Monografia Final Fisiologia

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UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA FACULDADE DE CINCIAS DEPARTAMENTO DE EDUCAO FSICA

Exerccio Fsico e Hipertenso: nfase na Angiognese da Musculatura Esqueltica e VEGF

RONALDO PEDROSO

BAURU 2006

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UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA FACULDADE DE CINCIAS DEPARTAMENTO DE EDUCAO FSICA

Exerccio Fsico e Hipertenso: nfase na Angiognese da Musculatura Esqueltica e VEGF

Aluno: Ronaldo Pedroso Orientadora: Prof. Dr. Sandra Lia do Amaral

Monografia apresentada ao Departamento de Educao Fsica da Faculdade de Cincias da Universidade Estadual Paulista Julio de Mesquita Filho, campus de Bauru, como requisito parcial para a concluso do curso de Licenciatura em Educao Fsica.

BAURU 2006

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AGRADECIMENTOSAgradeo em primeiro lugar a Deus, que me ofereceu a oportunidade de conhecer pessoas maravilhosas, que contriburam muito com minha formao, tanto acadmica quanto pessoal. Quero lembrar aqui de todos meus amigos de turma, com os quais passei momentos que de muita alegria. Passamos tambm por momentos difceis, muitas coisas aconteceram ao longo dos anos, e posso dizer que aprendemos demais juntos. Destaco meus amigos, parceiros pra tudo nessa nossa vida de estudantes universitrios, de tanta dificuldade e luta, mas da qual nunca me esquecerei e da qual s tenho boas lembranas. No posso deixar de citar meus amigos que passaram pela rep, como o Colela, o Mumukete, o Bruno, o Mococa dedo sujo e o Andrezo. Mas tambm no posso esquecer dakeles que apesar de no serem da rep estavam sempre presentes, como O Thiago Dionizio e o parceiro que muito me ensinou na faculdade da vida, meu amigo Vitrio, um exemplo de Vitria. Agradeo a minha famlia que permitiu que eu pudesse ser o que sou hoje, um professor de Educao Fsica.

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SUMRIO RESUMO -----------------------------------------------------------------------------------------v

ABSTRACT------------------------------------------------------------------------------------ vi

INTRODUO -------------------------------------------------------------------------------1

1. HIPERTENSO ARTERIAL CRNICA--------------------------------41.1 1.2 1.3 1.4 Caracterizao da Hipertenso Arterial --------------------------------------4 Conseqncias da Hipertenso Arterial Crnica -------------------------5 Tratamento da Hipertenso Arterial Crnica -------------------------------6 Efeitos do Exerccio Fsico na Hipertenso Arterial Crnica---------7

2. MECANISMOS QUE CONTRIBUEM PARA A ANGIOGNESE --------------------------------------------------------------------------- 102.1 Hipxia -------------------------------------------------------------------------------------- 10 2.2 Fluxo Sangneo ------------------------------------------------------------------------ 11 2.3 xido Ntrico (NO) ---------------------------------------------------------------------- 13 2.4 Sistema Renina/Angiotensina (SRA)--------------------------------------------- 15 2.5 Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF)-------------------------- 18

CONCLUSO ------------------------------------------------------------------------------- 23 REFERNCIAS ---------------------------------------------------------------------------- 24

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RESUMOA Hipertenso Arterial tem-se tornado um importante problema de sade pblica e tem sido considerada como um dos principais fatores de risco para doenas cardiovasculares. Dessa maneira, faz-se necessrio, formas efetivas de combate a esse problema. Para tal dispomos de dois tipos de tratamento, sendo o primeiro deles o tratamento farmacolgico. A segunda forma de tratamento a no-farmacolgica que visa a mudana do estilo de vida do paciente. Dentro do tratamento no-farmacolgico encontramos a prtica do exerccio fsico como um meio de interveno para a melhoria da qualidade de vida. Muitos so os benefcios do exerccio para a sade, entre os quais podemos destacar a diminuio da freqncia cardaca, a hipertrofia do ventrculo esquerdo como resposta fisiolgica positiva, a reduo da resistncia nas arterolas e a angiognese, isto , o surgimento de novos vasos sanguneos a partir de vasos pr-existentes. Sabe-se que a angiognese , dentre outros fatores, decorrente da formao do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), sendo este estimulado pelo exerccio e outros processos fisiolgicos e patolgicos. Assim, pode-se dizer que o exerccio fsico promove a angiognese por estimular a formao dessa protena. Esse trabalho buscou, atravs de breve reviso de literatura, estabelecer a relao existente entre o exerccio fsico e a hipertenso arterial, dando destaque aos ajustes fisiolgicos envolvidos na angiognese, principalmente o aumento na expresso do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), o mais potente fator angiognico conhecido (Ferrara e DavisSmyth, 1997). Neste sentido, buscou-se esclarecer seus mecanismos de induo e efeitos, e sua possvel contribuio para o tratamento dessa sndrome complexa, a hipertenso arterial. Os estudos analisados nessa reviso demonstraram que o VEGF pode ser induzido por diversos fatores, entre eles a hipxia, o fluxo sangneo, a formao do xido ntrico, o sistema renina angiotensina e outros fatores. Na hipertenso, o VEGF, alm de agir indiretamente, aumentando o nmero de vasos, proporciona diretamente uma vasodilatao, o que contribui significativamente para reduzir a resistncia vascular perifrica. Contudo, a prtica profissional em educao fsica ainda carece muito com relao aplicabilidade da produo cientfica, principalmente na rea da sade; nesse sentido, este estudo tambm teve por objetivo despertar a ateno para a relevncia de uma participao mais efetiva dos educadores fsicos (que trabalham na rea da sade) no processo da produo cientfica, no sentido de buscar aplicar em sua prtica profissional os conhecimentos produzidos pela cincia.

Palavras chave: hipertenso, exerccio fsico, angiognese, VEGF.

