VARIAÇÃO

De onde vem a variação? Fenótipo e Genótipo

2.1 FENÓTIPO

Diferentes tipos celulares = diferentes funções

Componentes iguais em todas as células

Proteinas 12-18% peso corpóreo Estrutura e forma Enzimas Anticoropos Hormonios

osteoblasto

adipócito

neuronio

Célula muscular

resp

on

sáve

is p

or:

FENÓTIPO

proteina Sequencia de aminoacidos 20 aminoacidos

O Fenótipo é determinado pelas propriedades das proteinas As propriedades das proteinas são determinadas pela sequencia de aminoacidos

2.2 GENÓTIPO Genética Classica: Mendel descobriu o que os genes fazem, mas não o que são Genética Molecular: Watson & Crick (1953) descobriram como genes codificam e transmitem informação Genômica: sequenciamentos de genomas inteiros de diferentes espécies 1977: alguns virus 1995: bactéria 1997: verme 2001: rascunho do genoma humano 2005: chimpanzé 2007: macaco Rhesus

GENÉTICA CLASSICA

Gene: particulas de herança Alelo: formas alternativas de genes (A/a ou a1, a2, a3) Maioria das especies com reprodução sexuada: diploidia (2n) Função dos genes: a- influenciam as características físicas (o genótipo produz o fenótipo) b- se replicam para produzir novas celulas ou individuos com o mesmo genótipo

Genótipo 1 Genótipo 2 Genótipo 1 Genótipo 1

Fenótipo 1 Fenótipo 2 Fenótipo 1 Fenótipo 1

a

b

Tempo evolutivo

Fluxo de informação: unidirecional Características adquiridas não passam genéticamente para a próxima geração Células somáticas: mitose (reproduzem fenotipo)

GENÉTICA CLASSICA

Celulas germinativas: meiose Produzem (novos) genótipos

GENÉTICA MOLECULAR

Código Genético: 4(bases) 3 (triplas) = 64 (possibilidades), mas só há 20 aa + 3 stop codons

Universal: todos os seres vivos compartilham o mesmo código Específico: cada codon codifica para apenas um aa Redundante: CC+qq = Pro, CU+qq=Leu etc mutação sinonima proteção Codons que diferem pela 1ª base: propriedades semelhantes

GENÔMICA

Genoma Humano: 3.200 M pares de bases em 23 cromossomos diploides 25.000 genes cada gene: ~ 27.000 pares de base gene = exons (traduzidos) + introns (não codificadores) porção codificadora de cada gene tem 1340 pares de base

60% do genoma não

são genes

~1% do genoma

codifica p/ proteina

GENÔMICA

DNA não codificador: pseudogenes: restos de genes não mais utilizadosss = estr. vestigiais transposons: se copiam para diferentes partes do genoma, rearranjam material genético perfazem 43% do genoma sequencias Alu = 10% do genoma e existe só em primatas produzem variação microevolução associadas a cancer, hemofilia, diabetes.. micro e minisatélites: CCGCCGCCGCCG, c/ alta mutabilidade DNA não codificador tem função? é em parte conservado foi selecionado tem função regulatória DNA repetitivo: aumenta potencial evolutivo (gerando novos fenótipos)

Transposons levam a sementes rajadas

Que consequencias evolutivas isso poderia ter?

GENÉTICA MOLECULAR

Código Genético: 4(bases) 3 (triplas) = 64 (possibilidades), mas só há 20 aa + 3 stop codons

Universal: todos os seres vivos compartilham o mesmo código Específico: cada codon codifica para apenas um aa Redundante: CC+qq = Pro, CU+qq=Leu etc mutação sinonima proteção Codons que diferem pela 3ª base: propriedades semelhantes

GENÔMICA

Evolução do tamanho do Genoma: Pq aves tem quase 2x+ cromossomos q HS? Polipoidia: mais de 2 copias do genoma (3n, 4n..) O numero de genes e a proporção de DNA não- codificador tendem a aumentar com o aumento de complexidade fenotípica

