Neoplasias en Pequenos Animales

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    Dr. Flavio Briones S. y Dra. Patricia Escarate C. Mdicos Veterinarios 1

    Dr. Flavio Briones Silva Dra. Patricia Escrate Cortez

    Mdicos Veterinarios

    2002

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    NEOPLASIAS EN PEQUEOS ANIMALES Prlogo:

    ara muchos, el problema del cncer es un fenmeno que solo afecta a los humanos, sin embargo es tambin un problema grave para los animales que conviven con ellos. Actualmente, casi la mitad de los hogares norteamericanos tienen a lo menos un animal de

    compaa; en Chile la situacin debera ser similar. Cada vez ms los animales de compaa (por ejemplo perros y gatos) est viviendo ms, por significativas mejoras en su calidad de vida: alimentacin, cuidado mdico preventivo y vacunaciones. Una vida ms larga implica una mayor posibilidad de sufrir algn tipo de neoplasias. Ya en la dcada de los 80, casi la mitad de los perros que vivan ms de 10 aos moran por esta causa. En Chile el 57% de los perros mayores de 8 aos presentan algn tipo de neoplasia. La mayora de los seres humanos pueden esperar tener una experiencia personal con el cncer, si afecta a amigos, parientes o incluso a ellos mismos; siendo tambin probable que muchos conozcan esta enfermedad a travs de sus animales domsticos.

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    I Introduccin:

    ientras Mdicos Veterinarios han estado tratando y estudiando el cncer durante algn tiempo, solo

    desde finales de los 80 la oncologa mdico veterinaria es aceptada como una especialidad certificada por el Colegio Medicina Interna Veterinaria de Estados Unidos. En 1994, la radiacin oncolgica fue aceptada igualmente como una especialidad. Por lo menos en parte, sta fue una respuesta al creciente nmero de casos de cncer en animales y al deseo de los dueos de estos animales domsticos a tener opciones de tratamiento, adems de la eutanasia. Los tres tratamientos normales para el cncer en humanos: la ciruga, terapia de radiacin, y quimioterapia, se han adaptado para ayudar a los animales con cncer con xito. Mientras la meta al tratar a las personas es curar el cncer, el enfoque teraputico en los animales es aliviar el dolor y sufrimiento y extender su vida, con tal de que la calidad de esa vida se pueda conservar, por consiguiente, el tratamiento es mucho menos agresivo que en humanos. Las metas del tratamiento pueden diferir, pero el cncer en animales y humanos es encialmente la misma enfermedad. Cualquier trabajo que aumente el conocimiento sobre cncer, independientemente si esta enfocado en humanos o animales, es sumamente importante. La importancia de la oncologa veterinaria se puede resumir en los siguientes puntos: Para sus dueos, los animales de compaa son verdaderos miembros de la familia. Numerosos estudios han mostrado que los

    lasos emocionales entre humano y animales es tan real como estos lasos entre los humanos. Para muchas personas los animales domsticos son el substituto de los miembros familiares e incluso ms, para aqullos que quedan viudos o viven lejos de sus familias y amigos, un fenmeno en aumento en la sociedad mvil de hoy en da. La angustia mental y la ansiedad experimentadas por los dueos de animales con cncer es innegable. Un diagnstico de cncer es traumtico, pero es menos traumtico si el dueo tiene opciones, adems de la eutanasia. Los Mdicos veterinarios deben poder ofrecer a estos animales y sus dueos la posibilidad de aliviar el dolor o sufriendo, conjuntamente con aumentar la sobrevida del animal e incluso su curacin. El estudio y tratamiento del cncer en los animales no cuenta con los recursos del estudio y tratamiento de cncer en humanos. Normalmente el tratamiento del cncer animal y los programas de la investigacin en este campo se realiza en las escuelas de Medicina veterinaria y clnicas pertenecientes a universidades, completamente separados de los programas de cncer humanos. Por otra parte, las personas deben pagar por el tratamiento del cncer en sus animales con dinero que podra ser destinado a actividades tales como vacaciones, mejoras de la casa, ahorro o otra actividad de ocio. Cuando los investigadores del cncer veterinarios reciben financiamiento de una organizacin como los Institutos Nacionales de Salud, es a menudo porque su investigacin tiene importancia directa en la mejor comprensin o tratamiento del cncer en humanos.