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ABSTRACTHypertension has becoming an enormous public health problem and has been considered one of the most important risk for cardiovascular disease. Because of this, it is necessary to know the effective strategies to combat this problem. There are two types of treatment: the first is the pharmacological treatment and the second is the non-pharmacological, which focus on the patient life style changes. Among the non-pharmacological treatments, the physical exercise has an important role on the life quality improvement. There are several benefits of the exercise for the health, such as reduction of heart rate, left ventricle hypertrophy, as positive physiological adjustment, reduction of the vessels resistance and angiogenesis, that is, the sprouting of new blood vessels from preexisting vessels. It has been shown that angiogenesis is, among other factors, consequence of the expression of the vascular endothelial growth factor (VEGF), which is stimulated by exercise and other pathological situations. Thus, it can be suggested that the physical exercise promotes angiogenesis due to VEGF expression. This work aimed, throughout a brief revision of literature, to establish the existing relations between physical exercise and hypertension, mainly analyzing the physiological adjustments responsible for skeletal muscle angiogenesis, specially the increase of the VEGF expression, the most powerful known angiogenic factor (Ferrara and Davis-Smyth, 1997). Accordingly, this review looked at the mechanisms for VEGF induction and its effects, and also if there was a possible contribution for the treatment hypertension. The studies explored on this review demonstrate that VEGF can be induced by several factors, such as hypoxia, blood flow, nitric oxide, rennin-angiotensin-system and other factors. During hypertension, VEGF has its indirect effects promoting angiogenesis and also induces vasodilation directly, which contributes to decrease vascular resistance. Nowadays, it is clear that the physical educator still knows very little about the applicability of the scientific production, mainly in the area of the health. So, this study also tried to encourage people, specially physical educators (who works at the health area) to participate on the process of the scientific production, in order to apply the knowledge produced by science.

Key words. Hypertension, physical exercise, angiogenesis, VEGF

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INTRODUOTendo em vista o impacto dos efeitos relacionados hipertenso arterial na populao mundial, cada vez mais tem se buscado entender os mecanismos envolvidos tanto na patologia, quanto no tratamento. A hipertenso , dentre as doenas do aparelho circulatrio, uma das de maior morbidade no Brasil, tornando-se um dos principais fatores de risco de mortalidade cardiovascular, sendo observada em cerca de 15 a 20% da populao adulta. um dos principais problemas de sade pblica, responsvel por 40% das aposentadorias precoces, o que acarreta gastos para o governo (MONTEIRO e SOBRAL FILHO, 2004). Dessa forma, faz-se necessrio combater a hipertenso. Para tal, dispomos de dois tipos de tratamento: os farmacolgicos e os nofarmacolgicos, ou seja, o tratamento com drogas e o tratamento que visa mudar o estilo de vida do paciente sem fazer uso de medicao. O tratamento farmacolgico na maior parte das vezes combate unicamente os efeitos da hipertenso de maneira temporria, no sentido de evitar problemas maiores. Dentre os mais utilizados podemos citar os diurticos, inibidores de ECA, os vasodilatadores, os beta-bloqueadores, bloqueadores de canais de clcio, entre outros (MION et al, 2001), cada um com seus benefcios individuais, porm com efeitos colaterais, muitas vezes indesejados. Por outro lado, existem tratamentos no-farmacolgicos que apresentam caractersticas no somente para combater os efeitos decorrentes da hipertenso, mas, sobretudo, prevenir a ocorrncia destes, no sentido de ser responsvel por uma reestruturao do estilo de vida do indivduo, e muitas vezes atuando na causa da doena. Podemos citar como exemplos desse tipo de tratamento, a privao do uso de lcool, de cigarro, a perda de peso, mudana na alimentao e a prtica de exerccios fsicos regulares. Programas de exerccios fsicos regulares tm se mostrado muito eficientes no combate hipertenso arterial (FORJAZ et al, 2000; GHORAYEB et al, 2005; MONTEIRO e

2 SOBRAL FILHO, 2004; SARAIVA e GABRIEL, 2005). Diversos so os benefcios conseguidos atravs do exerccio fsico: diminuio da freqncia cardaca de repouso (SARAIVA E GABRIEL, 2005), hipertrofia ventricular esquerda (GHORAYEB et al, 2005) e o aumento do nmero de enzimas oxidativas (TUNSTALL et al, 2002). Um dos principais efeitos que o exerccio pode fazer no organismo a reduo da resistncia vascular perifrica, pois na hipertenso arterial crnica a responsvel por manter os nveis pressricos. Nesse sentido, o exerccio fsico determina uma alterao significativa na parede das arterolas e reduz a razo parede/luz (AMARAL et al, 2000; MELO et al, 2003). Tambm no sentido de diminuir a resistncia local, o exerccio fsico promove o aumento da condutncia paralela da microcirculao, ou seja, facilita a passagem do fluxo sanguneo em decorrncia do aumento do nmero de vasos, ou angiognese da musculatura esqueltica (AMARAL et al, 2000), isto , a formao de novos vasos a partir de vasos j existentes, que tem sido muito observada aps o exerccio fsico e se contrape diretamente rarefao existente na hipertenso arterial crnica, ou seja, reduo permanente do nmero de vasos. Um dos principais responsveis pelo aumento do nmero de vasos o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). As vantagens do exerccio fsico regular em detrimento da administrao farmacolgica, ou ainda, associada a esta, so inmeras e tm sido claramente observadas em estudos tanto com ratos (AMARAL et al, 2000; AMARAL 2001a e 2001b; SILVA et al, 1997) quanto com humanos (FORJAZ et al, 2000). Uma dessas vantagens, sem dvida, o custo do tratamento, tendo em vista que os remdios representam um custo alto e apresentam inmeros efeitos colaterais (ROLIM et al, 2005). Alm disso, observou-se em um estudo que algumas vezes a prpria medicao antihipertensiva pode atenuar os efeitos benficos do exerccio a populao hipertensa (AMARAL at al, 2001b). Assim, sem dvida, a prtica de exerccio fsico de maneira sistemtica e a conscientizao sobre a importncia de um estilo de vida ativo, so pontos que devem ser considerados como parte efetiva do tratamento e da reabilitao de pacientes hipertensos. Dessa forma, cabe aos mdicos, muito mais do que

3 receitar remdios, mas indicar um profissional de educao fsica devidamente preparado, para a manuteno de uma condio fsica adequada.