10 78 8 40-46

Chromosomes 10

Gen

es

10

19

.10

0

13

.60

0

20

.00

0

22

-25

.00

0

TTACTGTTGCCCTGGATGGAAAACCTTACCTGGCGGAAATCAGTGTATTGTCCCCATTTGCCGGCATTCCTGTGGGGATGGATTTTGTTCGAGGCCA

AATATGTGCACTTGCCCATCTGGTCAGATAGCTCCTTCCTGTGGCTCCAGATCCATACAACACTGCAATATTCGCTGTATGAATGGAGGTAGCTGCA

GTGACGATCACTGTCTATGCCAGAAAGGATACATAGGGACTCACTGTGGACAACCTGTTTGTGAAAGTGGCTGTCTCAATGGAGGAAGGTGTGTGGC

CCCAAATCGATGTGCATGCACTTACGGATTTACTGGACCCCAGTGTGAAAGAGATTACAGGACAGGCCCATGTTTTACTGTGATCAGCAACCAGATG

TGCCAGGGACAACTCAGCGGGATTGTCTGCACAAAACAGCTCTGCTGTGCCACAGTCGGCCGAGCCTGGGGCCACCCCTGTGAGATGTGTCCTGCCC

AGCCTCACCCCTGCCGCCGTGGCTTCATTCCAAATATCCGCACGGGAGCTTGTCAAGATGTGGATGAATGCCAGGCCATCCCCGGGCTCTGTCAGGG

AGGAAATTGCATTAATACTGTTGGGTCTTTTGAGTGCAAATGCCCTGCTGGACACAAACTTAATGAAGTGTCACAAAAATGTGAAGATATTGATGAA

TGCAGCACCATTCCTGGAATCTGTGAAGGGGGTGAATGTACAAACACAGTCAGCAGTTACTTTTGCAAATGTCCCCCTGGTTTTTACACCTCTCCAG

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GTCGGGCCAAGAGAAGAGGCGGTGGAGGACACGACGCGCTTAAAGGACCCAATGTCTGTGGATCACGTTATAATGCTTACTGTTGCCCTGGATGGAA

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GGTCAGATAGCTCCTTCCTGTGGCTCCAGATCCATACAACACTGCAATATTCGCTGTATGAATGGAGGTAGCTGCAGTGACGATCACTGTCTATGCC

AGAAAGGATACATAGGGACTCACTGTGGACAACCTGTTTGTGAAAGTGGCTGTCTCAATGGAGGAAGGTGTGTGGCCCCAAATCGATGTGCATGCAC

TTACGGATTTACTGGACCCCAGTGTGAAAGAGATTACAGGACAGGCCCATGTTTTACTGTGATCAGCAACCAGATGTGCCAGGGACAACTCAGCGGG

ATTGTCTGCACAAAACAGCTCTGCTGTGCCACAGTCGGCCGAGCCTGGGGCCACCCCTGTGAGATGTGTCCTGCCCAGCCTCACCCCTGCCGCCGTG

GCTTCATTCCAAATATCCGCACGGGAGCTTGTCAAGATGTGGATGAATGCCAGGCCATCCCCGGGCTCTGTCAGGGAGGAAATTGCATTAATACTGT

TGGGTCTTTTGAGTGCAAATGCCCTGCTGGACACAAACTTAATGAAGTGTCACAAAAATGTGAAGATATTGATGAATGCAGCACCATTCCTGGAATC

TGTGAAGGGGGTGAATGTACAAACACAGTCAGCAGTTACTTTTGCAAATGTCCCCCTGGTTTTTACACCTCTCCAGATGGTACCAGATGCATAGATG

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CCGATGCTGGTCTCCAGGGGTCACTGTCGCCCCTGAGATGTGTCCCATCAGAGCAACCGAGGATTTCAACAAGCTGTGCTCTGTTCCTATGGTAATT

