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MUTAGÊNESE
Caps. 6, 11 e 12 Thompson
FUNDAMENTO
• DNA RNA PROTEÍNA
MUTAÇÃO
• Qualquer alteração permanente no DNA, isto é, uma alteração da seqüência de nucleotídeos ou arranjo do DNA no genoma.
• É o processo pelo qual os genes mudam de uma forma alélica para outra.
Mutação
• As mutações podem levar à perda de função de um gene ou a uma nova função.
• A alteração de um nucleotídeo, ou mutação, no gene pode levar à formação de uma
proteína variante, passível de ter propriedades distintas em conseqüência de
sua estrutura alterada.
Classificação das mutações
Quanto a origem
• Espontâneas (10-9 – 10-10)
• Induzidas (agentes mutagênicos)
Quanto ao tipo celular
• Somáticas (mosaicismo, câncer)
• Germinativas (doenças genéticas clássicas)
• As mutações nas células da linhagem germinativa podem ser transmitidas à prole, mas as somáticas não.
Classificação das mutações
Quanto a adaptabilidade
• Benéficas
• Neutras (polimorfismos)
• Deletérias (doenças genéticas, câncer)
CÓDIGO GENÉTICO
Classificação das mutações
Quanto ao nível
• Cromossômicas
Alterações numéricas
Alterações estruturais
• Gênicas
Mutações de ponto
Deleções e duplicações
Classificação geral dos mecanismos mutacionais
• Substituições de Nucleotídeos
(mutações de ponto)
• Deleções e inserções
pequenos segmentos
grandes segmentos
Substituição de nucleotídeos
• Mais freqüente
• Classificação
Transições: AG, CT (63%)
Transversões: purina pirimidina (37%)
BASE MOLECULAR E BIOQUÍMICA DAS DOENÇAS
GENÉTICAS
• Mutação proteína alterada função anormal doença
FENILCETONÚRIA (PKU)
• Distúrbio AR no metabolismo da fenilalanina mutação da enzima fenilalanina –hidroxilase, que converte fenilalanina em tirosina
• Acúmulo de fenilalanina lesando o SNC em desenvolvimento
• Gene 12q22-24 (4 mutações)• Triagem neonatal
• Códon especifica um aminoácido diferente e não funcional.
• Ex.: anemia falciforme (hemoglobina falcêmica Hb S)
MUTAÇÃO MISSENSE (sentido trocado)
Anemia falciforme
MUTAÇÃO MISSENSE (sentido trocado)
• Hemoglobinopatia S
Anemia falciforme
• Alteração de 1 dos 146 aa da -globina 6 Glu Val (A T)
• Hemácias adquirem forma de foice sob baixas condições de oxigênio
• Anemia, atraso no crescimento, esplenomegalia, infecções repetitivas...
Anemia falciforme
• Heterozigotos: são normais clinicamente, porém, hemácias sofrem afoiçamento.
• África: 25% heterozigotos frequência alta devido a maior resistência dos heterozigotos à malária (mais adaptados do que os dois homozigotos).
Mutações nonsense (sem sentido)Geram um códon de parada
Neurofibromatose tipo 1 (NF1) – 17q11.2
NF1
• Manchas café com leite na pele, tumores cutâneos, risco de tumores malignos.
• 1/3000 a 1/5000
• Autossômica dominante
• Gene 17q11.2
Mutações “RNA splicing”• Hexoaminidase A
• Pré mRMA mRNA
sítios de splicing: 5’ GT-----AG 3’
(doador) (aceptor)
• Spliceossomo
Deleções e inserções
• Envolvendo pequeno número de basesMutações “Frame Shift”Deleções ou inserções de codons
• Grandes deleções e inserçõesDeleções ou duplicações de genesMecanismos: Crossing Over desigual
Recombinação não-homólogaRetrotransposição
Mutações “Frame Shift”• Alteram o quadro de leitura• O número de bases inseridas ou deletadas não é
multiplo de 3.
Inserção de uma base
Deleções ou inserções de codons
• Proteínas com deleções ou inserções de aminoácidos
“Grandes” deleções e inserções
• Causas comuns para algumas doenças e raras para outras
• 5% das doenças ligadas ao X são grandes deleções• Ictiose ligada ao X (Esteróide sulfatase) – 84%• Distrofia muscular Duchenne – 60%• Alfa-talassemia• Homens 46,XX
Crossing Over desigual e recombinação não-homóloga
• Influência de elementos repetitivos
Duplicons
Seqüências Alu
REPARO DE DNA
• SÉRIE DE MECANISMOS QUE AJUDAM A MANTER A INTEGRIDADE DO GENOMA
Ex. 1: Reparo de DNA por Excisão de Nucleotídeos (NER)
em mamíferos
Ex. 2: NER em bactérias
Xeroderma pigmentosoDoença resultante do defeito em um dos genes XP que codificam para proteínas
envolvidas no reparo de DNA
Xeroderma pigmentoso