbS > 60 g/dlALA-U > 10 mg/gCZPP > 100 g/dL

afastamento da exposio ** avaliao clnica criteriosa tratamento se necessrio

* basta um dos trs resultados estar alterado para definir a ao no campo direito do quadro** o retorno ao trabalho s poder ser efetivado com valores dos parmetros dosados abaixo do

VR

Para crianas expostas ambientalmente, a maior experincia clnica e epidemiolgicaacumulada no mundo a dos norte-americanos, em funo do problema crnico e gravede contaminao de tintas usadas nas dcadas de 40, 50 e 60 em residncias, e que

hoje, devido deteriorao e contaminao dos espaos intra e peri-domiciliar, so fonteconstante e perene de exposio de crianas que habitam esses locais. Baseado nessaexperincia de avaliao de risco epidemiolgico e manejo de milhares de casos clnicosde intoxicao, o Centre for Disease Control and Prevention, dos EUA, publicourecomendaes sobre o manejo de crianas em reas contaminadas, lastreado emsintomatologia, sinais clnicos e, basicamente, em nveis de plumbemia medidos regular eperiodicamente, recomendaes estas resumidas no Quadro 4.

Teste de Mobilizao de Chumbo (TMC)O TMC tem por objetivo clnico estimar a carga corprea de chumbo em expostos,

atravs da medida da quantidade de chumbo excretada na urina (plumbria ou PbU), apartir da administrao de uma dose nica padro de quelante. Tradicionalmente esseteste (tambm chamado de Teste de Provocao) feito usando-se o versenato de clcio(EDTACaNa2), mas pode ser realizado com D-penicilamina e, eventualmente, com DMSA.

A interpretao bsica do TMC de que a plumbria produzida aps administrao doquelante, reflita a carga de chumbo presente em compartimentos mobilizveis, eprovavelmente no a carga corprea total de chumbo, presente em tecidos de meia-vidaprolongada, como ossos compactos, dentina, e rins. A importncia clnica do teste estna possibilidade de avaliar a necessidade de tratamento quelante, em ciclos repetidos,para o chumbo localizado em grande quantidade em compartimentos mobilizveis, taiscomo, fgado, bao, vsceras ocas, eritrcitos, crebro e, provavelmente, osso trabecular.

Resultados de PbU aps dose teste de EDTA (PbU-EDTA) tm boa correlao com nveis


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de plumbemia, principalmente quando a exposio se deu recentemente. Para exposiesno passado a correlao no to boa.

O TMC til na indicao ou no de tratamento em casos clnicos nos quais asintomatologia leve, ou os nveis de PbS esto baixos, em situao de exposio

considerada prolongada a nveis de concentrao moderados ou altos. O teste nuncadeve ser realizado em pacientes com sintomatologia exuberante e tpica de intoxicaopor chumbo, ou com nveis de PbS acima de 100 g/dL, pois a dose padro do teste baixa e pode desencadear mobilizao de chumbo de compartimentos teciduais emquantidade grande, o suficiente para produzir piora de sintomas.

O TMC realizado em adultos usando-se EDTACaNa2 em dose mdia de 25 mg/kg(cerca de 1 a 2g) por via endovenosa, em infuso de 1 a 2 horas de durao (em 300 a500ml de soro fisiolgico a 0,9% ou glicosado a 5%), seguida de coleta de urina de 24horas para dosagem da plumbria (PbU-EDTA-24h). Para resultados de PbU-EDTA-24hacima de 600g, a interpretao de que existe carga corprea mobilizvel de chumbo,

que pode ou no necessitar de tratamento quelante. O tratamento quelante estarindicado formalmente quando o PbU-EDTA-24h resultar acima de 1000-1500g. Ospacientes com resultados entre 600 e 1000-1500g no necessariamente precisam usarquelantes, podendo se beneficiar apenas do afastamento da exposio por tempo maisprolongado, quando o organismo ter tempo de excretar o excesso de chumbo pelo rim.

O TMC est indicado para crianas com nveis de PbS entre 25 e 44g/dL, desde queafastadas da exposio ambiental. Est contra-indicado em crianas com nveis de PbSacima de 45g/dL. A dose preconizada de 500mg/m2 em soro glicosado a 5%, eminfuso de 1h. Um TMC em criana ser considerado positivo se o ndice PbU-EDTA24h/dose EDTACaNa2 em mg for maior que 0,6.

Pode-se realizar TMC com D-penicilamina, na dose de 450 a 500mg em dose nica oral,para adultos, dada noite e dosando PbU em urina das 8 horas seguintes. O Centre forDisease Control and Prevention (USA) no indica uso de D-penicilamina para TMC emcrianas. O valor de corte para indicao de tratamento quelante de 300g.

O DMSA pode tambm ser usado como quelante na realizao de TMC, na dosagem de10mg/kg em administrao oral nica, porm ainda no existe padronizao dainterpretao dos resultados com esse quelante. Estudo de 1995 mostrou que o PbU apsprovocao com DMSA , em mdia, menor quando comparado com dose equivalentede versenato de clcio.

Um dos incmodos na realizao do TMC a necessidade de coleta de urina de 24horas para a plumbria. Nesse sentido, algumas propostas alternativas tm sido feitas naliteratura, com testes sendo avaliados com urina de 3, 6 ou 8 horas aps administraoda droga. Aparentemente, os trs perodos de coleta fornecem resultados de PbU-EDTAcom boa correlao com resultados de 24 horas, indicando boa segurana nasubstituio dos perodos de tempo na realizao dos TMC. Os coeficientes de correlaoobtidos nesses trabalhos foram:

r = 0,86 para coleta de 3 horas r = 0,98 para coleta de 6 horas

Apesar de controverso em algumas situaes clnicas, quanto interpretao deresultados, o TMC uma ferramenta importantssima na avaliao clnica de adultos e


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crianas expostos a chumbo, visando avaliar carga corprea mobilizvel. As seguintesvantagens podem ser enumeradas:

a) avalia indiretamente a carga mobilizvel de chumbo no organismo de expostos;b) auxilia na programao da dose e durao dos ciclos de tratamento quelante quando

este for indicado;c) avalia a presena de carga corprea anormal em exposies passadas;d) auxilia na deciso sobre se manifestaes clnicas inespecficas em paciente exposto achumbo no passado podem ser atribudas carga corprea mobilizvel atualmente.

Quadro 4 Nveis de plumbemia em crianas em reas de exposio ambiental achumbo e recomendaes de aes especficas, ambientais, de avaliao clnica e detratamento, para cada nvel

Plumbemia(g/dl) Intervenes necessrias (ambientais, de avaliao clnica e teraputicas)< ou = 9

baixo risco de ocorrncia de sinais e sintomas de intoxicao valores prximos dos VRs para populaes no expostas reavaliao a cada 6 m ou 1 ano, dependendo da faixa etria

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baixo risco de ocorrncia de sinais e sintomas de intoxicao reavaliao a cada 6 m ou 1 ano, dependendo da faixa etria no caso de nmero significativo de crianas estar nessa faixa de resultado, area deve ser considerada quanto avaliao de contaminao ambiental epossvel remediao

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baixo risco de sinais e sintomas de intoxicao reavaliao a cada 6 m ou 1 ano, dependendo da faixa etria avaliao de possveis fontes de exposio intradomiciliar, hbito alimentar.

fazer hemograma e dosar ferro srico

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risco moderado / alto de sinais e sintomas de intoxicao conforme a faixaetria probabilidade de ocorrncia de distrbios de aprendizado em situao deexposio a esses nveis por longos perodos necessria avaliao clnica criteriosa (incluindo neurolgica) afastamento da exposio medidas de controle da fonte de exposio e remediao ambiental nos casos de PbS entre 25 e 44g/dl est indicado TMC (Teste de Mobilizaode Chumbo)

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risco altssimo de ocorrerem sinais e sintomas de intoxicao avaliao clnica criteriosa e especializada

afastamento imediato da exposio tratamento especfico com agente quelante (EDTACaNa2 + BAL, ou DMSA viaoral) controle da fonte de exposio e remediao ambiental.

