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NEOPLASIAS
DEFINIÇÃO
Crescimento novo
“Massa anormal de tecido, cujo crescimento é descontrolado e
ultrapassa o do tecido normal, persistindo da mesma maneira
excessiva após o término dos estímulos que provocam a
alteração”
Células neoplásicas continuam a se replicar, aparentemente,
ignorando as influências reguladoras que controlam o
crescimento celular normal
Autonomia celular
NOMEMCLATURA
NEOPLASIA
TUMOR
ONCOLOGIA
BENIGNO MALIGNO Características macro e
microscópicas são
inofensivas
Localizado
Passível de remoção
cirúrgica total
Encapsulado
Cura
Sobrevida alta
Comportamento agressivo
Capacidade de invadir
tecidos adjacentes
Metástases
Taxas variáveis de
sobrevida
Nem sempre passível de
remoção cirúrgica
Ausência de revestimento
CONSTITUIÇÃO DOS TUMORES
Parênquima constituído de células transformadas ou neoplásicas
Estroma tecido de sustentação, não-neoplásico, constituído de
tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e células inflamatórias derivadas
do hospedeiro
Determina o seu potencial biológico
Essencial para o crescimento
TUMORES BENIGNOS E MALIGNOS
São designados pelo sufixo OMA ao nome do tipo celular do qual o tumor se origina
Podem ser classificados em relação:
Padrão microscópico
Padrão macroscópico
Células de origem
TERATOMA HAMARTOMA
CARACTERÍSTICAS DOS TUMORES
Diferenciação e Anaplasia
Referem-se somente às células parenquimatosas
Diferenciação característica que se refere à extensão da
semelhança que apresentam em relação ao ancestral normal, tanto
morfologicamente quanto funcionalmente
Anaplasia formação celular com desvio de normalidade; formação
inversa; indicação de malignidade; desdiferenciação; perda da
diferenciação funcional e estrutural das células normais
A quantidade de estroma determina a consistência do tumor
CARACTERÍSTICAS DOS TUMORES
Diferenciação e Anaplasia
Neoplasias benignas:
Células bem diferenciadas semelhante à sua contraparte normal
Mitoses limitadas em número e de configuração normal
Neoplasias malignas:
Ampla variação na diferenciação das células parenquimatosas, podendo variar de bem diferenciadas até completamente indiferenciadas
Células bem diferenciadas conservam a capacidade funcional
Tumores malignos indiferenciados = tumores anaplásicos
“Quanto mais rapidamente crescer e mais anaplásico for o tumor, menos provavelmente possuirá atividade funcional
especializada”.
CARACTERÍSTICAS DOS TUMORES
Diferenciação e Anaplasia
Células anaplásicas:
Apresentam pleomorfismo marcante (variação de tamanho e forma)
Núcleo hipercromático e aumentado
Proporção núcleo citoplasma 1:1 (célula normal 1:4 ou 1:6)
Células gigantes
Pode apresentar mais de um núcleo
Núcleos são variáveis e bizarros em tamanho e forma
Cromatina grosseira e aglomerada
Nucléolo evidente
Mitoses atípicas e numerosas
Ausência de polaridade normal
CARACTERÍSTICAS DOS TUMORES
Taxa de Crescimento
Tumores benignos crescem lentamente ao contrário dos malignos, que apresentam evolução rápida com grande capacidade infiltrativa e de metástases à distância
Exceções:
Leiomiomas uterinos influenciados pelas taxas hormonais de estrogênio
Suprimento sanguíneo adequado e restrição por pressão podem influenciar no crescimento dos tumores benignos
Taxa de crescimento dos tumores malignos correlaciona-se com seu nível de diferenciação; Tu que crescem rapidamente são pouco diferenciados
CARACTERÍSTICAS DOS TUMORES
Invasão Local
Neoplasias benignas:
permanecem localizadas no seu local de origem
Não infiltram, invadem ou provocam metástases em locais à distância
Maioria possui cápsula fibrosa limitando o tumor
Plano de clivagem bem definido
Neoplasias malignas:
Crescem por infiltração progressiva, invasão, destruição e penetração dos
tecidos circundantes
Não desenvolvem uma cápsula bem definida
Necessidade de ampla margem cirúrgica
CARACTERÍSTICAS DOS TUMORES
Metástases
Significa desenvolvimento de implantes secundários separados do
tumor primário, em tecidos distantes
É o principal fator que identifica uma neoplasia maligna
Nem todas as neoplasias malignas provocam metástases (ex.