CCTGGGAGACCAGAATATCCTCCCCCACCCCTTGGCCCCATTCCTCCAGTTCTCCCTGTTCCTCCTGGCTTTCCTCCTGGACCTCAAATTCCGGTCC

CTCGACCACCAGTGGAATATCTGTATCCATCTCGGGAGCCACCAAGGGTGCTGCCAGTATTACTGTTGCCCTGGATGGAAAACCTTACCTGGCGGAA

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GTGGTCCAGGGACATGTTACAACACCGTTGGCAACTACACCTGTATCTGTCCTCCAGACTACATGCAAGTGAATGGGGGAAATAATTGCATGGATAT

GAGAAGAAGTTTGTGCTACAGAAACTACTATGCTGACAACCAGACCTGTGATGGAGAATTGTTATTCAACATGACCAAGAAGATGTGCTGCTGTTCC

TACAACATTGGCCGGGCGTGGAACAAGCCCTGTGAACAGTGTCCCATCCCAAGTACAGATGAGTTTGCTACACTCTGTGGAAGTCAAAGGCCAGGCT

3.200.000.000

2.3 VARIAÇÃO GENÉTICA

De onde vem a variação genética? Reprodução sexuada (rearranja variação existente) recombinação segregação independente e linkage Mutação (leva a novas variantes: sem expressão, deletérias, positivas) substituição de base única expansão ou contração de sequencias repetitivas transposons duplicações de genoma O quanto a variação genotípica afeta o fenótipo? maioria dos polimorfismos não tem efeito fenotipico onde as mutações tem efeito, ele em geral é deletério animation: mendelian and polygenic inheritance

REPRODUÇÃO SEXUADA

2n: dois cromossomos de cada par, um da mãe , outro do pai Durante a meiose, a celula germinativa só recebe 23 dos 46 cromosomos, um de cada par. A distribuição de cromossomos maternos e paternos é aleatória. animation: random assortment

Um homem pode produzir 8 M de tipos distintos de esperma Idem: mulher Um casal teoricamente poderia produzir 64 B de descendentes distintos Reprodução sexuada redistribui variação

Recombinação: aumenta mais ainda a diversidade probabilidade de recombinação varia: ao longo de cada cromossomo entre diferentes cromossomos entre os sexos : 50 por espermatozoide 80 por ovócito Segregação independente e linkage: quanto mais proximos dois genes: maior a probabilidade de serem herdados em conjunto, e maior o linkage

animation: crossover

MUTAÇÃO gera variação genética

Mutação de base unica: transições: C->T e G->A (>semelhança, mais frequente) transversões: C->G e C->A (distintos, mais raro) taxas de mutação mais frequentes onde C é seguido por G taxa média de mutação: 1 em 4 M/ locus/ geração Expansão e contração de sequencias repetitivas:

Fibrose cistica Neurofibromatose Tay Sachs Color blindness Anemia falsiforme

Fra X (CGG) Coreia de Huntington (CGG) Nl=<44, afetado=>200 Nl=<28, afetado=>40

MUTAÇÃO

Transposons: 1 a 10/100 nascimentos pode não ter efeito fenotipico Duplicação segmental: Se gene tem função, seleção natural tende a preservá-lo como é Duplicação pode fornecer cópias a mais de genes funcionais Cópia antiga preserva função, cópia nova muta e pode fornecer nova função Importante para aparecimento de novos genes e fenótipos (Ex: familias genicas, como os 48 genes Hox envolvidos em segmentação corporea) Duplicações de genoma inteiro: muito raro, mas importante (plantas com flor e anfíbios são poliploides) também contribuem com origem de familias genicas (2 eventos de duplicação de genoma inteiro na história dos vertebrados)

MUTAÇÃO

O efeito da diversidade genética e seu efeito sobre o fenótipo: Polimorfismo: variação entre os genomas de individuos 1:1000 bases variam de individuo para individuo (SNPs) cada indiviuo é único – fingerprinting 12% do genoma: duplicações segmentares com efeitos fenotipicos potenc. grandes 44% dos genes codificadores nos genes maternos e paternos são distintos Maioria do polimorfimso não tem efeito fenotipico Quando mutações tem efeito fenotipico, ele normalmente é deletério: mutações tem maior chance de ocorrer em certos loci, mas ocorrem ao acaso o efeito da mutação não está relacionado à necessidades fisiológicas sem seleção há deteriorização biológica (fitness cai 0.1%/ger: Vassilieva et al, 2000) cada humano: 3 mutações novas deletérias