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    El cncer estudiado en animales aporta importante informacin al estudio del cncer en humanos. El modelo de prueba de nuevas terapias anti neoplsicas consiste en transplantar o inducir artificialmente esta patologa en ratas del laboratorio o ratones, para luego observar el efecto del frmaco. Si los resultados de laboratorio son promisorios, se contina con estudios clnicos que involucran a las personas. Sin embargo, a menudo el tratamiento no produce los mismos resultados prometedores, posiblemente porque los roedores son tan diferentes de los humanos, o quiz porque el cncer era inducido y no ocurri espontneamente o naturalmente. Los gatos y perros con cncer son un mejor modelo de lo que pasa en las personas, porque su cncer ocurre espontneamente y ellos son fisiolgicamente ms similares a los humanos. Los animales domsticos viven en las casas y comparten el ambiente de vida de los humanos. Seria interesante disear estudios que incorporen el estudio de nuevos frmacos antineoplsicos en animales de compaa. Por supuesto, estos ensayos clnicos deben disearse de tal forma que aseguren que el animal no corre riesgos innecesarios o dolor, al igual que los ensayos clnicos humanos. Los trabajos en el osteosarcoma canino es uno de los buenos ejemplos de cmo la oncologa veterinaria pueden beneficiar a los humanos. El osteosarcoma es relativamente comn en perros y raro en los humanos. El tratamiento normal era la amputacin del miembro; pero actualmente no es la nica opcin. El Mdico veterinario Dr. Withrow

    contribuyo a mejorar el tratamiento del osteosarcoma dirigiendo ensayos clnicos con perros en los que evalu formas diferentes de usar ciruga junto con quimioterapia. Tambin evalu nuevas tcnicas quirrgicas para extraer los tumores y reconstruir el miembro. Los caninos son muy buen modelo para el osteosarcoma humano, la histologa es la misma, se disemina de la misma manera y responde a la quimioterapia como l hace en los humanos. Esto tambin es aplicable en los linfomas no Hodgkinsonianos, que es mucho ms comn en perros que en seres humanos. Los animales de compaa son un modelo til tambin por otra razn: el tiempo. El cncer progresa ms rpidamente en animales que en humanos y por consiguiente los datos del estudio clnico est ms rpidamente disponible. Por ejemplo, slo toma ocho a nueve meses la diseminacin del cncer de glndula mamaria en perras, contra a lo menos cinco aos en mujeres. Habra que hacer un seguimiento a un nio durante 20 aos despus de un tratamiento, para comprobar que el cncer no se repite, pero en un animal bastara con un ao. De esta forma, los animales con cncer son una fuente potencial de datos relativamente rpidos que pueden ayudar a la investigacin del cncer humana. Actualmente se esta investigando cmo los animales domsticos pueden servir como "centinelas" para los modelos cambiantes de desarrollo del cncer en humanos. Debido a que perros y gatos comparten el ambiente con los humanos, ellos pueden ayudar a la deteccin de factores que pueden estar contribuyendo a la presentacin del cncer.

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    II CONCEPTO DE NEOPLASIA Neoplasia significa neoformacin o nuevo crecimiento y se define como una proliferacin excesiva, incontrolada, autnoma e irreversible de clulas. con caractersticas morfolgicas y funcionales que se alejan de sus precursoras. Para Willis las caractersticas que definen una neoplasia., son tres: - formar una masa anormal; - tener un crecimiento excesivo;

    incontrolado y autnomo, y - persistir aun despus de desaparecer la

    causa que la desencaden.

    Tumor significa en patologa tumefaccin y en este sentido se utiliza como signo cardinal de la inflamacin. Sin embargo, la costumbre ha ido identificando tumor y neoplasia, de tal manera que actualmente se usan con el mismo sentido. El trmino cncer (del griego , cangrejo) fue introducido por Hipcrates y se utiliza como sinnimo de tumor maligno. La ciencia que trata el estudio de los tumores se llama oncologa.

    Figura N 1: Transformacin Neoplsica

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    III DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LAS NEOPLASIAS Los tumores presentan caractersticas biolgicas y morfolgicas que comparten otros procesos, principalmente el tejido de granulacin, las hiperplasias, las distrofias y algunas malformaciones. La diferencia ms notable del tejido de granulacin con un tumor es el carcter de dependencia de la causa que existe en la inflamacin y reparacin. Las hiperplasias aparecen en relacin directa e inmediata con una causa, y se caracterizan por un incremento de la fraccin de crecimiento de un tejido y/o aumento del tiempo de vida de sus clulas. La hiperplasia seudocarcinomatosa de la epidermis se produce en inflamaciones crnicas de la piel, principalmente alrededor de fstulas. El epitelio sufre una acantosis y papilomatosis marcadas, probablemente como respuesta a una prdida celular constante. La hiperplasia va siendo cada vez ms grave, de tal manera que el epitelio puede volverse autnomo, y