carcinomas basocelulares
Quanto maior e mais anaplásico for o tumor primário, mais provável é
a disseminação metastática
Diminui as chances de cura e sobrevida do paciente
CARACTERÍSTICAS DOS TUMORES
Metástases
Vias de disseminação:
Implantação nas cavidades corporais neoplasias invadem as cavidades
corporais naturais (Ca de ovário/Cavidade peritoneal)
Disseminação linfática ocorre invasão da rede linfática por células
tumorais; é comum nos carcinomas
Disseminação hematogênica principal via de disseminação dos
sarcomas; a via venosa é a mais comum; Fígado e pulmão são os órgãos
mais acometidos (sistema porta e veia cava)
EPIDEMIOLOGIA
Incidência do Câncer
EPIDEMIOLOGIA
Idade
Frequência dos tumores aumenta com a idade (55 a 75 anos) acúmulo de
mutações somáticas associadas e declínio na competência imune
10% dos canceres em crianças menores de 15 anos
Principais Ca’s em crianças:
Leucemias
Tumores do SNC
Linfomas
Sarcomas de tecido mole
Sarcomas ósseos
EPIDEMIOLOGIA
Hereditariedade
Síndromes de Câncer Hereditárias:
Incluem vários tipos de câncer bem-definidos, nos quais a herança de um único gene mutante
aumenta o risco de desenvolvimento de um tumor
Padrão autossômico dominante
Ex: Retinoblastoma (RB), Polipose adenomatosa familiar (APC), Tumores de mama e ovário (BCRA1 e
BCRA2)
Canceres Familiares:
Associados a todos os tipos de canceres que ocorrem esporadicamente
Idade precoce, 2 ou mais parentes próximos acometidos, tumores múltiplos ou bilaterais
Padrão de transmissão não esclarecido
EPIDEMIOLOGIA
Hereditariedade
Síndromes Autossômicas Recessivas de Reparo Defeituoso do DNA:
Defeito no reparo do DNA
Grupo pequeno e de incidência discreta
Distúrbios Pré-neolpásicos Adquiridos:
Condições predisponentes ao surgimentos de neoplasias
Replicação celular regenerativa persistente (feridas crônicas, fígado cirrótico)
Proliferações hiperplásicas ou displásicas (tabagismo)
Gastrite atrófica crônica
Colite ulcerativa crônica (carcinoma colorretal a longo prazo)
Leucoplasias da cavidade oral
CÉLULA NORMAL
LESÃO DO DNA
INCAPACIDADE DE REPARAÇÃO DO DNA
MUTAÇÕES NO GENOMA DAS CÉLULAS SOMÁTICAS
Ativação dos oncogenes promotores de crescimento
Inativação dos genes supressores de tumor
Alterações nos genes que regulam a apoptose
Mutações hereditárias nos: - Genes que influenciam o reparo do DNA - Genes que influenciam o crescimento
celular ou apoptose
Proliferação celular desregulada Diminuição da apoptose
Expansão clonal
Angiogênese
Evasão da Imunidade Mutações adicionais
Progressão do tumor
Neoplasia maligna Invasão e metástase
CARCINOGÊNESE
1. Auto-suficiência nos sinais de crescimento
Produção de fatores de crescimento (ação parácrina)
Superexpressão ou mutação de receptores dos fatores de crescimento – células cancerosas são hiper-responsivas aos níveis de fatores de crescimento que normalmente não ativariam sua proliferação
Proteínas transdutoras de sinais
RAS estimula a a via MAP-quinase que transmite sinais promotores de crescimento para o núcleo
ABL ativa a via tirosina-quinase que estimula a autonomia celular além de impedir a apoptose
Fatores de transcrição nuclear
Gene MYC principal protoncogene envolvido nos tumores humanos; estimula células quiescentes a iniciarem o ciclo celular de divisão mitótica, apresentando uma expressão da proteína MYC persistente ou uma superexpressão, contribuindo assim para sustentar a proliferação
Ciclinas e quinases dependentes de ciclinas (CDKs)
Ordenam e regulam o ciclo celular
Mutações favorecem a proliferação celular
Mutações na expressão da ciclina D ou da CDK4 associada à maior parte dos tumores
Mutações nos inibidores das CDKs resultam na progressão descontrolada do ciclo celular
Protoncogenes
Oncogenes
2. Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento
Insensibilidade aos sinais inibidores de crescimento
Perda da função dos genes supressores de tumores gera células refratárias à inibição do
crescimento e imita os efeitos dos oncogenes
Vias poucos compreendidas
Principal gene supressor de tumor Gene RB
Exerce efeitos antiproliferativos por controlar a transição de G1 para S no ciclo celular
Evita a transcrição de genes que são necessário para a replicação do DNA, fazendo com que a
célula permanece em G1
Quase todos os tipos de cânceres possuem o ponto de controle de G1 inválido, por mutação do RB
ou genes que afetam a função do RB
Muitos vírus de DNA oncogênicos (HPV), codificam proteínas que se ligam a RB, inativando-o.