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1. HIPERTENSO ARTERIAL CRNICA

1.1 Caracterizao da Hipertenso Arterial

Podemos definir a hipertenso arterial como uma doena multifatorial, caracterizada pelo aumento da presso arterial para um valor considerado anormal, em decorrncia do aumento na resistncia vascular perifrica (RVP), apresentando valores normais ou prximos da normalidade de dbito cardaco (DC) (GUYTON, 1982). Considera-se hipertenso aquele indivduo que apresenta valores acima dos 140 mmHg na presso sistlica e 90 mmHg na presso diastlica (SHOJI e FORJAZ, 2000; V DIRETRIZES BRASILEIRAS DE HIPERTENSO ARTERIAL, 2006). A hipertenso arterial crnica sem dvida, um grande problema de sade pblica, pois sabe-se que 40% das mortes por acidente vascular enceflico e 25% das mortes por doena arterial coronariana so decorrentes da hipertenso arterial. Assim a elevao na presso tem que ser controlada constantemente atravs de um tratamento farmacolgico ou nofarmacolgico, ou at mesmo uma associao desses dois tipos de tratamento. Como mecanismos envolvidos na hipertenso arterial crnica, podemos citar o aumento da atividade do sistema nervoso simptico (MONTEIRO e SOBRAL FILHO, 2004) a hipertrofia das arterolas (AMARAL et al, 2000; MELO et al, 2003), a resistncia insulina (GOWDAK e CSAR, 2004), a rarefao de vasos (AMARAL et al, 2000; MELO et al, 2003), ou seja, mecanismos que aumentam a resistncia vascular perifrica, pois, segundo Guyton (1982), a resistncia vascular perifrica a responsvel pela manuteno dos nveis pressricos elevados na hipertenso arterial crnica. Irigoyen et al (2003), aponta para o fato de que inmeras substncias, como por exemplo: a enzima renina; o octapeptdeo angiotensina II; a cinina; a calicrena; a vasopressina; os fatores vasodilatadores, como o xido ntrico e os vasoconstritores, como a endotelina, encontram-se biologicamente ativas e

5 atuam em comunho com diferentes sistemas fisiolgicos numa relao complexa, em funo de uma homeostasia cardiovascular. Apesar da existncia destas substncias, o sistema nervoso simptico desempenha papel fundamental no estabelecimento e manuteno da hipertenso arterial, que depende dos pressorreceptores e quimioreceptores arteriais e os receptores cardiopulmonares, alm disso, o sistema renina-angiotensina, o contedo de sal na dieta, o excesso de peso e a influncia gentica contribuem para o aumento da presso arterial. De acordo com reviso desenvolvida pela autora, a partir do estabelecimento da hipertenso arterial, todos os fatores causais so alterados e torna-se difcil indicar qual deles foram desencadeadores ou mantenedores da disfuno estabelecida, entretanto improvvel que todos estejam alterados simultaneamente em um nico caso clnico. Em se tratando do sistema nervoso simptico, a autora indica que nas fases iniciais da hipertenso observado aumento no tnus simptico, sendo este um indicativo da participao desse sistema, o que comprovado pelo efeito mais intenso de agentes simpatolticos ou bloqueadores adrenrgicos na tentativa de baixar os nveis pressricos; nveis elevados de noradrenalina plasmtica e de sua liberao regional; alm do aumento na sensibilidade a noradrenalina. Pensando na participao hormonal, Irigoyen et al (2003), indica o sistema renina-angiotensina como participante nas alteraes envolvendo o aumento da presso arterial, j que esse sistema tem participao fundamental no controle da circulao sangnea a mdio prazo. Dessa forma, qualquer alterao no sentido de potencializar a funo vasoconstritora desse sistema tem forte relao com o estabelecimento da hipertenso. A longo prazo, o rim o responsvel por controlar diretamente a presso arterial.

1.2 Conseqncias da Hipertenso Arterial Crnica

6 Muitas so as conseqncias negativas relacionadas complicaes na sade de um indivduo hipertenso. Em grande parte das vezes, essas complicaes podem evoluir de tal modo, que levam o indivduo a bito. Dentre os problemas evidenciados em indivduos hipertensos, Pierin e colaboradores (2004) destacaram o acidente vascular cerebral (AVC), a falncia renal, a hipertrofia no-fisiolgica do ventrculo esquerdo (SAMESINA e AMODEO, 2001), angina ou infarto agudo do miocrdio, revascularizao miocardica, insuficincia cardaca, entre outros.

1.3 Tratamento da Hipertenso Arterial Crnica No que diz respeito ao tratamento para hipertenso arterial, pode-se considerar dois tipos. O primeiro deles o tratamento farmacolgico, cuja principal caracterstica a administrao de drogas que visam combater os mecanismos responsveis pelos altos valores pressricos ou amenizar os sintomas e conseqncias. Dentre os frmacos mais conhecidos, destacam-se os diurticos, que depletam o volume sanguneo; os beta-bloqueadores, que diminuem a freqncia cardaca e so principalmente utilizados no tratamento da hipertenso arterial relacionada a arritmias e doena arterial coronria; os vasodilatadores, que promovem a diminuio da resistncia vascular perifrica pelo relaxamento vascular; os inibidores da enzima de converso da angiotensina II, que promovem entre vrios efeitos a diminuio da resistncia e os bloqueadores dos canais de clcio, que agiro na contratilidade miocrdica e do msculo liso do vaso. (V DIRETRIZES BRASILEIRAS DE HIPERTENSO ARTERIAL, 2006). O segundo tipo de tratamento, diz respeito aos no-farmacolgicos, cuja principal caracterstica a mudana do estilo de vida do paciente hipertenso, que engloba o controle do peso corporal; a adoo de uma dieta hipossdica; reduo ou eliminao do uso de lcool, o abandono do hbito de fumar a

7 suplementao de potssio, clcio e magnsio, e por fim, a prtica de exerccio fsico (V DIRETRIZES BRASILEIRAS DE HIPERTENSO ARTERIAL, 2006).

