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DOENA DE FABRYNatalia Fabris Gama20071130055Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro UNIRIO Escola de Medicina e Cirurgia EMC Disciplina de Gentica IIHISTRICOHistricoAbril, 1897 Johannes Fabry (em paciente de 13 anos) Dezembro, 1897 William Anderson (em paciente de 39 anos)

Johannes FabryWilliam AndersonHistrico1898 Descrio da doena pelos dois dermatologistas

1900 Os dermatologistas concluram que os pacientes que sofriam de angioqueratoma difuso e tinham uma expectativa de vida reduzida

Por isso, embora mais comumente chamada de doena de Fabry (DF), tambm conhecida como doena de Anderson-Fabry

DefinioA DF uma doena hereditria de depsito lisossmico

Erro inato do metabolismo dos glicoesfingolipdeos

Rara, crnica, progressiva, sistmica e grave

GENTICAGentica Herana ligada ao X

Gene afetado o GALA regio Xq22

Defeito gentico que produz a doena extremamente heterogneo

Mutaes privadas s de determinada famlia

Gentica Homens hemizigotos alta penetrncia

Mulheres heterozigotas expressividade varivelNo so simples portadorasAlteraes sistmicas relacionadas doena Aumento da morbidade e mortalidade

Ligada ao X recessiva (?)

ETIOLOGIAEtiologiaMutaes do gene que codifica a enzima lisossmica -galactosidase A (-GAL)Acmulo progressivo de glicoesfingolipdeos neutros com resduos terminais -galactosil (principalmente de globotriasilceramida ou GL-3) no plasma e no lisossomo de vrias clulasclulas endoteliais, pericitos, clulas musculares lisas dos vasos sanguneos, micitos cardacos, clulas epiteliais dos glomrulos e tbulos renais, clulas ganglionares do sistema nervoso autnomo, clulas da crnea e clulas do tecido conectivo.

EtiologiaEm clulas endoteliais, pericitos e clulas musculares lisas sanguneas protuberncias no lmen dos vasos estreitamentos e dilataes isquemia e infarto

As reas mais afetadas pela ocluso de pequenos vasos sangneos so rins, corao, sistema nervoso e pele

Outros tipos celulares aumento do tamanho celular organomegalias e disfuno visceral

EPIDEMIOLOGIAEpidemiologiaTodas as raas , mas mais frequente na raa branca1:40.000 homens 1:117. 000 nascidos vivosNo Brasil 220 pacientesNo mundo mais de 25 mil pessoas atingidas com a DFSegunda alterao mais frequente por acmulo lisossmico nos humanosIncidncia subestimada variantes intermedirias post mortemEpidemiologia

MANIFESTAES CLNICASClnicaGeralmente decorrem-se 12 anos entre o incio dos sintomas e o estabelecimento do diagnstico Nas mulheres, o aparecimento dos sintomas ocorre, em mdia, 6 anos mais tarde que nos homensEstima-se que 40% dos pacientes so tratados como portadores de reumatismoAs manifestaes iniciais mais freqentes so geralmente dermatolgicas, neurolgicas e gastrointestinais

ClnicaA dor um sintoma precoce, muitas vezes debilitante, observada em cerca de 77% dos pacientes Mos e psCrises de dores torturantes dor ardente acompanhada de formigamentoPode ser intermitente ou contnuaCrise de Fabry Dor aguda que dura desde minutos at dias, e que podem acompanhar-se de fadiga, febre de baixo grau e artralgia

Mais de 50% do pacientes apresentam dores abdominais, distenso, crises alternadas de constipao e diarria, falta de apetite, saciedade precoce, nuseas e vmitosClnicaAngioqueratomas cutneos disseminados

Ppulas eritematovinhosas ou azul-enegrecidas, com at 10mm, no se alteram vitriopresso

Dispostos em grupo e de forma simtricas

Roupa de banho periumbilical s coxas

Acometimento de mucosas aspecto telangiectsicos

ClnicaHipoidrose ou anidrose com pele seca e intolerncia ao calor e ao exerccioDano seletivo de nervos autnomosDepsito de GL-3 nos cinos sudorparos e/ou isquemia devida ao comprometimento dos vasos sanguneos que nutrem tanto os nervos autnomos quanto as glndulas sudorparasHipotricose corporal difusaEdema nas plpebras e extremidadesLeses de crnea e cristalino

Crnea verticilatargo Sinais e sintomasPele- Angioqueratomas Sistema nervoso perifricoAcroparestesias - Alteraes da sudorese: Hipohidrose Anidrose Hiperhidrose - raramente e em mulheresSistema gastrointestinal- Nusea- Dores abdominais- Diarria ou constipao em episdios alternadosViso- Crnea verticilata- Tortuosidade dos vasos- Cataratas subcapsulares rgoSinais e SintomasCorao(Tardio)

- Hipertrofia e disfuno ventricular esquerda- Disfuno das vlvulas cardacas- Anomalias de circulao Rim(Tardio)