> ou = 70 tratamento especfico com agentes quelantes de imediato todas as outras medidas de afastamento da exposio e controle ambiental

Fonte: CDCP (1991)


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Os compostos qumicos contendo mercrio so classificados, do ponto de vistatoxicolgico, em dois grupos principais: compostos orgnicos e compostos inorgnicos,

onde se inclui tambm o mercrio atmico ou elementar.

O mercrio inorgnico pode apresentar-se sob trs formas diferentes e comcaractersticas toxicolgicas bastante diversas entre si, conforme seu estado deoxidao:

1) forma metlica ou elementar (Hgo);2) forma mercurosa ou catinica monovalente (Hg+);3) forma mercrica ou catinica bivalente (Hg2+).

Os compostos orgnicos, por sua vez, provm da ligao covalente entre o on

mercrio (Hg2+

) e pelo menos um tomo de carbono, formando sais como o monometilmercrio (CH3Hg+) e o cloreto de etilmercrio (C2H5ClHg) (ALESSIO et al., 1995a)

Sintomas e sinais clssicos, relacionados ao txica no sistema nervoso central,esto normalmente associados exposio a mercrio elementar e compostos deorgnicos de mercrio, enquanto o rim o rgo crtico para as formas inorgnicasmonovalente e bivalente. Os mecanismos de ao txica nos sistema nervoso central eperifrico tm sido estudados de maneira diferenciada, dependendo da forma demercrio em questo. Nesse sentido, existem muito mais trabalhos informando sobre atoxicodinmica no sistema nervoso central e sistema nervoso perifrico dos compostosde mercrio orgnico (metil e etilmercrio, por exemplo) do que das formas de

mercrio inorgnico. Isto se deve aos desastres ambientais ocorridos em Minamata eNiiagata, no Japo (nas dcadas de 50 e 60), e contaminao de sementes noIraque (no incio dos anos setenta), episdios nos quais centenas de pessoas foramcontaminadas por metilmercrio, no Japo, e etilmercrio, metilmercrio efenilmercrio no Iraque, apresentando quadros de intoxicao bastante graves eproduzindo uma gerao de crianas com deficincias ao nvel de sistema nervosocentral e sistema nervoso perifrico.

O Quadro 1 resume os possveis achados clnicos teis para o diagnstico dos variadostipos de exposio a compostos de mercrio.

Quadro 1 Resumo dos achados clnicos nos quadros de intoxicao por mercrio, deacordo com o tipo de composto envolvido.

Indicativos Hgo (metlico,elementar) Sais orgnicos CompostosorgnicosVias de exposiopreferncias

Inalao (via oraleventualmente)

Digestiva digestivadrmica

Distribuio tecidualpreferencial

SNCRins Rins

SNCrinsSNP

Excreo

predominanteRenal Renal fecal

< renalSinais e Sintomas


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SNC tremor + eretismo - tremor, ataxia,disartria, parestesias

Olhos mercurialentis - viso tunelar

Aparelhorespiratrio

pneumonite qumica irritao, corroso,sangramento

-

Trato gastrintestinal - irritao, corroso,sangramento -

Rins insuficincia renalcrnicainsuficincia renal aguda(necrose tubular) leso tubular crnica

Teraputica BAL; DMPS; DMSA BAL; DMPS; DMSA DMSA; resinas tiis

FONTE: Modificado de SUE, 1994.

Mercrio metlico ou elementarO mercrio metlico encontra-se, basicamente, s no ambiente ocupacional, onde ostrabalhadores se expem intoxicao crnica por via inalatria e, eventualmente,aguda, quando de vazamentos acidentais de vasos com alta presso.

Pode ser ingerido, principalmente por crianas, a partir de contato manual com ocontedo de instrumentos de medida quebrados, como termmetros ou barmetros.Injees acidentais, teraputicas, ou em tentativas de homicdio ou suicdio, podemocorrer, envolvendo as vias subcutnea, intramuscular, endovenosa e intrarterial, estaltima forma estando relacionada a acidentes com barmetros utilizados, at poucotempo atrs, para medida de presso arterial central durante cirurgias cardacas eneurocirurgias.

A. Intoxicao AgudaA intoxicao aguda por exposio inalatria se d, geralmente, em altasconcentraes, aps vazamentos em processos industriais, e/ou durante jornadas detrabalho prolongadas, em ambientes fechados e moderadamente contaminados.

O mercrio elementar quando inalado quase completamente absorvido atravs damembrana alvolo-capilar, sendo que um pequeno percentual retido nos prpriospulmes para ser devolvido ao espao alveolar.

Em altas concentraes, no entanto, antes que ocorra a absoro, ele pode causar umquadro clnico de pneumonite qumica, com insuficincia respiratria aguda, dorpleurtica, ocorrncia de pneumotrax e pneumomediastino, bronquite erosiva ebronquiolite. A bronquiolite mais comum em crianas jovens e pode causar dilataoalveolar e formao de pneumatoceles. Alguns casos de evoluo para a fibrosepulmonar j foram descritos, apesar de serem raros.

Mesmo em altas concentraes ambientais (nveis de 1000g/m3, por exemplo), opaciente pode apresentar quadro respiratrio passvel de ser confundido com umainfeco das vias areas de curta durao, com tosse, dispnia leve e chiadeiradurando dois a trs dias, e resoluo espontnea. Em alguns casos, alteraes

funcionais, como restrio e decrscimo na difuso pulmonar, persistem, mesmo naausncia de alteraes radiolgicas. Todos esses sinais e sintomas respiratrios podem


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ser acompanhados por nusea, vmitos, dor abdominal, diarria, cefalia, assim comode gosto metlico na boca. O quadro clnico de febre dos fumos metlicos, deresoluo fugaz, tambm tem ocorrido.

J por via gastrintestinal, o mercrio metlico no apresenta o mesmo risco de

absoro, recomendando-se tratamento conservador e conduta expectante, esperandosua eliminao completa pelas fezes, apesar do risco de absoro em alguns raroscasos descritos na literatura.

B. Intoxicao CrnicaNas exposies crnicas, os efeitos esto relacionados com o rgo-alvo principal, que o sistema nervoso central. Trs quadros clnicos diferentes podem ser estabelecidos:

a) mercurialismo crnicob) micromercurialismo

c) efeitos pr-clnicos ou sub-clnicos precoces

Os trs quadros clnicos diferenciam-se entre si basicamente pela intensidade dosfenmenos evidenciados, mas com interposio e sobreposio de sinais e sintomas.

a) Mercurialismo crnicoA expresso mercurialismo crnico define o quadro clnico geral e mais caracterstico daintoxicao crnica por mercrio inorgnico na forma elementar. Consisteessencialmente em alteraes provocadas nos sistemas nervosos central, autnomo eperifrico, representadas por tremor de extremidades (principalmente dedos), eretismo

psquico e distrbios vaso-motores.

Incluem-se tambm sob esta denominao as alteraes da mucosa oral e deglndulas salivares, com gengivites, estomatites, ptialismo A histopatologia das lesesorais se resume em hiperplasia, edema e infiltrao mononuclear da submucosa;alteraes alveolticas dentrias podem ser observadas em estudos radiolgicos daregio. O ptialismo secundrio intoxicao pelo mercrio j era reconhecido nosculo VIII como sinal de dosagem adequada de sais mercuriais no tratamento dediversas doenas, inclusive da sfilis. Eventualmente, tm-se tambm algumas alteraesdo cristalino, que corresponde a uma descolorao observada pela primeira vez em1943. Ela diagnosticada com o uso de lmpada de fenda, a qual mostra um reflexo

amarronzado, acinzentado escuro ou vermelho acinzentado (mercurialentis),simetricamente encontrado na cpsula anterior do cristalino de ambos os olhos. Essacolorao alterada se deve deposio de mercrio. No h evidncias de que essaanomalia cause sintomas visuais, ou leve ocorrncia de outras leses oftalmolgicas.

A restrio do campo visual, provavelmente secundria atrofia central do nervoptico, tem sido descrita apenas em exposio a compostos de mercrio orgnico, nosendo evidenciada em pessoas expostas a sais inorgnicos ou mercrio elementar.

A esses sintomas, diversos autores acrescentam distrbios renais pouco freqentes, queaparecem em exposies crnicas, em funo da dose absorvida: variam daproteinria de alto peso molecular, assintomtica, das exposies a baixasconcentraes, at a sndrome nefrtica, em exposies a concentraes maisacentuadas e prolongadas. Um efeito renal precoce pode ser detectado, se traduzindo


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pela excreo alterada de enzimas de clulas tubulares lesadas.

