Monografias - Farmacos Utilizados No Sistema Endocrino

FARMACOLOGIA APLICADA À FARMÁCIA MAGISTRALMonografias dos medicamentos de uso corrente

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FÁRMACOS UTILIZADOS NO SISTEMA ENDÓCRINO

Evidências Farmacológico-Clínicas:

Lenita Wannmacher

Monografias:

Ana Paula Barroso HoferCarla Beatrice Crivellaro Gonçalves Christiane dos Santos TeixeiraClaudia Garcia Serpa Osorio-de-CastroTatiana Chama Borges Luz

ConteúdoANTIDIABÉTICOS..........................................................................................................6

INTRODUÇÃO.........................................................................................................6

BENEFÍCIO DEFINIDO............................................................................................8

Controle glicêmico intensivo versus convencional............................................8

Controle intensivo versus convencional de pressão arterial............................9

Insulinas no tratamento de diferentes tipos de diabetes.................................11

Sulfoniluréias de segunda geração no tratamento de diabetes tipo 2...........12

Biguanidas no tratamento de obesos com diabetes tipo 2..............................12

BENEFÍCIO PROVÁVEL.......................................................................................13

Intervenções não medicamentosas na prevenção primária de diabetes tipo 2................................................................................................................................13

Inibidores da alfa-glicosidase no tratamento de diabetes tipos 1 e 2............14

BENEFÍCIO DESCONHECIDO.............................................................................15

Análogos de insulina no tratamento de diabetes tipo 1...................................15

Agentes secretagogos de insulina no tratamento de diabetes tipo 2............15

NECESSIDADE DE AVALIAÇÃO ENTRE BENEFÍCIO/RISCO...........................16

Controle intensivo de hiperglicemia em pessoas com freqüentes episódios de hipoglicemia....................................................................................................16

SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO..........................................................................16

Associação de insulina a sulfoniluréias em pacientes com diabetes tipo 1..16

Glitazonas no tratamento de diabetes tipo 2.....................................................17

HORMÔNIOS DA TIREÓIDE........................................................................................18

INTRODUÇÃO.......................................................................................................18

BENEFÍCIO DEFINIDO..........................................................................................19

Em hipotireoidismo e cretinismo........................................................................19

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Terapia supressiva de nódulo solitário benigno...............................................20

NECESSIDADE DE AVALIAÇÃO BENEFÍCIO/RISCO........................................20

Em hipotireoidismo subclínico...........................................................................20


Em bócio simples.................................................................................................22

Prevenção de distúrbio de desenvolvimento neurológico em prematuros. . .23

ANTITIREOIDIANOS....................................................................................................23

INTRODUÇÃO.......................................................................................................23

BENEFÍCIO DEFINIDO..........................................................................................24

Em hipertireoidismo.............................................................................................24

Em hipertireoidismo na gestação e na lactação...............................................26


Em crise tireotóxica.............................................................................................27

Terapia coadjuvante de cirurgia.........................................................................27


Terapia coadjuvante de radioterapia..................................................................28

FÁRMACO UTILIZADO PARA ABLAÇÃO DA TIREÓIDE..........................................29

INTRODUÇÃO.......................................................................................................29


Tratamento de hipertireoidismo.........................................................................30

Tratamento da oftalmopatia de Graves..............................................................31

Tratamento de metástases de câncer de tireóide.............................................32

AVALIAÇÃO DE RISCO/BENEFÍCIO...................................................................32

Ablação de restos de carcinoma diferenciado de tireóide após tireoidectomia................................................................................................................................32


Tratamento de hipertireoidismo na gestação e na lactação............................33

MONOGRAFIAS...........................................................................................................34

GLIBENCLAMIDA.....................................................................................................34

Sinonímia..............................................................................................................34

Mecanismo de ação.............................................................................................34

Indicações.............................................................................................................34

Contra-indicações................................................................................................34

Precauções...........................................................................................................34

Reações adversas................................................................................................35

Interações medicamentosas...............................................................................35

Farmacocinética...................................................................................................36

Prescrição / Cuidados de administração...........................................................36

Formas farmacêuticas.........................................................................................36Página | 3

Aspectos farmacêuticos......................................................................................37

INSULINA HUMANA (ISÓFANA).............................................................................37

Sinonímia..............................................................................................................37


Indicações.............................................................................................................37


Precauções...........................................................................................................38





Formas farmacêuticas.........................................................................................40


INSULINA HUMANA (REGULAR)............................................................................41

Sinonímia..............................................................................................................41


Indicações.............................................................................................................41


Precauções...........................................................................................................41







IODO RADIOATIVO..................................................................................................46

Sinonímia..............................................................................................................46


Indicações.............................................................................................................46


Precauções...........................................................................................................47







LEVOTIROXINA........................................................................................................49

Sinonímia..............................................................................................................49

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Indicações.............................................................................................................50


Precauções...........................................................................................................50







METFORMINA..........................................................................................................53


Indicações.............................................................................................................53


Precauções...........................................................................................................53




Prescrição/Cuidados de administração.............................................................54



METIMAZOL.............................................................................................................55

Sinonímia..............................................................................................................55


Indicações.............................................................................................................55


Precauções...........................................................................................................55







PROPILTIOURACILA...............................................................................................57

Sinonímia..............................................................................................................57


Indicações.............................................................................................................58


Precauções...........................................................................................................58

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ANTIDIABÉTICOS

Lenita Wannmacher

INTRODUÇÃO

A prevalência de diabetes melito continua crescendo rapidamente nos diferentes países, constituindo-se em permanente desafio para o atendimento médico e os sistemas de saúde1. Apesar dos novos métodos de prevenção e tratamento, orientados por extensa pesquisa na área, não há sinais de que a morbidade e a mortalidade da doença estejam em declínio2. Na verdade, estima-se que o número de diabéticos (110 milhões em 1994) cresça para 221 milhões em 20103. Para isso parecem contribuir a alta prevalência de obesidade e a falta de atividade física nas populações urbanas ocidentais, indubitáveis fatores de risco para o desenvolvimento de diabetes.

A desigualdade de acesso a tratamento e a inadequada aplicação das medidas de controle da doença continuam a obstruir o encaminhamento de soluções3.

Aqui serão discutidos os medicamentos indicados para o controle dos quatro subtipos de diabetes melito: tipo 1 (deficiência absoluta de insulina), tipo 2 (resistência à insulina, deficiência relativa de insulina ou defeito de secreção de insulina), tipo 3 (defeitos genéticos da função das células beta-pancreáticas ou da ação de insulina e doenças do pâncreas exócrino) e tipo 4 (diabetes gestacional). Explicitá-los significa ter alvos mais específicos para os tratamentos, com eventuais melhores desfechos4.

O curso clínico de diabetes mudou dramaticamente nos tempos modernos. O advento de insulina há oitenta anos e de antibióticos permite hoje quase 100 % de sobrevivência em 10 anos a partir do estabelecimento do diagnóstico5. Essa maior longevidade levou ao aparecimento de complicações crônicas da doença, subdivididas em macro e microvasculares, imprimindo perfil bem diferente de morbimortalidade. Problemas cardiovasculares e renais tornaram-se as causas mais freqüentes de morte. Cegueira e amputação de membros inferiores passaram a determinar a invalidez de muitos pacientes.

Por isso, o enfoque contemporâneo não se reduz ao controle glicêmico para obtenção de melhoria dos distúrbios metabólicos que caracterizam a doença. Ao contrário, estende-se à prevenção primária e secundária das complicações da doença, avaliando também o diabetes como importante fator de risco para doença cardiovascular.

Para alcance de tal alvo, tem-se polemizado sobre a necessidade de controle intenso da glicemia versus o tratamento convencional, bem como sobre a pertinência de reduzir níveis pressóricos abaixo do habitual em diabéticos hipertensos.

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Em relação ao primeiro aspecto, o estudo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)6 evidenciou o benefício da intervenção no surgimento das complicações microvasculares em diabéticos tipo 1 (prevenção primária) e na progressão dessas condições (prevenção secundária). O aumento da longevidade e a melhora da qualidade de vida suplantaram os mais altos custos desta estratégia e a dificuldade de seu cumprimento pelos pacientes.

Adesão a tratamento intensivo, necessária e difícil, deve ser estimulada, mediante técnicas que levem em conta os benefícios de vida, vistos pela óptica do próprio paciente7.

Manejam-se dieta, atividade física, esquemas flexíveis de administração diária de insulina e/ou uso de antidiabéticos orais para obter concentrações séricas de glicose tão próximas quanto possível das encontradas em não-diabéticos8.

Os desfechos de real interesse medidos após variados tratamentos têm sido: sobrevida, qualidade de vida, resultados agudos (sobre sintomas, hiperglicemia, cetoacidose, coma hiperosmolar), prevenção e redução na progressão de complicações clínicas a longo prazo (retinopatia, nefropatia, neuropatia periférica, neuropatia autonômica, infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico, doença vascular periférica), minimização de efeitos adversos (hipoglicemia e ganho de peso), além do impacto físico, emocional e social da doença e do tratamento para o indivíduo e sua família8.

À luz do conhecimento contemporâneo, serão analisadas e categorizadas as evidências sobre as intervenções modernas em diabetes melito.

Referências bibliográficas:

1. Orchard T. Diabetes: a time for excitement – and concern. BMJ 1998; 317: 691-92.

2. Amos AF, McCarthy DJ, Zimmer P. The rising of global burden of diabetes and its complications: estimates and projections to the year 2010. Diabetic Med 1997; 14 (suppl 5): S1-S5.

3. Griffin SJ. The management of diabetes. BMJ 2001; 323: 946-47.

4. Wareham NJ, O´Rahilly S. The changing classification and diagnosis of diabetes. New classification is based on pathogenesis, not in insulin dependence. BMJ 1998; 317: 359-60.

5. Krolewski AS, Warram JH. Epidemiology of late complications of diabetes. In: Kahn CR, Weir GC editors.. Joslin's diabetes mellitus. 13th ed. Philadelphia: Lea & Febiger, 1994. p. 605-19.

6. Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: 977-86.

7. Wolpert HA, Anderson BJ. Management of diabetes: are doctors framing the benefits from the wrong perspective? BMJ 2001; 323: 994-96.

8. Herman WH. Clinical Evidence. Glycaemic control in diabetes. BMJ 1999; 319: 104-06.

Evidências sobre intervenções com antagonistas H2

Benefício definido

Controle glicêmico intensivo versus convencional em diabetes tipo 1 (complicações microvasculares e neuropáticas) e diabetes tipo 2 (complicações microvasculares, infarto do miocárdio e morte relacionada ao diabetes)Controle intensivo versus convencional de pressão arterial em diabetes tipo 2 (complicações macrovasculares)Insulinas no tratamento de diferentes tipos de diabetes

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Sulfoniluréias de segunda geração no tratamento de diabetes tipo 2Biguanidas no tratamento de obesos com diabetes tipo 2

Benefício provável

Intervenções não medicamentosas na prevenção primária de diabetes tipo 2Inibidores da alfa-glicosidase no tratamento de diabetes tipos 1 e 2

Benefício desconhecido

Análogos de insulina no tratamento de diabetes tipo 1Agentes secretagogos de insulina no tratamento de diabetes tipo 2

Necessidade de avaliação entre benefício/risco

Controle intensivo de hiperglicemia em pessoas com freqüentes episódios de hipoglicemia

Sugerida ineficácia/risco

Associação de insulina a sulfoniluréias em pacientes com diabetes tipo 1Associação de metformina a sulfoniluréias em pacientes com diabetes tipo 2 não responsivos à monoterapiaGlitazonas no tratamento de diabetes tipo 2

BENEFÍCIO DEFINIDO

Controle glicêmico intensivo versus convencional

Em metanálise1 de uma revisão sistemática e 16 ensaios clínicos, realizados em diabéticos tipo 1, evidenciou-se benefício do tratamento intensivo sobre retinopatia, neuropatia e nefropatia.

Estes dados foram confirmados pelo Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)2 - ensaio clínico multicêntrico, randomizado, prospectivo, realizado em 1441 pacientes com diabetes tipo 1, com seguimento de 6,5 anos – que randomizou pacientes para receber insulina em 3 ou mais injeções diárias ou bomba de infusão (controle intensivo) ou 1 ou 2 injeções diárias (tratamento convencional). Demonstrou benefício (prevenções primária e secundária) sobre complicações microvasculares e neuropáticas (ver quadro abaixo), o qual persiste por 4 anos, mesmo que o controle estrito tenha sido suspenso3. Também houve diminuição de menor magnitude em complicações macrovasculares (redução de RR de 41% ;IC95%: 10%-68%), talvez pelo fato de os pacientes incluídos estarem em faixa etária em que tais eventos são raros. Nesse estudo a incidência de morte foi igual nos dois grupos.

Desenvolvimento e progressão de complicações microvasculares e neuropáticas em diabéticos tipo 1 submetidos a controle glicêmico intensivo(dados do DCCT)

Progressão de retinopatia

↓ de risco de 54%

OR (IC95%) 0,39 (0,28-0,55)

NNT (IC95%) 5 (4 a 7)

Desenvolvimento de retinopatia

↓ risco de 76%

OR (IC95%) 0,22 (0,14-0,36)

NNT (IC95%) 6 (5 a 7)

Desenvolvimento (↓ de risco 34%) e

progressão de nefropatia (↓ de risco de

43%)

OR (IC95%) 0,50 (0,39-0,63)

NNT (IC95%) 7 (6 a 11)

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Desenvolvimento e progressão de

neuropatia (↓ de risco de 60%)

OR (IC95%) 0,36 (0,24-0,54)

NNT (IC95%) 13 (11 a 18)

O resultado do controle intensivo da glicemia em pacientes com diabetes tipo 2 foi avaliado no estudo Kumamoto 4 - prospectivo, de intervenção, com seguimento de 6 anos, que randomizou 110 pacientes que necessitavam insulina. Houve redução de retinopatia e nefropatia no grupo intervenção.

O estudo UKPDS5 de número 35, abrangendo 4585 pacientes com diabetes tipo 2, comprovou a associação de hiperglicemia com a incidência de complicações micro e macrovasculares. A redução da hemoglobina glicosilada (média de 7%), comparada com o valor médio obtido com tratamento convencional (7,9%), determinou menor risco de mortes relacionadas a diabetes (21%), infarto do miocárdio (14%) e complicações microvasculares (37%). Estes resultados confirmaram os previamente vistos em dois estudos do mesmo grupo de investigadores.

Os diferentes artigos do grupo britânico de estudo de diabetes (UKPDS) têm sido alvo de críticas metodológicas 6,7. Seus críticos advogam que os resultados desses estudos não justificam o tratamento agressivo do diabetes tipo 2. Outros autores, na mesma sessão de educação e debate, vêm em defesa do rigorismo científico do grupo UKPDS.


1. Wang MJ, Lau J, Chalmers TC. Meta-analysis of effects of intensive blood glucose control on late complications of type 1 diabetes. Lancet 1993; 341: 1306-09.


3. DCCT Research Group Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. The Diabetes Control and Complications Trial/ Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. N Engl J Med 2000; 342: 381-89.

4. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, et al. Intensive insulin therapy prevents the progresión of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28: 103-17.

5. Stratton IM, Addler AI, Neil AW, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-12.

6. McCormack J, Greenhalgh T. Seeing what you want to see in randomized controlled trials: versions and perversions of UKPDS data. BMJ 2000; 320: 1720-23.

7. Ewart RM. The case against aggressive treatment of type 2 diabetes: critique of the UK prospective diabetes study. BMJ 2001; 323: 854-58.

Controle intensivo versus convencional de pressão arterial

No estudo de Parving e colaboradores1 - em 45 diabéticos tipo 1, com diminuição de filtração glomerular e albuminúria proporcionais à elevação da PA - o controle da HAS acarretou diminuição da queda mensal de valores de depuração renal e da taxa de excreção renal de albumina em 50%, conforme visto em seguimento de 6 anos. Seis pacientes foram tratados somente com diuréticos e 36 receberam diuréticos associados a metoprolol, captopril, metildopa, nifedipina e hidralazina.

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Inúmeros estudos apontam para o benefício de inibidores da enzima de conversão de angiotensina (IECA), independentemente de seu efeito anti-hipertensivo, o qual foi observado em diabéticos normotensos com aumento na excreção de albumina e mesmo proteinúria.

Ensaio clínico randomizado2, com duração de 8 anos, confirmou a preservação da filtração glomerular e a prevenção de nefropatia diabética em pacientes com diabetes tipo 2 sob uso de captopril.

Lewis e colaboradores3 – em estudo randomizado, duplo-cego, com acompanhamento de 4 anos, realizado em 409 diabéticos de tipo 1 com proteinúria e insuficiência renal leve - mostraram que captopril diminuiu o tempo necessário para dobrar o valor da creatinina sérica em 48% dos pacientes e reduziu desfechos combinados de morte, diálise e transplante renal em 50%.

Em pessoas com diabetes tipo 2 há maior incidência de doenças cardiovascular, cerebrovascular e renal do que na população em geral. A hipertensão arterial é mais comum nos diabéticos, constituindo-se em fator de risco para infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico.

O estudo observacional4, multicêntrico e prospectivo UKPDS de número 36, realizado em 4801 pacientes com diabetes tipo 2, mostrou que o controle intensivo da pressão arterial sistólica reduziu o risco de complicações micro e macrovasculares. O descenso de cada 10 mmHg na pressão sistólica média correspondeu a reduções em mortalidade (15%), infarto do miocárdio (11%) e complicações microvasculares (13%). O risco foi mais baixo nos pacientes que atingiram níveis de pressão sistólica inferiores a 120 mmHg.

O controle sistemático com betabloqueador (atenolol) ou IECA (captopril) – visando atingir pressão arterial inferior a 150/85 mmHg - reduziu eventos macrovasculares em diabetes tipo 2 (UKPDS 39)5. Ambos os fármacos diminuíram similarmente a PA. Mesma proporção de pacientes exigiu o uso de três ou mais fármacos para controlar a pressão no nível desejado. Após 9 anos, houve deterioração de retinopatia e aparecimento de albuminúria de forma similar nos grupos tratados com os dois anti-hipertensivos. Não se confirmou a idéia de que os inibidores da ECA tenham efeito protetor renal específico.

Uma preocupação pertinente é o acréscimo do custo do tratamento intensivo versus o convencional. Assim, realizou-se análise de custo-efetividade a respeito do melhor controle de pressão arterial em diabéticos de tipo 2 (UKPDS 40)6. A análise levou em conta necessidade de recursos de saúde em cada tipo de abordagem e no tratamento das complicações, tempo de vida livre de complicações e anos ganhos de vida. Concluiu-se que o tratamento intensivo reduz o custo das complicações, aumenta o intervalo sem complicações e a sobrevida e tem custo-efetividade favorável.


1. Parving H-H, Jacobsen P, Rossing K, et al. Benefits of long-term antihypertensive treatment on prognosis in diabetic nephropathy. Kidney Int 1996; 49: 1778.

2. Mathiesen ER, Hommel E, Hansen HP, Smidt UM, Parving HH. Randomised controlled trial of long term efficacy of captopril on preservation of kidney function in normotensive patients with insulin dependent diabetes and microalbuminuria. BMJ 1999; 319: 24-25.

3. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, et al. for the Collaborative Study Group. The effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993; 329: 1456.

4. Stratton IM, Addler AI, Neil AW, et al. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 412-19.

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5. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998; 317: 713-20.

6. UK Prospective Diabetes Study Group. Cost effectiveness analysis of improved blood pressure control in hypertensive patients with type 2 diabetes: UKPDS 40. BMJ 1998; 317: 720-26.