- Proteinria- Declnio progressivo na taxa de filtrao glomerular com evoluo para falncia renalSistema nervoso central(Tardio)- Ataques isqumicos transitrios- AVE isqumico Audio(Tardio)ZumbidoVertigem- HipoacusiaQualidade de vida- Deteriorao da qualidade de vida ClnicaAlguns doentes apresentam dismorfia facial de diferentes graus lbulos das orelhas proeminentes, sobrancelhas espessas, fronte deprimida, ngulo nasal pronunciado, nariz grande, ponte supraorbitria proeminente, base nasal larga e rasgos toscos

Depresso, ideao suicida e demncia

DIAGNSTICODiagnsticoHemizigotosHeretozigotasNveis da -GAL em lgrimas, plasma, leuccitos, cultura de fibroblastos cutneos, em gotas de sangue seco colhidas em papel-filtroPresena de GL-3 no sedimento urinrio, plasma ou cultura de fibroblastosAnlise DNA CONFIMATRIO

Nveis de -GAL podem estar normais (inativao aleatria do X)Anlise de DNA CONFIMATRIO

DiagnsticoPr-natalBaixa atividade da - GAL em bipsia de vilo corinico Cultura de clulas do lquido amnitico, quando se tratar de fetos com caritipo XYEm caso da mutao familiar da -GAL ser conhecida, o estudo molecular pode suplantar ou confirmar o diagnstico enzimticoTeste do pezinho extendidoClnicas particulares

TRATAMENTOTratamentoMultidisciplinar clnicos, dermatologistas, neurologistas, cardiologistas, nefrologistas e geneticistasTerapia no especfica suporteAngioqueratomas: eletrocoagulao, crioterapia, exrese cirrgica ou Laser Acroparestesias e crises de Fabry: difenilidantona, carbamazepina, gabapentina, oxacarbazepina ou topiramatoDoena vascular cerebral e retiniana: realiza- se preveno com agentes antiplaquetrios ou anticoagulantes. Doena renal: controle da hipertenso arterial, dilise, at transplante renal. Uso IECADoena cardaca: drogas antiarrtmicas, marcapasso at transplante cardaco.

TratamentoTerapia especficaTerapia de reposio enzimtica (TRE): clulas podem incorporar uma enzima do meio extracelular e utiliz-la para seu metabolismo normal. Administradas por via intravenosa a cada 15 diasTerapia gnica (em fase experimental): acrescentar um gene normal da -GAL ao DNA do doente, passando este a produzir a enzima normalmenteChaperonas (em fase de estudo): realce enzimtico, til para os doentes que possuem variantes instveis da -GAL, retida no retculo endoplasmtico, mas conservam atividade enzimtica residual. Utilizam-se pequenas molculas sintticas que, atuando como chaperonas, resgatam a -GAL residual transportando-a para os lisossomos. Administrada por via oral

TREDeve ser utilizada por toda a vida quantidade da enzima no plasma rapidamente depletada precisa de infuses constantesA tolerncia boa, com exceo de reaes leves ou moderadas associadas infuso, produto da formao de anticorpos IgG no neutralizantesFinalidade prevenir o desenvolvimento de doena nos pacientes jovens e evitar, quando no reverter, a progresso da disfuno orgnica nos doentes mais velhosTREIndicaesHemizigotosMenores de 16 anos: assim que houver sintomas ou sinaisMaiores de 16 anos: no momento do diagnsticoHeterozigotas quando houver sintomas significativos ou acometimento de rgo nobreResultadosDiminuio da frequncia das crises de dor, das alteres cardacas e do depsito de GL-3 nos rins e na peleMelhora a sudorese, os sintomas gastrointestinais, pulmonares e a audioTREBetagalsidadeAlfagalsidadeNo h registro ANVISAAprovada pelo EMEACusto anual U$215,000.000,2mg/kg/dose

Registro ANVISAAprovada pelo FDA e EMEACusto anual U$215,000.001mg/kg/dose

ACONSELHAMENTO GENTICOAconselhamento genticoTodas as filhas de um hemizigoto herdaro a doena, visto que herdaro o X que tem a mutao de seu pai

Nenhum dos seus filhos de um hemizigoto herdar a doena, j que eles herdaro o cromossomo Y de seu pai

Metade dos filhos e metade das filhas de uma heterozigota sero acometidas, uma vez que ela tem um X com a mutao e outro sem

BIBLIOGRAFIAhttp://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0365-05962009000400008&lang=pthttp://www.fabry.org.br/http://www.abrasco.org.br/cienciaesaudecoletiva/artigos/artigo_int.php?id_artigo=2406http://www.thenfdf.orghttp://www.focusonfabry.co.ukTratado de medicina Interna, Harrison, 17 edio, editora Mc Graw Hill, 2009Tratado de Clnica Mdica, Antnio Carlos Lopes, 1 edio, editora Roca, 2006

Associao Brasileira de Pacientes Portadores da Doena de Fabry e seus Familiareshttp://www.fabry.org.br/