    la lesin evolucionar a carcinoma escamoso. Displasa es un trmino que se refiere a una anomala en el crecimiento de un tejido u rgano. adquirida despus del nacimiento. No todas las malformaciones tienen similitud con las neoplasias, pero algunas plantean problemas de diagnstico diferencial. Ectopias, teratomas y embriomas forman un espectro de lesiones entre malformacin y tumor. Las ectopias son malformaciones en las que tejidos maduros aparecen fuera de su localizacin habitual. Los teratomas son tumores formados por la proliferacin de tejidos derivados de dos o ms hojas blastodrmicas en distinta fase de maduracin. Los embriomas o blstomas son tumores formados por clulas primitivas del blastema del tejido u rgano donde asientan. Son verdaderos tumores de clulas que no se han diferenciado. Muchos embriomas son congnitos y se comportan como verdaderos tumores malignos.

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    Las neoplasias tienen con frecuencia efectos generales Los pacientes que padecen una neoplasia presentan con frecuencia sintamos generales, los ms frecuentes son: Perdida de peso Perdida del apetito Fiebre Malestar general Anemia En muchos casos, la causa de estos sintamos constitucionales es desconocida, pero probablemente se deben a los efectos de citoquinas agregadas, como el factor de la necrosis tumoral y la 1L. Estas sustancias son liberadas por clulas inflamatorias presentes en algunas zonas del tumor. Algunos tumores, benignos o malignos, retienen la funcin del rgano originario; si se trata de una funcin endocrina, el tumor puede provocar efectos perjudiciales al segregar un exceso de hormona. Con frecuencia se reconocen sndromes paraneoplasicos asociados del tumor o de sus metstasis. Por ejemplo, ciertos tumores derivados de clulas no endocrinas pueden segregar hormonas (secrecin hormonal ectopica); los tumores pulmonares derivados de epitelio escamosos pueden segregar un producto relacionado con la paratohormona, y provocar hipercalcemia. Otros tumores se asocian a debilidad muscular (miopata), disfuncin de nervios perifricos (neuropata) o ataxia cerfebelosa. Cada vez parece ms evidente que estos sndromes se deben a autoanticuerpos generados contra las clulas tumorales, que reaccionan de forma cruzada con tejidos normales y provocan lesiones mediadas por el sistema inmunitario.

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    IV NOMENCLATURA Y CLASIFICACIN HISTOGENTICA La clasificacin ms utilizada de los tumores es la clasificacin histogentica. En un alto porcentaje de tumores es relativamente fcil determinar la clula de la que se origina: sin embargo, la dificultad aumenta conforme el tumor es menos diferenciado. Esta clasificacin y nomenclatura presenta numerosos problemas derivados de la falta de precisin. las variaciones de la norma impuestas por la costumbre, la falta de

    unanimidad, la histognesis dudosa de muchos tumores, la existencia de tumores mixtos o compuestos, y el desconocimiento del origen de algunos tumores por su anaplasia total o parcial. En trminos generales, la terminacin -oma, unida a la raz del tejido de origen, se utiliza para nombrar a un tumor (tabla 1).

    TABLA 1. Nomenclatura de los tumores: Histognesis Benigno Maligno Epitelio Escamoso Papiloma Carcinoma escamoso Clulas basales de piel y anejos

    Papiloma Basalioma o carcinoma basocelular

    Transicin Papiloma Carcinoma de epitelio de transicin

    Superficial y glandular Adenoma, cistadenoma Carcinoma, adenocarcinoma Mesnquima Fibroblastos Fibroma Fibrosarcoma, Mixoma Mixosarcoma Histiocitos fibrosos Dermatofibroma,

    histiocitoma Dermatolibrosarcoma, Histiocitoma fibroso

    Adipositos Lipoma Liposarcoma Condorcitos, Condroma, Condrosarcoma Condroblastos encondroma, condroblastoma Osteocitos, osteoblastos Osteoma osteoide,

    osteoblastoma Osteosarcoma

    Endotelio Angioma o hemangioma Angiosarcoma, hemangioendotelioma epitelioide

    Pericitos Tumor glmico, hemangiopericitoma

    Hemangiopericitoma maligno

    Clulas meningeas Meningioma Meningioma maligno Tejido Muscular Msculo liso Leiomioma Leiomiosarcoma Msculo estriado Rabdomioma Rabdomiosarcoma Mesotelio Mesotelioma benigno Mesotelioma maligno Sinovial Sarcoma sinovial Tejido linfoide Linfocitos Linfoma no hodgkiniano,

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    leucemia linfoide, enfermedad de Hodgkin

    Clulas Plasmticas Plasmocitoma, mieloma Mdula Hematopoytica Leucemia Sistema nervioso Clulas de Schwann Neurinoma, neurofibroma Neurofibrosarcoma Glia Glioma (astrocitoma,

    oligodendroglioma, ependimoma)