Insulinas no tratamento de diferentes tipos de diabetes

É indiscutível o benefício advindo do uso de insulina nos diferentes tipos de diabetes. Em diabetes tipo 1 é o medicamento que repõe a deficiência absoluta do hormônio endógeno. No de tipo 2, é usada quando dieta e antidiabéticos orais não foram suficientes para o controle da glicemia e, de maneira transitória, em gestação, lactação e condições de estresse (cirurgias, traumas).

No estudo DCCT1 que avaliou pacientes com diabetes tipo 1, insulina (3 ou mais injeções diárias ou bomba de infusão) mostrou definido benefício em prevenção primária e secundária de complicações microvasculares e macrovasculares.

No UKPDS 33, realizado em pacientes com diabetes tipo 2, a insulina em regime intensivo causou a mesma proteção. Apesar de estarem arrolados pacientes com mais idade e, por isso, mais propensos à hipoglicemia, insulina não determinou aumento de infarto do miocárdio e de outros eventos cardiovasculares, talvez porque o período de 10 anos de seguimento seja insuficiente para demonstrar desenvolvimento de lesão ateromatosa2.

Formulações de insulina, métodos e vias de administração e esquemas de tratamento constituem os aspectos que mudaram modernamente3.

Há nova proposta para administrar insulina em pacientes com diabetes gestacional e pré-gestacional. Ensaio clínico4 randomizado e controlado avaliou a administração de insulina duas vezes ao dia versus quatro vezes ao dia. O segundo esquema melhorou o controle glicêmico e os eventos perinatais (hipoglicemia e hiperbilirrubinemia nos recém-nascidos), sem aumentar riscos hipoglicêmicos para a mãe.

Frente aos novos alvos de tratamento, visando as complicações crônicas, pacientes com tipos 1 e 2 de diabetes necessitam insulina mais precoce e agressivamente3.

Conclusão: Todas as formulações de insulina humana (regular e isófana) são consideradas como medicamentos de referência, pela flexibilidade que permitem aos esquemas de administração e pelo menor índice de alergenicidade.



2. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. (UKPDS 33) Lancet 1998; 352: 837-53.

3. Owens DR, Zinman B, Bolli GB. Insulins today and beyond. Lancet 2001; 358: 739-46.

4. Nachun Z, Bem-Shlomo I, Weiner E, Shalev E. Twice daily versus four times daily insulin dose regimens for diabetes in pregnancy: randomised controlled trial. BMJ 319; 319: 1223-27.

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Sulfoniluréias de segunda geração no tratamento de diabetes tipo 2

Sua eficácia no controle de sintomas de diabetes melito tipo 2 é incontestável. Todos os representantes deste grupo de antidiabéticos mostraram-se tão eficazes quanto insulina em reduzir risco de complicações microvasculares em diabetes tipo 2 (UKPDS 33)1. Nesse estudo, sulfoniluréias (clorpropamida, glipizida e glibenclamida) não aumentaram taxas de infarto do miocárdio ou morte relacionada ao diabetes. Em obesos, sulfoniluréias e insulina não superam os resultados da dieta na redução de desfechos maiores2.

Todos os representantes têm eficácia e toxicidade similares. A farmacocinética também é similar: todas se metabolizam no fígado e os metabólitos se excretam pelo rim. Embora tenham meias vidas curtas (3 a 5 horas), os efeitos hipoglicêmicos perduram por 12-24 horas, permitindo uma administração diária. Portanto, na seleção todas são intercambiáveis, preferindo-se a que é mais testada.

Conclusão: O medicamento de referência selecionado é glibenclamida, grandemente testada em estudos de porte.


1. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. (UKPDS 33) Lancet 1998; 352: 837-53.

2. Nathan DM. Some answers, more controversy, from UKPDS. United Kingdom Prospective Diabetes Study. Lancet 1998; 352: 832-33.

Biguanidas no tratamento de obesos com diabetes tipo 2

Em obesos, metformina usada para obter controle intensivo de glicemia mostrou-se significativamente melhor em reduzir eventos relacionados a diabetes (32%), morte por diabetes (42%) e mortalidade geral (36%) do que terapia convencional em diabetes tipo 2 (UKPDS 34)1. Associou-se com perda de peso e menor número de crises hipoglicêmicas. Assim, é considerada como primeira escolha em obesos (IMC>30) com diabetes tipo 2.

As reações adversas agudas mais freqüentes (20%) são digestivas (dispepsia, gosto metálico, anorexia e diarréia)2. Acidose láctica é rara, mas sua letalidade alcança 50%. Calcula-se que o risco esteja entre 5-9 casos/100.000 pacientes/ano3. A grande estratégia para evitar este efeito indesejável é obedecer às contra-indicações: insuficiências renal e hepática, história prévia de acidose láctica de qualquer causa, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica.

Conclusão: Metformina é o representante das biguanidas selecionado como medicamento de referência em obesos com diabetes tipo 2, pois foi o único agente eficaz em prevenir complicações macrovasculares nestes pacientes.


1. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. (UKPDS 34) Lancet 1998; 352: 854-65.

2. Anónimo. Efectos indeseados de los nuevos tratamientos de la diabetes. Butlletí Groc 2001; 14: 7-8.

3. Misbin RI, Green L, Stadel BV, et al. lactic acidosis in patients with diabetes treated with metformin. New Engl J Med 1998; 338: 265-66.

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BENEFÍCIO PROVÁVEL

Intervenções não medicamentosas na prevenção primária de diabetes tipo 2

Há muito tempo associa-se diabetes tipo 2 a fatores ambientais e comportamentais, dentre os quais se situam obesidade, hábitos dietéticos inadequados, falta de exercício físico regular, tabagismo e consumo de álcool. A maioria dos estilos de vida inadequados resulta da industrialização das sociedades1.

Intervenções multifatoriais são desejadas em diabetes tipo 2, mas representam um constante desafio. São de difícil adesão a longo prazo, embora haja o apelo de que as mudanças de estilo de vida são pouco onerosas, não apresentam efeitos adversos e promovem saúde e bem estar como um todo, conduzindo a melhor qualidade de vida.

Estudo chinês2, randomizado só para clínicas e não para indivíduos, verificou os efeitos de dieta e exercício em pessoas com intolerância à glicose, com vistas à redução de progressão para diabetes tipo 2. Cada intervenção isoladamente e sua associação reduziram significativamente o desenvolvimento de diabetes.

Em 2001 publicaram-se os resultados de ensaio clínico randomisado finlandês3, situado no projeto comunitário North Karelia. Em 522 pessoas de meia idade, com sobrepeso e intolerância à glicose, a instituição de mudanças de estilo de vida (redução de peso, dieta com baixa ingestão de gorduras e aumento na ingestão de fibras, atividade física regular) reduziu em 58% o risco de desenvolver diabetes tipo 2 em quatro anos. A diminuição de peso foi discreta (3,5 kg no grupo intervenção versus 0,8 kg no grupo controle), mas a incidência cumulativa de diabetes depois de 4 anos foi de 11% e 23%, respectivamente nos grupos intervenção e controle. Um caso de diabetes foi evitado a cada 5 indivíduos com intolerância à glicose tratados por 5 anos ou a cada 22 indivíduos tratados por um ano.

Ensaio clínico multicêntrico4 randomizou 3234 indivíduos obesos, não-diabéticos e com intolerância à glicose para receber um programa de modificação de estilo de vida (controle de peso e atividade física regular), metformina (850 mg/dia) ou placebo, acompanhando-os em média por 2,8 anos. A incidência de diabetes foi de 11, 7,8 e 4,8 casos por 100 pessoas/ano nos grupos de placebo, metformina e mudança de estilo de vida, respectivamente. A última intervenção foi mais eficaz que metformina. Para prevenir um caso de diabetes em 3 anos, 6,9 pessoas deveriam participar do programa e 13,9 deveriam receber metformina.

Outro grande ensaio clínico randomizado - Diabetes Prevention Program (DPP)5,6 – testa estratégias para evitar ou retardar o desenvolvimento de diabetes tipo 2 em 3234 indivíduos de alto risco e com intolerância à glicose, por período de 5 anos, com previsão de término em 2002. A comparação se faz entre intenso programa de mudança de estilo de vida, metformina e placebo, esses acompanhados por cuidados usuais. Troglitazona foi incluída, mas suspensa devido à toxicidade hepática.


1. Narayan KMV, Bowman BA, Engelgau ME. Prevention of type 2 diabetes. BMJ 2001; 323: 63-64.

2. Pan XR, Li GW, Hu YH, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The DA Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997; 20: 537-44.

3. Tuomilehto J, Lindstorm J, Eriksson JG, et al. for the Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 333: 390-92.

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4. Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction of incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. New Engl J Med 2002; 346: 393-403.

5. Diabetes Prevention Program Research Group. The Diabetes Prevention Program. Design and methods for a clinical trial in the prevention of type 2 diabetes. Diabetes Care 1999; 22: 623-34.

6. Diabetes Prevention Program Research Group. The Diabetes Prevention Program: baseline characteristics of randomized cohort. The Diabetes Prevention Program Research Group. Diabetes Care 2000; 23: 1619-29.

Inibidores da alfa-glicosidase no tratamento de diabetes tipos 1 e 2

Acarbose e miglitol são inibidores competitivos da alfa-glicosidase intestinal, reduzindo a absorção dos carboidratos da dieta e, conseqüentemente, a hiperglicemia pós-prandial. Sua ação é reversível, dose-dependente, não restrita à inibição da absorção dos carboidratos, podendo ser utilizados também logo após as refeições1.

Têm profundos efeitos nos níveis de hemoglobina glicosilada em pacientes com diabetes tipo 2 altamente hiperglicêmicos. Mas, em pacientes com hiperglicemia leve ou moderada fazem controle glicêmico menor do que os outros antidiabéticos orais. Costumam ser usadosem associação com insulina ou outros antidiabéticos orais.

Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico foi realizado com acarbose em pacientes com diabetes tipo 1 que faziam uso de dieta e insulina2. Houve diminuição dos níveis de glicose pós-prandial e de hemoglobina glicosilada, desfechos substitutos. Não houve aumento de reações hipoglicêmicas. Os efeitos adversos relatados foram flatulência, diarréia e dor abdominal.

Ensaio clínico alemão3, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, avaliou o efeito da monoterapia com acarbose em diabetes tipo 2. O controle da glicemia em jejum e pós-prandial se efetuou de forma satisfatória.

Outro ensaio clínico4, multicêntrico, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, avaliou eficácia e efetividade de acarbose em pacientes com diabetes tipo 2 em uso de dieta e insulina. Houve diminuição de níveis de glicemia e hemoglobina glicosilada, bem como da necessidade diária de insulina. Os efeitos adversos foram similares aos vistos no estudo anterior.

O Study to Prevent Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM)5

está em andamento para avaliar a eficácia de acarbose em evitar o desenvolvimento de diabetes tipo 2 em indivíduos com intolerância à glicose. Randomizou-os para receber acarbose (100 mg, três vezes ao dia) e placebo e pretende acompanhá-los em média por 3,9 anos.

Acarbose também tem sido usada em pacientes não responsivos a dieta, sulfoniluréia ou metformina6.


1. Rosak C, Nitzsche G, König P, Hofmann U. The effect of the timing and the administration of acarbose on postprandial hyperglycaemia. Diabetic Medicine 1995; 12: 979-84.

2. Hollander P, Pi-Sunyer X, Coniff RE. Acarbose in the treatment of type I diabetes. Diabetes Care 1997; 20: 248-253.

3. Braun D, Schönherr U, Mitzkat H-J. Efficacy of acarbose monotherapy in patients with type 2 diabetes: a double-blind study conducted in general practice. Endocrinol Metabol 1996; 3: 275-80.

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4. Coniff RE, Shapiro JA, Seaton TB, et al. A double-blind placebo-controlled trial evaluating the safety and efficacy of acarbose for the treatment of patients with insulin-requiring type II diabetes. Diabetes Care 1995; 18: 928-32.

5. Chiasson JL, Gomis R, Hanefeld M, Josse RG, Karasik A, Laakso M. The STOP –NIDDM Trial: an international study on the efficacy of an alpha-glucosidase inhibitor ti prevent type 2 diabetes in population with impaired glucose tolerance: rationale, design and preliminary screening data. Study to Prevent Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus. Diabetes Care 1998; 21: 1720-25.

6. Anónimo. Efectos indeseados de los nuevos tratamientos de la diabetes. Butlletí Groc 2001; 14: 7-8.

BENEFÍCIO DESCONHECIDO

Análogos de insulina no tratamento de diabetes tipo 1

Lispro é análogo de insulina regular, recentemente liberado. Tem latência e duração mais curtas, podendo ser administrado imediatamente antes das refeições, com maior comodidade para o paciente. Seu perfil farmacocinético aproxima-se do da insulina regular.

Alguns estudos detectam menor índice de hipoglicemia em comparação com insulina humana em bomba de infusão1.

Glargina é análogo de insulina humana, possuindo ação longa, pois se absorve lentamente a partir do tecido subcutâneo. Por isso pode ser administrada uma vez ao dia, proporcionando concentrações sustentadas sem pico diário. Tendo pH ácido, não pode ser misturada a insulina regular e lispro.

A eficácia clínica destes compostos sobre desfechos de real interesse ainda não foi testada. Sua vantagem parece ser exclusivamente de caráter farmacocinético.

Referência bibliográfica:

1. Melki V, Renard E, Lassman-Vague V, et al. Improvement of HbA1c and blood glucose stability in IDDM patients with lispro insulin analogue in external pumps. Diabetes Care 1998; 21: 977-81.

Agentes secretagogos de insulina no tratamento de diabetes tipo 2

Repaglinida e nateglinida são secretagogos orais de insulina propostos para tratamento de diabetes tipo 2. Da primeira se conhecem apenas características farmacodinâmicas e farmacocinéticas. Os efeitos sobre glicemia são similares aos das sulfoniluréias. Deve ser administrada com cautela em insuficientes hepáticos e renais. A segunda tem perfil muito similar. Estudos preliminares apontam para latência mais curta e duração de efeito menor comparativamente ao primeiro agente1 e para menor indução de episódios hipoglicêmicos2.

Estes agentes ainda não foram avaliados em estudos clínicos de porte que permitam avaliar sua eficácia e segurança, pelo que não podem ser recomendados.


1. Kalbag JB, Walther YH, Nedelman JR, McLeod JF. Mealtime glucose regulation with nateglinide in healthy volunteers: comparison with repaglinide and placebo. Diabetes Care 2001; 24: 73-77.

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2. Horton ES, Clinkingbeard C, Gatlin M, et al. Nateglinide alone and in combination with metformin improves glycemic control by reducing mealtime glucose levels in type 2 diabetes. Diabetes Care 2000; 23: 1660-65.

NECESSIDADE DE AVALIAÇÃO ENTRE BENEFÍCIO/RISCO

Controle intensivo de hiperglicemia em pessoas com freqüentes episódios de hipoglicemia

No tratamento intensivo efetuado no estudo DCCT1, houve maior risco de desenvolvimento de hipoglicemia (0,6 episódios/paciente/ano) em comparação ao tratamento convencional (0,2 episódios/paciente/ano). A hipoglicemia não acarretou repercussões neuropsicológicas. Mesmo assim, a Associação Americana de Diabetes contra-indica o controle glicêmico intensivo em crianças com menos de 2 anos e recomenda cautela nas com idade entre 2 e 7 anos, devido ao risco de a hipoglicemia causar problemas no desenvolvimento cerebral. Idosos com problemas ateroescleróticos também são mais suscetíveis aos riscos da hipoglicemia.

No DCCT, a qualidade de vida foi considerada similar nos dois grupos. O custo de tratamento foi maior quando se fez controle intensivo. Houve também acréscimo no peso - 4,6 kg em 5 anos.

O balanço entre benefício e risco foi menos favorável em crianças abaixo de 13 anos e adultos acima de 70 anos e naqueles com repetidos episódios de hipoglicemia não bem tolerados2.



2. Herman WH. Clinical Evidence. Glycaemic control in diabetes. BMJ 1999; 319: 104-06.

SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO

Associação de insulina a sulfoniluréias em pacientes com diabetes tipo 1

Em diabetes tipo 1 terapia combinada de insulina e sulfoniluréias não leva a melhor controle da glicemia. Em diabetes tipo 2, os resultados são inconclusivos1. Alguns estudos resultados não revelam benefícios, enquanto outros apontam para melhor controle metabólico.


1. Davis SN, Granner DK. Insulin, oral hypoglycemic agents, and the pharmacology of the endocrine pancreas. In: Hardman JG, Limbird LL, Gilman AG editorss.. Goodman & Gilman´s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p. 1679-1714.Associação de metformina a sulfoniluréias em pacientes com diabetes tipo 2 não responsivos à monoterapia

Adicionar biguanida a pacientes não-responsivos a doses máximas de sulfoniluréias está sob caução, pois o estudo UKPDS 34 demonstrou maior risco de morte relacionada a diabetes e morte geral1. Entretanto, os pacientes tinham

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condições basais mais graves, o que dificulta a interpretação de resultados. Para melhor avaliação, requerem-se novos estudos.


1. UK Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. (UKPDS 34) Lancet 1998; 352: 854-65.

Glitazonas no tratamento de diabetes tipo 2

Esta classe de fármacos age em fígado, tecido adiposo e músculo esquelético, sensibilizando-os à ação de insulina e, com isso, aumentando a absorção de glicose. Não estimulam a secreção de insulina. Atuariam, portanto, contra a resistência à insulina, defeito proeminente no diabetes tipo 2. Este mecanismo de ação é similar ao de biguanidas.

Integram este grupo troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona.

A troglitazona, a primeira a ser estudada, foi eficaz em diminuir glicemia em jejum e hemoglobina glicosilada, desfechos substitutos, em diabetes tipo 2. No entanto, devido aos efeitos adversos (43 casos de insuficiência hepática aguda, com 28 mortes e sete transplantes de fígado associados à droga), foi retirada do mercado norte-americano pelo FDA em 21 de março de 2000.

Rosiglitazona, também demonstrando efeito em glicemia em jejum, hemoglobina glicosilada e menor requerimento diário de insulina, induziu mais hipoglicemia em pacientes submetidos à associação do fármaco com insulina do que nos em uso de monoterapia com insulina.

Pioglitazona teve sua eficácia estudada em seis ensaios cujos resultados só foram publicados como resumos. Novamente foram apontados desfechos substitutos, dentre os quais efeitos sobre lipídeos. No entanto, alguns dos pacientes estudados também usavam agentes hipolipemiantes, o que impede qualquer avaliação de eficácia.

Os efeitos adversos associados a esses agentes foram hepatotoxicidade, edema e ganho de peso. A associação de rosiglitazona com hepatotoxicidade é menos clara (relato de dois casos). Em relação à pioglitazona, nenhum relato foi publicado. Edema, retenção de fluido, congestão circulatória e ganho de peso são efeitos comuns a todos os representantes. O custo destes medicamentos é alto, acrescido do que se relaciona à necessária monitorização hepática e hematológica, que deve ser realizada a cada dois meses no primeiro ano de tratamento2.

O uso desses fármacos em monoterapia não parece racional, já que sua eficácia só foi testada contra placebo, analisando desfechos substitutos, têm baixa segurança e alto custo1. Há agentes mais eficazes, seguros e menos onerosos para tratamento de diabetes tipo 2.