1.4 Efeitos do Exerccio Fsico na Hipertenso Arterial Crnica

Diversos so os benefcios fisiolgicos do exerccio fsico que podem ser enumerados e que contribuem, de maneira geral, no s no combate a hipertenso, mas tambm para uma melhor qualidade de vida (GUSMO E PIERIN, 2004). Em se tratando dos benefcios relacionados hipertenso arterial, sabido que o treinamento fsico aerbio regular diminui significativamente a presso arterial de repouso (SHOJI e FORJAZ, 2000; MELO et al, 2003; MONTEIRO e SOBRAL FILHO, 2004; GUSMO e PIERIN, 2004). Os mecanismos responsveis pela diminuio pressrica podem ser divididos em hemodinmicos, onde o exerccio promove vasodilatao perifrica e diminuio da freqncia cardaca e/ou aumento do volume sistlico; neurais, onde ocorre diminuio da atividade nervosa simptica; e hormonais, no qual ocorre a diminuio da renina plasmtica, contribuindo para a reduo do sistema reninaangiotensina-aldosterona. (SHOJI E FORJAZ, 2000). Alm disso, na musculatura esqueltica podemos citar o aumento do nmero e do tamanho da mitocndria e o aumento do nmero de enzimas oxidativas (TUNSTALL et al, 2002). Pode-se dizer ainda, que o exerccio promove o aumento da massa muscular cardaca, levando a uma menor elevao da freqncia cardaca e da presso arterial durante os esforos cotidianos, e a diminuio do esforo cardaco dirio (SHOJI E FORJAZ, 2000). Se pensarmos nas alteraes agudas e crnicas envolvendo a relao entre o sistema cardiovascular e o exerccio fsico, encontramos no trabalho de Brum et al (2004) informaes muito interessantes com relao capacidade adaptativa desse sistema. Sob o ponto de vista dos ajustes relacionados ao

8 exerccio fsico, so observadas adaptaes na freqncia cardaca e no volume sistlico, alterando o dbito cardaco e a resistncia vascular perifrica, todos contribuindo para o controle da presso arterial tanto sistlica, quanto diastlica. Com relao ao tipo de exerccio realizado, a autora faz a distino entre: dinmico, esttico e resistido, diferenciando inclusive os mecanismos envolvidos nos ajustes fisiolgicos em cada um deles. Dessa maneira, apresenta o exerccio dinmico, como sendo responsvel pelos ajustes envolvendo os mecanorrecptores musculares, comando central e aumento da atividade simptica; o exerccio esttico como responsvel pela ativao dos quimiorreceptores e novamente o aumento da atividade simptica; e finalmente o exerccio resistido que apesar de causar alteraes agudas considerveis, como por exemplo elevao da presso arterial e da freqncia cardaca e a diminuio do dbito cardaco e do volume sistlico, no teve a discriminao de mecanismo envolvido pela autora. Em se tratando de efeitos crnicos do exerccio, Brum et al (2004) relata alteraes na presso arterial, no sentido da diminuio da presso arterial de repouso, alm da diminuio da freqncia cardaca de repouso (bradicardia de repouso), alm de melhorar o desempenho ou a capacidade fsica por melhorar o aporte sangneo para os tecidos. Outro importante ajuste fisiolgico conseguido pelo exerccio a angiognese, isto , o processo onde ocorre o surgimento de novos vasos a partir de um pr-existente (PRIOR et al, 2004). A angiognese , sem dvida, muito importante para indivduos hipertensos, visto que melhora o aporte sanguneo para os tecidos, que est prejudicado pela alta resistncia vascular perifrica (SUZUKI, 2004; MELO et al, 2003; AMARAL et al, 2000). Sabe-se que vrios mecanismos disparam a resposta angiognica, muitos deles intimamente ligados ao exerccio (PRIOR et al, 2004). Entre os principais mecanismos pode-se citar o sistema renina-angiotensina (AMARAL et al, 2001b), a hipxia e o fator induzido pela hipxia (HIF-1 - hypoxia-inducible factor 1) (MASON et al, 2004), o aumento do fluxo sanguneo (shear stress e mechanical stretch) (PRIOR et al, 2004), o xido ntrico (PRIOR et al, 2004), e o

9 maior fator estimulador da angiognese, o fator de crescimento endotelial vascular, o VEGF (FERRARA e DAVIS-SMYTH, 1997). O VEGF um potente fator de crescimento endotelial induzido pelo exerccio (PRIOR et al, 2004), tanto em animais (AMARAL et al, 2001; BIROT, 2003) quanto em humanos (GUSTAFSSON et al, 2002), sendo no s importante por seu efeito angiognico, mas tambm pelo efeito anti-apopttico (FERRARA, 2001), ou seja, morte programada das clulas. Sabe-se que o VEGF encontrado em algumas isoformas, como VEGF121, VEGF145, VEGF165, VEGF189 e VEGF206 e trs diferentes receptores para o VEGF tem sido descritos: VEGF-R1 ou Flt-1, VEGF-R2 (KDR) e VEGF-R3 (Flt-4), sendo que a ativao de cada receptor induz efeitos distintos (GUSTAFSSON e KRAUS, 2001). No caso, o VEGF165 aquele mais envolvido com a angiognese (FERRARA, 2001). Esse importante fator de crescimento promove a angiognese no somente em decorrncia do exerccio, mas tambm em situaes patolgicas como o caso de um tumor (FERRARA e DAVIS-SMYTH, 1997) e retinopatias diabticas (OTANI et al, 1998).

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2. MECANISMOS QUE CONTRIBUEM PARA A ANGIOGNESE

Como j foi dito, o exerccio fsico, sem dvida alguma responsvel por diversas alteraes fisiolgicas que contribuem para o estabelecimento da angiognese (ZHENG et al, 2001; MELO et al, 2003; GUSTAFSSON et al, 1999; AMARAL et al, 2000 e 2001b; SUZUKI, 2002). Se pensarmos que a hipertenso crnica mantida pelo aumento da resistncia vascular perifrica, pode-se entender os benefcios da formao de novos vasos nos diferentes tecidos, uma vez que j est comprovado que a angiognese melhora a distribuio sangnea para os tecidos (SUZUKI, 2004). Evidentemente, entre a prtica de um exerccio fsico e o resultado final, diversos mecanismos so envolvidos e contribuem para a resposta angiognica. Dentre esses mecanismos, destacam-se: hipxia, aumento do fluxo sangneo, xido ntrico, sistema renina/angiotensina e o VEGF, entre outros fatores de crescimento.

2.1 Hipxia

De acordo com Prior (2004), a hipxia um dos mais importantes estmulos que iniciam a angiognese capilar (PRIOR et al, 2004). A reduo da presso de O2 estimula a expresso e consequentemente a proliferao de clulas e do VEGF. Na presena da hipxia ocorre um marcante aumento na transcrio do fator induzido pela hipxia (HIF 1) que por sua vez estimula a transcrio do VEGF. Se a presso de O2 volta aos nveis normais a estimulao das clulas endoteliais e do VEGF cessam (KUO et al, 1999).