    Glioblastoma multiforme

    Neuronas Ganglioneuroma Neuroblastoma, meduloblastoma

    Neuroectodermo Nevos Melanoma maligno Placenta Trofoblasto Mola hidatidiforme Coriocarcinoma Clulas Germinales Testculo

    Teratoma benigno Seminoma,carcinoma embrionario, coriocaminoma, teratoma inmaduro o maligno

    Ovario

    Tertoma benigno, quiste drmoide

    Disgerminoma, teratoma maligno, teratocarcinoma

    Tumores mixtos Glndulas Salivares Adenoma pleomrfico Tumor mixto maligno Mama Fibroadenoma Cistosarcoma filodes maligno Los tumores epiteliales malignos se llaman genricamente carcinomas. Si los carcinomas provienen de un epitelio glandular y especialmente si son secretores, se llaman adenocarcinomas. Los tumores malignos no epiteliales se conocen con el nombre genrico de sarcomas. Los sarcomas derivados del tejido mesenquimal no hemopoytico se denominan como los benignos, sustituyendo el sufijo -oma por -sarcoma.

    Histognesis se refiere a la adquisicin por la clula de caractersticas morfolgicas y/o funcionales que permiten presuponer su papel en el embrin maduro: en oncologa se refiere a la determinacin del origen de la clula neoplsica. La diferenciacin se refiere al proceso de adquisicin continua de sus propias caractersticas morfolgicas y/o funcionales: el grado de diferenciacin de un tumor se refiere, en trminos modernos, a la cantidad de genes que la clula es capaz de transcribir.

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    V BENIGNIDAD Y MALIGNIDAD: a. Generalidades: Los tumores pueden clasificarse con un criterio conductista en benignos y malignos. Esta clasificacin est tan arraigada que es difcil sustraerse a ella. Sin embargo, conforme mejora el diagnstico precoz y aumenta la eficacia del tratamiento, muchos tumores son curados en la primera intervencin quirrgica con una eficacia que

    en algunos casos alcanza el 100%. Por ello un tumor es maligno cuando si se deja de tratar causa la muerte del paciente. Las diferencias entre benigno y maligno aparecen en la tabla 2. La caracterstica biolgica ms importante de los tumores malignos es su capacidad de producir metstasis a distancia.

    TABLA 2. Benignidad y malignidad de los tumores Tumor benigno Tumor maligno Estructura Tpica. Semejante a las clulas

    del tejido de procedencia Atpica. Escasa semejanza con las clulas originarias

    Diferenciacin Bien diferenciados Diferente grado de anaplasia Crecimiento Lento/expansivo Rpido/infiltrativo Metstasis Ausentes Presentes Cpsula Si No Forma Redondeada Irregular Vascularizacin Escasa Irregular Necrosis Rara Comn Ulceracin Rara Comn Ncleo/citoplasma Normal Aumentada Ncleo/nuclolo Normal Disminuida Citoplasma Como clula de origen Basfilo Mitosis Raras/tpicas Frecuentes/atpicas Ultraestructura Semejante al tejido de origen Pobreza de orgnulos.

    Inclusiones, simplificacin de la membrana

    Invasin Rara Frecuente Efectos clnicos Locales Generales Sndromes Paraneoplsicos Raros Comunes Conducta clnica Rara vez fatal Invariablemente fatal, si no se

    trata

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    Figura N1: Alteracin de los tejidos

    a. Displacia b. Neoplasia in situ c. Neoplasia invasiva b. Crecimiento de los tumores Clsicamente se describen dos formas de crecimiento de los tumores: crecimiento expansivo y crecimiento infiltrativo. El crecimiento expansivo es ms caracterstico de los tumores benignos. Estos tumores se rodean de una cpsula y comprimen el tejido circundante. La velocidad de crecimiento es igual en todas las direcciones, por lo que, en general, son de forma esfrica. El crecimiento infiltrativo es tpico de los tumores malignos, que carecen de cpsula y crecen a diferente velocidad en distintas direcciones. Tienen forma irregular y destruyen los tejidos circundantes. El lmite tumor - tejido normal a veces es difcil de determinar macroscpicamente. Algunos tumores benignos crecen tambin de forma infiltrativa, pero su capacidad de destruccin tisular es muy limitada. c. Proliferacin y prdida celular La tasa de crecimiento celular, es la velocidad con que se produce el aumento de