Na Europa esses agentes foram liberados com indicações restritas: em associação com metformina em pacientes obesos com insuficiente controle glicêmico ou em combinação com sulfoniluréia se metformina não é tolerada ou está contra-indicada (por exemplo, em insuficiência renal)3.

A associação de rosiglitazona com insulina aumentou a incidência de insuficiência cardíaca, pelo que foi contra-indicada.

São necessários estudos mais bem delineados, com seguimentos de longo prazo, que definam melhor a eficácia e o perfil de segurança desses medicamentos, principalmente definindo se afetam a morbimortalidade cardiovascular2.

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1. Krische D. The glitazones: proceed with caution. West J Med 2000; 173: 54-57.

2. Anónimo. Efectos indeseados de los nuevos tratamientos de la diabetes. Butlletí Groc 2001; 14:7-8.

3. Krentz AJ, Bailey CJ, Melander A. Thiazoliidinediones for type 2 diabetes. BMJ 2000; 321: 252-53.

HORMÔNIOS DA TIREÓIDE

Lenita Wannmacher

INTRODUÇÃO

Os hormônios produzidos e secretados pela tireóide são tiroxina (T4) e triiodotironina (T3), além de calcitonina. A produção de T3 e T4 se dá em resposta à liberação de hormônio estimulante da tireóide (TSH) pela hipófise.

Sua ação é mediada por receptores nucleares, modulando a transcrição gênica e, portanto, a síntese protéica. T3 liga-se a esses receptores com maior afinidade que T4, sendo assim oito vezes mais potente em suas ações. T4, com quatro átomos de iodo na molécula, é inativo, podendo converter-se em T3 em tecidos periféricos e sendo responsável por 80% do T3 circulante. Essa conversão é realizada enzimaticamente, possibilitando seu controle homeostático.

Os hormônios da tireóide têm importante função em crescimento, desenvolvimento e controle metabólico, bem como efeitos sobre sistemas nervoso, cardiovascular e ósseo, além de inibirem a secreção hipofisária de TSH. Em humanos, o hormônio da tireóide tem definido papel no desenvolvimento cerebral desde a metade da gestação até o segundo ano de vida.

As principais indicações terapêuticas de T4 e T3 são reposição hormonal, quando sua secreção endógena é deficiente (hipotireoidismo, cretinismo) ou há resistência congênita ao hormônio (com leve hipotireoidismo, bócio e outros defeitos) ou em Síndrome de Pendred, em que um defeito genético limita a incorporação de iodo no hormônio da tireóide, causando hipotireoidismo e bócio1.

A supressão da secreção de tireotrofina (TSH) por hormônio da tireóide também pode ser desejada, em situações específicas, como nos carcinomas diferenciados de tireóide2.

Triiodotironina tem sido preconizada como agente potencializador no tratamento de depressões refratárias aos antidepressivos tricíclicos3. Alguns estudos encontraram associação entre hipotireoidismo subclínico e resposta insatisfatória a tratamento antidepressivo, com sugestão de que T3 e TSH pudessem acelerar a recuperação em depressão aguda4.

A eficácia do hormônio da tireóide em indicações clássicas está bem definida. Na atualidade ainda se discute seu uso em algumas situações.

A seguir relatam-se as poucas evidências contemporâneas que fundamentam decisões em relação a tópicos ainda polêmicos, pois não se encontram suficientes revisões sistemáticas, metanálises e ensaios clínicos randomizados com número considerável de pacientes.

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1. Phillips JA. Thyroid hormone disorders. Disponível em: < http://www.csa.com/hottopics/thyroid/oview.html >

2. Branchtein L. Fármacos e tireóide. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores.. Farmacologia Clínica. Fundamentos da terapêutica racional. 2nd ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p.575-83.

3. Kan CK, Ho TP. Triiodothyronine augmentation for the treatment of depression in substance misusers unresponsive to tricyclic antidepressants. Hong Kong Medicine J 2001; 7: 299-302.

4. Lasser RA, Baldessarini RJ. Thyroid hormones in depressive disorders: a reappraisal of clinical utility. Harv Rev Psychiatry 1997; 4: 291-305.

Evidências sobre intervenções com hormônios da tireóide

Benefício definido

Tratamento de hipotireoidismo e cretinismo (T4)


Terapia supressiva em nódulo solitário benigno

Necessidade de avaliação benefício/risco

Tratamento de hipotireoidismo subclínico


Terapia supressiva em bócio atóxicoPrevenção de distúrbio de desenvolvimento neurológico em prematuros

BENEFÍCIO DEFINIDO

Em hipotireoidismo e cretinismo

Administração de tiroxina (T4) é tratamento de escolha para casos de hipotireoidismo, já que tem meia-vida mais prolongada e se converte perifericamente em T3, facilitando titulação de dose para atingir eutireoidismo e tendo menos chance de induzir hipertireoidismo em doses excessivas. Pode ser administrada uma vez ao dia, o que auxilia na adesão a tratamento1.

Triiodotironina pode ser usada quando se deseja início ou término de ação mais rápidos, como em raros casos de coma mixedematoso ou preparo de pacientes com carcinoma de tireóide para terapia com 131I, respectivamente. É menos empregada em reposição crônica por exigir maior número de tomadas diárias, ter custo mais elevado e induzir mais freqüentemente hipertireoidismo.2

Medicamentos que combinam T3 e T4 são disponíveis comercialmente. Esses preparados não são recomendados, já que freqüentemente ocasionam elevações suprafisiológicas de níveis de T3 e acarretam maior dificuldade na monitorização do tratamento.

É fundamental tratar hipotireoidismo clínico (HC) e subclínico (HSC) durante a gravidez. Abalovich e colaboradores3 estudaram a evolução de 150 gestações em 114 mulheres com hipotireoidismo primário. Cinqüenta e uma gestações ocorreram sob hipotireoidismo, 16 clínicos e 35 subclínicos. Noventa e nove gestações transcorreram em mulheres eutireóideas sob tratamento com hormônio da tireóide. Quando o

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tratamento foi inadequado, os desfechos foram aborto (60% e 71,4%, para HC e HSC, respectivamente), parto prematuro (20% e 7,2%, para HC e HSC, respectivamente) e parto a termo (20% e 21,4%, para HC e HSC, respectivamente). Sob tratamento adequado, 100% das mulheres com HC e 90,5% das com HSC tiveram parto a termo. Nas mulheres que estavam eutireóideas no momento da concepção, abortamento, parto prematuro e parto a termo ocorreram em 4%, 11,1% e 84,9%, respectivamente. Para esses autores a evolução da gestação depende do adequado controle hormonal, e não do tipo de hipotireoidismo apresentado.

Conclusão: Para essa indicação selecionou-se como medicamento de referência tiroxina (T4), por sua eficácia e melhor disposição famacocinética.


1. Volta C, Mazzardo G, Albarini M. Treatment of thyroid dysfunction. Acta Biomed Ateneo Parmense 2000; 71: 75-78.

2. Farwell AP, Braverman LE. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG editors. Goodman & Gilman’ The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1563-96.

3. Abalovich M, Gutierrez S, Alcaraz G, et al. Overt and subclinical hypothyroidism complicating pregnancy. Thyroid 2002; 12: 63-68.


Terapia supressiva de nódulo solitário benigno

Levotiroxina é terapia alternativa para pacientes com nódulo único de tireóide, definido como benigno, e TSH sérico normal. A supressão do TSH diminuiria o tamanho do nódulo e deteria seu crescimento. O benefício dessa conduta varia muito. Nem todos os nódulos são suprimíveis, como os autônomos, em que os níveis de TSH são subnormais. Nódulos hipofuncionantes são os que mais respondem à terapia supressiva. Esta tem também contra-indicações em idosos e em coronariopatas1.


1. Farwell AP, Braverman LE. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG editors. Goodman & Gilman’ The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1563-96.

NECESSIDADE DE AVALIAÇÃO BENEFÍCIO/RISCO

Em hipotireoidismo subclínico

Pacientes assintomáticos que apresentam elevação moderada de TSH sem diminuição de T3 ou T4 são considerados portadores de hipotireoidismo subclínico, com risco aumentado de dislipidemia e doença coronariana.

Anticorpos antimicrossomais (AAM) elevados indicam maior probabilidade de evolução para hipotireoidismo franco e, nesses casos, indica-se tiroxina. Os pacientes que mais se beneficiam da terapia hormonal são os com bócio, doença auto-imune da tireóide, hipercolesterolemia, disfunção cognitiva e gravidez. Nesta última condição, qualquer que seja o grau de hipotireoidismo, evidenciado pela elevação sérica do TSH, a terapia deve ser instituída, pois há associação entre hipotireoidismo subclínico

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materno e desenvolvimento psicomotor levemente prejudicado na criança1, além de evolução gestacional mais complicada.

Em ensaio clínico, randomizado e duplo-cego2, alocaram-se 63 mulheres com hipotireoidismo subclínico para receber levotiroxina ou placebo, evidenciando-se redução significativa de colesterol total (3,8%; P=0,015) e de colesterol de baixa densidade (8,2%; P=0,004), bem como melhoria significativa dos escores clínicos que aferiam sinais e sintomas de hipotireoidismo (P=0,02). Com a melhoria do perfil lipídico, estima-se uma redução de risco de 9-31% para mortalidade cardiovascular.

Outro ensaio clínico3 randomizou 20 pacientes com hipotireoidismo subclínico para receberem tiroxina ou placebo, com seguimento de um ano. O grupo controle foi constituído por 20 indivíduos normais, pareados por sexo e idade. Hipotireoidismo afeta estrutura e contratilidade miocárdica, alterações que podem ser revertidas durante a terapia com tiroxina.

Na ausência de AAM ou de bócio, a reposição de T4 permanece controversa4. A decisão deve ser tomada em base individual, pois nem todos os pacientes beneficiam-se da terapia. Os benefícios (por exemplo, melhora da função cardíaca) devem ser confrontados com os riscos (por exemplo, osteoporose)4. Não se administrando tiroxina, o paciente deve ser reavaliado regularmente para detectar possível piora da deficiência hormonal (a taxa de progressão de hipotireoidismo subclínico para o clinicamente evidente é de aproximadamente 5% ao ano)5,6.

Hak e colaboradores7, em estudo populacional cruzado, arrolaram 1149 mulheres pós-menopáusicas. Em 10,8% havia hipotireoidismo subclínico, associado a aumento da prevalência de aterosclerose aórtica (OR 1,7; IC95% 1,1-2,6) e infarto de miocárdio (OR 2,3; IC95% 1,3-4,0). A associação foi mais forte para mulheres com hipotireoidismo subclínico e anticorpos contra a peroxidase, tanto para ateroesclerose aórtica (OR 1,9; IC95% 1,1-3,6) quanto para infarto do miocárdio (OR 3,1; IC95% 1,5-6,3).


1. Pop VJ, Kuijpens JL, van Baar AL, et al. Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin Endocrinol (Oxford) 1999; 50: 149-55.

2. Meier C, Staub JJ, Roth CB, et al. TSH-controlled L-thyroxine therapy reduces cholesterol levels and clinical symptoms in subclinical hypothyroidism: a double blind, placebo controlled trial (Basel Thyroid Study). J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4860-66.

3. Monzani F, Di Bello V, Caraccio N, et al. Effect of levothyroxine on cardiac function and structure in subclinical hypothyroidism: a double blind , placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1110-15.

4. Hueston WJ. Treatment of hypothyroidism. Am Fam Physician 2001; 64: 1717-24.

5. Surks MI, Ocampo E. Subclinical thyroid disease. Am J Med 1996; 100: 217-23.

6. Branchtein L. Fármacos e tireóide. In: Fuchs FD, Wannmacher L editores. Farmacologia Clínica. Fundamentos da terapêutica racional. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 575-83.

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Em bócio simples

Bócio simples ou atóxico é o aumento de volume tireoidiano, sem anormalidade clínica funcional e não associado a neoplasia ou inflamação da glândula. É a alteração tireoidiana mais freqüente, especialmente em mulheres e em áreas com deficiência de iodo. Comumente assintomático, manifesta-se clinicamente apenas quando o crescimento excessivo comprime estruturas cervicais vizinhas, podendo causar rouquidão, tosse seca, disfagia ou dispnéia1.

A eficácia da terapia supressiva para diminuir o tamanho do bócio não está comprovada, ainda associando-se a perda de massa óssea e alterações da função cardíaca2-4. A taxa de sucesso desse tratamento varia de 0 a 68% em diferentes estudos5, sendo que aproximadamente 30% dos nódulos diminuem seu tamanho pela metade sem qualquer tratamento6.

Em ensaio clínico7 foram randomizados 64 pacientes com bócio não tóxico esporádico para receber tratamento supressivo com levotiroxina ou I131. Em acompanhamento de dois anos avaliaram-se tamanho do bócio, funções da tireóide, indicadores de turnover ósseo e densidade óssea. O bócio reduziu em 44% dos pacientes submetidos à radiação e em 1% dos que receberam tiroxina (P<0,001). Pacientes não responsivos (redução do bócio < 13%) corresponderam a 1 em 29 pacientes irradiados versus 16 de 28 pacientes em tratamento com tiroxina (P=0,00001). Nos responsivos, a diminuição da tireóide foi maior no grupo do I131 (46% versus 22%; P < 0,005). Sintomas tireotóxicos, indícios de ressorpção óssea e diminuição da densidade óssea apareceram predominantemente no grupo da tiroxina (P < 0,001). Neste estudo, iodo radioativo mostrou-se mais eficaz e mais seguro no tratamento de bócio não tóxico. Tiroxina associou-se a significativa perda óssea.


1. Branchtein L. Fármacos e tireóide. In: Fuchs FD, Wannmacher L (eds.). Farmacologia Clínica. Fundamentos da terapêutica racional. 2 ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1998. p. 575-83.

2. Cheung PS, Lee JM, Boey JH. Thyroxine suppressive therapy of benign solitary thyroid nodules: a prospective randomized study. World J Surg 1989; 13: 818-22.

3. Reverter J, Lucas A, Salinas I, Audi L, Foz M, Sanmarti A. Suppressive therapy with levothyroxine for solitary thyroid nodules. Clin Endocrinol 1992; 36: 25-28.

4. Schneider DL, Barrett-Connor EL, Morton DJ. Thyroid hormone use and bone mineral density in elderly women. JAMA 1994; 271: 1245-49.

5. Farwell AP, Braverman LE. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG (eds.). Goodman & Gilman’ The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10 ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1563-96.

6. Giuffrida D, Gharib H. Controversies in the management of cold, hot, and occult thyroid nodules. Am J Med 1995; 99: 642-50.

7. Wesche MF, Tiel-V Buul MM, Lips P, Smits NJ, Wiersinga WM. A randomised trial comparing levothyroxine with radioactive iodine in the treatment of sporadic nontoxic goiter. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 994-97.

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Prevenção de distúrbio de desenvolvimento neurológico em prematuros

Estudos observacionais mostraram associação entre baixos níveis de hormônio da tireóide na primeira semana de vida e desenvolvimento neurológico anormal em prematuros, sugerindo que a reposição hormonal corrigiria esse problema.

Revisão Cochrane1 pesquisou se a administração de hormônios da tireóide (T4 e T3) a neonatos com menos de 32 semanas de gestação, sem hipotireoidismo congênito, prevenia morte, paralisia cerebral ou síndrome da membrana hialina. Foram incluídos quatro estudos randomizados e um quase-randomizado, todos de pequeno porte. A metánalise dos cinco ensaios não evidenciou diferença na mortalidade neonatal entre os que usaram hormônio da tireóide em comparação aos controles (RR 0,70; IC95% 0,42-1,17). Metanálise dos dois estudos que fizeram adequados seguimentos mostrou não haver diferença significativa em índices que medem desenvolvimento neurológico em até dois anos de evolução, incidência de paralisia cerebral (RR 0,72; IC95% 0,28-1,84) e escore de QI (diferença média pesada (WMD) –2,10 IC95% 7,91-3,71) aos 5,7 anos de idade. A duração de ventilação mecânica e a incidência de doença pulmonar crônica não foram reduzidas em prematuros que receberam hormônio da tireóide precocemente.

Logo, não houve evidência de que a reposição hormonal tenha trazido benefícios aos prematuros, embora os autores ressaltem que o pequeno número de prematuros arrolados pelos ensaios clínicos limita o poder da metanálise em detectar diferenças nos desfechos neonatais.

Além de não mostrar benefício, tiroxina pode ser deletéria se houver suplementação exagerada2.


1. Osborn DA. Thyroid hormones for preventing neurodevelopmental impairment in preterm infants (Cochrane Review). Cochrane Database Syst Rev 2001; 4: CD 001070.

2. van Wassenaer AG, Kok JH, de Vijlder JJ, et al. Effects of thyroxine supplementation on neurologic development in infants born at less than 30 weeks´gestation. N Engl J Med 1997; 336: 21-26.

ANTITIREOIDIANOS

Lenita Wannmacher

INTRODUÇÃO

A hiperfunção da tireóide – proveniente da doença de Graves ou de nódulos hiperfuncionantes da tireóide - pode ser inibida por antitireoidianos que interferem diretamente com a síntese do hormônio; inibidores iônicos que impedem o transporte de iodo necessário à síntese; altas concentrações de iodo que diminuem a liberação de hormônios pela glândula e podem reduzir a síntese hormonal; e iodo radioativo que destrói o tecido glandular.

Antitireoidianos pertencem ao grupo das tionamidas, tendo como representantes propiltiouracila (PTU), metimazol e carbimazol que se converte em metimazol para agir, sendo seus efeitos e doses equivalentes.

Esses fármacos são empregados no tratamento de hiperfunção da tireóide (hipertireoidismo). Inibem a enzima tirosina peroxidase, diminuindo organificação do

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iodeto, acoplamento de iodotironinas e, conseqüentemente, síntese dos hormônios tireoidianos. Propiltiouracila ainda inibe a conversão periférica de T4 em T3. PTU e metimazol reduzem as concentrações séricas de anticorpos anti-receptor de TSH e aumentam a atividade de linfócitos T-supressores, sugerindo ação imunodepressora.

O tratamento do hipertireoidismo também inclui terapias ablativas (iodo radioativo e cirurgia), muitas vezes escolhidas em razão de efeitos adversos das drogas ou falta de adesão a tratamento. Como todas as alternativas são eficazes no tratamento da doença de Graves, não há consenso sobre a melhor estratégia terapêutica, devendo a escolha ser feita segundo as peculiaridades de cada paciente.

Medicamentos antitireoidianos têm sido preconizados no controle definitivo do hipertireoidismo, para acelerar a remissão espontânea da Doença de Graves; em conjunto com iodo radioativo, assegurando a recuperação enquanto se aguarda o efeito da radioterapia; para controle dos sintomas antes da cirurgia.

A seguir relatam-se as poucas evidências contemporâneas que fundamentam decisões em relação a tópicos ainda polêmicos, pois não se encontram suficientes revisões sistemáticas, metanálises e ensaios clínicos randomizados com número considerável de pacientes. Predominam na literatura revisões, diretrizes, séries de casos, levantamentos, relatos de casos.


1. Farwell AP, Braverman LE. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG editors.. Goodman & Gilman’ The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1563-96.

Evidências sobre intervenções com tionamidas

Benefício definido

Tratamento definitivo de hipertireoidismo (metimazol)Tratamento de hipertireoidismo na gestação e na lactação (metimazol e propiltiouracila)


Tratamento de crise tireotóxicaTerapia coadjuvante de cirurgia


Terapia coadjuvante de radioterapia

BENEFÍCIO DEFINIDO

Em hipertireoidismo

O eutireoidismo pode ser inicialmente atingido com drogas antitireoidianas, associadas ou não a -bloqueadores. Tionamidas também são a primeira escolha em crianças e adolescentes.