Caenorhabditis elegans: em condições ideais selvagens

2.4 DE GENÓTIPO A FENÓTIPO

Alteração no DNA mudança no tipo de aminoácido mudança fenotípica Maioria dos genes: várias funções Maioria dos fenótipos: causados por vários genes Caracteristicas monogenicas: várias doenças + caracteristicas normais (Rh) Como descobrir genes associados a certas características? Estudos de ligação (linkage): familias grandes + marcadores de localização conhecida Estudos de associação: inds afetados + normais genotipagem de centenas de genes conhecidos procura por genes candidato ou genome wide

Identificando alelos envolvidos em características poligenicas: Ex Estatura Suposição: 6 genes (a- f), MAIUSCULO: maior altura, minusculo: menor altura ABCDEF: estatura maior abcdef: estatura menor Maioria dos individuos: estatura média Individuos com a mesma estatura podem ter alelos totalmente diferentes: abcDEF e ABCdef Individuos com a não necessariamente são menores que aqueles com A (por conta dos outros genes) Detectar genes para caracteristicas poligenicas é muito complexo: amostras muito maiores para muitas doenças não mendelianas não há clareza de qual genes estão envolvidos (Ca mama, diabetes, SOP, obesidade...)

Genes para caracteristicas físicas: Caracteristicas monogenicas: Coreia de Huntington: inicio >40ª, perda de coordenação e cognição mutação no gene da huntingtina (produz proteina que promove sobrevida e crescimento celular) sequencia repetitiva CAG: em individuos normais: 11 a 34 copias em afetados:> 40 copias (reatividade diferente: menor sobrevida de neuronios) Caracteristicas poligenicas: Tamanho em cães: muita variação ocorrida durante ~5000 anos (Sutter et al, 2007) gene IGF1 no cromossomo 15 associado a tamanho pequeno

Genes para o comportamento: Todo comportamento precisa de um mecanismo fisico, neuronal ou hormonal Reação agressiva leva a alterações mensuráveis mediadas pelo cérebro Circuito cerebral consiste de proteinas Logo, mutação pode levar a mecanismo distinto que leva a comportamento distinto Assim: comportamento faz parte do fenótipo Microtus ochrogaster é monogamico após acasalamento e macho cuida de prole hormonio vasopressina arginina leva a este comportamento receptor: V1a gene V1a há na maioria de roedores Microtus tem variação do V1a ratos de lab com versão V1a do Microtus desenvolvem monogamia pós acasalam. Pair-bonding em Microtus é geneticamente determinado

E o comportamento humano?

Genes para o comportamento em humanos? Brunner et al (1993): grande familia com vários homens c/ RM leve + agressividade Linkage implicou envolvimento de cr X Já era conhecido: gene p/ MAOA está no cr X MAOA degrada serotonina serotonina bem estar e relaxamento serotonina ansiedade, Sudden death, etc Homens agressivos não apresentavam MAOA na urina Sequenciamento de MAOA nestes pacientes revelou CAG->TAG na base 936 (=glu-> stop) Comportamento agressivo nesta familia causado por mutação de ponto no gene da MAOA

SUMÁRIO: 1. Variação fenotipica é causada por variação no material genético.

2. O genótipo leva ao fenótipo e também ao genótipo da próxima geração. Não há mecanismo em que o fenótipo altere permanentemente o genótipo e assim caracteristicas adquiridas não são normalmente passadas para a prole.

3. Genes são sequencias de bases de DNA que codificam para proteinas.

4. A maioria do genoma de organismos como os humanos não consiste de genes codificadores para proteina, mas sim de sequencias não codificadoras.

5. A reprodução sexuada cria novas combinações, mas a origem verdadeira de variação genética é a mutação. Diferentes tipos de mutação ocorrem durante mitose e meiose. Individuos da mesma espécie variam bastante por conta de mutações.