    la masa tumoral por el incremento del nmero de clulas neoplsicas. Depende d la duracin del ciclo celular, de la fraccin de crecimiento y de la tasa de prdida celular. d. Duracin del ciclo celular Cuando Quastler y Sherman describieron el ciclo celular de los mamferos, se infiri que la duracin del ciclo celular de las clulas neoplsicas sera menor que el de las clulas normales. Esto es cierto slo para algunos tumores, puesto que hay neoplasias cuyas clulas se dividen ms lentamente que las clulas de los tejidos de origen. e. Fraccin de crecimiento La fraccin de crecimiento o potencial clonognico de un tumor es el nmero de clulas que contiene con capacidad de producir un nmero ilimitado de clulas descendientes con las mismas caractersticas. El tiempo de duplicacin es el tiempo que tarda un tumor en doblar su propio tamao. El nmero de clulas en proliferacin clonal disminuye conforme aumenta el tamao del

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    tumor: en un tumor de crecimiento rpido la fraccin de crecimiento rara vez pasa del 20%. El tiempo terico desde que se transforma una clula hasta que el tumor es clnicamente detectable, si la fraccin de crecimiento fuera del 100%, sera de aproximadamente 3 meses. En la prctica suelen pasar aos, lo cual da una idea clara del significado de la fraccin de crecimiento y de la prdida celular. La medida de la proliferacin de las clulas de un tejido puede realizarse por los siguientes mtodos: f. Nmero de mitosis. Indice de mitosis con marcadores. Este mtodo permite estudiar las mitosis por la incorporacin de timidina tritiada o bromodioxiuridina al ADN. g. Prdida celular ste es un factor decisivo en la determinacin de la tasa de crecimiento de una neoplasia. Los tumores pierden clulas por tres mecanismos: - Metstasis. En algunos tumores muy

    vascularizados puede llegar a exportarse hasta un 10% de la masa tumoral principal.

    - Necrosis. Generalmente por defectos de la vascularizacin.

    - Apoptosis. ste es el mecanismo activo y ms eficaz de prdida celular de los tumores.

    h. Invasin local Algunos tumores crecen rpidamente por la acumulacin de sustancias intra o extracelulares, producidas por el propio tumor, como mucus, amiloide, secreciones serosas. etc. La relajacin y destruccin de los tejidos peritumorales se facilita por la secrecin de ciertas sustancias o

    regurgitacin de enzimas lticas lisosomales como cido lctico, colagenasas, hialuronidasas, sustancias semejantes a la plasmina y mucinasa. Fenmenos de emperipolesis y el ya comentado de apoptosis son formas especiales de fagocitosis, de gran importancia en algunas neoplasias. La fagocitosis de clulas neoplsicas por las propias clulas tumorales se denomina canibalismo . A diferencia de las clulas normales, las clulas neoplsicas no tienen inhibicin de contacto por incapacidad para reconocer clulas semejantes y por la prdida del contacto y comunicacin intercelulares. Las clulas neoplsicas no reconocen a clulas semejantes por alteraciones de las molculas de adhesin. Las clulas neoplsicas pierden el contacto y la comunicacin intercelular por defectos de los complejos de unin y los nexos. La formacin de una cpsula es signo de crecimiento lento y escasa capacidad de invasin. Los tumores con mayor agresividad, invaden y destruyen los tejidos adyacentes. Los tumores crecen por donde pueden y no por donde quieren. En las superficies los tumores tienden a crecer exofticamente. Slo la necrosis por ausencia de vasos y los roces mecnicos favorecen la ulceracin. En general los tumores infiltran mejor el tejido epitelial que el conectivo. La tendencia de los tumores a crecer hacia los espacios de menor resistencia queda plenamente demostrada con algunos carcinomas de pulmn, que ocupan los alvolos sin destruir los finos tabiques alveolares, dando lugar a las llamadas neumonas carcinomatosas. En el cerebro, los tumores tienden a crecer por espacios subaracnoideos y de Virchow Robbins. Cartlago, ligamentos, tendones, fascias, cpsulas de nervios, periostio y pared de las arterias son estructuras que

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    resisten mucho la infiltracin neoplsica. Los vasos linfticos y venas ofrecen poca

    resistencia a la invasin. y a travs de ellos se van a producir muchas metstasis.

    i. Diferenciacin Diferenciacin es el grado de semejanza morfolgica y/o funcional de un tumor con el tejido normal del que procede. Los tumores malignos tienen diferentes grados de diferenciacin, que pueden cambiar con el crecimiento o en las metstasis. El trmino anaplasia es un anglicismo que se utiliza como sinnimo de diferenciacin: un tumor anaplsico es un tumor con muy bajo grado de diferenciacin. El grado de diferenciacin se puede establecer con diferentes mtodos:

    Grados de Broders. Divide a los tumores en cuatro grupos segn tengan 75, 50, 25 o 0% de sus clulas diferenciadas. Arquitectura y morfologa celular. Bien, mediana y pobremente diferenciado. Todos los tumores de gnadas y glndulas endocrinas son en mayor o menor medida hormono - dependientes. La determinacin de receptores de estrgenos y de progesterona en el carcinoma de mama se realiza en todas las mastectomas, por ser el tratamiento mdico diferente segn tengan o no receptores. La existencia de receptores indica una mejor diferenciacin del tumor y por lo tanto un mejor pronstico.