Metimazol é a droga de escolha na maioria dos casos, já que é efetivo em dose única diária e associa-se a menor risco de agranulocitose em doses moderadas.

Em ensaio clínico randomizado1, com duração de 12 semanas, doses únicas diárias de metimazol (15 mg) e propiltiouracila (150 mg) foram comparadas quanto à eficácia (medida por dosagens séricas de T4, T3 e TSH) de induzir eutireoidismo em 71 pacientes com diagnóstico recente de doença de Graves. Níveis de T3 foram mais

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baixos no grupo de metimazol em todo o estudo (2,22+/- 1,42 versus 4,30 +/- 1,78 nmol/L; P <0,05). Para T4, a modificação teve a mesma tendência, mas só houve diferença significativa relativa ao PTU em 8 semanas (101,67 +/- 54,05 versus 176,32 +/- 66,92 nmol/L; P< 0,05). Ao final do estudo mais pacientes do grupo do metimazol tinham valores de T3 e T4 abaixo do limite superior da faixa de normalidade hormonal. Neste grupo, três pacientes tiveram hipotireoidismo, o que não ocorreu em nenhum dos do grupo do propiltiouracila. Com as doses usadas neste estudo, metimazol induziu mais eficaz e rapidamente eutireoidismo em pacientes com doença de Graves.

Ensaio clínico randomizado, prospectivo e multicêntrico2 arrolou 309 pacientes com doença de Graves para receber doses diárias de 10 mg (n=153) ou 40 mg (n=156) de metimazol, comparando-as quanto ao índice de remissão em 3 e 6 semanas e 3,6,9 e 12 meses. No grupo que recebeu 10 mg, 68,4% dos pacientes estavam eutireoideus em 3 semanas, proporção que aumentou para 84,9% em 6 semanas. Nos que receberam 40 mg, as porcentagens nos mesmos tempos foram 83,1% e 91,6%. Houve remissão em 196 pacientes (63,4%). As recidivas ocorreram em 35,9% (para 40 mg) e 37,2% (para 10 mg). Não houve diferença significativa de eficácia entre as duas doses. Porém efeitos adversos apresentaram-se em 15,5% e 26% nos grupos com 10 e 40 mg, respectivamente.

A porcentagem de remissão por longo prazo do hipertireoidismo tratado varia de 10 a 80%3,4. A duração de tratamento com antitireoidianos para evitar recidivas tem sido questão polêmica.

Estudo japonês5 avaliou a incidência de remissão e recidiva durante e após tratamento com metimazol em 107 pacientes com doença de Graves, tentando associá-las às concentrações séricas de imunoglobulina E (IgE). Remissão foi obtida após 18 meses de tratamento em 20 dos 41 pacientes com IgE elevada (48,8%) e em 53 dos 66 pacientes com níveis normais (80,3%) (P = 0,0014). O tratamento foi suspenso em 73 pacientes que foram acompanhados por 26-48 meses. Ocorreu recidiva em 13 pacientes. A remissão teve menor duração nos indivíduos com níveis elevados de IgE. Interleucina (IL)-13 sérica foi maior em pacientes sem remissão e naqueles com recorrência em relação aos com remissão de longo prazo (47,1%, 38,55 e 13,3%, respectivamente; P = 0,0012). Esses indicadores podem servir para prognóstico dos pacientes submetidos à terapia com antitireoidianos.

Pacientes com bócios pequenos e disfunção leve parecem ser mais suscetíveis à terapia medicamentosa. Sinais de remissão são redução do bócio e ausência de sintomas, mesmo com baixas doses no período de manutenção.

Conclusão: Em hipertireoidismo sem outras intercorrências, metimazol foi selecionado como medicamento de referência por demonstrar mais eficácia e esquema de uso mais operacional.


1. Homsanit M, Sriussadaporn S, Vannasaeng S, et al. Efficacy of single daily dosage of methimazole vs. propylthiouracil in the induction of euthyroidism. Clin Endocrinol 2001; 54: 385-90.

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Em hipertireoidismo na gestação e na lactação

A principal causa de hipertireoidismo durante a gestação é a doença de Graves, estando associada a aumento de mortalidade fetal. A gravidez complica o manejo do hipertireopidismo. Gestantes que permanecem tireotóxicas apresentam risco aumentado de complicações maternas e fetais1.

Antitireoidianos, iodetos e betabloqueadores adrenérgicos passam efetivamente da circulação materna para o feto1.

Propiltiouracila tem sido considerado tratamento de escolha, devido à sua menor passagem transplacentária. A menor dose capaz de controlar a doença (com monitorização de T3 e T4 séricas) é recomendada para minimizar o risco de bócio e hipotireoidismo fetais1. T4 livre deve manter-se no limite superior da normalidade (a dose requerida para controlar a doença é geralmente menor do que fora da gestação)2. Doses altas sugerem a necessidade de tireoidectomia subtotal, preferentemente realizada no segundo trimestre (para evitar possível indução de parto prematuro). Iodo radioativo está contra-indicado pelo risco de causar hipotireoidismo no feto.

Hoje se postula que metimazol também é seguro 3-5. No entanto, está descrita uma embriopatia associada ao uso de metimazol, a qual inclui dismorfias menores, atresia anal e/ou esofágica, retardo de crescimento e desenvolvimento.

Para verificar a incidência de efeitos adversos de metimazol na gestação, 241 mulheres que recebiam aconselhamento em serviços de informação teratológica por exposição a metimazol foram prospectivamente comparadas com 1089 gestantes referidas aos mesmos serviços devido à exposição a drogas não-teratogênicas (grupo controle). Não houve maior incidência de anomalias maiores ou abortamento espontâneo ou induzido nas mulheres expostas em relação às do grupo controle. Dois recém-nascidos foram afetados por uma das anomalias que fazem parte da postulada embriopatia: atresia anal e atresia esofágica, tendo havido exposição entre 3 e 7 semanas da gestação. Assim, sugere-se que propiltiouracila seja o fármaco escolhido para uso no período fértil e gestacional6.

Propiltiouracila tem sido considerado tratamento de escolha durante a amamentação, já que aparece em quantidades muito pequenas no leite e não parece afetar a tireóide do lactente.

Pequenos estudos mostraram relativa segurança com metimazol dado durante a amamentação. Para estudar os efeitos do fármaco sobre função tireoidiana e desenvolvimento intelectual de lactentes amamentados durante um ano, examinaram-se 139 nutrizes e seus filhos. Cinqüenta e uma mulheres haviam recebido metimazol durante a gestação e continuaram com o fármaco durante a amamentação, enquanto 88 receberam 10 mg/dia (n=46) ou 20 mg/dia (n=42) de metimazol por um mês, 10 mg/dia no segundo mês e 5-10 mg/dia daí em diante. Medidas sucessivas de T3, T4 e TSH monitoraram o tratamento nas nutrizes e nos lactentes. Valores de T3 e T4 maternos foram reduzidos proporcionalmente às doses empregadas no primeiro mês, o mesmo ocorrendo com a elevação do TSH. Os lactentes mantiveram-se eutireóideos durante o período do estudo. Exames do desenvolvimento intelectual de 14 crianças expostas a metimazol e de 17 controles foram efetuados aos 48 e 74 meses de idade. Nestes dois momentos, a função tireoidiana não foi diferente entre os dois grupos. O quociente de inteligência foi de 107+/-14 versus 106+/-16 nos expostos e nos controles, respectivamente. Também não houve diferença entre o desempenho verbal dessas crianças. Assim, não houve efeitos deletérios sobre função tireoidiana e desenvolvimento físico e intelectual de lactentes cujas mães foram tratadas com doses até 20 mg/dia de metimazol durante a amamentação7.

Conclusão: Propiltiouracila foi selecionado como medicamento de referência na gestação. Tanto ele como metimazol mostram igual nível de segurança em nutrizes.

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1. Atkins P, Cohen SB, Phillips BJ. Drug therapy for hyperthyroidism in pregnancy: safety issue in mother and fetus. Drug Saf 2000; 23: 229-44.

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Em crise tireotóxica

Três modalidades de tratamento de crise tireotóxica – antitireoidianos por 9 meses, tireoidectomia e iodo radiativo – foram comparados em relação à eficácia e custo-efetividade. Cura foi definida como eutireoidismo ou hipotireoidismo no período mínimo de um ano. As taxas de sucesso foram, respectivamente 11%, 54,5% e 96%. Além de ser mais eficaz, iodo radioativo teve o menor custo e não induziu efeitos adversos1.

Na opção por tratamento medicamentoso, propiltiouracila tem sido preferido por ter adicionalmente impedir a conversão periférica de T4 em T3. Após a primeira dose, associa-se iodeto. Dexametasona intravenosa é dada como tratamento suportivo e como possível inibidora da conversão de T4 em T3. Betabloqueadores controlam as arritmias.


1. Qari FA, Naser TA, Hashim IM, Tevaarwerk GJ. Outcome of thyrotoxicosis treatment with 3 different modalities. Saudi Med J 2001; 22: 907-09.

Terapia coadjuvante de cirurgia

Tireoidectomia subtotal é preconizada para pacientes jovens com grandes bócios, crianças e gestantes alérgicas às drogas antitireoidianas, pacientes que preferem a cirurgia ou aqueles com bócio nodular tóxico que não obtiveram remissão com medicamentos. A terapia coadjuvante medicamentosa torna os pacientes eutireóideos e reduz morbidade e mortalidade perioperatórias. Ao antitireoidiano, ajunta-se iodeto de potássio para tornar a glândula menos friável e diminuir sua vascularização. Em pacientes alérgicos aos antitireoidianos, o preparo pode ser obtido com ácido iopanóico, dexametasona ou propranolol, todos suspensos antes da cirurgia.

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1. Farwell AP, Braverman LE. Thyroid and antithyroid drugs. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG editors.. Goodman & Gilman’ The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill, 2001. p.1563-96.


Terapia coadjuvante de radioterapia

Pacientes idosos antes de submeter-se à radioterapia recebiam antitireoidianos para depletar a glândula de hormônios pré-formados, tentando evitar exacerbação do estado de hiperfunção que se segue à radioterapia. A vantagem dessa terapia coadjuvante ainda é controversa.

Ensaio clínico1 comparou 42 pacientes com doença de Graves, randomizados para receber pré-tratamento com antitireoidianos ou nenhum tratamento, medindo alterações agudas nos níveis de hormônio da tireóide antes e depois da ablação com I131. A maioria dos pacientes pré-tratados (19 em 21, 90,5%) experimentou elevação dos níveis de T4 (46,9%) e T3 (65,3%) após a suspensão do antitireoidiano. Após a radioterapia houve pequena elevação adicional. Ao contrário, a maioria dos sem pré-tratamento (10 em 21, 90,5%) mostrou rápido declínio nos níveis hormonais após 14 dias da radioterapia (32,4% para T4 e 32,9 % para T3). Altos níveis de anticorpos anti-receptor de TSH no diagnóstico associaram-se à tireotoxicose aguda que ocorreu após suspensão do tratamento antitireoidiano. Assim, o pré-tratamento não protege os pacientes da piora de tireotoxicose pós-radioterapia, não sendo recomendado à maioria dos pacientes com doença de Graves.

Outro ensaio clínico2 randomizou 61 portadores de doença de Graves para receber apenas I131 e I131 quatro dias após a suspensão do pré-tratamento com metimazol (30 mg/dia). Considerando como cura o atingimento de eutireoidismo ou hipotireoidismo, 80% dos pacientes de ambos os grupos lograram esse resultado após 3 meses da ablação radioativa. Em um ano, os grupos mostraram-se similares em relação a hipertireoidismo (15,6% versus 13,8%), eutireoidismo (28,1% versus 31,0%) ou hipotireoidismo (56,3% versus 55,2%). Este estudo também não verificou efeito de pré-tratamento sobre o tempo requerido para cura e a taxa de sucesso em um ano.

Korber e colaboradores3 estudaram 144 pacientes com doença de Graves e 563 com bócio nodular tóxico por 8 meses após radioterapia, considerando-a eficaz nos que apresentavam níveis séricos de TSH normais ou elevados. Avaliando as variáveis envolvidas no sucesso ou insucesso da terapia, concluíram que pré-tratamento com antitireoidianos não influenciou na doença de Graves, mas foi adverso na radioterapia de nódulos funcionantes da tireóide.

Estudo retrospectivo4 avaliou 244 pacientes com doença de Graves submetidos à ablação radioativa, com (n= 102) e sem (n= 142) pré-tratamento com propiltiouracila e acompanhados por um ano. Os pacientes com pré-tratamento foram subdivididos em quatro grupos, de acordo com o número de dias em que propiltiouracila foi suspenso antes da administração de I131: a (5 dias), b (6-14 dias), c (15 a 30 dias) e d (31 a 60 dias). Controle do hipertireoidismo foi atingido em 76% dos pacientes sem pré-tratamento, similarmente aos grupos b,c e d. Somente pacientes do grupo a tiveram apenas 50% da doença controlada (P< 0,003). Os autores postulam que o pré-tratamento deva ser descontinuado pelo menos 10 dias antes da radiação.

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1. Burch HB, Solomon BL, Cooper DS, et al. The effect of antithyroid drug pretreatment on acute changes of thyroid hormone levels after (131) I ablation for Graves´disease. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 3016-21.

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FÁRMACO UTILIZADO PARA ABLAÇÃO DA TIREÓIDE

Lenita Wannmacher

INTRODUÇÃO

O uso de iodo radioativo tem por objetivo destruir parcial ou totalmente a glândula, reduzindo função e/ou tamanho, para tratamento de hipertireoidismo ou ablação de restos e metástases de carcinoma diferenciado de tireóide após tireoidectomia. Iodo radioativo é extremamente útil no tratamento de hipertireoidismo, tornando-se progressivamente a primeira escolha em muitas situações dessa condição1.

Apresenta segurança, com pequena possibilidade de indução de leucemia, carcinoma de tireóide ou efeitos genéticos indesejáveis.

É contra-indicado durante a gestação que deve ser excluída antes de sua administração a mulheres em idade fértil. Deve ser evitado nos meses imediatamente seguintes. Também é contra-indicado em mulheres que estão amamentando. Apesar da controvérsia, é muitas vezes usado em crianças e adolescentes2.

Embora o iodo tenha diversos isótopos radioativos o de maior uso é 131I que tem meia-vida de 8 dias, com emissões radioativas que incluem raios gama e partículas beta. É rapidamente captado pela tireóide, organificado e depositado no colóide folicular. Assim partículas beta - com penetração tecidual de poucos milímetros - agem quase exclusivamente sobre as células do parênquima tireoidiano, com pouco ou nenhum dano aos tecidos circunjacentes. Os efeitos citotóxicos podem perdurar por meses a anos, sendo responsáveis por aparecimento tardio de hipotireoidismo. A radiação gama passa através dos tecidos e pode ser detectada externamente2.

Apesar de usada há longo tempo, a ablação radioativa da tireóide gera ainda estudos que fundamentam algumas de suas indicações.


1. Wartofsky L, Glinoer D, Solomon B, et al. Differences and similarities in the diagnosis and treatment of Graves’ disease in Europe, Japan and the United States. Thyroid 1991; 1: 129-35.

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Evidências sobre intervenções com iodo radioativo


Tratamento definitivo de hipertireoidismoTratamento da oftalmopatia de Graves (em associação com glicocorticóides)Tratamento de metástases de câncer de tireóide

Avaliação de benefício/risco

Ablação de restos de tireóide após tireoidectomia por câncer de tireóide

Sugerido risco

Tratamento de hipertireoidismo na gestação e na lactação


Tratamento de hipertireoidismo

Coorte1 de 119 pacientes com bócio tóxico multinodular que receberam iodo radioativo em dose fixa (555 Mbq) teve seguimento superior a um ano. Observaram-se eutireoidismo em 93 pacientes (78,1%), hipotireoidismo em 10 (8,4%), hipertireoidismo em 11 (9,2%) e hipertireoidismo subclínico em 5 (4,3%).

Em outra coorte2 foram arrolados 43 pacientes com doença de Graves, 57 com bócio tóxico uninodular e 89 com bócio tóxico multinodular. Drogas antitireoidianas foram suspensas cinco dias antes da irradiação, e seu uso restaurado após, se necessário. Aos pacientes com doença de Graves foi administrada dose de iodo radioativo com atividade de 370 MBq. Após três meses, havia 32 (74%), 5 (11%) e 6 (15%) pacientes com, respectivamente, hipotireoidismo, eutireoidismo e hipertireoidismo. Três dos últimos submeteram-se a nova irradiação enquanto os primeiros receberam hormônio da tireóide. Ao fim de 12 meses, nenhum paciente tinha hipertireoidismo, 38 (89%) permaneciam em tratamento substitutivo e 11 apresentavam eutireoidismo. Nos pacientes que tinham bócio uni ou multinodular a irradiação correspondeu a uma atividade de 444 MBq. Três meses depois, havia 134 (92%) e 12 (8%) pacientes com eutireoidismo e hipertireoidismo, respectivamente. Dois dos últimos submeteram-se a nova administração de iodo radioativo. Um ano após, 142 (97%) pacientes estavam eutireoideus e 4 (%) mostravam níveis de TSH acima do normal. Somente dois requereram de terapia com tiroxina. Ao contrário de na doença de Graves, a irradiação de bócios nodulares tóxicos não acarretou hipotireoidismo.

Coorte brasileira3 seguiu por um ano pacientes com doença de Graves que receberam diferentes doses de iodo radioativo. Grupos I (n=50) e II (n=48) eram constituídos por pacientes não submetidos a prévio tratamento com antitireoidianos. Pacientes dos grupos III (n=24) e IV (n=27) haviam feito pré-tratamento, por isso recebendo doses maiores para suplantar a possível resistência ao I131. Um ano após, verificou-se que os pacientes sem pré-tratamento apresentaram a maior percentagem de eutireoidismo (60% e 58% nos grupos I e II), seguidos daqueles dos grupos IV (37%) e III (29,2). Hipertireoidismo persistiu em 28% (I), 26% (IV), 12,5% (III) e 8,3% (II). Hipotireoidismo ocorreu em 58,3% (III), 37% (IV), 33,3% (II) e 12% (I). Os autores consideraram a terapia do grupo II a mais eficaz, pois obteve 58% de eutireoidismo, com o menor índice de hipertireoidismo (8,3%). Porém, a dose usada (I131= microCi/g

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de peso estimado da tireóide x 100/24 horas) ainda acarretou 33,3% de hipotireoidismo, mostrando que o protocolo precisa ser melhorado.

Estudo retrospectivo4 analisou prontuários de 100 pacientes com doença de Graves, bócio tóxico multinodular e uninodular, submetidos a três modalidades de tratamento de crise tireotóxica – antitireoidianos por 9 meses, tireoidectomia e iodo radiativo. Foi comparada a eficácia de cada terapia após um ano do tratamento. Cura foi definida como eutireoidismo ou hipotireoidismo no período mínimo de um ano. Comparou-se também custo-efetividade das 3 modalidades. As taxas de sucesso foram, respectivamente, 11%, 54,5% e 96%. Além de ser mais eficaz iodo radioativo teve o menor custo e não induziu efeitos adversos.