Alguns casos de glomerulonefrite de tipo membranosa, com depsitos deimunocomplexos, foram descritos. Modelos animais experimentais confirmam aimunodependncia das leses glomerulares causadas pelo mercrio elementar. A

necrose tubular aguda encontrada aps ingesto de cloreto de mercrio (salinorgnico), mas no ocorre com o mercrio elementar.

Tremor de extremidadesO tremor de extremidades no mercurialismo crnico detectado inicialmente nos dedosdas mos, acometendo tambm as plpebras e a lngua, e progredindo para osmembros, tanto superiores quanto inferiores. Considerado como um tremor muscular,ele o sinal mais comum do mercurialismo crnico, mas no necessariamente oprimeiro a aparecer. As alteraes neurocomportamentais podem sobrevir na ausnciado tremor ou de outros sinais de intoxicao. A ocorrncia do tremor parece necessitar

de um tempo de exposio relativamente longo, entre 8 e 10 anos, nas exposiescrnicas, a baixas concentraes.

Nos efeitos causados pela exposio ocupacional a mercrio, pode-se classificar otremor em estgios sucessivos de gravidade:

a) grau 1 - leve tremor esttico, que diagnosticado apenas quando se pede aopaciente para estender completamente os braos e antebraos, mantendo os dedosafastados. Neste estgio, dificilmente o prprio paciente percebe o tremor como algoincmodo, no atrapalhando nenhum dos movimentos rotineiros ou atividades motorascorriqueiras, incluindo as desenvolvidas no trabalho;

b) grau 2 - tremor esttico, em grau mais intenso associado a tremor intencional, maisevidente. Neste estgio pode haver perturbao moderada da atividade muscularmotora delicada, dificultando certas atividades;

c) grau 3 - tremor esttico e intencional que claramente perturba as atividades motorasrotineiras como escrever, sustentar copos e xcaras, ou mesmo barbear-se;

d) grau 4 - tremor intenso levando a dificuldade em realizar movimentos maisgrosseiros e amplos;

e) grau 5 - tremor intenso e generalizado, impedindo atividades quotidianas (concussiomercurialis).

O tremor do mercurialismo crnico, em qualquer dos graus descritos, se caracterizapela sua piora induzida pela observao por uma pessoa prxima ou uma situao deestresse emocional. A presena do tremor pode induzir mudanas de comportamento,como o de alimentar-se sozinho, em ambientes afastados dos outros, por exemplo.

Quando no grau 1 da classificao exposta, o tremor pode ser de difcil identificao seo exame neurolgico se fizer apenas com a observao desarmada; ele necessita deequipamento apropriado. A anlise da caligrafia do paciente pode ser uma armadiagnstica importante em alguns casos selecionados.

Na literatura encontra-se ainda uma outra classificao do tremor caracterstico do


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mercurialismo crnico, dividida em dois quadros clnicos bsicos, com predominnciade um deles, mas podendo haver sobreposio e mesmo complicao pela adio doquadro psquico de eretismo:

a) tremor fino intencional, que lembra o tremor encontrado em pacientes que sofrem de

esclerose mltipla;

b) tremor tipo parksoniano, esttico, de repouso, com funo motora reduzida.

O tremor das extremidades pode persistir por muitos anos aps o cessar da exposio,mesmo depois do desaparecimento de outros sinais neurolgicos comodescoordenao motora, tonturas, insnia e fadiga.

O tremor pode ter evoluo progressiva e contnua, atingindo praticamente o corpotodo, dificultando a marcha e alterando a fala, tornando-a trmula, simulando falacom pronncia estrangeira e em ritmo de staccato, dificultando o entendimento e a

comunicao (psellismus mercurialis).

Alteraes neurolgicas nesse grau de intensidade foram descritas pela primeira vez em1860, por um mdico de New Jersey, EUA, em trabalhadores ligados manufatura dechapus de feltro, como tremor dos chapeleiros (hatters shakes). Nessa poca apopulao leiga referiria-se a esses chapeleiros acometidos pelo mercrio comochapeleiros malucos (mad hatters) devido, provavelmente, sua marcha alterada, sua extrema timidez (eretismo) e ao gaguejar ou staccato da fala. Esse esteretipoganhou maior fama com a publicao do livro Alice no Pas das Maravilhas, de LewisCaroll, em 1865, onde apresentado um personagem de comportamento alterado,denominado Mad Hatter.

Eretismo psquicoO termo eretismo provm do grego e significa excitao. Foi adotado pela terminologiamdica com o significado de estado de excessiva irritabilidade, extrema e intensareatividade, e labilidade emocional, envolvendo sinais de depresso e introspecoexagerada.

O eretismo mercurial, presente em praticamente todos os casos de mercurialismocrnico, caracteriza-se por alteraes mentais nem sempre tpicas, e que podem sesobrepor a alteraes presentes em outros tipos de doenas ou distrbios psicolgicos.Entre os sintomas distinguem-se a irritabilidade, as alteraes freqentes do humor, alabilidade emocional, a timidez excessiva, insegurana, desnimo, medo de sercriticado, insnia, perda de memria recente, desateno, dificuldade de concentrao,melancolia e depresso. Dependendo da intensidade e do tempo de exposio, opaciente pode apresentar sintomas de grau leve, indefinidos, como sensao de quealgo est errado com sua mente e com seu comportamento, at graus mais graves,quando as alteraes de humor, a labilidade emocional e a depresso predominam.

Distrbios vascularesOs distrbios vasculares provocam, em alguns casos de excessiva exposio, umquadro associando dermografismo, rubor facial episdico e sudorese excessiva,secundrios a um possvel distrbio do sistema nervoso autnomo.


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Apesar de alguns estudos mostrarem que em exposies prolongadas acima de50g/m3 de mercrio no ar (o que corresponde a cerca de 50 a 100g/g de creatininana urina), sinais e sintomas leves de intoxicao, com alterao do funcionamento dosistema nervoso central, j podem ser detectadas, outros trabalhos tm registrado queas exposies mltiplas a picos elevados de mercrio no ar podem ser mais perigosas,

pois nessas situaes existe tambm maior passagem de mercrio no ionizado para osistema nervoso central.

b) MicromercurialismoO micromercurialismo pode ser definido como um conjunto mnimo de sinais esintomas que ocorrem no mercurialismo crnico e que pode caracterizar um quadro deintoxicao leve em trabalhadores expostos cronicamente a concentraes de mercrioinferiores a 100g/m3. Tais sinais e sintomas resumem-se basicamente em anorexia,perda de peso, alguns dos sintomas de eretismo e presena de tremores finos discretos(grau 1). Exposies a concentraes entre 10 e 50g/m3 dificilmente causam perda de

peso e anorexia.c) Efeitos pr-clnicos ou sub-clnicos precocesDo ponto de vista qualitativo, os efeitos pr-clnicos ou sub-clnicos precoces pouco sedistinguem das alteraes descritas at agora. O que se busca com essa classificao o diagnstico precoce das mesmas alteraes descritas como mercurialismo crnicoquando em grau menos intenso ou em estado pr ou sub-clnico. Visando utilizarmetodologia mais sensvel e sofisticada para o diagnstico pr-clnico, adota-se aterminologia da neuropsicologia para os sinais e sintomas de possvel acomentimentopelo mercrio elementar, denominando-os alteraes neurocomportamentais.

A anlise da literatura afim mostra que se pode classificar as alteraesneurocomportamentais secundrias exposio ao mercrio elementar em trs gruposprincipais:

a) distrbios do sistema motor, como o tremor fino, que so o sinal e o sintomaneurocomportamental mais freqentemente mencionados;

b) deteriorao da capacidade intelectual, que tem sido descrita como insidiosa no seudesencadear, mas gradualmente progressiva em seu desenvolvimento, afetando amemria e as capacidades de concentrao e raciocnio lgico;

c) alteraes do estado emocional, com sintomas inespecficos, como depresso (humordepressivo), fadiga, desnimo, irritabilidade e sensibilidade social (Quadro 2).Tendncia sudorese excessiva e rubor facial so freqentemente associados a essasndrome emocional. Conforme discutido no item sobre mercurialismo crnico, o termoeretismo tem sido utilizado para descrever essa sndrome emocional.