    Figura N 2: Grados de Diferenciacin

    G1: Diferenciado, G2: Moderadamente diferenciado, G3: Pobremente diferenciado, G4: Escasamente diferenciado

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    Figura N 3: Grados de diferenciacin en un mastocitoma

    a. Bien diferenciado

    b. Parcialmente diferenciado

    c. Escasamente diferenciado

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    VI Estroma tumoral

    Sin clulas neoplsicas no hay tumor, pero un tumor, excepto en los estadios iniciales. no es slo una coleccin de clulas sino que adems contiene un soporte conectivo y vascular y un infiltrado inflamatorio, que en conjunto forman lo que se denomina la estroma del tumor. a. Soporte conectivo Los tumores tienen un soporte conectivo variable. Se han descrito factores de crecimiento (FC) de los tejidos que probablemente actan slo localmente y en diferente grado para cada tumor. Algunas sustancias como insulina, prolactina, trombina o transferrina pueden actuar tambin como reguladores del crecimiento. En algunos carcinomas. llamados escirros por su dureza, el tejido conectivo de su estroma puede corresponder a ms del 90% de su masa tumoral. En otros tumores como, por ejemplo, los linfomas, la estroma puede estar reducida a unas pocas fibras de reticulina. La estroma est formada por miofibroblastos. En algunos tumores se puede producir una proliferacin de fibroblastos tan importante que la estroma adopta un carcter seudosarcomatoso. b. Clulas inflamatorias Salvo en casos excepcionales, las clulas de la inflamacin son una parte proporcionalmente poco importante de la masa tumoral. Los linfocitos, probablemente de origen inmune, son parte esencial de algunos tumores de glndulas salivales, timo, retrofaringe, ovario y testculo. Los

    leucocitos polimorfonucleares neutrfilos, macrfagos y clulas plasmticas aparecen en algunos tumores infectados, especialmente en carcinomas ulcerados de superficies, y en algunos tumores que liberan sustancias quimiotcticas especficas. Pueden tambin formar parte de la estroma clulas gigantes por reacciones de cuerpo extrao contra sustancias por el propio tumor. Los eosinfilos son abundantes en algunos linfomas. Los tumores son especialmente susceptibles a las infecciones, principalmente por grmenes anaerobios. c. Vasos Los vasos son necesarios para el crecimiento y metstasis de los tumores. Mientras que el carcinoma in situ, que es un tumor avascular, puede permanecer durante aos sin crecer, los tumores bien vascularizados crecen ininterrumpidamente. Los vasos de los tumores se forman por la liberacin del TAF (tumor angiogenic factor), y que corresponden a factores de crecimiento. Los vasos de un tumor pueden sufrir alteraciones circulatorias como congestin, edema, hemorragia, trombosis e infartos, favorecidas por la anormal vascularizacin, compresiones, discontinuidad del endotelio, invasin vascular por el tumor y dao del endotelio. El aumento del nmero de la densidad de la microcirculacin en los tumores se asocia a una disminucin de la supervivencia en pacientes con cncer de ovario, mama, pulmn, prstata, cabeza y cuello, recto, testculos, vejiga y piel (melanomas).

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    VII METASTASIS Metstasis es la capacidad de los tumores de producir implantes discontinuos de la masa tumoral principal. Es el signo ms incontrovertible de malignidad. En general, cuanto mayor es un tumor mayor es la posibilidad de producir metstasis, aunque a veces se encuentran tumores de muy pequeo tamao que han producido metstasis precoces. que incluso producen, sintomatologa clnica antes que el tumor primitivo, y viceversa, tumores muy grandes, de crecimiento lento que no han dado an metstasis. Alrededor del 30% de las neoplasias han producido metstasis en el momento del diagnstico. a. Mecanismos de invasin y metstasis El proceso de metstasis se establece en tres etapas: - destruccin de la matriz extracelular e

    invasin - penetracin y diseminacin del tumor y - colonizacin en un tejido alejado. 1. Destruccin de la matriz extracelular e invasin. Las clulas tumorales liberan enzimas degradantes como cisteinproteinasas (catepsina B, elastasa, heparinasa), serinproteinasas (activador del plasmingeno) y colagenasas (invadolisina, matrilisina, estromelisina y colagenasa intravenosa). Cada una de estas enzimas son especficas para cada componente de la matriz extracelular. Las clulas neoplsicas se desprenden de la masa tumoral, degradan la matriz extracelular y membranas basales, y atraviesan activamente los tejidos hasta alcanzar un vaso linftico o sanguneo, o una cavidad serosa. 2. Penetracin y diseminacin.