Outro estudo5 avaliou desfechos de tratamento cirúrgico e radioterapia em doses fixa e calculada. Após 10 anos, 90,5% dos pacientes que receberam dose calculada estavam com a doença controlada. Em 5 anos 18% apresentavam hipotireoidismo que aumentou para 42% em 20 anos. Nos pacientes que receberam dose empírica havia controle em 89,7%, com índice de hipotireoidismo de 38,5% em 5 anos. Nos pacientes submetidos à cirurgia, 89,2% estavam controlados, com hipotireoidismo de 2% e 27,5% em 5 e 20 anos, respectivamente. Logo, as terapias definitivas têm o mesmo grau de sucesso. A dose calculada em relação à empírica de iodo radioativo tem a vantagem causar menos hipotireoidismo.

A investigação sobre mortalidade em pacientes com hipertireoidismo tratados com iodo radioativo mostrou excesso de mortes por todas as causas, por doença cardiovascular e cerebrovascular e por fraturas em uma coorte de 7209 indivíduos6.


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Tratamento da oftalmopatia de Graves

Esta é uma condição debilitante que interfere na qualidade de vida dos indivíduos afetados. Nos casos graves (3-5%), as terapias propostas tem sido radioterapia orbital com ou sem altas doses de glicocorticóides e descompressão orbital, esta preferida para oftalmopatia inativa. Novos tratamentos com imunoglobulinas intravenosas e com análogos de somatostatina estão em avaliação1.

Embora usada por mais de 85 anos, a radioterapia na oftalmopatia da doença de Graves não teve sua eficácia plenamente estabelecida. Há quem afirme que a radioterapia, ao contrário dos antitireoidianos e da tireoidectomia, agrava a oftalmopatia pré-existente, principalmente em fumantes. Essa exacerbação seria evitada por corticóides1.

Vinte pacientes com diagnóstico recente de hipertireoidismo de Graves tratados com iodo radioativo foram submetidos a avaliações oftalmológicas e

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ressonância magnética antes do tratamento e após 2, 6 e 36 meses. Levotiroxina foi administrada quando se fez necessária. Antes do tratamento, 10 pacientes evidenciavam oftalmopatia moderada. Havia diferença significativa entre o volume total de músculos (VTM) – identificado pela ressonância magnética – entre os 20 pacientes com hipertireoidismo e 10 controles (P=0,002) e entre os pacientes com e sem oftalmopatia (P=0,001). Não houve diferenças nas avaliações do seguimento quanto aos parâmetros avaliados. Logo, iodo radioativo não piorou nem colaborou para o desenvolvimento de oftalmopatia2.

Ensaio clínico randomizado, mono-cego e prospectivo3 arrolou 82 pacientes com oftalmopatia de Graves para receber radioterapia orbital com I131 combinada com prednisona oral (100 mg/dia) por 5 meses ou com metilprednisolona intravenosa (15 mg/kg e após 7,5 mg/kg) por 8 ciclos, a intervalos de 2 semanas. Ambos os grupos receberam iodo radioativo pouco antes do tratamento da oftalmopatia. Melhoria de proptose, dimensão da pálpebra, diplopia, neuropatia óptica e auto-avaliação das condições oculares ocorreu, sem diferença significativa entre os grupos. Entretanto efeitos adversos ocorreram predominantemente nos pacientes em tratamento oral (35 versus 23 pacientes; P < 0,01). Este estudo confirmou a ausência de risco da radiação na progressão da oftalmopatia.


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Tratamento de metástases de câncer de tireóide

Administra-se terapia com iodo radioativo a pacientes com câncer derivado de células foliculares quando se descobrem metástases. Altas doses fixas ou calculadas são usadas, principalmente se as metástases têm tamanho insuficiente para serem incisadas. Recorrência local e metástases à distância exigem diferentes dosagens. Os efeitos adversos são náusea, vômito, xerostomia por lesão de glândulas salivares e edema de parótida. Doses muito elevadas têm sido associadas a pequeno risco de câncer de mama e bexiga e leucemia mielocítica aguda.


1. Cobin RH, Gharib H, Bergman DA, et al. for the Thyroid Carcinoma Task Force. AACE/AAES medical/surgical guidelines for clinical practice: management of thyroid carcinoma.Available from: < http://www.guideline.gov> ( 7 jan. 2002).

AVALIAÇÃO DE RISCO/BENEFÍCIO

Ablação de restos de carcinoma diferenciado de tireóide após tireoidectomia

A Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos, em suas diretrizes sobre manejo de carcinoma de tireóide1, afirma que são necessários estudos

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prospectivos bem desenhados para determinar a terapia ótima, com base em sobrevida, risco, taxa de recidivas e análise custo/benefício.

O tratamento primário é cirúrgico. Após ressecção completa do câncer primário, iodo radioativo é usado adjuvantemente para destruir tecido glandular normal remanescente. Os que advogam essa conduta justificam-na pela possibilidade de destruir células cancerosas remanescentes dentro do tecido normal da tireóide, pela facilidade de detectar doença recorrente ou persistente e pelo aumento de sensibilidade nas medidas de tireoglobulina no período de seguimento. Outros investigadores, no entanto, não usam tal modalidade em pacientes de baixo risco porque sua eficácia permanece indefinida. Preferem tomar decisão caso-a-caso, guiados por julgamento clínico e experiência. Nessa condição preconizam-se pequenas doses de iodo radioativo2. No entanto, Arslan e colaboradores3 indicam altas doses fixas ou calculadas por ultrassonografia para fazer a ablação. O sucesso com o procedimento (ausência de atividade no leito da tireóide em subseqüentes estudos de imagem) foi atingido em 218 de 242 pacientes (90%). Em 162 dos 218 pacientes, a ablação ocorreu com apenas uma administração de iodo radioativo. Dezenove pacientes mostraram metástases após o procedimento, sendo 11 (57,8%) tratados com sucesso. Quatro pacientes que tiveram metástases à distância haviam recebido empiricamente doses inferiores a 200 mCi.


1. Cobin RH, Gharib H, Bergman DA, et al. for the Thyroid Carcinoma Task Force. AACE/AAES medical/surgical guidelines for clinical practice: management of thyroid carcinoma. http://www.guideline.gov (Acessado em 7/1/2002).

2. Hurley JR. Management of thyroid cancer: radioiodine ablation, “stunning”, and treatment of thyroglobulin-positive, (131) I scan-negative patients. Endocr Pract 2000; 6: 401-06.

3. Arslan N, Ilgan S, Serdengecti M, et al. Post-surgical ablation of thyroid remnants with high-dose (131) I in patients with differentiated thyroid carcinoma. Nucl Med Commun 2001; 22: 1021-27.


Tratamento de hipertireoidismo na gestação e na lactação

Uso de iodo ratioativo tem definidas contra-indicações: gestação, alta possibilidade de gestação (4-12 meses após o tratamento) e amamentação1.

Uma mulher acidentalmente recebeu iodo radioativo para hipertireoidismo, estando na 19a. semana de gestação. O hormônio da tireóide fetal mostrou-se normal, mas o TSH estava elevado. O recém-nascido apresentou-se eutireoideu, mas necessitou terapia com hormônio da tireóide para normalizar o TSH. O neurodesenvolvimento estava normal aos três anos de idade2.


1. Zdrojewicz Z, Gawrys G, Tuchendler R, Sztuka-Pietkiewicz A. Thyrotoxicosis: indications and contraindications for radioiodine treatment. Wiad Lek 2000; 53: 346-54.

2. Welch CR, Hocking M, Franklyn JA, Whittle MJ. Fetal thyrotrophin: the best indicator of long term thyroid function after in utero exposure to iodine-131? Fetal Diagn Ther 1998; 13: 176-78.

3. Franklyn JA, Daykin J, Drolc Z, Farmer M, Sheppard MC. Long-term follow-up of treatment of thyrotoxicosis by three different methods. Clin Endocrinol 1991; 34: 71-76.

4. Reinwein D, Benker G, Lazarus JH. A prospective randomized trial of antithyroid drug dose in Graves’ disease therapy. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 1516-21.

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MONOGRAFIAS

GLIBENCLAMIDA

Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro

Sinonímia

Gliburida, Glibenzciclamida.

Obs: a denominação glibornurida tem sido usada, erroneamente, para designar a glibenclamida.

Mecanismo de ação

As sulfoniluréias são derivadas das sulfonamidas, mas não possuem ação antibacteriana. Glibenclamida é sulfoniluréia de segunda geração, de longa duração de efeito. Possui eficácia semelhante às sulfoniluréias de primeira geração. Age primeiramente pelo estímulo da secreção de insulina pelas células beta do pâncreas. Liga-se a receptores nessas células, inibindo o canal de potássio ATP dependente (K-ATP). A estabilização do efluxo de potássio causa despolarização e ativação de canal de cálcio tipo L. Influxo de cálcio, por sua vez, estimula a fase I (rápida) de liberação de insulina. Os níveis de insulina tendem a diminuir após algum tempo, mas mantêm-se mais elevados que antes do início do tratamento. Outra ação se dá pelo aumento da resposta tissular à insulina. Apesar de controversa, a primeira hipótese nesse caso é de que a glibenclamida estaria associada a aumento do número de receptores da insulina. A segunda é de que glibenclamida tornaria mais eficiente a ligação entre insulina e os receptores. Os efeitos prolongados estão provavelmente relacionados também a mecanismos extra-pancreáticos, como redução na glicogênese hepática, seja por ação direta e supressiva sobre o fígado, seja pela interação sinérgica com a insulina de modo a suprimir a produção hepática de glicose. Ao contrário de clorpromamida, glibenclamida produz pouquíssimos efeitos antidiuréticos. Em relação às demais sulfoniluréias, possui menos probabilidade de interação, devido à relativa estabilidade de sua ligação às proteínas plasmáticas. Tem mais segurança para pacientes renais, uma vez que a excreção se dá tanto pela bile quanto pelo rim.

Indicações

Tratamento de diabetes melito tipo 2 (não-insulino dependente) associado a dieta e exercícios físicos.

Contra-indicações

Hipersensibilidade à glibenclamida ou às demais sulfoniluréias. Cetoacidose diabética. Uso isolado em diabetes tipo 1 (insulino dependente). Porfiria.

Precauções

Em casos de hipoglicemia, infecção, trauma, cirurgias, febre. Em casos de perda do controle da glicemia. Pacientes obesos devem ter cuidado, pois provoca ganho de peso. Deve ser evitada em idosos, dando-se preferência a sulfoniluréias de

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curta duração. As mesmas precauções valem para pacientes com insuficiência renal e hepática, pacientes debilitados e desnutridos, com insuficiência hipofisária ou adrenal, pacientes alcoólicos e pacientes submetidos a exercícios físicos pesados inadvertidamente, pelo risco de hipoglicemia. A segurança e a eficácia em crianças não foram estabelecidas. Há relatos de hipoglicemia fetal e malformações associadas ao uso materno, como microftalmia, surdez, deformidades da face, lábio leporino, malformações cardíacas e artéria umbilical única. É conveniente lembrar que tais efeitos podem ser ocasionados pelo inadequado controle da glicemia na gestação. Categoria de risco gestacional C (FDA). Não há dados referentes a efeitos durante a lactação

Reações adversas

A reação adversa mais importante é a hipoglicemia, que pode ser grave, requerendo hospitalização imediata; esse efeito é mais comum com a glibenclamida e outras sulfoniluréias de longa ação do que com aquelas de ação curta. Reações observadas incluem: sonolência, astenia, nervosismo, tremores, dor, insônia, ansiedade, depressão, calafrios, hipertonia, confusão, distúrbios da marcha, diminuição da libido, enxaqueca, mialgia, vômitos, fome exacerbada, proctocolite, flatulência, eosinofilia, pancitopenia, zumbidos, fadiga, rinite, hiponatremia, sangue nas fezes, sede, edema, arritmia, faringite, dor ocular, conjuntivite, hemorragia da retina, disúria, hepatite, dispnéia, câimbras nos membros inferiores, síncope.

>10%:

Cefaléia, tontura, visão borrada, náusea, sensação de plenitude gástrica, pirose, constipação, diarréia, anorexia.

DE 1% A 10%:

Prurido, rash, urticária e reações de fotossensibilidade.

< 1%:

Agranulocitose, anemia aplástica, anemia hemolítica, artralgia, supressão medular, hemólise, vasculite, icterícia colestática, efeito diurético, leucopenia, enurese noturna e poliúria, parestesia, trombocitopenia, dano às ilhotas de Langerhans, pancreatite, glomerulonefrite, síndrome nefrótica (por depósito de complexos imunes), eritema multiforme e dermatite exfoliativa.

Interações medicamentosas

São múltiplas, em geral com os demais substratos do citocromo CYP3A3/4.

Diminuição do efeito hipoglicemiante: adrenalina, aminoglutetimida, clorpromazina e demais fenotiazinas, diazóxido, colestiramina, alcalinizantes urinários, estrógenos, rifampicinas, ácido nicotínico, fenitoína, isoniazida, furosemida, acetazolamida. Corticóides, contraceptivos orais e diuréticos tiazídicos aumentam a resistência à insulina. Barbitúricos induzem seu metabolismo. Bloqueadores de canais de cálcio, sendo o mecanismo pouco conhecido.

Aumento do efeito hipoglicemiante: inibidores da enzima conversora da angiotensina (IECA), álcool, androgênios, antagonistas H2 da histamina, fenfluramina, sais de magnésio, acidificantes da urina, metildopa, antifúngicos azólicos (fluconazol, cetoconazol e miconazol), cloranfenicol, cimetidina, clofibrato, benzafibrato, gemfibrozil e fármacos antilipêmicos similares, fluoroquinolonas, halofenato, heparina, inibidores da MAO, ranitidina, isoniazida (que produz ambos os efeitos), tetraciclinas, antidepressivos tricíclicos e hormônios tireoidianos. Por competição pelas proteínas

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plasmáticas, deslocam glibenclamida e aumentam seus efeitos: fenilbutazona e derivados, anticoagulantes orais, difenilidantoínas, salicilatos, antiinflamatórios não-esteroidais, beta-bloqueadores, sulfonamidas (incluindo sulfametoxazol-trimetoprima). Beta-bloqueadores, perexilina e levodopa interferem com o mecanismo regulador da glicose. Beta-bloqueadores mascaram sinais de hipoglicemia. Probenecida, alopurinol e pirazóis inibem o metabolismo enzimáticoda glibenclamida.Glibenclamida pode aumentar ou diminuir efeitos de cumarínico.

A ingesta concomitante de álcool provoca uma reação similar à do dissulfiram, com rubor, cefaléia, náusea, vômitos, sudorese, taquicardia.

Farmacocinética

É rapidamente absorvida pelo trato gastrintestinal. Alimentos não interferem na absorção. O pico plasmático ocorre 2 a 4 horas após a ingestão. A absorção pode ser mais demorada em pacientes com hiperglicemia, dependendo também de fatores farmacotécnicos, como tamanho das partículas e formulação. Glibenclamida micronizada atinge pico plasmático em até 3 horas, enquanto a formulação comum leva 4 horas. Estudos de biodiponibilidade demonstraram que a forma micronizada não é bioequivalente à forma comum. O efeito inicia-se 30 minutos após a administração e dura de 12 a 18 horas. É intensamente ligada às proteínas plasmáticas (>99%). A meia-da de distribuição é de 20 a 30 minutos. Sua metabolização ocorre basicamente no fígado. Os metabólitos principais, 4-trans-hidroxiglibenclamida e 3-cis-hidroxiglibenclamida, demonstram fraca atividade. Cerca de 50% da dose são excretados na urina e 50% sãoi secretados pela bile e eliminados nas fezes. Não se conhece sua concentração no leite materno. A meia-vida de eliminação é de 5 a 10 horas. Após 24 horas pode ser ainda detectada no plasma. Insuficiências renal e hepática aumentam a meia-vida. Em paciente anúricos a meia-vida de eliminação pode chegar a 14 horas.

Prescrição / Cuidados de administração

Via oral

Formulação normal: dose inicial - 2,5 a 5 mg/dia, em tomada única; incrementar 2,5mg/semana, até atingir dose de manutenção – 1,25 a 20 mg/dia; doses acima de 10mg/dia podem requerer divisão em duas tomadas.

Em pacientes sensíveis: iniciar com 1,25 mg/dia.

Forma micronizada: dose inicial - 1,5 a 3 mg/dia, em tomada única; incrementar 1,5 mg/dia até atingir dose de manutenção – 0,75 a 12 mg/dia; doses acima de 6 mg/dia podem requerer divisão em duas tomadas.

Em pacientes sensíveis: iniciar com 0,75 mg/dia.

O medicamento deve ser administrado no café da manhã ou com a primeira refeição do dia. As doses devem ser cuidadosamente tituladas.

Formas farmacêuticas

Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 1,75 mg, 2,5 mg, 3,5 mg, 5mgComprimido revestido: 5 mg

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Disponíveis no exterior:Comprimidos: 1,25 mg, 2,5 mg e 5 mgComprimidos sulcados: 1,25 mg, 2,5 mg, 5 mgComprimidos micronizados: 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg, 6 mgComprimidos micronizados sulcados: 1,5 mg, 3 mg, 6 mg

Aspectos farmacêuticos

Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco; seu peso molecular é de 494. É praticamente insolúvel em água; dissolve-se em soluções diluídas de hidróxidos alcalinos. As formas farmacêuticas devem ser mantidas à temperatura ambiente (15 a 30 oC) em recipientes herméticos.

INSULINA HUMANA (ISÓFANA)

Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves

Sinonímia

Neutral Protamine Hagedorn Insulin; insulina NPH humana

Mecanismo de ação

A insulina exógena produz resposta biológica semelhante à da insulina endógena, por isso servindo na terapia substitutiva do diabetes melito, síndrome causada pela deficiência relativa ou absoluta de insulina, resultante de alteração da função secretora pancreática ou de resistência à ação da insulina nos tecidos alvos. A insulina é um hormônio essencialmente anabolizante, propiciando a utilização periférica da glicose nos tecidos muscular e adiposo, inibindo a glicogenólise e a neoglicogênese hepáticas e aumentando as sínteses protéica e lipídica. Promove o deslocamento intracelular de íons potássio e magnésio, temporariamente reduzindo níveis sangüíneos elevados desses eletrólitos. A insulina é obtida de pâncreas bovino ou suíno e a partir de processo biossintético que transforma insulina suína em insulina humana. Esta possui mecanismo de ação idêntico e potência comparável aos da insulina porcina purificada. Faz parte das insulinas de ação intermediária.

Indicações

É a insulina de escolha para o controle crônico do diabetes melito tipo 1 e dos pacientes com diabetes tipo 2 não controlados por dieta, exercícios ou antidiabéticos orais.

Contra-indicações

Reações alérgicas sistêmicas. Hipoglicemia. Cetoacidose diabética. Situações de emergência que requeiram ação rápida de insulina.

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Precauções

Deve ser substituída em situações nas quais haja aumento das necessidades de insulina, como febre, hipertireoidismo, trauma, infecções, cirurgias. Cautela em circunstâncias em que haja redução nas necessidades de insulina: diarréia, náusea e vômito, má absorção, hipotireoidismo, insuficiência renal e hepática. Cautela e monitoramento do paciente na troca de tipo, formulação e dose de insulina. Quando há substituição de insulina regular por NPH, as doses desta devem corresponder a 2/3 da primeira. A insulina NPH e outras formas em suspensão não podem ser usadas por via intravenosa. Idosos e crianças são mais sujeitos à hipoglicemia. Os ajustes de dose são baseados preferencialmente nas medidas de glicemias, mais confiáveis que as de glicosúrias. O monitoramento da glicemia em casa, com fitas para leitura visual ou medidor glicêmico apropriado, é o método ideal de controle. Deve ser feito ao deitar e após o desjejum. Os ajustes de dose, tanto para mais como para menos, devem levar em conta o padrão glicêmico observado em 2 a 3 dias, além de alterações da atividade física e dos hábitos alimentares no período. A insulina humana não atravessa a placenta, sendo a droga de escolha para o controle de diabetes na gravidez. As necessidades de insulina geralmente caem no primeiro trimestre e aumentam no segundo e terceiro trimestres. Categoria de risco gestacional B (FDA). O trato gastrintestinal destrói a insulina quando administrada oralmente, portanto não há absorção pelo lactente.