Quadro 2 Resumo das alteraes pr-clnicas ou sub-clnicas em pessoas expostas amercrio inorgnico elementar

Alteraes psicomotoras Tremor de extremidadesVelocidade motora (tempos de reao)Coordenao motora


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Alteraes das capacidadesintelectuaisMemria visualMemria auditivaCognioRaciocnio lgicoconcentrao

Sintomas emocionais Humor depressivoIrritabilidadeTimidez excessivaFadiga / desnimo

Sistema Nervoso Autnomo Sudorese excessivaRubor facialSistema Nervoso Perifrico Velocidade de conduo nervosa motora e sensitivaalterada

Alteraes eletroneuromiogrficas

Alguns desses distrbios, quando presentes, resultam em alteraes neurolgicas eneurocomportamentais inespecficas e subjetivas, dificultando o diagnstico de possvelrelao causal com o mercrio.

Buscando-se o aprimoramento do diagnstico dessas alteraes, tem-se preconizado ouso de mtodos mais objetivos de aferio que prescindem do relato isolado desintomas. Tais mtodos resumem-se a detectores e quantificadores de tremor, medidasde coordenao motora, aplicao de baterias de testes neurocomportamentais, queincluem testes psicomotores, de funo cognitiva, memria e escalas de humor, eutilizao de mtodos chamados neurofisiolgicos, como medio de velocidade deconduo nervosa e eletroneuromiografia.

O objetivo dessas metodologias quantificar as alteraes observadas e correlacion-las com os indicadores de dose atualmente disponveis, como as medidas de mercriono ar ambiente e as dosagens de mercrio no sangue e urina. Outro objetivoimportante a verificao da reversibilidade das alteraes detectadas.

A grande dificuldade na utilizao desses mtodos refere-se situao especfica emque eles so propostos. A utilizao de testes muito sensveis e inespecficos, comoalgumas baterias de testes neurocomportamentais, traz consigo os inconvenientes doprovvel excesso de falsos positivos. Testes diagnsticos com essas caractersticas tmsido utilizados, em geral como tcnicas de triagem para deteco de possveis casos deintoxicao, que devero ser explorados por outros mtodos, e/ou em estudosepidemiolgicos. Nesse segundo tempo, a alocao aleatria dos indivduos e acomparao de resultados, com grupos controles emparelhados e com caractersticasdemogrficas semelhantes, tendem a controlar as variveis de mascaramento semprepresentes nesse tipo de investigao.

Atualmente existe grande controvrsia quanto utilizao de bateria de testesneurocomportamentais como ferramenta diagnstica isolada de outros mtodos nadefinio de casos de intoxicao, sejam eles por exposio a mercrio ou por outroagente neurotxico.

Baterias de testes utilizadas em pesquisa epidemiolgica no esto indicadas para otrabalho diagnstico, pois as duas prticas tm objetivos diferentes. Por exemplo,quando o objetivo o diagnstico de uma afeco (no caso, uma intoxicao), a


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preocupao a de estabelecer se o indivduo sofreu deteriorao de suas funescognitivas e se essa deteriorao est associada exposio ao neurotxico.

Neste caso a ponderao sobre variveis individuais, sociais, culturais, de histria devida, de vida familiar, e a comparao com seu desempenho anterior em tais tipos de

teste, de extrema importncia, necessitando mesmo uma abordagem multidisciplinarvisando a definio diagnstica do caso e incluindo a participao de toxicologistas,clnicos gerais, higienistas e neuropsicologistas.

Por outro lado, em estudos epidemiolgicos o que se busca evidenciar diferenas dedesempenho entre grupos populacionais teoricamente comparveis e, nesse sentido, oaprofundamento individual das alteraes encontradas no to importante,privilegiando-se a sensibilidade do teste, em detrimento da especificidade.

Willianson, em 1995, discutindo os problemas intrnsecos aplicao de testesneurocomportamentais em pesquisa epidemiolgica ocupacional, aponta como

principais variveis de confuso a serem controladas, as seguintes:a) efeitos advindos da motivao pelo desempenho nos testes, que por si s podemtomar direes opostas, dependendo da situao em que o trabalhador se encontre, ouseja, de negar possvel presena de alterao ou simular a presena da mesma;

b) situao fsica em que se d a aplicao dos testes, levando-se em conta o local,temperatura, conforto, estresse ambiental, cansao, efeitos de turnos (ciclo circadiano),etc.;

c) procedimentos utilizados, em termos de padronizao e em termos de interface com

o paciente em questo;d) efeitos provenientes da exposio repetida aos testes em questo;

e) diferenas inter-individuais como idade, nvel de educao, uso de bebidasalcolicas, uso de drogas psicotrpicas, problemas pr-existentes como dficit deaprendizado, ou mesmo distrbios psquicos no previamente detectados.

Ainda no campo das dificuldades do uso de baterias de testes para fins diagnsticosdeve-se apontar o problema da ausncia de valores de referncia populacionaladequados para a maioria dos testes em uso.

Utilizando-se dessas metodologias, diversos autores e grupos de pesquisas tmestudado populaes trabalhadoras expostas a mercrio elementar, tentando, porexemplo, sugerir limites de tolerncia diferentes dos atualmente preconizados. Noentanto, a ausncia de padronizao tanto na coleta de dados quanto na apresentaodos resultados, assim como nas metodologias utilizadas, na apresentao de resultadosde medio de mercrio no ar ambiente e nas dosagens de mercrio urinrio, tornamesses trabalhos pouco utilizveis. Nem todos conseguem apresentar relao de dose-resposta com os efeitos diagnosticados, dificultando a interpretao de tais efeitosdentro de um raciocnio causal. Isso se deve, em geral, ao tamanho amostral, e svezes magnitude das diferenas encontradas entre grupo exposto e grupo controle,apesar da existncia de significncia estatstica.

Os estudos epidemiolgicos iniciais foram realizados em situaes de exposies


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bastante elevadas, caracterizadas por mdias de mercrio urinrio, em certos casos,vrias vezes acima do limite de tolerncia para a poca, em trabalhadoresassintomticos ou com poucos sinais clnicos de intoxicao. Mas, os nveis mdios deexposio so bastante elevados para os padres atuais de higiene industrial.

Com relao ocorrncia de neuropatia perifrica, estudos experimentais tmmostrado que as fibras sensitivas so mais sensveis ao mercrio elementar que asfibras motoras, ao contrrio do que ocorre na intoxicao por chumbo inorgnico. Noentanto, do ponto de vista eletroneuromiogrfico, vm-se alteraes tanto navelocidade de conduo nervosa de nervos sensitivos quanto de nervos motores. Istoleva outros autores a afirmar que os distrbios no sistema motor, quando ocorrem, somais propensos reverso do que, por exemplo, as alteraes nas funes cognitivas.

A utilizao de procedimentos de triagem que levem em conta apenas a aferio defunes motoras, como critrio de afastamento da exposio, por exemplo, poderepresentar um risco para os trabalhadores. Por outro lado, as alteraes das funescognitivas so mais insidiosas e difceis de serem detectadas em situao de controle

mdico dentro dos locais de trabalho.Quadros clnicos relacionados com alterao localizada no corno anterior da medulaespinal tm sido relatados na exposio a mercrio orgnico (como o etil-mercrioempregado como fungicida em sementes), caracterizando o diagnstico sindrmico deesclerose lateral amiotrfica (ELA). No entanto, dois relatos da literatura descrevem trscasos de trabalhadores expostos a mercrio inorgnico que desenvolveram quadroclnico abrupto, compatvel com diagnstico sindrmico de ELA, mas com reverso totaldos sinais e sintomas aps afastamento da exposio. Num destes relatos, doistrabalhadores inalaram poeira de xido de mercrio (Hg0) na fabricao deste sal. Emoutro, um trabalhador exps-se a mercrio elementar por dois dias consecutivosapenas, em tarefa de recolhimento de vazamento acidental de mercrio metlico emfbrica de termmetros. Houve reverso total do quadro clnico nestes trs casos.

