Necrólise epidérmica tóxica – Valproato de sódio e ...· tricular e hemorragia subaracnoideia,

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CASO CLNICO

RESUMO

A prevalncia de reaces adversas a medicamentos (RAM) em doentes hospitalizados estimada em 10 -20% e estas podem ser potencialmente fatais. A necrlise epidrmica txica (NET) uma das apresentaes de RAM mais severa, com baixa incidncia mas mortalidade elevada. Os autores apresentam o caso de uma mulher de 79 anos, com doena cerebrovascular hemorrgica grave, ps -traumtica, com necessidade de internamento em cuidados intensivos que, sob teraputica com meropenem, vancomicina e valproato de sdio, desenvolveu um quadro de NET. Para identifi-cao do frmaco responsvel realizou -se teste de transformao linfoblstica (TTL). Os ndices de estimulao obtidos foram < 2,0 para o meropenem, 7,4 para vancomicina e 6,4 para o valproato de sdio; a sua valorizao foi efectuada com cut -off >3. Apesar de ser ainda um instrumento de investigao, o TTL foi decisivo na confirmao da base imuno-lgica da reaco. Vancomicina e valproato de sdio esto totalmente contraindicados nesta doente.

Palavras -chave: Necrlise epidrmica txica, teste de transformao linfoblstica, valproato de sdio, vancomicina.

Necrlise epidrmica txica Valproato de sdio e vancomicina?

Toxic epidermal necrolysis sodium valproate and vancomycin?

Joo Antunes1, Sara Lestre2, Andreia Gonalves3, Andr Borges3, Regina Viseu4, Isabel Baptista3

1 Servio de Imunoalergologia, Hospital de Dona Estefnia, Centro Hospitalar de Lisboa Central2 Sevio de Dermatologia, Hospital de Santo Antnio dos Capuchos, Centro Hospitalar de Lisboa Central3 Unidade Funcional de Medicina 1.2, Hospital de So Jos, Centro Hospitalar de Lisboa Central4 Servio de Imunoalergologia, Hospital de So Bernardo. Hospital de Santa Maria, Centro Hospitalar Lisboa Norte

R e v P o r t I m u n o a l e r g o l o g i a 2 0 1 1 ; 1 9 ( 2 ) : 1 0 1 - 1 0 6

Data de recepo / Received in: 02/01/2011Data de aceitao / Accepted for publication in: 01/06/2011

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INTRODUO

A maioria das reaces adversas medicamentosas (RAM) de causa alrgica apresentam envolvimen-to cutneo e podem manifestar -se como exan-tema maculopapular, urticria, eritema multiforme, erup-o fi xa a frmacos ou quadros mais graves reaces adversas cutneas graves (severe cutaneous adverse reac-tions)1. Estas incluem a pustulose exantemtica aguda, sn-drome de rash cutneo com eosinofi lia e sintomas sist-micos (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms DRESS)/sndrome de hipersensibilidade induzida por frmacos, sndrome de Stevens -Johnson (SSJ) e necrlise epidrmica txica (NET ou sndrome de Lyell)2.

Estas (SSJ/NET) so consideradas entidades nosolgi-cas prximas, com um espectro de gravidade crescente e mortalidade que varia entre 1 -5% e 25 -70% e incidncia anual de 6 e 2 casos por milho de indivduos, respectiva-mente3. A principal causa de SSJ/NET so frmacos, so-bretudo de utilizao prolongada e nas primeiras semanas de tratamento. Contudo, permanece por esclarecer o pa-pel de infeces concomitantes ou interaces farmaco-lgicas na etiopatogenia destas reaces. As causas de morte mais frequentes so spsis secundria e falncia hemodinmica4.

A abordagem destes doentes requer um alto grau de suspeio, com interrupo imediata dos frmacos usados e internamento em unidades de cuidados intensivos/ quei-mados, com envolvimento multidisciplinar alargado4,5.

CASO -CLNICO

Doente do sexo feminino, com 79 anos, sem antece-dentes pessoais ou familiares relevantes, internada na uni-dade de cuidados intensivos de Neurocirurgia do Hospital de Santo Antnio dos Capuchos, em score de Glasgow de 4 por hematoma ps -traumtico com inundao tetraven-tricular e hemorragia subaracnoideia, sem indicao cirr-gica mas necessidade de ventilao assistida.