11 De acordo com Gustafsson et al (1999), a hipxia responsvel pelo aumento no VEGF suficientemente conseguida durante a realizao do exerccio, que promove o desequilbrio inicial da presso parcial de O2, pelo consumo do oxignio, indicando que o exerccio realizado em hipxia/isquemia, no promove aumento adicional do VEGF se comparado com o exerccio realizado em normxia, ou seja, em condies normais de utilizao de oxignio. Alm disso, Olfert et al (2001) observaram que a exposio crnica a hipxia pode at diminuir a expresso do RNAm de VEGF e de seus receptores e atenuar seu aumento, mesmo numa sesso de exerccio. Segundo esse autor, os primeiros estudos, sugeriam que a exposio crnica hipxia promoveria um aumento na densidade capilar por aumentar a distribuio dos vasos nas fibras musculares, entretanto estudos posteriores indicaram que o aumento da densidade capilar observado era devido perda de massa muscular pela atrofia das fibras. Os resultados encontrados por Olfert et al (2001), mostraram que a exposio crnica a hipxia no aumentam a relao capilar-fibra, alm de diminuir os nveis de RNAm de VEGF, e de seus receptores flt-1 e flk-1 no msculo gastrocnmico de ratos. Por outro lado, Tuder e colaboradores (1995), indicaram que no pulmo de ratos, ocorre aumento do RNAm de VEGF e de seus receptores tanto em hipxia aguda quanto em hipxia crnica, na qual inclusive foi verificado aumento na expresso da protena VEGF. Na verdade, Kuo et al (1999) verificaram que os nveis de RNAm de VEGF no crebro de ratos aumentam significativamente at sete dias e regridem aos valores basais com 21 dias de exposio hipxia, ou seja, a exposio crnica muito prolongada hipxia passa a ser fator no determinante no aumento do VEGF.

2.2 Fluxo Sangneo

12 Muitas evidncias mostram que foras mecnicas podem iniciar os sinais para a remodelao vascular. Essas foras mecnicas so controladas de acordo com o fluxo sangneo, isto , de acordo com a fora exercida pelo sangue no endotlio vascular. Elas podem ser denominadas: estresse de cisalhamento (shear stress) ou estiramento mecnico (mechanical stretch). Nessas duas formas mecnicas algumas consideraes importantes com relao sinalizao podem ser consideradas. Uma prolongada administrao de vasodilatadores em ratos aumenta a capilarizao (RIVILIS et al, 2002). Com o aumento do fluxo sangneo para o msculo as clulas do sangue se deslocam atravs dos capilares, promovendo assim, um estresse de cisalhamento nas clulas endoteliais. Este estmulo de cisalhamento na parede endotelial do vaso sangneo responsvel por disparar uma cascata de fatores intracelulares que, por sua vez, culminam na estimulao da expresso de fatores de crescimento, fatores estes responsveis pela angiognese. A natureza dessa forma de mediao da angiognese pelo aumento do fluxo, tem suas distines. O aumento na capilarizao induzido pelo estresse de cisalhamento se d em primeiro momento pela intussusceptive angiogenesis, ou seja, a diviso de um vaso que por sua vez da origem a dois novos vasos. Este tipo de angiognese provocado por mecanismos diferentes da sobrecarga do exerccio, ou seja, por vasodilatao induzida por medicamentos ou outros fatores (RIVILIS et al, 2002). Em contraste, quando o aumento do fluxo se d durante a realizao de um exerccio, a contrao muscular promove um estiramento mecnico, desencadeando a chamada sprouting angiogenesis que, diferentemente da primeira, representa a formao ou o surgimento de um vaso a partir de um pr-existente (PRIOR et al, 2004). A fora mecnica de estiramento na parede endotelial proporcionada pelo aumento do fluxo sangneo, em funo de uma maior atividade muscular e freqncia de contrao, faz com que ocorra uma migrao das clulas endoteliais, dando origem a um tubo, que brota de um vaso pr-existente.

13 Tem sido sugerido que, adicionalmente intussusceptive angiogenesis pode ocorrer a sprouting angiogenesis no msculo esqueltico quando associada ao aumento do fluxo sanguneo durante o exerccio (PRIOR et al, 2004). Ou seja, existe uma organizao do tecido que promove ambos tipos de angiognese, onde ocorre o aumento da expresso de RNAm e da protena VEGF (ZHENG et al, 2001; MILKIEWICZ et al, 2001; RIVILIS et al, 2002). Outras funes so alteradas em virtude desse estmulo de estiramento, entre elas destaca-se a ativao da metaloproteinase (MT1-MMP) e a metaloproteinase-2 (MMP-2), responsvel pela degradao da matriz extracelular (RIVILIS et al, 2002). Uma vez que a matriz extracelular est degradada, a proliferao de clulas endoteliais induzidas pelo VEGF fica facilitada. Ocorre a formao de tubos que brotam de um vaso pr-existente (RIVILIS et al, 2002). esperado que durante a contrao a resposta do organismo seja um aumento do fluxo sangneo e, portanto, do estresse de cisalhamento, entretanto, parece que as foras mecnicas proporcionadas pela atividade de contrao muscular so fortes estmulos para a ocorrncia da sprouting angiogenesis (PRIOR et al, 2004). Por outro lado, h autores que demonstraram que a degradao da matriz extracelular no depende exclusivamente do VEGF, j que a regulao da MMP2 depende da natureza do estmulo angiognico (estiramento mecnico) e no do VEGF, assim, quando esse estmulo dado o resultado esperado a srouting angiogenesis (RIVILIS et al, 2002).

2.3 xido Ntrico (NO)

O xido ntrico (NO) formado pela ao de uma enzima denominada xido ntrico sintase (NOS). A enzima NOS est localizada nas clulas endoteliais, e ativada pelo aumento da concentrao de ons Ca++ (TATCHUM-