C. Toxicocintica e diagnstico laboratorialTanto a forma orgnica quanto a forma inorgnica elementar so absorvidas edistribuem-se pelo sangue. Assim, a dosagem de mercrio sanguneo reflete as duasfontes de mercrio, orgnico, por via oral, no caso de alimentos contaminados, eelementar, por via inalatria. A meia-vida biolgica do mercrio de cerca de doismeses no organismo como um todo.

A excreo feita atravs da urina (principal mecanismo, no caso do mercrioinorgnico elementar), sendo que o mercrio orgnico praticamente todo excretadopelas fezes. Assim, o mercrio urinrio bastante representativo da absoro inalatriade mercrio elementar. Outras vias de excreo incluem suor, ar exalado, cabelo,descamao da pele, unhas.

A excreo urinria (em g/g de creatinina urinria ou g/gC) guarda relao com aexposio ambiental (em g/m3) e mantm relao numrica de 1:1,5aproximadamente: exposio a 35 g/m3 de de mercrio no ar correlaciona-se umaexcreo urinria de 50g/gC, desde que o indivduo esteja em equilbrio com o meio.

A dosagem de mercrio urinrio reflete uma exposio corrente, no tendo relao

direta com o quadro clnico. Desta forma, um trabalhador que apresente nveis demercrio urinrio acima de 35g/gC (limite biolgico mximo permitido para este


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indicador, pela NR7, 1994), encontra-se em situao de exposio perigosa, comprobabilidade de apresentar sinais e sintomas compatveis com intoxicao casocontinue no mesmo ambiente, mas no encontra-se necessariamente intoxicado. Odiagnstico de intoxicao por mercrio elementar baseia-se em sinais e sintomascompatveis, a serem descritos abaixo, prescindindo da dosagem de mercrio urinrio

para sua confirmao ou excluso. Como a meia-vida biolgica do mercrio relativamente curta, aps poucas semanas de afastamento da exposio os nveis demercrio urinrio devem voltar a estar dentro dos valores de referncia, embora, nocaso hipottico de uma intoxicao, seus sinais e sintomas ainda persistam.

As dosagens urinrias de mercrio nas exposies ao mercrio elementar e saisinorgnicos tm seu maior valor na confirmao da exposio e no controle dateraputica quelante, quando indicada.

No caso de exposio a compostos orgnicos, a dosagem urinria tem pouco ounenhum valor, j que sua excreo se d pelas fezes. A, a dosagem sangnea o

exame de escolha e, em geral, reflete a carga corprea.Valores de referncia para mercrio na urina e no sangue dependero de investigaoem populaes regionais isentas de exposio inalatria ou digestiva ao mercrio. Parao Mercrio sangneo, a mdia para a populao no exposta varia de 1 a 8g/L e oMercrio urinrio varia de 4 a 5g/L. Mais recentemente estudos internacionaissubsidiaram o valor estabelecido pela International Commission on OccupationalHealth (ICOH) e pela International Union of Pure and Applaied Chemistry (IUPAC) de2g/L na urina para pessoas que no consomem peixe. No Brasil, a NR-7 do Ministrio do Trabalho, 1996, define valores de referncia para adultos e ndices biolgicos deexposio (ou ndices biolgicos mximos permitidos) para mercrio urinrio - VR =5g/gC e IBE/IBMP, = 35 g/gC.

Nas situaes clnicas nas quais a exposio foi crnica com doses desconhecidas, ouvarivel ao longo do tempo ou se deram h mais de dois meses do diagnsticosintomtico, as dosagens de mercrio urinrio ou sangneo podero apresentardiscrepncias. Nesses casos o diagnstico deve ser realizado a partir da presena desinais e sintomas compatveis, relao temporal definida entre o surgimento destes e ahistria de exposio, e histria de exposio comprovada (conhecimento do ambiente+ dosagens ambientais caracterizando presena de mercrio no ar acima dos limitesde tolerncia estabelecidos).

Convm ainda salientar que, apesar de bastante utilizado como material de obturao

dentria, o amlgama de mercrio dentrio em geral proporciona elevaes nomercrio urinrio em propores no significantes, de cerca de 3 a 17g por urina de24 horas, e que em alguns estudos esses resultados no passaram de 5g/24 horas,pouco interferindo nos resultados de monitorizao.

D. TratamentoOs casos de intoxicao aguda por mercrio elementar, casos raros onde a exposiose d em altas concentraes e geram quadro de pneumonite qumica grave, alm dotratamento inespecfico relacionado manuteno da homeostase interna, os pacientespodem ser tratados com agentes quelantes. Dentre eles destacam-se: o dimercaprol

(BAL), a penicilamina e o cido dimercapto-1-propanilsulfnico (DMPS).


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Pessoas com diagnstico de intoxicao crnica devem ser afastadas imediatamente daexposio. O tratamento quelante no tem mostrado vantagens sobre a excreourinria natural do mercrio, embora alguns produtos de nova gerao, como oscidos 2,3-dimercaptosuccnico (DMSA) e dimercapto-1-propanilsulfnico (DMPS),tenham apresentado resultados discretamente benficos em casos selecionados. Apesar

de o DMPS aumentar a excreo urinria de mercrio em trabalhadores expostos acerca de 7,6 a 10 vezes o valor pr-quelao, esse fator no muito diferente do fatorobtido em controles no expostos.

Da anlise da literatura, observa-se tendncia marcante de tentativa de redefinio doslimites de tolerncia ambientais e biolgicos para o mercrio elementar, em funo deachados neurocomportamentais e neurofisiolgicos sub-clnicos, faltando, para tanto, adefinio de maior homogeneidade nas populaes de estudo, visandocomparabilidade de resultados e entendimento mais aprofundado do significado clnico(prognstico, basicamente) das alteraes encontradas, alm de desenhoepidemiolgico prospectivo, pois a grande maioria dos trabalhos apresenta desenho

transversal (cross sectional).Sais de mercrio inorgnicoO mercrio inorgnico na forma de sais monovalentes ou bivalentes, como o bicloretode mercrio, est normalmente disponvel como reagente em laboratrios qumicos, epode ser causa de acidentes ou tentativas de suicdio e homicdio por via digestiva. Elefaz parte do contedo qumico das baterias tipo boto e cilndricas.

A ingesto de sais inorgnicos de mercrio produz um amplo espectro de efeitos, deirritao leve do trato gastrintestinal at a insuficincia renal aguda com evoluo letal.

Algumas horas aps a ingesto, ocorrem descolorao acinzentada das mucosas,gosto metlico da boca, nuseas e vmitos, que podem ser sanguinolentos, com dorabdominal, hematmese e eventualmente melena. Quadros graves registramgastrenterite hemorrgica com perda massiva de lquidos, levando a necrose tubularaguda.

Trata-se de substncia extremamente txica pela classificao baseada em DL50. A doseletal calculada para humanos de 30 a 50mg/kg de peso. Alguns autores descrevemcasos relativamente tpicos de ingesto em tentativas de suicdio, com doses de 6 e 7g,respectivamente, com desenvolvimento de insuficincia renal aguda aps quadro dehemorragia extensa do trato gastrintestinal, e morte, apesar dos tratamentos quelantes,

da hemodilise e da plasmaferese.A anlise da evoluo de sries de casos tem mostrado que a morte est associada ocorrncia precoce de oligria, que revela um acometimento tubular agudo comnecrose, e est relacionada com a dose ingerida.

A ingesto de baterias tipo boto ou cilndricas deve ser motivo de preocupao mdicae observao criteriosa do paciente, apesar dos poucos casos de complicao dessetipo de acidente at o momento. O tratamento desses casos pode necessitar deinterveno cirrgica, quando a bateria se rompe na luz do trato gastrintestinal,causando corroso, necrose e perfurao.

O tratamento das intoxicaes por sais inorgnicos de mercrio, alm dos cuidadosinespecficos de controle do choque, da insuficincia renal aguda, do sangramento de


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trato gastrintestinal e, eventualmente, de procedimento cirrgico nos casos de necroseda parede digestiva, inclui o uso precoce de agentes quelantes. Os quelante indicadosso o BAL por via intramuscular, o DMSA e o DMPS. A eficcia de tratamento quelantedepender do grau de hipovolemia, que dificulta o acesso do frmaco aos stios deao do mercrio, e do grau de insuficincia renal. Hemodilise, hemoperfuso e

plasmaferese devem ser cogitadas e institudas, em funo do caso.