    Las integrinas en la membrana sirven como receptores de diferentes elementos de la matriz. As. las clulas se adhieren a la fibronectina y laminina de la membrana basal del vaso. a la que disuelven parcialmente con enzimas especficas. y entran a la circulacin sangunea para, a cierta distancia, volver a adherirse a la pared, atravesarla otra vez. ahora en direccin opuesta y asentarse en un nuevo territorio. La capacidad de metstasis de un tumor est en relacin con la cantidad de integrinas presentes en las clulas neoplsicas. En los vasos sanguneos, las clulas tumorales aisladas o en pequeos grupos (mbolos) pueden circular hasta lugares muy alejados, aunque muchas de ellas son destruidas por clulas natural killers (NK) y por clulas inmunes especficas (linfocitos T CD8+). Las clulas en la sangre se agrupan formando racimos de clulas. cuya adhesin es favorecida por las integrinas de la membrana, las plaquetas y protenas plasmticas como el fibringeno. Las clulas agrupadas tienen muchas ms posibilidades de sobrevivir que las aisladas. Las clulas tumorales se adhieren con facilidad alas clulas endoteliales, muy ricas en molculas de adhesin. 3. Colonizacin en un tejido alejado Las clulas tumorales se adhieren a las endoteliales, las cuales se retraen dejando espacios en los que la membrana basal queda desnuda. Las clulas tumorales se cuelan por estos espacios, situndose entre el endotelio y la membrana basal y proceden a la digestin de esta membrana. Una vez han atravesado la membrana basal, se multiplican. La existencia de receptores especficos en las clulas endoteliales de un tejido u rgano determinado o la liberacin de sustancias quimiotcticas para las clulas

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    neoplsicas, justificara la predileccin de algunos tumores por metastatizar en un tejido u rgano determinado, lo que se conoce con el nombre de metstasis rgano - selectiva. La propiedad de las clulas neoplsicas de dar metstasis en un rgano concreto tras diferentes pasos no es una mera adaptacin: lo que se consigue con los diferentes pasos es seleccionar aquella subpoblacin que ya inicialmente tena esa propiedad. Parece ser que tal propiedad reside en la membrana plasmtica, probablemente en los antgenos de hstocompatibilidad. molculas de adhesin y receptores. Experimentalmente se ha conseguido abolir las propiedades de metastatizacin de una clula por transferencia de genes, que regulan estos antgenos y viceversa, convertir una clula no metastatizante en metastatizante. b. Vas de metastatizacin Las vas que pueden seguir las clulas tumorales para originar metstasis son: - va linftica - va sangunea - va serosa - cavidades cerebrospinales y - va intracanalicular 1. Metstasis por va linftica. Las clulas tumorales pueden penetrar en los vasos linfticos directamente, al ser abiertos o atravesando su pared, que en el caso de vasos linfticos pequeos es fcil por carecer de membrana basal. Cuando la red de linfticos aparece ocupada por un tumor nos referimos a la linfangitis o linfangiosis carcinomatosa. Lo ms frecuente es que las clulas tumorales emigren hasta los ganglios linfticos regionales. Desde los ganglios regionales las clulas tumorales pueden extenderse a la siguiente cadena ganglionar

    y al conducto torcico, desde donde alcanzan la circulacin sangunea y pasan al pulmn. La va linftica es seguida principalmente por los carcinomas. Constituyen una excepcin relativa los carcinomas de rin, hgado y folicular de tiroides, que suelen seguir la va sangunea. En ocasiones se producen metstasis retrgradas, fciles de explicar antela obliteracin de una cadena ganglionar. A veces se producen metstasis ganglionares a distancia del tumor principal: son las llamadas skip metstasis. Pueden deberse a que el rgano neoplsico emigr durante la poca embrionaria y mantiene conexiones linfticas con su primitiva localizacin. 2. Metstasis por va sangunea. Como ya qued sealado, las clulas tumorales pueden alcanzar la va sangunea de varias formas. La ms comn es la de la invasin de capilares y vnulas intratumorles. Siguen esta va fundamentalmente los sarcomas, que suelen producir ndulos metastsicos mltiples en los pulmones. Tambin le siguen algunos carcinomas, sobre todo el del hgado, rin y el folicular de tiroides. Una vez en la sangre, las clulas tumorales o los mbolos tumorales terminan detenindose generalmente en el lecho capilar prximo. No obstante, no es sta una regla fija: como veremos ms adelante. es frecuente que grupos de clulas tumorales salven el primer filtro capilar y metastaticen en otros territorios. Los rganos que con ms frecuencia se afectan por metstasis sanguneas son el hgado. los pulmones y los huesos. Por va sangunea tambin pueden producirse metstasis retrgradas. Por este mecanismo se producen en ocasiones metstasis de carcinoma de prstata en