Genes Supressores de Tumor
2. Insensibilidade aos sinais inibidores do crescimento
É um dos genes mais comumente mutados nos cânceres humanos
Impede a transformação neoplásica por 3 mecanismos:
Ativação da interrupção temporária do ciclo celular (denominada quiescência)
Indução da interrupção do ciclo celular de forma permanente (denominada senescência)
Disparo da morte celular programada (apoptose)
Vias que podem disparar as vias de resposta do p53:
Hipóxia
Expressão inadequada de protoncogenes
Lesão à integridade do DNA
Executa um papel central na manutenção da integridade do genoma
Genes p53 O Guardião do
genoma
3. Evasão da apoptose
Mutação em genes que regulam a apoptose
As vias extrínseca e intrínseca da apoptose levam a ativação de
uma cascata proteolítica que destróia a célula
Gene mais importante BCL2
Nos cânceres (principalmente os linfomas), o gene BCL2 apresenta
superexpressão, aumentando assim a proteção da células contra a
apoptose
4. Potencial replicativo ilimitado
As células normais, que perdem a expressão da telomerase, os telômeros
encurtados gerados pela divisão celular ativam pontos de controle do ciclo
celular, levando à senescência e estabelecendo um limite no número de divisões
que a esta pode sofrer por toda a vida
Nas células que possuem os pontos de controle deficientes (p53), as vias de
reparo do DNA são ativadas inadequadamente pelos telômeros encurtados, o que
leva à instabilidade cromossômica maciça e à crise mitótica
As células tumorais reativam a telomerase, e isso protela a catástrofe mitótica e
permite o crescimento ilimitado do tumor
5. Desenvolvimento da angiogênese sustentada
Tumores não podem aumentar mais de 1 a 2 mm sem que estejam vascularizados
Células cancerosas podem estimular a angiogênese anormal vasos são
permeáveis, dilatados e possuem um padrão irregular de conexão
Atuam com efeito duplo no crescimento tumoral:
Fornecem nutrientes e oxigênio permitindo a multiplicação das células tumorais
Células endoteliais recém-formadas estimulam o crescimento do tumor fornecendo
fatores de crescimento (PGDF e o fator estimulador de macrófagos)
É uma correlação biológica para a malignidade metástases
É controlada por fatores angiogênicos e antiangiogênicos hipóxia estimula a
produção de fatores de crescimento endotelial vascular; p53 induz síntese de
inibidor da angiogênese
5. Capacidade de invadir e metastatizar
Ocorre em 4 etapas:
ETIOLOGIA DO CÂNCER
– AGENTES CARCINOGÊNICOS - 1. Substâncias químicas
Agentes de ação direta não necessitam de conversão metabólica. Ex. Quimioterápicos
Agentes de ação indireta necessitam de conversão metabólica para um carcinógeno final. Ex: Produtos provenientes do tabaco
2. Carcinogênese por radiação
Raios ultravioleta da luz solar
Fissão nuclear
Provoca quebras cromossômicas, translocações e, menos frequentemente, mutações pontuais, que levam a lesão genética e carcinogênese
3. Agentes virais e microbinanos
Vírus oncogênicos de RNA HTLV-1 Leucemia de células T no adulto
Vírus oncogênicos de DNA HPV, Epstein-Barr, Herpesvírus do Sarcoma de Kaposi (Herpes 8), vírus da hepatite B e C
Helicobacter pylori
ASPECTOS CLÍNICOS DA NEOPLASIA
Tumores benignos e malignos podem causar problemas devido:
Localização e pressão sobre estruturas adjacentes
Atividade funcional, como a síntese de hormônios ou desenvolvimento de síndrome
paraneoplásica (hipercalcemia, Síndrome de Cushing e endocardite trombótica não-
bacteriana)
Sangramento ou infecções secundárias, quando os tumores ulceram em superfícies
adjacentes
Sintomas que resultam da sua ruptura ou infarto
Caquexia ou debilitação PERDA DE GORDURA E MASSA CORPORAL, FRAQUEZA
PROFUNDA, ANOREXIA E ANEMIA
Taxa metabólica alta e taxa metabólica basal aumentada
TNF induz a caquexia suprime o apetite e induz a proteólise do musculo esquelético
ESTADIAMENTO DO CÂNCER
Graduação: tentativa de estimativa da sua agressividade ou nível de malignidade com base na diferenciação citológica das células tumorais e no número de mitoses dentro do tumor
Tipo I
Tipo II
Tipo III
Tipo VI
Estadiamento: tamanho da lesão primária, sua extensão de disseminação para os linfonodos regionais e a presença ou ausência de metástases
Baseada em exames clínicos, radiográficos e exploração cirúrgica
Anaplasia
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL DO CÂNCER
Métodos morfológicos
Biópsias excisionais, incisionais e por congelação
PAAF
Métodos citológicos
Imunohistoquímica
Citometria de fluxo
Marcadores tumorais
PSA
CEA – antígeno carcinoembrionário
Diagnóstico molecular
PCR
Imunofluorescência