Mercrio orgnicoO mercrio orgnico se encontra, principalmente, na forma de compostos alquilados(metilmercrio, etilmercrio), que foram utilizados, por dcadas, como fungicidas naconservao de gros e sementes, em cultura de cana de acar (no Brasil) comoconservante dos gomos para o plantio, e pode ainda ser encontrado na indstriaqumica como subproduto de snteses. A intoxicao humana se d pela via digestiva,por ingesto direta dos compostos ou de alimentos produzidos com groscontaminados, ou consumo de peixes e frutos do mar que acumularam quantidades

significativas de mercrio orgnico.

a) Diagnstico clnicoA toxicodinmica desses compostos est primordialmente relacionada a efeitos nosistema nervoso central (sistema nervoso central). As diversas epidemias de intoxicaopor mercuriais orgnicos de cadeia curta (metil e etilmercrio) ocorridas no mundodesde a dcada de 50, como no Japo, Iraque e Mxico, por exemplo, produziramefeitos agudos e crnicos relacionados basicamente com leses no sistema nervosocentral. Apesar da sndrome ser marcadamente neurotxica e tardia, pode-se observarnesses episdios, quadros agudos associando sintomas gastrintestinais, tremores,

sintomas respiratrios e dermatites. De forma mais tpica, no entanto, os sinais esintomas de intoxicao ocorrem cerca de semanas a meses aps o episdio deingesto, e incluem parestesias na face (lbio) e extremidades, seguidos ouconcomitantes a cefalia, fadiga e tremores. A evoluo clnica pode mostrar ataxias,disartrias, constrio do campo visual (viso tunelar) e cegueira, alm de distrbios deaudio, hiperreflexia, movimentos atetticos, ptialismo e quadros variados dedemncia. E estudo de 33 pacientes intoxicados no episdio do Iraque, onde groscontaminados com metilmercrio foram usados para fazer po, as alteraescerebelares foram as mais proeminentes e as que deixaram mais seqela.

Em Minamata, no Japo, mes contaminadas por metilmercrio, apesar de no

apresentarem sinais e sintomas de intoxicao, tiveram filhos com baixo peso ehipotonia muscular, retardo de desenvolvimento neuropsquicomotor, tendncia aconvulses, surdez e cegueira.

Como na exposio crnica a mercrio metlico elementar por via inalatria, oprofissional de sade deve estar preparado para avaliar alteraes sub-clnicas desistema nervoso central e sistema nervoso perifrico, com testes neurocomportametaispadronizados para o tipo de populao estudada e testes neurofisiolgicos, comoeletroneuromiografia e velocidade de conduo nervosa.

b) Diagnstico laboratorial complementarA avaliao laboratorial complementar deve incluir pesquisa da funo renal edosagem de mercrio no sangue. A interpretao de nveis baixos de mercrio


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sangneo no deve descartar a relao etiolgica do quadro clnico com umaexposio ao mercrio no passado.

c) TratamentoO tratamento com agentes quelantes desse tipo de intoxicao pouco animador. Parauso de BAL, DMPS e DMSA, deve-se levar em conta aspectos da toxicocintica doscompostos mercuriais orgnicos (meia-vida plasmtica, volume de distribuio, ligaotecidual, etc.), alm da experincia acumulada na literatura mostrando pouca respostaclnica.

Nenhum trabalho experimental ou clnico, at o momento, mostrou reverso de sinais esintomas neurolgicos com o uso de quelantes, apesar de haver decrscimo na meia-vida de eliminao do mercrio de 60 dias para 10 dias em alguns estudos. Apesar deno se observar melhora clnica, bastante razovel postular que a reduo da cargacorprea de mercrio durante a quelao diminua o risco de piora dos sinais e

sintomas e tenda a estabilizar o quadro. Uma resina politilica administrada por viaoral pode ser til em exposies mais recentes, por interromper o ciclo entero-hepticode excreo e reabsoro do mercrio pelo trato gastrintestinal.


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Os casos clnicos de intoxicao aguda por arsnio so devidos, em sua maioria, astentativas de suicdio, quando seus sais inorgnicos, tais como os xidos de arsnio, soingeridos em doses elevadas. Os pacientes chegam aos servios de urgncia com sinais

de sangramento do trato gastrintestinal e graus variados de hipovolemia.

A intoxicao aguda por arsnio manifesta-se inicialmente por quadro de nusea, dorabdominal intensa, vmitos e diarria, que pode ser profusa, em gua de arroz (comono clera) e tornar-se sanguinolenta com a evoluo. Esses sintomas so precoces,ocorrendo alguns minutos ou poucas horas aps ingesto.

A literatura universal relativamente prdiga em descries de intoxicaes agudas porarsnio, sendo a de Flaubert, no romance Madame Bovary, uma das mais acuradas,abordando a ingesto do veneno pela protagonista, em tentativa de suicdio bemsucedida, e relatando seus sintomas gastrintestinais iniciais, suas dores abdominais, o

choque hipovolmico e, finalmente, a morte.

Na realidade, o quadro clnico bastante inespecfico, podendo ser causado pordiversos outros fatores, tanto txicos e como infecciosos. O mdico deve estar atento possibilidade de intoxicao por arsnio, a partir de detalhes da anamnese colhidajunto ao paciente ou acompanhantes, da histria psiquitrica, das eventuais tentativasanteriores de suicdio e do acesso ao sal por parte do paciente (as profisses dequmicos, farmacuticos, tcnicos de laboratrio, facilitam acesso aos compostos dearsnio).

Contemporaneamente ao quadro

gastrintestinal, ou algumas horasdepois, efeitos cardiovascularestornam-se mais evidentes, comotaquicardia, sinais de hipovolemia,como hipotenso e oligria, levandoao choque. Arritmias graves comtorsade de pointes2 com intervalo QTprolongado, podem surgirtardiamente, dias aps a ingesto.

Em casos de ingesto recente, oexame radiolgico simples de abdomemostra a presena de materialradiopaco na luz intestinal, simulando resduo de brio ps-exames contrastados.

A deteco e dosagem laboratorial de arsnio na urina confirmam definitivamente aintoxicao por arsnio ao encontrar concentraes elevadas, apesar de queconcentraes baixas no descartam a relao causal, dependendo da hora daingesto. Os valores de referncia esto definidos como 50g/L em dosagem de urinapontual, ou um total de 100g em urina de 24h. Resultados no muito elevados, emquadros clnicos leves de pacientes que ingeriram frutos do mar algumas horas antes,devem ser interpretados com cautela. Em casos de arsenicismo (intoxicao crnicapelo metal), ou mesmo para fins mdico-legais, a dosagem de arsnio no cabelo ou

unhas recomendado. Nos casos agudos, a toxicocintica do arsnio no justifica arealizao de dosagem com essas matrizes.


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A intoxicao aguda por ingesto de sais inorgnicos de arsnio deve sempre serconsiderada grave a priori, com grande risco de morte, mesmo quando os sinais esintomas ainda so leves. Ela deve ser tratada agressivamente desde o incio, comreposio generosa de volume e uso de drogas vasoativas. A lavagem gstrica, comsonda calibrosa e grandes volumes de soro fisiolgico, est indicada nesses casos. O

carvo ativado contra-indicado quando h suspeitas de corroso da mucosa do tratogastrintestinal, ou se o paciente apresenta sangramento digestivo. O contedo dalavagem gstrica pode ser utilizado para dosagem de arsnio e confirmaodiagnstica. O incio precoce da teraputica quelante fator determinante nasobrevivncia desses pacientes, pois as medidas de controle do choque, da insuficinciarenal aguda e das arritmias, podem ter seus efeitos comprometidos.