14 TALOM et al, 2000). A NOS usa como substrato a L-arginina, presente nas clulas endoteliais e produz citrulina e NO, que, por ser um gs, se difunde facilmente para dentro da clula do msculo liso (BREDT, 1999). A principal funo do xido ntrico no msculo liso promover uma vasodilatao, dessa forma o fluxo sangneo no vaso aumentado, e conseqentemente temos aumentado o estresse de cisalhamento. A NOS possui apenas trs isoformas conhecidas, a saber: a neuronal (nNOS), a endotelial (ecNOS) e a forma induzida (iNOS). As duas primeiras so identificadas pelas clulas neuronais e endoteliais, respectivamente, j a terceira expressa em numerosos tipos de clulas em resposta a um processo inflamatrio, por exemplo (FUJII et al, 1998). Muitos estudos tm evidenciado a participao do xido ntrico na vasodilatao e no crescimento capilar atravs da estimulao eltrica no nervo fibular de ratos (SUN et al, 1994 e 2002; HUDLICK et al, 2000; MILKIEWICZ et al, 2005; TATCHUM-TALOM et al, 2000) e de coelhos (BUCKWALTER et al, 2003). Sun et al (1994), observaram que em sries dirias de exerccio de curta durao, ocorria aumento da expresso de xido ntrico e da conseqente vasodilatao no msculo esqueltico de ratos. Observou-se ainda que a inibio da NOS pela administrao de 10-4 M N-nitro-L-arginina (L-NAME, inibidor da NOS) diminui significativamente a resposta vasodilatadora acetilcolina. Este mesmo pesquisador, em um estudo mais recente (SUN et al, 2002), juntamente com seus colaboradores, observou o comportamento da vasodilatao mediada pelo NO, agora em exerccio crnico de at 18 semanas em ratos. Os resultados obtidos permitiram concluir que ocorreu aumento na dilatao das arterolas mesmo em exerccio crnico de longa durao. Estudo semelhante j havia sido desenvolvido por Hudlick et al (1999), entretanto usando a estimulao eltrica nos msculos dos ratos. Para verificar a importncia do xido ntrico no crescimento capilar, os ratos recebiam o inibidor da NOS (NG-Nitro-L-Arginina). Verificou-se aps o fim do perodo de estimulao (dois ou sete dias), que em funo da inibio da ao do xido

15 ntrico, houve tambm uma inibio no crescimento capilar, comprovando assim a participao do NO na angiognese muscular. Um recente estudo (MILKIEWICZ et al, 2005) demonstrou as interaes entre VEGF, VEGFR-2 (receptor do VEGF) e xido ntrico na induo da angiognese por estimulao eltrica em ratos. Os resultados desse trabalho indicaram que a inibio da NOS e conseqentemente do xido ntrico, fez diminuir a expresso do VEGF e VEGFR-2 em 2 e 4 dias de estimulao, mas no em 7 dias, j a relao capilar/fibra diminuda em todos os perodos, sugerindo que o aumento do estresse de cisalhamento, decorrente da ao do xido ntrico fator fundamental para a angiognese via VEGF apenas nos estgios iniciais, sendo assim, sua provvel contribuio para a angiognese em longos perodos de tempo deve ocorrer por outras vias, que no a do VEGF e VEGFR-2. Em situaes patolgicas, como por exemplo, na isquemia muscular, o NO alivia as condies de fluxo sanguneo na realizao do exerccio fsico em coelhos (BUCKWALTER et al, 2002) se comparado com o exerccio realizado em isquemia com o bloqueio da NOS, por administrao do bloqueador LNAME. Esses resultados indicam que o xido ntrico auxilia na melhoria do fluxo sanguneo, tambm quando ocorre uma isquemia.

2.4 Sistema Renina/Angiotensina (SRA)

Podemos entender o sistema renina/angiotensina, como sendo uma srie de reaes que tem por finalidade regular a absoro e reabsoro de lquidos e a presso arterial. Em linhas gerais, essas reaes ocorrem da seguinte maneira: a renina (enzima liberada principalmente pelo rim) age em uma protena sintetizada principalmente no fgado, denominada angiotensinognio. Dessa forma produzida a angiotensina I, um decapeptdeo. Ao sofrer a ao da enzima conversora da angiotensina (ECA) se transforma no octapeptdeo

16 angiotensina II. Finalmente, a angiotensina II que vai promover o efeito necessrio de vasoconstrio ou vasodilatao. Os dois receptores para a angiotensina II so o AT1, que promove vasoconstrio e o AT2, que promove vasodilatao. Sempre se soube que havia somente o sistema renina angiotensina circulante, ou seja, a angiotensina II caia na corrente sangnea e agia como hormnio nos diferentes tecidos (SRA circulante), entretanto, descobriu-se que tambm havia produo de todos os componentes do sistema reninaangiotensina no tecido (SRA tecidual) (GREENE e AMARAL, 2002). Um dos primeiros estudos que trataram da relao entre a angiotensina II e a expresso gnica dos fatores de crescimento foi realizado por Williams (1995). Nesse estudo, foi verificado, in vitro, numa cultura de clulas endoteliais do tecido da aorta, que o bloqueio do receptor AT1 inibia a expresso do RNAm para o fator de permeabilidade vascular (VPF). O VPF muito observado em disfunes endoteliais relacionadas a hipertenso e diabete melitus, e responsvel por aumentar a permeabilidade endotelial, alm de ser um potente fator mitognico. Dessa forma, sugere-se que a angiotensina II em sua interao com o receptor AT1, promove a proliferao de clulas, visto que no tecido analisado, a administrao do losartan (inibidor do AT1) impedia a expresso gnica do VPF. Linderman e Greene (2001), observaram a presena dos receptores AT1a e AT2 em quase todas as arterolas e vnulas e tambm na musculatura esqueltica de ratos (msculo cremaster). Foi o primeiro estudo cujos dados demonstraram diretamente a presena dos receptores da angiotensina II no apenas nos vasos, mas tambm nas fibras do msculo esqueltico. Essa relao entre a angiotensina II e a angiognese, tem sido observada tanto em conseqncias patolgicas (OTANI et al,1998; YOSHIJI et al, 2001) quanto em adaptaes fisiolgicas (AMARAL et al, 2001a e 2001b; TAMARAT et al, 2002). Otani et al (1998) investigaram o efeito da angiotensina II na expresso do receptor do VEGF e a angiognese capilar na retina de bois, dessa forma