Reações adversas

DE 1% A 10%:

Palpitação, taquicardia, palidez; fadiga, confusão mental, perda de consciência, cefaléia, hipotermia; urticária, vermelhidão; fome, náusea, insensibilidade na boca; atrofia ou hipertrofia do tecido adiposo subcutâneo; parestesia, tremores, fraqueza muscular; presbiopia transitória, visão borrada; diaforese.

Os sintomas de hipoglicemia de leve a moderada gravidade podem ocorrer subitamente e incluem: sudorese, tontura, palpitação, tremor, fome, inquietação, sonolência, distúrbios do sono, ansiedade, visão embaçada, dificuldade de fala, humor deprimido, tremor nas mãos, pés, lábios ou língua, sensação de cabeça leve, dificuldade de concentração, cefaléia, irritabilidade, comportamento anormal, movimento instável, alterações da personalidade.

Os sintomas de hipoglicemia grave incluem: desorientação, inconsciência, convulsões e morte.

Os primeiros sintomas de hipoglicemia podem ser diferentes ou menos pronunciados sob certas condições, tais como: longa duração da doença, neuropatia diabética, medicamentos associados(betabloqueadores adrenérgicos), alterações na formulação da insulina ou intensificação no controle do diabetes (três ou mais injeções de insulina por dia).

As reações de hipersensibilidade sistêmica são raras. Podem ser imediatas (ocorrem 30 a 120 minutos após a injeção) e tardias (em horas ou dias). Usualmente a remissão é espontânea .Podem manifestar-se por edema , prurido, calor no local de injeção, urticária generalizada ou bolhas, dispnéia, hipotensão, taquicardia, diaforese e anafilaxia. Edema insulínico é raro e que pode ocorrer nos primeiros anos de tratamento com insulina, agravando edema pulmonar, insuficiência cardíaca congestiva e hipertensão. O tratamento consiste na redução da dose de insulina. A resistência à insulina em pacientes com diabetes tipo 1 é incomum e está relacionada a fatores imunes e não imunes. No diabetes tipo 2 associa-se à obesidade. Também ocorre em diabéticos com infecção, trauma, distúrbios emocionais, hipertireoidismo, acromegalia e síndrome de Cushing. A resistência crônica está relacionada com anticorpos circulantes, principalmente em pacientes em que a terapia é reinstituída.

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A ação da insulina é antagonizada por somatotrofina, (hormônio de crescimento), epinefrina, glucagônio, hormônios adrenocorticais, hormônios da tireóide e estrogênios. Álcool, alfa e beta bloqueadores adrenérgicos, esteróides anabolizantes, inibidores da monoamino oxidase (IMAO), clofibrato, fenfluramina, ácido acetilsalicílico, tetraciclinas, antidiabéticos orais podem aumentar a hipoglicemia determinada por insulina. Bloqueadores de canais de cálcio, agentes antilipêmicos, contraceptivos orais, isoniazida, fenotiazinas, diuréticos tiazídicos, furosemida, tabaco e hormônios tireoideanos podem diminuir o efeito hipoglicêmico de insulina.

Farmacocinética

A biodisponibilidade oral não existe, pois a insulina é inativada no trato gastrintestinal. A administração pode ser feita por vias subcutânea e intramuscular. A absorção subcutânea varia com temperatura (altas temperaturas a facilitam), local de injeção (ordem decrescente da velocidade de absorção: abdômen, braço e coxa), atividade física, excipiente da formulação, técnica de administração, dose e tipo de insulina. A absorção subcutânea da insulina humana é mais rápida que a das insulinas animais. A insulina NPH humana demonstra início de ação (60 a 90 minutos) e duração (24 horas) um pouco menores que as da insulina suína purificada. O pico de ação ocorre em 4 a 12 horas. A insulina é rapidamente distribuída aos fluidos extracelulares, liga-se 5% às proteínas plasmáticas e o volume de distribuição é de 0,15 l/kg. Não atravessa a placenta. É metabolizada em 50% no fígado, 30% nos rins e 20% nos músculos e tecido adiposo. Da insulina filtrada pelos glomérulos, 98% é reabsorvida ou parcialmente destruída nos túbulos renais proximais. Cerca de 40% da insulina reabsorvida retornam para o sangue venoso e os outros 60% são metabolizados nos túbulos contorcidos proximais. A meia vida de eliminação é de 198 e 176 minutos após a administração subcutânea e intramuscular, respectivamente. O aumento da dose aumenta a meia vida.


A insulina NPH é usualmente administrada por via subcutânea. Por ser uma suspensão não pode ser administrada por via intravenosa. Pacientes recebendo insulina zíncica podem passar diretamente para NPH, pois as doses são equivalentes. A dose de NPH deve corresponder a 2/3 da dose diária total da insulina de curta ação.

ADULTOS:

Dose inicial de 7 a 26 unidades, 30 a 60 minutos antes do desjejum; se necessário, uma dose menor pode ser administrada antes do jantar ou ao deitar. As doses diárias podem ser acrescidas de 2 a 10 unidades por dia ou semana, de acordo com a resposta obtida.

ADOLESCENTES:

0,8 a 1,2 unidades/kg/dia, em doses divididas.

CRIANÇAS:

0,5 a 1 unidade/kg/dia, em doses divididas.

Antes de iniciar a preparação da injeção, lavar bem as mãos; o frasco deve ser levemente vertido para cima e para baixo antes de aspirar a dose, para misturar adequadamente a suspensão; o frasco não deve ser agitado vigorosamente, pois a

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formação de espuma prejudica a precisão da dose; em caso de combinação de dois tipos de insulina, aspirar antes a insulina de ação curta para que o frasco não se contamine com a insulina de ação intermediária; limpar a pele com algodão embebido em álcool; introduzir a agulha de injeção subcutânea por completo, em ângulo de 90 graus; antes de injetar, puxar o êmbolo para verificar a presença de sangue (se houver, reiniciar a aplicação em outro local); mudar o local de aplicação de insulina de modo a manter uma distância mínima de 1,5 cm a cada injeção; não reaplicar no mesmo local em menos de 15 a 20 dias; a manutenção da mesma região anatômica para a aplicação de cada horário de injeção reduz a variabilidade farmacocinética e, desta forma, retira uma das causas de instabilidade do controle glicêmico.


Disponível no Brasil:Suspensão estéril: 100 unidades/mL

Disponível no Exterior:Suspensão estéril: 100 unidades/mL


A insulina humana é uma proteína biossintética estruturalmente idêntica à insulina humana endógena secretada pelas células beta do pâncreas humano e consiste de duas cadeias de aminoácidos , a cadeia A e B ligadas por duas pontes de dissulfeto. A insulina produzida por diferentes espécies tem a mesma estrutura básica, mas se diferencia pelas seqüências nas cadeias de aminoácidos: insulina humana (C(257)H(383)N(65)O(7) -(7)S(6) = 5807.7 – peso molecular).

Uma unidade de insulina humana está contida em 0,03846 mg do primeiro padrão internacional.(1986)

Os cristais são obtidos por processo de fermentação ou transformação enzimática do cristal de insulina suína ou sintetizada por uma cepa especial não patogênica de Escherichia coli ou Saccharomyces cerevisiae produzida em laboratório, alterada geneticamente pela adição do gene humano responsável pela produção de insulina humana. São purificadas por filtração em gel e cromatografia por troca iônica (por norma do FDA deve conter menos que 10 ppm de pró-insulina). É suspensão cristalina de insulina humana com protamina e zinco em água estéril tamponada, fornecendo uma insulina de ação intermediária, com início de efeito mais lento e duração de ação mais longa do que a insulina regular. A suspensão tem aparência turva ou leitosa. Cada 100 unidades USP de insulina isófana contêm 10 - 40 microgramas de zinco e 0,15 - 0,25% de fosfato de sódio dibásico. A suspensão pode conter também 1,4 – 1,8% de glicerina, 0,15 – 0,17% de metacresol e 0,06 a 0,07% de fenol ou 1,4 – 1,8% de glicerina e 0,2 – 0,25% de fenol. A insulina isófana apresenta pH de 7 a 7,8. Cada mg de insulina humana tem a potência biológica de não menos que 27,5 unidades USP de insulina humana calculada pela base seca.

Não usar a suspensão se o pó permanecer no fundo do frasco após a agitação, se houver grumos suspensos no líquido após a agitação, se as partículas no fundo ou na parede derem ao frasco um aspecto fosco. Armazenar a insulina humana NPH em geladeira (2 – 8°C) . Não congelar e evitar temperaturas altas. Quando em uso, conservar o frasco em local fresco e ao abrigo da luz. Quando em desuso durante várias semanas, o frasco deve ser descartado. Possui validade de 2 anos, a partir da data de fabricação . Não usar a insulina depois de expirado o prazo de validade. Insulina NPH misturada em qualquer proporção com insulina regular é estável por até 3 meses.

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INSULINA HUMANA (REGULAR)

Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves

Sinonímia

Insulina cristalina

Mecanismo de ação

A insulina exógena produz resposta biológica semelhante à da insulina endógena, por isso servindo na terapia substitutiva do diabetes melito, síndrome causada pela deficiência relativa ou absoluta de insulina, resultante de alteração da função secretora pancreática ou de resistência à ação da insulina nos tecidos alvos. A insulina é um hormônio essencialmente anabolizante, propiciando a utilização periférica da glicose nos tecidos muscular e adiposo, inibindo a glicogenólise e a neoglicogênese hepáticas e aumentando as sínteses protéica e lipídica. Promove o deslocamento intracelular de íons potássio e magnésio, temporariamente reduzindo níveis sangüíneos elevados desses eletrólitos. A insulina é obtida de pâncreas bovino ou suíno e a partir de processo biossintético que transforma insulina suína em insulina humana. Esta possui mecanismo de ação idêntico e potência comparável aos da insulina porcina purificada. Faz parte das insulinas de curta ação.

Indicações

Diabetes melito tipo 1 (esquema inicial ou complementação de esquema com insulina NPH). Cetoacidose diabética. Coma hiperosmolar. Resistência imunológica à insulina. Diabetes tipo 2 (complementação de esquema com insulina NPH ou antidiabéticos orais, em pacientes não responsivos a outras medidas). Diabetes gestacional (esquema inicial ou complementação de esquema com insulina NPH). Situações de estresse (cirurgias, infecções, traumas) em diabéticos. Tratamento de hipercalemia severa.

A vantagem da insulina humana em diabetes gestacional é justificada pelo menor potencial teórico de formação de anticorpos, supostamente associados com hiperplasia e hiper função do pâncreas fetal.

O uso de insulina humana visa minimizar ou evitar a formação de anticorpos contra insulina e, conseqüentemente, facilitar o controle glicêmico.

Contra-indicações

Reações alérgicas sistêmicas. Hipoglicemia.

Precauções

Em situações em que haja aumento das necessidades de insulina, como febre, hipertireoidismo, trauma, infecções, cirurgias. Também naquelas em que haja redução nas necessidades de insulina: diarréia, náusea e vômito, má absorção, hipotireoidismo, insuficiência renal e hepática. Em idosos, os regimes intensivos ( 3 ou mais administrações ao dia de acordo com glicemia, dieta e exercícios) podem aumentar a incidência de hipoglicemia com probabilidade de acidente vascular cerebral e ataque cardíaco. Em pacientes pediátricos, esses regimes podem aumentar

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a incidência de hipoglicemia, com problemas no desenvolvimento neuropsicológico e intelectual.

Não mudar o tipo de insulina sem monitoramento do paciente, pois pode haver necessidade de alteração de dosagem. A insulina humana tem início, pico e duração de ação pouco mais curtos que os das insulinas animais. Os ajustes de dose são baseados preferencialmente nas medidas de glicemias, mais confiáveis que as de glicosúrias. O monitoramento da glicemia em casa, com fitas para leitura visual ou medidor glicêmico apropriado, é o método ideal de controle. Deve ser feito ao deitar e após o desjejum. Os ajustes de dose, tanto para mais como para menos, devem levar em conta o padrão glicêmico observado em 2 a 3 dias, além de alterações da atividade física e dos hábitos alimentares no período. Insulina regular é a única a ser usada intravenosamente. É compatível com todos os tipos de insulina. Em caso de combinação de dois tipos de insulina, aspirar antes a insulina de ação curta para que o frasco não se contamine com a insulina de ação intermediária (o aspecto da insulina simples deve ser sempre cristalino). A insulina humana não atravessa a placenta, sendo a droga de escolha para o controle do diabetes na gravidez. As necessidades de insulina geralmente caem no primeiro trimestre e aumentam no segundo e terceiro trimestres. Categoria de risco gestacional B (FDA). O trato gastrintestinal destrói a insulina quando administrada oralmente, portanto não há absorção pelo lactente.

Reações adversas

Hipoglicemia é a reação mais comum e a mais temida (cerca de 5% das mortes de diabéticos podem ser atribuídas a hipoglicemia). Relaciona-se com tipo de preparação, via de administração, dosagem excessiva, omissão de refeição, aumento de atividade física e substituição de insulina animal por humana.

DE 1% A 10%:

Palpitação, taquicardia, palidez; fadiga, confusão mental, perda de consciência, cefaléia, hipotermia; urticária, vermelhidão; fome, náusea, insensibilidade na boca; atrofia ou hipertrofia do tecido adiposo subcutâneo; parestesia, tremores, fraqueza muscular; presbiopia transitória, visão borrada; diaforese.

Os sintomas de hipoglicemia de leve a moderada gravidade podem ocorrer subitamente e incluem: sudorese, tontura, palpitação, tremor, fome, inquietação, sonolência, distúrbios do sono, ansiedade, visão embaçada, dificuldade de fala, humor deprimido, tremor nas mãos, pés, lábios ou língua, sensação de cabeça leve, dificuldade de concentração, cefaléia, irritabilidade, comportamento anormal, movimento instável, alterações da personalidade.

Os sintomas de hipoglicemia grave incluem: desorientação, inconsciência, convulsões e morte.

É importante diferenciar os quadros agudos relacionados ao diabetes, como cetoacidose e coma insulínico, pois o manejo é completamente diferente.

Sintomas de Hipoglicemia X Cetoacidose

Reação Início Glicosúria e

cetonúria

Sintomas

SNC Respiração

GI Pele Diversos

Reação Hipogli-cêmica

( insulí-

Repentino

0 / 0 Fadiga,

fraqueza,

nervosismo,

Rápida e

superficial

Fome,

náusea,

vômito

Palidez,

Superfície

úmida ou

Pulso normal

globo

ocular

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nica) confusão,

cefaléia,

diplopia,

convulsões,

psicose,

vertigem,

perda de

consciência

seca,

dormência

normal

Cetoaci-dose,

coma diabético

Gradual

(horas ou dias)

+ / + Sonolência,

Visão turva

Hiperventila-ção

Sede,

hálito

cetônico,

náusea,

vômito,

dor

abdominal,

perda de

apetite

Seca,

Corada

Pulso

rápido,

As reações de hipersensibilidade sistêmica são raras. Podem ser imediatas (ocorrem 30 a 120 minutos após a injeção) e tardias (em horas ou dias). Usualmente a remissão é espontânea .Podem manifestar-se por edema , prurido, calor no local de injeção, urticária generalizada ou bolhas, dispnéia, hipotensão, taquicardia, diaforese e anafilaxia. Edema insulínico é raro e que pode ocorrer nos primeiros anos de tratamento com insulina, agravando edema pulmonar, insuficiência cardíaca congestiva e hipertensão. O tratamento consiste na redução da dose de insulina. A resistência à insulina em pacientes com diabetes tipo 1 é incomum e está relacionada a fatores imunes e não imunes. No diabetes tipo 2 associa-se à obesidade. Também ocorre em diabéticos com infecção, trauma, distúrbios emocionais, hipertireoidismo, acromegalia e síndrome de Cushing. A resistência crônica está relacionada com anticorpos circulantes, principalmente em pacientes em que a terapia é reinstituída.


A ação da insulina é antagonizada por somatotrofina, (hormônio de crescimento), epinefrina, glucagônio, hormônios adrenocorticais, hormônios da tireóide e estrogênios. Álcool, alfa e beta bloqueadores adrenérgicos, esteróides anabolizantes, inibidores da monoamino oxidase (IMAO), clofibrato, fenfluramina, ácido acetilsalicílico, tetraciclinas, antidiabéticos orais podem aumentar a hipoglicemia determinada por insulina. Bloqueadores de canais de cálcio, agentes antilipêmicos, contraceptivos orais, isoniazida, fenotiazinas, diuréticos tiazídicos, furosemida, tabaco e hormônios tireoideanos podem diminuir o efeito hipoglicêmico de insulina.

Farmacocinética

A biodisponibilidade oral não existe, pois a insulina é inativada no trato gastrintestinal. A administração pode ser feita por inalação oral e por vias intranasal, intraperitonial, subcutânea, intramuscular e intravenosa. A absorção subcutânea varia com temperatura (altas temperaturas a facilitam), local de injeção (ordem decrescente da velocidade de absorção: abdômen, braço e coxa), atividade física, excipiente da

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formulação, técnica de administração, dose e tipo de insulina. A absorção subcutânea da insulina humana é mais rápida que a das insulinas animais. A insulina humana demonstra início de ação (30 minutos a 1 hora) e duração (8 a 12 horas) um pouco menores que as da insulina suína purificada. O pico de ação ocorre em 2 a 3 horas. A insulina é rapidamente distribuída aos fluidos extracelulares, liga-se 5% às proteínas plasmáticas e o volume de distribuição é de 0,15 l/kg. Não atravessa a placenta. É metabolizada em 50% no fígado, 30% nos rins e 20% nos músculos e tecido adiposo. Da insulina filtrada pelos glomérulos, 98% é reabsorvida ou parcialmente destruída nos túbulos renais proximais. Cerca de 40% da insulina reabsorvida retornam para o sangue venoso e os outros 60% são metabolizados nos túbulos contorcidos proximais. A meia vida de eliminação é de 5 a 15 minutos quando administrada por via intravenosa e de 198 e 176 minutos após a administração subcutânea e intramuscular, respectivamente. O aumento da dose aumenta a meia vida.


O esquema de administração deve ser individualizado, com base na determinação de glicemia ou glicosúria. A insulina regular deve ser administrada 30 a 60 minutos antes das refeições.

Diabetes

ADULTOS:

Dose inicial de 7 a 26 unidades, 30 a 60 minutos antes do desjejum; se necessário, uma dose menor pode ser administrada antes do jantar ou ao deitar. As doses diárias podem ser acrescidas de 2 a 10 unidades por dia ou semana, de acordo com a resposta obtida.

ADOLESCENTES:

0,8 a 1,2 unidades/kg/dia, em doses divididas.

CRIANÇAS:

0,5 a 1 unidade/kg/dia, em doses divididas.

Hipercalemia

Administrar gliconato de cálcio e bicarbonato de sódio e depois glicose a 50% (0,4 - 1 ml/kg) e insulina (1 unidade para cada 4 a 5 g de glicose administrada).