O tratamento quelante especfico deve ser feito com o dimercaprol (BAL), nas doses de3 a 5mg/kg, de 4 em 4 horas, por via intramuscular, at que nveis de arsnio na urinaestejam abaixo de 50g/L. O cido 2,3-dimercatosuccnico (DMSA) pode ser dado, porvia oral, como complementao ao tratamento com dimercaprol, quando esta via

tornar-se vivel durante evoluo do quadro. Pouco se sabe sobre os efeitos do DMSA,quanto ao aumento ou diminuio da absoro do arsnio na luz intestinal. A dose de 10mg/kg, de 8 em 8h, por 5 dias, seguida de 10mg/kg, de 12 em 12h, por mais14 dias. O cido dimercapto-1-propanol (DMPS) parece ter melhores efeitos notratamento da intoxicao aguda por arsnio. Usado tambm por via oral, anlogohidrossolvel e derivado do BAL. Outra opo de tratamento, que complementa otratamento parenteral com BAL, o aporte de D-penicilamina por via oral. No entanto,seus efeitos colaterais, principalmente renais, podem contra-indicar seu uso em algunscasos. Hemodilise pode ser necessria em caso de falncia renal (VAZIRI et al., 1980).

A ingesto crnica de arsnio inorgnico pode levar a quadros de clicas, nuseas ediarria crnica, tambm inespecficos, que devem ser diferenciados de outras possveisetiologias. Fraqueza, emagrecimento por perda de apetite e anemia, quadros deneuropatia perifrica de predomnio sensitivo e sintomas de encefalopatia crnicapodem ocorrer em trabalhadores expostos. Tambm aparecem sinais dehepatotoxicidade e alteraes dermatolgicas, como hiperqueratose palmar e plantar eleses hipercrmicas, que,Esses associados histria de exposio crnica, devem levar dosagem de arsnio na urina para confirmar o diagnstico.

Casos de tentativa de homicdio por contaminao de alimentos com sais de arsnio (otrixido de arsnio branco, inodoro e no tem gosto) podem fazer derivar odiagnstico pela presena de sinais e sintomas inespecficos sem histria conhecida,ambiental ou ocupacional, de exposio crnica ao arsnio.

No arsenicismo, as unhas do paciente podem apresentar estrias transversaisesbranquiadas, sugerindo sofrimento da matriz da unha pela presena do arsnio (tais

estrias podem ocorrer tambm na intoxicao portlio e por mercrio). Nesses casos, a excluso deoutros possveis diagnsticos de neuropatiassensitivas, associadas ou no a hepatopatias, e/ouleses de pele e sintomas gerais inespecficos, podelevar suspeita de envenenamento crnico porarsnio. A dosagem de arsnio no cabelo ou naunha, nesses casos, de extremo auxlio no

diagnstico.


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IntroduoAs medidas teraputicas em Toxicologia clnica esto divididas em etapas ou fases, nonecessariamente isoladas ou seqenciais, podendo ser indicadas simultaneamenteconforme cada caso.

Dependendo da via de absoro principal, as medidas de desintoxicao variam.

A ingesto de sais de metais que podem ser custicos ou lesivos mucosagastrintestinal contra-indica o vmito provocado, como no caso de soluesconcentradas de sais inorgnicos de mercrio. O carvo ativado tem a propriedade deadsorver diversas substncias qumicas, retirando-as do contato com a mucosagastrintestinal e impedindo assim sua absoro. Porm, no existem trabalhos

mostrando eficcia em casos de ingesto de metais.

A lavagem gstrica que se usa no caso de substncias ingeridas h menos de 1 horaou h mais tempo no caso do estmago estar com alimentos no momento da ingesto,tem o inconveniente de facilitar a aspirao pulmonar do contedo da lavagem, almde causar leses mecnicas da faringe e esfago pela passagem da sonda. Comrelao ingesto de sais de metais, h que se levar em considerao o efeito do salespecfico na mucosa do tubo digestivo, analisando-se o risco de sangramento duranteo procedimento, como no caso de ingesto de sais de arsnio ou de mercrio nastentativas de suicdio.

A irrigao intestinal total (whole bowel irrigation) pode ser uma medida teraputicaassociada ao uso de quelantes em casos de ingestes de grandes quantidades demetais, como o chumbo, na forma de xidos.

No caso especfico de ingesto de metais ou metalides como o arsnio, deimportncia o conhecimento da forma qumica do contaminante, pois existemdiferenas marcantes quanto s taxas de absoro pela mucosa digestiva segundo quese trate de metais na forma metlica com valncia zero, sais inorgnicos (comdiferenas entre si, conforme a valncia), ou compostos orgnicos alquilados.

Outras medidas teraputicas aps ingesto, inalao ou absoro drmica de metais

ou de metalides incluem o aumento da excreo renal e/ou o impedimento oudiminuio da distribuio a partir da corrente sangnea, utilizando-se tcnicas dehemodilise e hemoperfuso. Estas ltimas tm pouca indicao no caso dos metais. Oaumento da excreo urinria procedimento pouco eficaz, mas que deve ser semprelembrado no sentido de ao menos no se negligenciar e garantir a diurese adequadaem pacientes que possam ter quadro de reduo do contedo intravascular por efeitoda intoxicao, como no caso da intoxicao por arsnio. Nesse mesmo sentido, adiurese adequada e a correo de eventual desidratao devem preceder qualquermedida teraputica especfica, como o uso de drogas quelantes.

Tratamento quelante


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quelao. O termo quelao provm do ingls chelation, que por sua vez vem dogrego, a partir de khl, que significa pina ou mandbula. O latim tambm fornecechle, derivado do grego, significando os braos da constelao de escorpio.

Assim, o sentido do termo usado em qumica est ligado ao de pinar, agarrar, e utilizado como o processo de transformao de uma substncia (o quelante) e um

metal qualquer num quelato, que um complexo qumico no qual o metal pinadoou agarrado quimicamente, numa ligao covalente com o agente quelante.Quimicamente, o quelato um sal ou on complexo, no qual os ligantes se coordenamcom o on ou tomo do metal atravs de duas ou mais ligaes covalentes, na formade anel.

O uso de agentes quelantes na teraputica de intoxicaes por metais desenvolveu-se apartir dos anos 40. O mtodo de administrar-se agentes quelantes rapidamenteexcretveis pelos rins, visando aumento na eliminao de metais, foi explicitado pelaprimeira vez em 1942, a propsito do uso de citrato inico no tratamento deintoxicao por chumbo. Nessa mesma dcada, em 1946, foram publicados os

primeiros resultados do uso de um agente quelante, o 2,3-dimercaptopropanol (BAL),no tratamento de intoxicao por arsnio. Desde ento, vrios outros agentes tm sidosintetizados e colocados em teste clnico aps estudos experimentais de eficcia eefeitos colaterais.

Os metais parecem exercer seus efeitos txicos atravs da ligao com um ou maisgrupamentos reativos de enzimas e protenas constituintes da estrutura ou dometabolismo normais. Os agentes quelantes, tambm chamados de antdotos, socompostos que competem especificamente com esses grupamentos promovendo aligao qumica do metal consigo e no com as enzimas ou protenas normais. Osmetais podem reagir com os seguintes grupamentos contidos em enzimas: -OH, -COO -

, -OPO3H, >C=O, -SH; -S-S-, -NH2 e >NH. Um agente quelante possui dois ou maisdesses grupamentos em sua estrutura qumica, permitindo a ligao covalente doction metlico, formando um anel heterocclico bastante estvel, que ser entoeliminado, sem sofrer biotransformao significativa, atravs da urina.

Essa estabilidade qumica vai variar de acordo com o metal e com o agente quelante.O chumbo e o mercrio, por exemplo, tm maior afinidade pelos grupamentoscontendo enxofre do que pelos grupamentos contendo oxignio.

Os agentes quelantes so relativamente inespecficos, mas dependendo da afinidadequmica existem diferenas de eficcia que podem ser significativas clinicamente.

A eficcia de um agente quelante vai depender de pelo menos trs fatores:

a) a afinidade qumica pelo metal causador da intoxicao;b) as caractersticas toxicocinticas (coeficiente de partio; passagem por membranas;passagem por barreiras hematoenceflica e placentria, por exemplo);c) a capacidade de excreo do complexo quelado (quelato).