Teve evoluo neurolgica favorvel, com autonomia ven-tilatria ao fim de duas semanas. Como complicaes infec-ciosas nosocomiais salienta -se, na quarta semana de interna-mento, bacteriemia a Staphylococcus aureus meticilino -resistente (SAMR) que justificou antibioterapia com vancomina. Persis-tindo a febre e concomitante elevao dos parmetros labo-ratoriais de infeco/inflamao sistmica, aps 13 dias de vancomicina associou -se meropenem. Quatro dias depois (4. dia de meropenem, 17. dia de vancomicina e 29. dia de valproato de sdio, iniciado para preveno de actividade

Joo Antunes, Sara Lestre, Andreia Gonalves, Andr Borges, Regina Viseu, Isabel Baptista

ABSTRACT

The prevalence of adverse drug reactions (ADR) in hospitalised patients is estimated at 10 -20% and can be potentially life--threatening. Toxic epidermal necrolysis (TEN) is one of the most severe forms of ADR, with low incidence but high mortality. The authors present the case of a 79 -year -old female, with severe haemorrhagic cerebrovascular disease, due to head injury. The patient was admitted to an intensive care unit and in the course of treatment with meropenem, vancomycin and sodium valproate deve-loped a TEN reaction. Lymphocyte transformation test (LLT) was performed in order to identify the eliciting drug. Stimulation indi-ces were < 2.0 for meropenem, 7.4 for vancomycin and 6.4 for sodium valproate, with a cut -off value >3. Although still a research tool, LLT was decisive to prove the immunologic basis of the reaction. Vancomycin and sodium valproate are strictly contraindicated in this patient.

Key -words: Lymphocyte transformation test, sodium valproate, toxic epidermal necrolysis, vancomycin.

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NECRLISE EPIDRMICA TXICA VALPROATO DE SDIO E VANCOMICINA? / CASO CLNICO

epileptognica), a doente desenvolveu enantema dos lbios e reinicia febre, pelo que suspendeu o meropenen por se admitir RAM. No dia seguinte observou -se o aparecimento de leses eritemato -violceas e bolhas flcidas, com extrema fragilidade cutnea (sinal de Nilkolski positivo) na face, tron-co e membros superiores (aproximadamente 30% da super-fcie corporal). Verificou -se tambm agravamento das leses da mucosa oral, particularmente de todo o bordo vermelho do lbio, com eroses e crostas hemorrgicas, mucosite, sem edema ou leses larngeas, envolvimento da mucosa vaginal e queratite punctiforme fina do olho direito.

Por suspeita de NET, interrompeu -se tambm a van-comicina e valproato de sdio e dada a gravidade clnica, foi transferida para unidade de urgncia mdica do H. So Jos (cuidados intensivos polivalente) com necessidade de sedoanalgesia e ventilao assistida.

Para alm das medidas gerais, de reposio hidroelec-troltica adequada, N -acetilcistena em doses elevadas e proteco cutnea eficaz, foi feita plasmaferese (3 sesses).

Aps uma semana de agravamento significativo das leses eritemato -bolhosas, (80 -90% da superfcie corporal), verificou -se melhoria clnica progressiva, persistindo apenas, ao fim de trs semanas, leses cicatriciais. Esteve ainda medicada com midazolam, propofol, alfentanil, fluconazol e ceftazidima, sem RAM.

No mbito da investigao imunoalergolgica, foi rea-lizado teste de transformao linfoblstica (TTL) cerca de quatro semanas aps a fase aguda. Foram testados os fr-macos valproato de sdio, vancomicina e meropenem e os ndices de estimulao foram, respectivamente, 6,4; 7,4 e < 2 (cut -off positivo > 3).

DISCUSSO

Estima -se a ocorrncia de RAM em 10 a 20% dos doen-tes internados e em 7% da populao geral, constituindo importante causa de mortalidade intra -hospitalar6.

mais comum no sexo feminino e, clinicamente, a NET caracteriza -se por febre, toxicidade sistmica e necrose epidrmica generalizada com exfoliao cutnea e eroses das mucosas, atingindo acima de 30% da superfcie corpo-Figura 1. Necrlise epidrmica txica leses cutneas iniciais

Figura 2. Sinal de Nikolsky

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ral (mais de 10% no SJS). As leses podem por vezes sus-citar dificuldades diagnsticas com outras entidades, como sndrome da pele escaldada por exotoxina estafiloccica (caracteristicamente sem queixas lgicas ou enantema) ou sndrome de choque txico causado por Staphylococcus aureus (com descamao sobretudo palmoplantar, febre e rpida evoluo para choque).

O diagnstico essencialmente clnico, podendo ser confirmado por bipsia cutnea pela identificao de flic-tenas subepidrmicas, vacuolizao da membrana basal e necrose de queratincitos4,5. Por no oferecer dvidas diagnsticas e pela necessidade urgente de cuidados in-tensivos polivalentes, optou -se pela no realizao de bipsia cutnea.

Esto descritas diferentes fases de evoluo. A fase pro-drmica dura 2 a 3 dias e caracteriza -se por sintomas ines-pecficos, surgindo entre 1 a 45 dias aps exposio. A fase aguda atinge o pico em 2 a 3 dias e as eroses mucosas pre-cedem geralmente as leses cutneas. Na ausncia de com-plicaes, a fase de recuperao durar 1 a 3 semanas4,5.

Os mecanismos etiopatognicos que conduzem a apop-tose de queratincitos so ainda mal definidos mas pare-cem envolver processos imunolgicos e metablicos, em particular erros nas vias de destoxificao de xenobiticos, com acumulao de metabolitos imunognicos ou com efeito citotxico directo2.

Existem relatos de SJS atribudos a infeces herpticas

e Mycoplasma, neoplasias, radioterapia, mas principalmen-te a frmac