Cetoacidose diabética

ADULTOS E CRIANÇAS:

Dose de ataque - 0,1 unidade /kg, por via intravenosa; seguida de infusão intravenosa contínua, na velocidade de 0,1 unidade/kg/hora. A redução ideal da glicemia é de 80 a 100 mg/dl/hora.

Reajuste de dose:

DCE de 10 - 50 ml/min: administrar 75% da dose normal

DCE < 10 ml/min: administrar de 25% a 50% da dose normal e monitorar glicemia.

Antes de iniciar a preparação da injeção, lavar bem as mãos; em caso de combinação de dois tipos de insulina, aspirar antes a insulina de ação curta para que o frasco não se contamine com a insulina de ação intermediária; limpar a pele com algodão embebido em álcool; introduzir a agulha de injeção subcutânea por completo, em ângulo de 90 graus; antes de injetar, puxar o êmbolo para verificar a presença de

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sangue (se houver, reiniciar a aplicação em outro local); mudar o local de aplicação de insulina de modo a manter uma distância mínima de 1,5 cm a cada injeção; não reaplicar no mesmo local em menos de 15 a 20 dias; a manutenção da mesma região anatômica para a aplicação de cada horário de injeção reduz a variabilidade farmacocinética e, desta forma, retira uma das causas de instabilidade do controle glicêmico.


Disponível no Brasil:Solução parenteral estéril: 100 unidades/mL

Disponível no Exterior:Solução parenteral estéril: 100 unidades/mL


A insulina humana é uma proteína biossintética estruturalmente idêntica à insulina humana endógena secretada pelas células beta do pâncreas humano e consiste de duas cadeias de aminoácidos , a cadeia A e B ligadas por duas pontes de dissulfeto. A insulina produzida por diferentes espécies tem a mesma estrutura básica, mas se diferencia pelas seqüências nas cadeias de aminoácidos: insulina humana (C(257)H(383)N(65)O(7) -(7)S(6) = 5807.7 – peso molecular).

Uma unidade de insulina humana está contida em 0,03846 mg do primeiro padrão internacional.(1986)

Os cristais são obtidos por processo de fermentação ou transformação enzimática do cristal de insulina suína ou sintetizada por uma cepa especial não patogênica de Escherichia coli ou Saccharomyces cerevisiae produzida em laboratório, alterada geneticamente pela adição do gene humano responsável pela produção de insulina humana. São purificadas por filtração em gel e cromatografia por troca iônica (por norma do FDA deve conter menos que 10 ppm de pró-insulina). O pH da insulina regular é de 7 e 7,8. A solução com 100 unidades/ml é incolor ou quase incolor. Turbidez e viscosidade não usual indicam deterioração ou contaminação. A insulina regular pode ser armazenada por até 7 dias sob refrigeração (2 – 8 °C) em seringas plásticas ou de vidro. Não congelar, pois pode alterar a estrutura da proteína, reduzindo a potência. Quando em uso, conservar o frasco em local fresco e ao abrigo da luz, podendo ser estocada nestas condições por até 30 dias. Quando em desuso durante várias semanas, o frasco deve ser descartado. Possui validade de 2 anos, a partir da data de fabricação. Não usar a insulina depois de expirado o prazo de validade.

A agregação da insulina pode decorrer das condições de estocagem - estocagem estática, movimentos rotacionais ou movimentos alternados, levando a redução da atividade biológica. A agregação pode ocorrer na interface ar/água, gerada pela turbulência da passagem da solução através de seringa e agulha. O contato com a borracha de silicone também promove agregação. Pode ocorrer adsorção da insulina por plástico e vidro. Há compatibilidade com glicose a 5 e 10%, água para injeção, glicose a 5% com cloreto de sódio a 0,9%, soluções de ringer e ringer lactato de sódio, cloreto de sódio 0,9%. As misturas devem ser usadas em 2 a 3 horas. A mistura com lipídios de óleo de soja a 10% é estável por 48 horas sob refrigeração.

Incompatibilidades: amobarbital, dobutamina, levofloxacina, insulina lenta, succinato sódico de metilprednisolona, nafcilina, novobiocina, octreotida, pentobarbital, fenobarbital, fenitoína, secobarbital, bicarbonato de sódio, aminofilina, tiopental, citarabina, ranitidina, diltiazem, dopamina, determinadas composições de nutrição

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parenteral. Podendo haver perda por degradação ou ocorrência de precipitação e mudança na coloração das soluções.

IODO RADIOATIVO

Claudia Garcia Serpa Osorio-de-Castro

Sinonímia

Iodo 131 (131I); Iodo 123 (123I); Iodo 125 (125I); Iodo 132 (132I)

Mecanismo de ação

Os isótopos radioativos do iodo são captados pela tireóide como iodo estável. O iodo radioativo é organificado e depositado no colóide folicular, incorporado em tireoglobulina, armazenado, metabolizado e secretado como parte integrante dos hormônios tireoidianos. Desse modo, o iodo radioativo, quando empregado em pequenas quantidades, serve para esclarecer a captação de iodo, sua distribuição na glândula e a incorporação aos hormônios tireoidianos. Esse é o caso do isótopo 123, que emite apenas radiação gama, detectável externamente. Quando o iodo radioativo é empregado em quantidades maiores, irradia seletivamente a tireóide e sua função é de provocar danos nas células foliculares da glândula, com subseqüente destruição das mesmas. O isótopo 131 emite radiação gama (10%) e partículas beta (90%). Estas últimas apresentam penetração tecidual de poucos milímetros, agindo focalmente sobre as células parenquimatosas da tireóide, preservando os tecidos próximos. As células foliculares sofrem picnose e necrose, com desaparecimento do colóide, resultando na fibrose glandular.

Indicações

Os isótopos empregados clinicamente são o Iodo 131 e o Iodo 123, na forma de iodeto de sódio, em situações específicas. Uso diagnóstico, em estudos da função tireoidiana (exame de cintilografia da tireóide) no caso do isótopo 123, pela natureza de sua emissão. Iodo 131 é empregado no tratamento da tireotoxicose, quando há inefetividade ou problemas de adesão a outros tratamentos, em pacientes cardíacos ou naqueles que apresentem recidiva após retirada da glândula. É indicado o tratamento com iodo 131 também em pacientes debilitados ou idosos, impossibilitados de recorrer ao tratamento cirúrgico, naqueles que apresentam reações adversas com outros fármacos anti-tireoidianos e em pacientes que possuem bócio multinodular. A indicação em pacientes que apresentam oftalmopatia concomitante, na Doença de Graves, é controversa. Alguns casos de carcinoma papilar ou folicular da tireóide podem responder ao iodo radioativo. Estímulo da captação pode ser efetivado pelo tratamento conjunto com tireotropina. A captação não ocorre em casos de carcinoma de células gigantes, células fusiformes ou por carcinomas amilóides sólidos.

Contra-indicações

Gravidez e lactação. Grandes nódulos tireoidianos. Doença cardíaca tireotóxica grave. Em pacientes com vômitos ou diarréia pré-existentes.

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Precauções

Alguns estudos têm mostrado que o tratamento com iodo radioativo em pacientes com oftalmopatia concomitante na doença de Graves pode vir a causar piora da própria oftalmopatia, possivelmente pela liberação de antígenos tireoidianos na reação inflamatória que se segue ao tratamento. Esse efeito pode ser contornado pelo uso de glicocorticóides. O uso de iodo radioativo esteve, durante algum tempo, restrito a pacientes jovens, entre 20 e 35 anos, pelo temor de que o fármaco causasse dano genético e neoplasias. Hoje é considerado razoavelmente seguro em pacientes acima de 25 anos; a incidência de leucemia e outras neoplasias em pacientes tireotóxicos que receberam iodo radioativo não é diferente daquela naqueles que não fizeram uso do fármaco. A exposição das gônadas por tratamento é de cerca de 3 rads. O uso em crianças e adolescentes e adultos muito jovens é desaconselhado, não existindo consenso sobre eficácia ou segurança. Há grande probabilidade de incidência de hipotireoidismo com tratamento pelo iodo radioativo. Doses altas devem ser evitadas. O limite por paciente não pode ultrapassar 500 mCi no total. Os pacientes em terapia devem estar adequadamente hidratados, de modo a garantir rápida eliminação do iodo 131 não captado pela tireóide. Muito cuidado no tratamento de mulheres em idade fértil. O iodo 131 pode causar dano permanente à tireóide fetal, além de efeitos teratogênicos. Categoria de risco gestacional X (FDA).

Reações adversas

Pequeno número de pacientes tratados pode sofrer hipotireoidismo, que é mais prevalente em pacientes com hipertireoidismo autoimune (doença de Graves), principalmente de 1 a 2 anos após tratamento. Esta reação é dose dependente e pode ser minimizada pelo tratamento adequado. A ocorrência de hipoparatireoidismo já foi também relatada. A tireoidite é efeito infreqüente, que apresenta dor local e edema, contornável por corticoterapia. Pode haver crise tireotóxica aguda, causada pela elevação súbita de níveis plasmáticos de triiodotironina e tiroxina, com graves efeitos cardiovasculares, contornável pelo pré-tratamento com outros fármacos antitireoidianos. É mais freqüente a elevação de níveis plasmáticos dos hormônios tireoidianos sem sintomas clínicos associados. Ocasional ocorrência leucemias e outras neoplasias em pacientes jovens. Ocorrência de piora de distúrbios cardíacos em pacientes com complicações anteriores não estabilizados. Dificuldades respiratórias pelo edema da tireóide. Alguns casos de meningite asséptica foram relatados, mais provavelmente devidos ao conteúdo pirogênico do produto, que continha albumina. Osteoporose tardia pode ocorrer face à destruição de células produtoras de calcitonina da tireóide. Doses altas podem trazer dano testicular e depressão do sistema hematopoético. Outras reações incluem depressão medular, anemia, discrasias sangüíneas, leucopenia, trombocitopenia, morte; náusea, vômitos (efeitos da radiação), dor torácica, taquicardia, rash, furunculose, sensibilidade e edema do pescoço, dificuldade ou dor à deglutição, dor de garganta e tosse (terceiro dia após tratamento), queda de cabelo (2 a 3 meses após tratamento), boca seca, redução do fluxo salivar, problemas dentários. Reações de hipersensibilidade são muito raras; ocorrem em produtos contendo sulfitos como conservantes, em pacientes atópicos ou asmáticos.


A captação de iodo radioativo pode não acontecer caso o paciente tenha feito uso recente de outras fontes de iodo (iodetos, meios de contraste ou outros) ou por fármacos que interfiram no metabolismo tireoidiano.

Alguns fármacos antineoplásicos, como ciclofosfamida, bleomicina e cisplatina podem afetar a resposta a radiofármacos.

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Farmacocinética

O iodo 131 é rapidamente absorvido no trato gastrintestinal. É primariamente distribuído no líquido intersticial, captado pela tireóide e rapidamente conjugado a proteínas na glândula (na forma de tireoglobulina). No estômago e nas glândulas salivares sofre concentração, mas não é conjugado a proteínas. O iodo cruza a barreira placentária e as concentrações no sangue fetal são maiores que no sangue materno; não parece haver mecanismo regulatório que proteja o feto contra a exposição. O efeito aparece entre 4 a 6 semanas após tratamento. É rapidamente excretado pelo rim. Está presente no leite materno; o tempo médio entre dose e desaparecimento da radiação, e não da concentração propriamente dita, no leite, é de 14 dias, apesar do tempo de wash out total ser, possivelmente, de 80 dias (10 vezes a vida-média).

A capacidade de emissão de energia (radiação) e a diferença de valores de meia-vida entre os isótopos radioativos do iodo são as características que dirigem seu uso clínico. O iodo 131 tem meia-vida física de 8,04 dias e é um emissor potente de energia. O iodo 123 tem meia-vida de 13 horas. Estes são os isótopos empregados clinicamente. Já o iodo 125 tem meia-vida de 60 dias e é emissor de pouca radiação enquanto que o iodo 132 tem meia-vida tão curta que não pode ser empregado, seja para tratamento, seja para diagnóstico.


Via oral

Uso: pequenas doses repetidas ou única dose de maior potência.

Dose ótima:80 a 150 microCi por grama de tecido tireoidiano (dose total entre 3 e 15 mCi)

Carcinoma:

individualizar doses (de 30 até 200 mCi)

Doença de Graves:

2mCi repetidas ou doses únicas fixas entre 5 e 10 mCi.

Bócio multinodular e adenoma tóxico:

10 a 50 mCi.

Ablação de tecido tireoidiano:

50 mCi, com doses terapêuticas subseqüentes de 100 mCi e 150 mCi.

Dose máxima total: 500 mCi.

O paciente deve ser adequadamente hidratado.

A passagem esofageana de cápsulas ou comprimidos de iodo 131 é mais lenta em homens que em mulheres, dado mesmo volume de água, posição de ingestão, tamanho do comprimido ou cápsula, idade etc.

Deve-se tomar precauções quanto à urina, fezes e demais secreções oriundas de pacientes em tratamento, principalmente daqueles recebendo doses altas, pelo risco de contaminação por radiação.

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Disponíveis no Brasil:

Disponíveis no exterior:Como iodo:Cápsulas. Calibradas para apresentar radioatividade de 1 a 50 mCi por

cápsulaSolução oral: concentração de radioatividade de 7,05 mCi/ml na calibração;

frascos com 7, 14, 28, 70 ou 106 mCi na calibração. (contêm EDTA, 1mg/ml)

Como iodeto de sódio:Cápsulas: várias apresentações .Calibradas para apresentar radioatividade

de 0,75 a 100 mCi por cápsulaSol. Oral: concentração de radioatividade de 3,5 a 150 mCi/frasco (contêm

0,1% bissulfito de sódio e 0,2% de EDTA).


Manter à temperatura ambiente, máximo de 30 ºC. Os isótopos de iodo podem ser incorporados a muitos compostos, incluindo liotironina, tiroxina, triglicerídios, ácidos graxos (como trioleína e ácido oléico) e proteínas, como albumina humana. Os produtos resultantes apresentam diferentes graus de estabilidade.

Uma solução oral pode ser preparada utilizando-se água de grau farmacêutico, com tiossulfato e sódio a 0,2% como agente redutor. Diluentes ácidos podem baixar o pH da solução a menos de 7,5, estimulando a volatilização de ácido iodídrico (de 131I). Todo equipamento utilizado para preparo da solução deve estar livre de substâncias ácidas.

Há relatos de incompatibilidades entre radiofármacos e componentes de seringas e cateteres.

LEVOTIROXINA

Tatiana Chama Borges Luz

Sinonímia

Tetraiodo-L-tironina sódica, tiroxina, L-tiroxina sódica, T4

Mecanismo de ação

Sua ação é mediada por receptores nucleares, modulando a transcrição gênica e, portanto, a síntese protéica. Levotiroxina (T4) funciona como pró-hormônio para liotironina (T3), já que sua monodeiodinação em tecidos periféricos é responsável por 80% do T3 circulante. Essa conversão é realizada enzimaticamente, possibilitando seu controle homeostático. Aumenta o metabolismo de tecidos corporais, o que se observa pela elevação de consumo de oxigênio, taxa respiratória, temperatura corporal, volume sangüíneo, freqüência e força dos batimentos cardíacos, metabolismo de gorduras, proteínas e carboidratos, atividades de sistemas enzimáticos, crescimento e maturação. Exerce profunda influência em cada sistema orgânico, especialmente no desenvolvimento do sistema nervoso central. Tem importante função em crescimento,

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desenvolvimento e controle metabólico, bem como efeitos sobre sistemas nervoso, cardiovascular e ósseo, além de inibir a secreção hipofisária de TSH.

Indicações

Terapia de reposição hormonal da tireóide, sendo comumente utilizado para tratamento de hipotireoidismo. Supressão da secreção de tireotrofina (TSH) no bócio simples. Em situações específicas, como carcinoma diferenciado de tireóide, tireóide linfocítica e na prevenção dos efeitos bociogênicos de alguns fármacos, como ácido aminossalicílico, lítio e sulfonamidas.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco, tratamento da obesidade, tireotoxicose, infarto do miocárdio recente, insuficiência cortical adrenal, angina, hipertensão não controlada.

Precauções

Deve ser utilizado com extremo cuidado em pacientes com desordens cardiovasculares não controladas, incluindo angina, falência cardíaca, infarto do miocárdio e hipertensão. Caso seja necessário, deve-se considerar a utilização de esquema terapêutico inicial de baixas dosagens, seguido de pequenos incrementos a intervalos longos. Eletrocardiogramas devem ser realizados para auxiliar na distinção entre isquemia do miocárdio e mudanças induzidas pelo hipotireoidismo. O fármaco deve ser introduzido gradativamente em pacientes idosos e nos que apresentam hipotireoidismo de longa data, a fim de evitar aumento repentino nas demandas metabólicas. O fármaco não deve ser utilizado por pacientes com insuficiência adrenal que não estão sob adequado tratamento com corticosteróides. Além disso, a terapia pode precipitar crise adrenal aguda. Cuidados também são requeridos quando o fármaco é utilizado por pacientes portadores de diabetes melito, diabetes insípido, doença de Addison, insuficiência hipofisária. O fármaco é ineficaz para tratamento de obesidade. Altas dosagens podem causar graves efeitos tóxicos, especialmente se utilizado concomitantemente com anorexígenos. O tratamento com levotiroxina deve ser continuamente monitorado. Os testes de função da tireóide podem sofrer alterações devido a várias condições clínicas que não envolvem diretamente a glândula, bem como por ampla variedade de fármacos (ver interações medicamentosas). O fármaco é considerado categoria A de risco para gestação (FDA), e segundo estudos clínicos sua utilização não causa qualquer efeito adverso no feto, não sendo necessária interrupção do tratamento. Além disso, quantidades mínimas do fármaco são detectadas no leite materno, não tendo sido associado a nenhum efeito adverso sério na criança. Durante a gestação, a maioria das pacientes com hipotireoidismo apresenta aumento da necessidade de tiroxina em torno de 25 a 50%, devendo-se monitorizar níveis de TSH a cada trimestre e proceder a ajustes de dose necessários. A medicação deve retornar à dose pré-gestacional imediatamente após o parto.

Reações adversas

Os efeitos adversos estão geralmente associados a dosagens excessivas e correspondem aos sintomas do hipertireoidismo, incluindo taquicardia, palpitações, arritmias cardíacas, perda de peso, sudorese, fraqueza muscular, rubor facial, febre,

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vômitos, diarréia. Estas reações usualmente desaparecem após redução da dose ou interrupção temporária do tratamento.

< 1%:

Cólica abdominal, alopécia, ataxia, arritmias cardíacas, alterações no ciclo menstrual, dor no peito, constipação, diarréia, febre, tremores, dor de cabeça, aumento do apetite, insônia, mialgia, palpitações, taquicardia, perda de peso e falta de ar.


Diminuição do efeito da levotiroxina: antiácidos, fenitoína, carbamazepina, barbitúricos, colestiramina, amiodarona, rifampicina, cloroquina, ritonavir, sucralfato, sulfato ferroso, estrogênios.

Aumento da toxicidade: antidepressivos tricíclicos (esta interação pode ocasionar aumento de toxicidade de ambos os fármacos). Anticoagulantes orais têm seus efeitos aumentados. Uso concomitante com cetamina leva a taquicardia e hipertensão.

Diminuição das concentrações plasmáticas de propranolol, digoxina, sulfoniluréias e teofilina.

Alimentos ricos em fibras interferem com a absorção de levotiroxina.