6. A maioria das mutações não tem efeito fenotipico, e as que tem são deletérias.

7. Um “gene para” significa que a variação de determinada caracteristica é resultado dos alelos presentes.

8. O comportamento é parte do fenótipo e assim há genes para comportamento.

1. Como pode ter ocorrido a seleção natural do código genético? Use os termos herança, variação e competição na sua resposta.

We assume that earlier in evolutionary history there were systems with different and perhaps simpler or less specific mappings of codons to amino acids. Small biochemical changes (specifically in the structure of the tRNA molecules that the organism makes) would lead to variation in the mappings of the code. Some of these variant codes would be more prone than others to errors that meant that the phenotype did not develop properly. Because the phenotypes of such codes would be more likely to die, error-prone codes would fare badly in competition with other codes. Since genetic code type would be heritable, this would lead to non-random retention of the best (most robust) codings, leading ultimately to the nearoptimal code we see today. There is, by the way, some evidence that minor variation in the genetic code does arise.

2. Se cada um de nós humanos apresenta 3 mutações novas e estas são majoritariamente deletérias, por que humanos não apresentam uma deteriorização biológica, assim como ocorre nos vermes estudados por Vassilieva et al, 2000?

Basically because of natural selection. Many deleterious mutations make their bearers more likely to be miscarried, less likely to survive into adulthood, or less likely to reproduce. Thus, natural selection is constantly working to eliminate the deleterious mutations that mutation introduces. The reason that Vassilieva, Hook & Lynch (2000) got the results they did was that they had eliminated natural selection, by making the environment as benign as possible and removing any competition.

Has enhanced folate status during pregnancy altered natural selection and possibly Autism prevalence? A closer look at a possible link Original Research Article Medical Hypotheses, Volume 71, Issue 3, September 2008, Pages 406-410 Eugene J. Rogers

3. Assuma que pair bonding (vinculo monogamico) é vantajoso para roedores que vivem em campos abertos, enquanto promiscuidade é adaptativa para roedores que vivem em florestas. Imagine que uma ilha com florestas e campos abertos é invadida por roedores promiscuos. Depois de milhões de anos de evolução há roedores promiscuos na floresta e monogamicos nos campos abertos desta ilha. Quais os passos evolutivos ocorridos neste processo de adaptação usando os termos mutação, fenótipo e competição?

The rodents initially disperse all over the island. At some point, a mutation arises in the V1a gene. The phenotypic effect of this mutation is to cause more arginine vasopressin receptors to develop throughout the brain, which in turn means the males become bonded to the females after mating. If such a mutant form arises in the forest, it will be disadvantaged in competition with the resident population, since pair-bonding is not the best strategy here. It will thus die out and promiscuity will remain widespread. However, if such a mutant arises in the plains, it will be advantaged in competition with its promiscuous cousins there, because this is the best strategy in this habitat. This means it will leave more offspring than its competitors. Over the generations, the proportion of the plains population will rise and rise until it reaches 100% or nearly 100%, thus bringing about the behavioural differentiation of the two populations in the different habitats.

4. Se há um “gene para” comportamento agressivo, como no exemplo de MAOA, o ambiente não desempenha papel algum em causar este tipo de comportamento?

Finding ‘genes for’ a particular characteristic does not mean that the environment plays no causal role. Remember, what the ‘genes for’ language really means is that the difference between two phenotypic outcomes is associated with which allele is present other genetic and environmental factors being equal. In the aggression example, aggression is almost always immediately caused by some environmental trigger in the person’s experience. What MAOA seems to affect is the propensity to respond to those environmental triggers in one way rather than another. Men with high-activity forms of MAOA seem to be protected from becoming violent themselves even when they are mistreated as children. Men with a low-activity form are more likely to become violent themselves in response to being treated violently. The environment is the immediate cause of aggressive behaviour; the genetic variant explains the difference between individuals’ responses to the environment. It follows that the best way to stop violence would be to stop young men being treated violently (an environmental intervention), even though there is a ‘gene for’ aggressive behaviour.