17 demonstraram o papel angiognico do receptor AT1 da angiotensina II no processo de formao de vasos. Nesse sentido observou-se que ao se bloquear o receptor AT1 houve uma significante inibio do RNAm para o receptor KDR/Flk-1 (VEGFR2), que o receptor do VEGF; o mesmo no ocorreu ao se bloquear o receptor AT2. Esse estudo pode indicar que a angiotensina II contribui para a atividade angiognica induzida pelo VEGF por aumentar a transcrio gnica do receptor KDR/Flk-1. Para entender melhor o papel do sistema renina/angiotensina, os estudos no se limitaram ao bloqueio do receptor da angiotensina II. Um exemplo disso foi o estudo realizado por Yoshiji et al (2001), onde atravs da administrao de inibidores da enzima conversora da angiotensina (ECA), verificou-se a diminuio do tumor em ratos, alm da diminuio da angiognese e da expresso do RNAm e da proteina VEGF. O estudo sugere que o inibidor da ECA age independentemente da inibio do receptor AT1, uma vez que, foram realizados os bloqueios da ECA pela administrao de perindopril, temocapril e captopril, e o bloqueio do AT1, pelo losartan e candesartan. A comparao entre eles indicou que nenhum dos inibidores de AT1 teve resultados significantes no que diz respeito inibio do desenvolvimento do tumor, diferentemente da inibio da ECA, que promoveu diminuio significativa. Uma clara evidncia da participao do sistema renina/angiotensina na expresso do VEGF e na angiognese foi demonstrada por Amaral et al. (2001a), em um interessante estudo com ratos que apresentavam baixa atividade da renina no plasma (Dahl S). Nesse estudo foram comparadas as respostas angiognicas entre ratos Dahl S e ratos que receberam o gene da renina de uma cepa de ratos com o gene funcionante, ambos sob estimulao eltrica. Os resultados indicaram que o grupo geneticamente modificado, aps a estimulao eltrica, apresentou aumento na expresso do VEGF e da angiognese, quando comparado com o grupo que no recebeu o gene. Um outro grupo de ratos recebeu o gene, entretanto, teve a participao do sistema renina/angiotensina bloqueada pela administrao de lisinopril, e desse modo, tambm teve atenuada a resposta angiognica. Pode-se sugerir, portanto, a

18 partir desse estudo, que a transferncia do gene da renina para o grupo de ratos Dahl S restaura a expresso do VEGF e a angiognese. Essa mesma pesquisadora, em um outro estudo publicado no mesmo ano (AMARAL et al., 2001b), analisou o comportamento da angiognese mediada pela angiotensina II e VEGF em treinamento fsico de curta durao. Nesse estudo observou-se que tanto o VEGF quanto a angiognese so inibidos com a administrao de captopril (bloqueador da ECA) e losartan (bloqueador do AT1) em ratos. Dessa forma fica evidenciada a participao da angiotensina II e do receptor AT1 na angiognese mediada pelo exerccio fsico. Tamarat, et al (2002), observaram que o tratamento com Ang II potencializou a angiognese em situao de isquemia induzida por ocluso da artria femoral em ratos, em funo do aumento da ao desta no receptor AT1. Foi observado tambm que a Ang II aumenta a atividade da eNOS, sugerindo haver um envolvimento entre a Ang II e a via NO na angiognese, ou seja, alm da estimulao independente do VEGF, parece que a Ang II estimula a angiognese por meio do xido ntrico. Dessa maneira, a literatura parece indicar que o exerccio fsico ou a estimulao eltrica e algumas patologias relacionadas ao sistema renina/angiotensina, so estmulos capazes de aumentar a produo da angiotensina II, que age no receptor AT1, promovendo o aumento do VEGF, que acaba por iniciar a angiognese.

2.5 Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF)

O fator de crescimento endotelial de vasos (VEGF) considerado o mais potente fator angiognico conhecido (FERRARA e DAVIS-SMITH, 1997). O VEGF derivado das clulas endoteliais das artrias, veias e vasos linfticos, e no responsvel apenas pela proliferao de clulas, mas tambm

19 por sua sobrevivncia. uma glicoprotena do tamanho de 45 KD, com caractersticas bsica e alta afinidade pela heparina. Podemos encontr-lo em diferentes isoformas. Inicialmente eram descritos o VEGF121, VEGF165, VEGF189 e VEGF206. Mais recentemente tem sido includos o VEGF145 e o VEGF183. O VEGF121 uma protena fracamente acidificada e livremente difundida; o VEGF165 uma protena com caractersticas bsicas, tambm secretada, embora grande poro permanece na superfcie celular e na matriz extracelular; o VEGF189 e o VEGF206 so quase completamente separados da matriz extracelular (FERRARA, 2001). As vrias isoformas do VEGF diferem-se na maneira de se tornarem disponveis para as clulas: difundindo-se livremente pelas clulas endoteliais (VEGF121 e VEGF165) ou por ativao das proteases ou quebra das isoformas (VEGF189 e VEGF206). E diferem-se tambm pelas formas de desempenharem seu papel orgnico (FERRARA, 2001). So dois os receptores do VEGF conhecidos, com alta afinidade de ligao: Flt-1 (VEGFR-1) e Flk-1/KDR (VEGFR-2). Ambos so receptores que possuem sete imunoglobulinas (Ig)-like que agem no domnio extracelular, alm de uma nica regio de transmembrana e uma tirosina kinase (TK), interrompendo a transmenbrana. Dessa forma, agem intracelularmente via tirosina kinase (FERRARA, 2001). Existem evidncias de que os membros da famlia gentica do VEGF desempenham papel fundamental no crescimento e diferenciao da rede vascular. Dessa forma, na ltima dcada, muitos trabalhos tm sido feitos para entender melhor o desempenho desenvolvido por estes. interessante observar, portanto, que os mecanismos envolvidos na angiognese, convergem todos para a estimulao da expresso da protena VEGF, como foi visto na discusso da hipxia, do fluxo sangneo, do xido ntrico e do sistema renina/angiotensina. Nesse sentido, muitos dos estudos citados acima, por meio de diversas formas de induzir a proliferao de clulas, acabaram por verificar o aumento da expresso do VEGF (AMARAL et al, 2001a; AMARAL et al, 2001b; AMARAL et al, 2005; BIROT, 2003; BROWN e