Farmacocinética

A absorção oral é incompleta e variável (50% a 80%), sendo diminuída na presença de alimentos. O início do efeito terapêutico por esta via é de 3 a 5 dias. Concentração plasmática máxima de 6,5 a 9,5 microgramas/dl é atingida cerca de 2 a 4 horas após administração do fármaco. Quando utilizado por via intravenosa, produz efeito dentro de 6 a 8 horas, sendo que o efeito máximo ocorre em 1 dia. A ligação às proteínas plasmáticas é extensa (mais de 99%) e o volume de distribuição é de 8,7 a 9,7 l/kg. Sofre extenso metabolismo hepático que converte o fármaco a triiodotironina, um metabólito ativo. A meia-vida plasmática é de 3 a 6 horas, mas o fármaco é eficaz por muito mais tempo por se acumular nas células do parênquima tireoidiano. Dessa forma, a organificação do iodeto pela tireóide pode permanecer inibida por 24 horas após dose usual de metimazol. É eliminado por urina e fezes.


Biodisponibilidades diferentes têm sido observadas com as diversas apresentações comerciais do fármaco. Assim, conseguida a estabilização do paciente, a prescrição não deve ser, a priori, alterada.

A dose do fármaco deve ser individualizada com base na resposta clínica do paciente e em testes bioquímicos, sendo que o tratamento deve ser continuamente monitorado.

Deve ser administrada em jejum.

Via oral

Hipotireoidismo congênito

CRIANÇAS > 12 ANOS:

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2 a 4 g/kg/dia ou ≥150 g/dia

CRIANÇAS DE 6 A 12 ANOS:

3 a 5 g/kg/dia ou 100 a 150 g/dia

CRIANÇAS DE 1 A 5 ANOS:


CRIANÇAS DE 6 A 12 MESES:


CRIANÇAS DE < 6 MESES:

8 a10 g/kg/dia ou 25 a 50 g/dia

Hipotireoidismo

ADULTOS:

50 g, em dose única diária, com aumentos de 25 g a cada 2 a 3 semanas até atingir 100 ou 150 g em dose única diária.

Terapia de supressão da tireóide

ADULTOS:

2 a 6 g/kg/dia por 7 a 10 dias.


Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 12,5 microgramas, 25 microgramas, 50 microgramas, 75

microgramas, 88 microgramas, 100 microgramas, 112 microgramas, 125 microgramas, 150 microgramas, 175 microgramas, 200 microgramas e 300 microgramas

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 25 microgramas, 50 microgramas, 75 microgramas, 88

microgramas, 100 microgramas, 112 microgramas, 125 microgramas, 137 microgramas, 150 microgramas, 175 microgramas, 200 microgramas, 300 microgramas

Comprimidos sulcados: 25 microgramas, 50 microgramas, 75 microgramas, 88 microgramas, 100 microgramas, 112 microgramas, 125 microgramas, 150 microgramas, 175 microgramas, 200 microgramas, 300 microgramas

Pó liofilizado para injetável: 200 microgramas, 500 microgramas


Apresenta-se como pó cristalino, fino, quase branco ou amarelo-amarronzado, inodoro e higroscópico. Pode apresentar coloração rósea se exposto à luz. Obtida por síntese, corresponde ao sal sódico do isômero levógiro da tiroxina. Peso molecular é de 798.9 (forma anidra). É muito solúvel em água, pouco solúvel em álcool, praticamente insolúvel em éter, clorofórmio e acetona. Dissolve-se em solução de hidróxidos e carbonatos alcalinos. O pH da solução saturada em água é cerca de 8,9. Deve ser armazenada entre 2 e 8 oC, em recipiente hermeticamente fechado, protegido da luz. A solução injetável deve ser preparada imediatamente antes do uso e não pode ser misturada a outros produtos.

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METFORMINA

Christiane dos Santos Teixeira

Mecanismo de ação

É um anti-hiperglicêmico (e não hipoglicemiante) oral do grupo das biguanidas que melhora o controle glicêmico em pacientes com diabetes melito não-insulino dependente ou diabetes do tipo 2. Diminui a produção de glicose hepática (gliconeogênese) e sua absorção intestinal de glicose e aumenta a sensibilidade periférica à insulina e a utilização celular de glicose. A ação periférica da metformina sobre a resistência à insulina está associada com possível ação pós-receptora, independente da melhora na ligação da insulina com os receptores insulínicos. Diferentemente das sulfoniluréias, a metformina não produz hipoglicemia em pacientes não diabéticos, uma vez que não estimula a secreção de insulina (exceto em situações especiais) e não provoca hiperinsulinemia.

Indicações

No tratamento do diabetes melito não-insulino dependente, especialmente em obesos e em pacientes hipersensíveis às sulfoniluréias. Também pode ser usada concomitantemente com sulfoniluréia, quando a dieta e a metformina utilizada isoladamente não conduzem a resultados adequados no controle da glicemia.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao fármaco. Insuficiência renal e insuficiência cardíaca congestiva. Acidose metabólica aguda ou crônica. Hipoxemia.

Precauções

Antes de iniciar o tratamento com a metformina deve-se medir a creatinina sérica e a seguir monitorá-la regularmente, pelo menos anualmente. O tratamento com a metformina não deve ser iniciado em pacientes acima de 80 anos, a menos que o resultado da medida dos níveis de creatinina sérica indiquem que não há alteração da função renal, já que estes pacientes são mais suscetíveis de desenvolverem acidose láctica. Se for necessário realizar exames radiográficos com utilização de contrastes (urografia excretora, angiografia), deve-se interromper o tratamento com metformina 48 horas antes, de maneira a evitar a ocorrência de acidose láctica.

Cautela em insuficiência hepática. Suspender o fármaco em situação de cirurgia ou trauma. Um paciente diabético previamente bem controlado com metformina que apresenta alguma anormalidade no resultado dos exames laboratoriais ou doenças clínicas deve ser avaliado prontamente para a ocorrência de acidose lática.

A hipoglicemia não ocorre em pacientes recebendo metformina isoladamente, mas pode ocorrer quando a ingesta calórica é deficiente, quando a realização de exercícios físicos não é compensada posteriormente por suplementação calórica ou ainda durante o uso concomitante de metformina com fármaco hipoglicemiante ou com álcool. Categoria de risco B para gravidez (FDA).

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Reações adversas

> 10%:

Os efeitos adversos mais comuns incluem reações no trato gastrintestinal como náusea, diarréia, vômito, dor abdominal, flatulência e anorexia. Estes sintomas ocorrem em cerca de 4% dos pacientes. Durante o início da terapia com a metformina aproximadamente 3% dos pacientes reclamam de gosto metálico. Apenas em pequeno número dos pacientes com alterações digestivas (cerca de 10%) é necessário interromper o tratamento. Em geral, os sintomas são reversíveis com a continuação da terapia ou com a redução da dose do fármaco.

DE 1% A 10%:

Fotossensibilidade, rash, prurido, urticária. Diminui os níveis de vitamina B12.

< 1%:

Agranulocitose, anemia aplástica, discrasias sangüíneas, anemia hemolítica, trombocitopenia.


Cimetidina aumenta a concentração plasmática de metformina. Certos agentes hiperglicemiantes (corticosteróides, diuréticos tiazídicos, contraceptivos orais, simpaticomiméticos, hormônio da tireóide, fenitoína, isoniazida, antagonistas do cálcio) diminuem o efeito de metformina, exigindo aumento de dose ou combinação com sulfoniluréias ou terapia com insulina. Potencializa a ação hipoglicemiante de insulina ou sulfoniluréias. Furosemida aumenta os níveis plasmáticos de metformina por alterar sua depuração renal. Substâncias catiônicas competem com metformina pelo sistema de transporte tubular.

Farmacocinética

A biodisponibilidade absoluta de uma dose de 500 mg de metformina é de 50-60%. Estudos utilizando doses únicas diárias de 500 mg a 1500 mg e de 850 mg a 2550 mg indicam que há diminuição da absorção proporcional à dose. Em geral, alimentos diminuem a absorção da metformina, mas a importância clínica deste decréscimo é desconhecida. É absorvida principalmente no intestino delgado. O volume aparente de distribuição após dose única de 850 mg é de aproximadamente 654 + 358 L. Praticamente não se liga a proteínas plasmáticas. A meia-vida plasmática é de cerca de 2 horas. Concentrações plasmáticas de 1 micrograma/ml são atingidas dentro de 24-48 horas após administração oral. A concentração plasmática máxima atingida é de 5 microgramas/ml, mesmo após a administração de uma dose máxima. A secreção tubular renal é a maior via de eliminação do fármaco, em forma inalterada, dentro das primeiras 24 horas. A meia-vida de eliminação é de cerca de 6,2 horas.

Prescrição/Cuidados de administração

Via oral

ADULTOS:

500 mg a 2550 mg, em dose única, no café da manhã ou às refeições

Dose máxima: 2550 mg por dia.

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Disponíveis no Brasil:Cloridrato de metformina:

Comprimidos: 500 mg, 850 mgComprimidos revestidos: 500 mg, 850 mg, 1000 mg

Disponíveis no exterior:Cloridrato de metformina:

Comprimidos: 500 mg, 625 mg, 750 mg, 850 mg, 1000 mgComprimidos revestidos: 500 mg, 850 mg, 1000 mg


O cloridrato de metformina é composto branco cristalino com peso molecular de 165,63. A metformina é muito solúvel em água e praticamente insolúvel em acetona, éter e clorofórmio. O pKa da metformina é 12,4. O pH da solução aquosa de cloridrato de metformina a 1% é de 6,68.

As embalagens devem ser protegidas do calor excessivo (temperatura superior a 40ºC) e da umidade.

METIMAZOL

Ana Paula Barroso Hofer

Sinonímia

Metilmercaptoimidazol, tiamazol.

Mecanismo de ação

É um antitireoidiano pertencente ao grupo das tionamidas que age inibindo a enzima tirosina peroxidase, diminuindo organificação do iodeto, acoplamento de iodotironinas e, conseqüentemente, a síntese dos hormônios tireoidianos.

Indicações

Tratamento de hipertireoidismo. Preparo de pacientes com hipertireoidismo para tireoidectomia. Adjuvante na terapia com iodo radioativo e no controle da crise tireotóxica.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao metimazol, gravidez e lactação.

Precauções

Pacientes em tratamento devem observar alterações como febre, erupção cutânea, cefaléia ou mal-estar. Em tais casos, contagem total e diferencial de leucócitos permite detectar e controlar a agranulocitose. Seu risco é maior em

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pacientes acima de 40 anos e nos que recebem mais de 40 mg/dia. Atenção particular deve ser dada àqueles pacientes em uso concomitante de outras substâncias que sabidamente podem causar agranulocitose.

Superdosagem com metimazol, além da agranulocitose, pode causar dermatite, hepatite, neuropatias e depressão e/ou estimulação do SNC.

Sua administração deve ser realizada em intervalos regulares, geralmente a cada 8 horas.

O metimazol atravessa a placenta, induzindo complicações fetais. Categoria de risco para a gestação: D (FDA).

Reações adversas

> 10%:

Febre e leucopenia.

DE 1% A 10%:

Tontura, náusea, vômito, dor estomacal, gosto anormal, agranulocitose e síndrome similar a lúpus.

< 1%:

Alopécia, anemia aplástica, artralgia, icterícia colestática, constipação, sonolência, edema, cefaléia, síndrome nefrótica, parestesia, prurido, rash, trombocitopenia, urticária, bócio, glândula salivar inchada, vertigem e ganho de peso.


A principal interação medicamentosa do metimazol é com os anticoagulantes orais, intensificando o efeito anticoagulante, razão pela qual o uso concomitante destes dois medicamentos deve ser realizado com cautela.

Iodeto de potássio e lítio potencializam os efeitos hipotireoidianos do metimazol.

Farmacocinética

Administrado por via oral, é rapidamente absorvido no trato gastrintestinal. A absorção pode ser alterada por alimentos. Sua biodisponibilidade é de 80 a 95%. Os efeitos clínicos iniciam-se dentro de 12 a 18 horas e perduram por 36 a 72 horas. Distribui-se para médula óssea, glândula adrenal, sangue, fígado e baço. Concentra-se na glândula tireóide. Atravessa a placenta e é secretado no leite materno. Seu volume de distribuição é de cerca de 0,5 l/kg. Não de liga às proteínas plasmáticas. Sofre metabolismo hepático, sendo excretado principalmente (80%) pela urina (11% sob a forma não modificada). Apresenta meia vida de eliminação de 4 a 13 horas.


ADULTOS:

Inicial: 15 mg/dia, a cada 8 horas; pode-se aumentar a 30 - 60 mg/dia; manutenção: 5 a 15 mg/dia.

CRIANÇAS: Página | 56

Inicial: 0,4 mg/kg/dia, fracionados a cada 8 horas; manutenção: 0,2 mg/kg/dia.

Dose máxima: 30 mg/dia


Disponíveis no Brasil:Comprimidos: 5 mg, 10 mg

Disponíveis no exterior:Comprimidos: 5 mg, 10 mgComprimidos sulcados: 5 mg, 10 mg


Apresenta-se como pó cristalino, branco e com odor característico. Seu peso molecular é de 114,2. Uma parte da droga é solúvel em 5 partes de álcool e água e em 4,5 partes de clorofórmio. Deve ser armazenado em recipientes herméticos, protegido da luz e à temperatura ambiente, preferencialmente entre 15 a 30 0C.

Uma preparação extemporânea de supositório de metimazol pode ser preparada dissolvendo 1200 mg da droga em 12 ml de água. Duas gotas de span 80 em 52 ml de manteiga de cacau aquecida a 37 0C é adicionada e misturada à solução aquosa de metimazol e, em seguida, colocada em molde de supositório e refrigerada.

PROPILTIOURACILA

Tatiana Chama Borges Luz

Sinonímia

PTU

Mecanismo de ação

É derivado da tioamida que inibe a formação dos hormônios da tireóide por meio de três mecanismos não totalmente compreendidos: 1. interferência com a incorporação do iodo em resíduos de tirosina na tireoglobulina; 2. inibição do acoplamento de resíduos de iodotirosil para formar iodotironinas; 3. inibição da desiodação periférica de tiroxina em triiodotironina (T3) e tiroxina (T4). Como resultado da inibição dos hormônios da tireóide, ocorre redução dos estoques de tireoglobulina iodada, à medida que a proteína é hidrolisada e o hormônio é liberado. A inibição da conversão de T4 em T3, mais ativo, possibilita rápido efeito clínico no tratamento de hipertireoidismo grave ou da crise tireotóxica. Numerosos estudos in vitro e in vivo têm indicado que o efeito antitireóideo se dá por inibição da enzima peroxidase quando o heme da enzima encontra-se no estado oxidado. Desse modo, o fármaco inibe o primeiro passo da biossíntese de hormônios tireoidianos (incorporação do iodeto oxidado aos resíduos de tirosina da tireoglobulina). Durante algum tempo, a inibição da síntese hormonal resulta na depleção dos reservatórios de tireoglobulina iodada à medida que a proteína é hidrolisada e os hormônios são liberados para a circulação. Somente quando o hormônio pré-formado é depletado e as concentrações dos hormônios tireoideanos começam a decair, é que os efeitos clínicos são percebidos.

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Indicações

Tratamento de hipertireoidismo, incluindo o uso como adjuvante antes de cirurgia ou radioterapia. Tratamento de crise tireotóxica.

Contra-indicações

Hipersensibilidade ao propiltiouracila.

Precauções

Cautela em pacientes com mais de 40 anos de idade, pois pode causar hipoprotrombinemia e hemorragia. Deve-se monitorar o tempo de protrombina durante o tratamento, especialmente antes de procedimentos cirúrgicos. Pode causar agranulocitose, devendo os pacientes ser alertados para as manifestações desse evento. Para que ocorra significativo efeito terapêutico, são necessárias 24-36 horas. A remissão do hipertireoidismo não ocorre, usualmente, com menos de 4 meses de tratamento. Idosos devem utilizar doses menores, inicialmente de 150 a 300 mg/dia. O tratamento deve ser descontinuado gradativamente, com avaliação do paciente a cada 4 a 6 semanas nos primeiros 3 meses do primeiro ano após o final do tratamento, a fim de detectar se está ocorrendo reincidência do hipertireoidismo. Atravessa a barreira placentária e pode induzir bócio e cretinismo no feto em desenvolvimento. Não é aconselhável utilizar o fármaco na amamentação, mas, caso o tratamento seja indispensável, é o fármaco de escolha. Deve-se monitorar continuamente as funções da glândula tireóide durante o tratamento. É considerado categoria D de risco para gestação (FDA).

Reações adversas

>10%:

Febre, rash cutâneo, leucopenia.

DE 1% A 10%:

Vômitos, náuseas, tontura, agranulocitose, perda de paladar, dor estomacal, lúpus eritematoso sistêmico.

<1%:

Alopecia, constipação, anemia aplástica, hemorragia, icterícia colestática, vasculite cutânea, edema, cansaço, febre, dermatite esfoliativa, dor de cabeça, bócio, hepatite, nefrite, neurite, parestesia, prurido, trombocitopenia, urticária, ganho de peso, intumescimento das glândulas salivares, coagulação intravascular disseminada, galactorréia.


Aumenta a atividade de anticoagulantes.

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Farmacocinética

É rapidamente absorvido em trato gastrintestinal, com o pico plasmático ocorrendo em 1 a 2 horas após administração. A biodisponibilidade está entre 80 e 95%. Liga-se às proteínas plasmáticas (75 a 80%). O volume de distribuição varia de 0,3 a 0,4 L/kg. Concentra-se em glândula tireóide, medula óssea, glândula adrenal, sangue, fígado e baço. Atravessa a barreira placentária e aparece no leite materno. Sofre biotransformação hepática: 61% conjugam-se a ácido glicurônico, 6% a 8%, a sulfatos inorgânicos e 8% a 10%, a ácido sulfúrico. A meia-vida de eliminação é de 1,5 a 5 horas, mas pode chegar a 25 horas. Elimina-se pela urina em forma inalterada (menos de 2% da dose) e como metabólitos (mais de 50%, como conjugado do ácido glicurônico).


Via oral

ADULTOS:

Dose inicial: 50-100 mg, a cada 8 horas, mas também é possível utilizar dose única diária.

Dose de manutenção: 100 a 150 mg/dia, divididos a cada 8 horas.

O tratamento é geralmente continuado por 12-18 meses. As doses devem ser ajustadas para manter níveis normais de T3, T4 e TSH. A elevação de T3 isoladamente pode ser indicador de tratamento inadequado. Concentrações de TSH elevadas indicam dosagens excessivas do fármaco.

CRIANÇAS:

Dose inicial: 5-7 mg/kg/dia ou 150 a 200 mg/m2/dia, divididos a cada 8 horas.

A dose de manutenção será determinada pela resposta do paciente ou pode corresponder a 1/3 ou 2/3 da dose inicial, dividida a cada 8 ou 12 horas. A manutenção inicia-se usualmente dois meses após o começo de tratamento.


Disponível no Brasil:Comprimido: 100 mg

Disponível no exterior:Comprimido: 50 mg


Apresenta-se na forma de cristais ou pó cristalino, branco ou quase branco. Peso molecular é de 170,2. É levemente solúvel em água, clorofórmio e éter, pouco solúvel em álcool, solúvel em hidróxido de amônio e hidróxidos alcalinos. Deve ser armazenado protegido da luz.

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Documents

Monografias - Farmacos Utilizados No Sistema Endocrino