O quelante ideal deve preencher alguns pr-requisitos importantes:

- ter alta hidrossolubilidade (para garantir mxima excreo urinria do quelato);- no sofrer biotransformao significativa;

- ter boa distribuio atravs dos tecidos orgnicos, onde o metal txico possa estardepositado ou agindo;


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- ter especificidade de ligao com o metal em questo e pouca ou nenhuma afinidadecom metais essenciais como zinco, ferro, cobre, magnsio, manganes;- ter pouca afinidade com o clcio, por risco de produzir hipocalcemia clnica;- ter capacidade qumica de formar um quelato estvel no pH dos diversoscompartimentos corpreos;

- ter boa taxa de excreo renal (ou eventualmente, hepatobiliar);- ter baixo ndice de efeitos colaterais nas doses teraputicas.

Metais endgenos so componentes integrais de muitos dos sistemas enzimticos.Estima-se que cerca de um tero das enzimas participantes de nosso metabolismocontm um on metlico envolvido em processos catalticos ou funcionando como co-fator durante a atividade enzimtica. Da mesma forma, tem-se demonstrado comfreqncia e boa reprodutibilidade, que deficincias de determinados metais resultamem condies patolgicas que so revertidas com o suprimento teraputico ou dietticodos mesmos. Os quelantes hoje disponveis para uso teraputico so inespecficos,quelam metais essenciais com maior ou menor afinidade e devem ser analisados

quanto ao desempenho em eficcia e tempo de uso, frente a esse aspecto de depleode metais essenciais, como veremos adiante com cada um deles.

Atualmente, dispe-se de cerca de 10 quelantes em uso teraputico e um em situaesexperimentais de investigao. O Quadro 1 traz a lista deles com suas respectivasaplicaes a determinados metais e outras situaes clnicas, conforme eficcia clnicaestabelecida.


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Quadro 1 Principais quelantes em uso clnico teraputico e suas respectivasindicaes

Agente quelante(nome cientfico) e [nome comercial] Metais quelados e outros usosteraputicos1. Dimercaprol (BAL) ou (2,3-dimercaptopropanol) As, Hg, Pb, Au2. DMPS (cido dimercapto propanil-1- sulfnico) [Dimaval;Unithiol]

As, Hg, Pb

3. DMSA (cido dimercaptosuccnico) [Chemet; Succimer] Pb, As, Hg, Al

4. (D-penicilamina) [Cuprimine; Depen]Cu, Pb, As, Hg, AuDoena de Wilson, cirrose biliar

5. EDTACaNa2 (cido etilenodiamino- tetractico clcicodissdico) [Versenato de Ca] Pb

6. Desferoxamina (mesilato de desferoxamina) [Desferal;DFO] Fe

7. (N-acetilcisteina) [Acetilcisteina; N-acetil; Mucomyst] Hg, Co,Acetoaminofen

8. (N-acetil-D,L-penicilamina) Hg

9. Azul da Prssia (Fe4[Fe(CN)6]3) [Ferrocianeto frrico;Ferrocianeto de K]

137Cs, Ta

10. (Dihidrocloreto de trientina) [Trientina; Trien]Cu,Doena de Wilson

11. DTPACaNa3 (cido dietilenoamino- pentactico clcicotrissdico)

239Pu

FONTE: Modificado de ANGLE, 1995.

1. Dimercaprol (BAL) ou 2,3-dimercaptopropanolTrata-se do primeiro agente quelante utilizado no arsenal teraputico das intoxicaespor metais ou metalides. Foi desenvolvido e sintetizado na dcada de 40, porencomenda do governo britnico, como antdoto para os gases de guerra arsenicais

utilizados na primeira grande guerra, especificamente o lewisite (umlquido vesicante derivado da arsina, o diclorovinil arsina), assim nomeadoem honra a W. L. Lewis, famoso qumico norte-americano. Essa substncia um potente produtor de dermatite com vesculas (vesicante), alm deproduzir efeitos sistmicos txicos.

Tentando identificar o mecanismo de ao desse agente, determinou-seque a ligao qumica base da ao txica era do arsnio com

grupamentos -SH de enzimas e protenas, causando a leso dermatolgica vesicante eos efeitos sistmicos. Assim, a sntese depossveis antdotos base de enxofre levou descoberta do ditiol 2,3-dimercaptopropanol,que foi apelidado ento de British anti-lewisite(BAL) pelos norte-americanos, em honra nacionalidade de seus descobridores.

Figura 1: Estrutura qumica do 2,3-


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dimercaptopropanol (BAL), ou dimercaprol e configurao do complexo (quelato) como arsnio se ligando aos dois grupamentos sulfidrila da molcula formando um anelestvel.

Essa molcula combina-se com o arsnio formando um quelato estvel em forma de

anel, excretvel pelos rins. Trabalhos tm mostrado que o BAL forma quelatos comvrios metais: mercrio inorgnico, arsnio, antimnio, nquel, bismuto, cdmio,cromo, cobalto e ouro. Formar quelatos quimicamente estveis no quer dizer quer oquelante seja uma boa opo teraputica para aquele metal especfico. Exemplo desseprincpio o caso do cdmio, que apresenta grande afinidade qumica com o BAL, masestudos experimentais mostraram aumento da toxicidade renal pelo prprio cdmio,quando do uso do agente quelante.

O dimercaprol altamente lipossolvel, incolor e tem forte cheiro de enxofre. Deveser administrado apenas por via intramuscular, alcana nveis plasmticos mximos emcerca de 30 minutos e tem tempo estimado de meia-vida de excreo renal de cerca de

4 h. Apresenta tambm excreo considervel pelo sistema hepatobiliar, podendo serrecuperado nas fezes. A formulao de BAL disponvel no comrcio da substnciaassociada a 5% de leo de amendoim e benzoato de benzila (este, na proporo de2:1), acrescidos de antioxidantes, em ampolas de 3mL, contendo 300mg dedimercaprol, 600mg de benzoato de benzila e 2,1g de leo de amendoim.

A injeo intramuscular pode provocar dor local. Tendo em vista sua boalipossolubilidade, a absoro por essa via rpida e sua distribuio pelos tecidostambm rpida e eficiente, passando as barreiras hematoenceflica e placentria semproblemas, garantindo o efeito do frmaco nos stios celulares de ao do metal txico.

Assim, os pacientes referem melhora de sintomas logo aps a primeira injeo, e nveiselevados de arsnio na urina so logo identificados.

Estudos experimentais mostraram que o uso tpico de BAL eficaz no controle dosefeitos drmicos tpicos de agentes arsenicais, tanto na sua preveno quanto no seutratamento, quando aplicados dentro da 1. hora aps contato com o metal.Entretanto, durante o uso em seres humanos, o BAL tpico mostrou efeitos colateraiscomo prurido, eritema e disestesias, desencorajando sua aplicao por essa via.

Verificou-se mais tarde que os mesmos efeitos drmicos, sejam eles causados por aotpica ou por ao sistmica do arsnio, eram neutralizados de forma eficaz porinjees intramusculares de BAL.

Uma reviso sobre esse quelante, citando estudo realizado na dcada de quarenta,

descreve a anlise de uma srie de mais de duas centenas de casos de intoxicao porarsnio tratados, quando se conseguiu estabelecer um protocolo mnimo de tratamentoseguro com BAL, que utilizado praticamente at hoje. Nesse trabalho, os autorespropem a dose de 3mg/kg de peso, a cada 4 h, durante as primeiras 48 h, seguindo-se administraes a intervalos de 12 em 12 h por mais 7 a 10 dias, baseadas emcritrios de mxima eficcia com o mnimo de efeitos adversos. Conseguiram tambmmostrar que o incio precoce da teraputica fator crtico e determinante da eficcia. Ataxa de mortalidade foi bem menor quando os pacientes eram tratados dentro dasprimeiras 6 h (cerca de 25%), com relao a pacientes tratados depois de 72 h doaparecimento da intoxicao (55% de mortalidade).

Vrios estudos clnicos no randomizados foram realizados na dcada de 40, usandoBAL em pacientes com intoxicao por arsnio, mas se restrigiram ao mbito militar dos


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ministrios ligados rea, nos EUA e na Gr Bretanha, tendo sido publicados apenasem relatrios internos dos rgos pblicos, por razes alegadas de segurana. Algunsautores relatam a histria desses relatrios aps o final da segunda grande guerra,citando alguns dados de importncia clnica. Por exemplo, num desses relatrios,inacessveis ainda hoje, de experincias clnicas nos EUA, com pacientes intoxicado

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Modulo X Intoxicação por Metais