20 HUDLICK, 2003; FOGARTY et al, 2004; GUSTAFSSON et al, 1999; GUSTAFSSON e KRAUS, 2001; GUSTAFSSON et al, 2001; GUSTAFSSON et al, 2002; JENSEN et al, 2004; KUO et al, 1999; MILKIEWICZ et al, 2001; MILKIEWICZ et al, 2005; OLFERT et al, 2001; OTANI et al, 1998; RICHARDSON et al, 2000; RIVILIS et al, 2002; SUZUKI, 2002; SUSUKI, 2004; TAMARAT et al, 2002; TUDER et al, 1995; YOSHIJI et al, 2001; ZHENG et al, 2001). Pensando no exerccio fsico como um estmulo capaz de aumentar a expresso do VEGF, podemos encontrar na literatura muitos estudos que nos permitem observar a importncia dele (AMARAL et al, 2001b; AMARAL et al, 2005; BIROT, 2003; FOGARTY et al, 2004; GUSTAFSSON et al, 1999; GUSTAFSSON e KRAUS, 2001; GUSTAFSSON et al, 2001; GUSTAFSSON et al, 2002; JENSEN et al, 2004; RICHARDSON et al, 2000; SUZUKI, 2002; SUSUKI, 2004). Gustafsson et al (1999) observaram que em uma nica sesso de exerccio de resistncia para membros inferiores realizada em humanos, o aumento na expresso do RNAm para o VEGF chega a 178%. Neste estudo, foi analisado no s o RNAm para o VEGF, mas tambm para outros fatores de crescimento: HIF 1, HIF 1 e fibroblastic growth factor 2 (FGF-2), sendo que entre esses fatores, o nico a apresentar aumento significativo foi o HIF 1. O exerccio foi realizado em condies normais de fluxo e em condies de isquemia induzida por presso externa, entretanto no foi observada diferena significativa entre as duas formas. Os resultados encontrados indicam que pode haver uma influncia do HIF 1 no aumento da expresso gnica do VEGF na induo pelo exerccio fsico, uma vez que houve correlao entre o aumento do RNAm do VEGF e as mudanas no HIF 1 e HIF 1. Um estudo que observou no somente o exerccio agudo, mas tambm o treinamento, foi o realizado por Jensen et al (2004). Nesse estudo foi observado o comportamento da expresso das diferentes isoformas do VEGF aps uma srie de exerccios de membros inferiores realizados em humanos, durante quatro semanas de treinamento. Os indivduos foram separados em treinados e

21 sedentrios, e os resultados permitiram observar o aumento do RNAm para as isoformas do VEGF, principalmente para o VEGF165, aquele mais relacionado angiognese, sobretudo nos indivduos do grupo de sedentrios, sendo observado tambm que, quatro semanas de treinamento atenuam o aumento dessa isoforma. O aumento na expresso do RNAm para o VEGF durante o exerccio, tambm foi observado em exerccio agudo, com uma nica srie de movimento de extenso do joelho, em indivduos no estado treinado e sedentrio aps uma hora da realizao do exerccio, entretanto sendo atenuado em oito semanas (RICHARDSON et al, 2000). A concluso dos dados desse estudo sugere que o aumento do RNAm para o VEGF so atenuados nos indivduos treinados, devido as adaptaes promovidas pelo exerccio e pelo prprio VEGF, como a angiognese, por exemplo, responsvel por melhorar a capacidade fsica e de distribuio de nutrientes para os tecidos, dessa forma, prope um feedback negativo para o VEGF. Estabelecendo uma relao entre VEGF, exerccio e hipertenso arterial, interessante citar o estudo desenvolvido por Fogarty et al (2004). Neste trabalho, o treinamento fsico foi aplicado em animais (porcos), que tiveram a ocluso da artria coronria e os resultados, com relao a vasodilatao, foram comparados com o controle, para que fosse possvel compreender melhor essa funo do VEGF. Assim, foram estabelecidos quatro grupos: sedentrios sem ocluso; sedentrios com ocluso; treinados sem ocluso e treinados com ocluso. Somado a isso houve tambm a administrao do bloqueador da NOS (L-NMMA) para verificar o papel do NO na vasodilatao. Aps o treinamento houve maior aumento na vasodilatao no grupo treinado com ocluso da coronria, devido induo pelo VEGF/NO. A inibio da NOS diminuiu, mas no por completo, a vasodilatao aps o treinamento, indicando que a produo do NO estimulada pelo exerccio potencializa a vasodilatao, mas o VEGF tambm desenvolve seu papel vasodilatador, visto que na presena do LNMMA, o grupo sedentrio com ocluso no teve diminuda sua vasodilatao. O achado mais importante desse estudo a indicao de que o VEGF induzido

22 pelo exerccio tambm responsvel pela vasodilatao, e sendo assim, tem-se mais um indcio da importncia desse fator no tratamento da hipertenso arterial. Outro exemplo do benefcio do exerccio e do VEGF para o tratamento de problemas do corao foi o estudo realizado por Gustafsson et al (2001). Durante oito semanas, pacientes com distrbios cardacos realizaram um programa de exerccio fsico, que resultou em aumento do RNAm e da protena VEGF no msculo esqueltico. Como a angiognese induzida pelo VEGF, uma melhor distribuio sangnea perifrica seria uma resposta fisiolgica positiva ao exerccio fsico e muito importante no tratamento de pacientes com problemas cardacos.

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CONCLUSO

Podemos dizer que o VEGF o responsvel por disparar a resposta angiognica (FERRARA, 2001), apesar de no garantir a manuteno do aumento da densidade capilar (KUO et al, 1999; AMARAL et al, 2005). Dessa forma, a manuteno de um programa de atividade fsica se faz necessria, no sentido de no se perder os benefcios conseguidos pelo exerccio. A prtica saudvel de exerccios fsicos regulares teria que ser incorporada ao estilo de vida de todas a pessoas, e mais ainda populao hipertensa. A importncia do exerccio fsico a esse tipo de populao no se restringe apenas aos benefcios relacionados s adaptaes fisiolgicas conseguidas; importante salientar que os recursos farmacolgicos tambm conseguem todos os efeitos necessrios para a manuteno da sade, da mesma forma que se consegue com a implementao sistematizada de um programa de exerccios fsicos, entretanto, evidente que os ajustes fisiolgicos conseguidos com o exerccio no trazem consigo os efeitos colaterais inerentes ao uso de frmacos. Concluiu-se que todos devem estar convencidos dos benefcios do exerccio fsico, entretanto, evidente que ainda h uma distncia muito grande entre o que produzido cientificamente e o que atinge a populao em geral. necessrio, antes de tudo, encurtar o espao entre a pesquisa e a prtica profissional, principalmente na educao fsica, que ainda carece de profissionais mais comprometidos com a aplicao prtica e esclarecimento sobre o que se produzido cientificamente nesta rea, para que dessa forma, ambos (pesquisa e prtica profissional) avancem juntos. Portanto, esta breve reviso literria, procurou apresentar alguns dos principais pesquisadores envolvidos em trabalhos com seres humanos e animais, nos quais so avaliadas as respostas fisiolgicas ao exerccio fsico, e que tm contribudo em muito com a pesquisa e com o avano no tratamento da hipertenso arterial.

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