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    vrtebras lumbares, o de pulmn en vrtebras torcicas. Lo hacen siguiendo el plexo venoso vertebral, y se ven facilitadas por el aumento de presin en la cavidad abdominal en casos de estreimiento. o en la cavidad torcica en golpes de tos. 3. Metstasis por va serosa. Los tumores de los rganos torcicos o abdominales alcanzan con frecuencia las superficies serosas y se extienden por ellas. originando el cuadro de la carcinomatosis peritoneal o pleural. Este tipo de metstasis es muy frecuente en el carcinoma de ovario. Cuando el tumor que se siembra en el peritoneo tiene capacidad de fabricar moco, como ocurre con algunos carcinomas de apndice, ovario o pncreas, se origina una siembra peritoneal generalizada que se denomina seudomixoma peritoneal. 4. Cavidades cerebrospinales. Los tumores cerebrales malignos, primarios o secundarios. pueden llegar a la superficie menngea o ependimaria y por estas cavidades, siguiendo la circulacin del lquido cefalorraqudeo, sembrarse a distancia. El estudio del lquido cefalorraquideo puede permitir el diagnstico citolgico del tumor. 5. Va intracanalicular.

    sta es una va discutida. Son ejemplos de esta va el carcinoma de ovario que aparece en la trompa o en el endometrio o un carcinoma de pelvis renal que metastatiza a urter o vejiga urinaria c. Aspectos morfolgicos comunes de las metstasis Algunos principios permiten comprender mejor las metstasis desde el punto de vista morfolgico. - La primera manifestacin de un tumor

    puede ser una metstasis. - Las metstasis no siempre aparecen en

    terrenos de las vas de la circulacin correspondientes.

    - Un tumor puede producir una metstasis y despus desaparecer por una reaccin inmune o infarto.

    - Una metstasis puede semejar un tumor primitivo.

    - Las caractersticas anatmicas locales pueden influir en la aparicin precoz o tarda de metstasis.

    - Determinados tumores presentan mayor afinidad metastsica por ciertos rganos.

    - El gen de las molculas de adhesin CD44 es un candidato prometedor para estudiar como posible marcador de invasin y metstasis tumoral.

    - Algunos oncogenes, como p53, fos. ras y nm23, se han relacionado con la capacidad de metstasis de un tumor.

    - La integrina VLA-4 comnmente relacionada con el trfico de linfocitos, se desregula en las clulas neoplsicas.

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    Para que se produzca la invasin y la metastatizacin las clulas neoplasicas deben adquirir cualidades especiales.

    Las clulas neoplsicas deben desarrollar varias cualidades para poder metastizar. Dentro de cualquier tumor primario es probable que solo una proporcin de las clulas adquiera esas cualidades al desarrollar mutaciones genticas adicionales como parte de las anomalas del crecimiento celular. Para atravesar la membrana basal hacia la matriz extracelular y luego penetrar en un vaso, las clulas neoplsicas deben expresar molculas superficiales de adhesin (especialmente integrinas especificas que se unen a la laminina y la fibronectina). Para crecer hacia los tejidos o vasos adyacentes, las clulas tambin deben ser mviles y capaces de emigrar. La produccin de enzimas que degradan la matriz extracelular parece ser un factor importante de la metastatizacin; uno de los mas estudiados es la metaloproteinasa, que degrada el colgeno de tipo IV de las membranas bsales. Una vez puesta en circulacin la clula, la formacin una metstasis en un rgano concreto viene determinada probablemente por muchos factores. Es probable que tanto la clula tumoral como los tejidos del rgano receptor deban expresar molculas de adhesin celular complementarias. Por otra parte, el rgano receptor tambin debe ofrecer un entorno, incluida la ausencia de inhibidores de troteasa y la presencia de factores de crecimiento adecuados. Las necesidades concretas de cada tumor y rgano receptor son todava mal conocidas. No obstante siguen representando un importante campo de investigacin, ya que si se entendiera por que metastatizan los tumores se abrira un camino hacia una intervencin teraputica directa. A pesar de las incertidumbres que rodean el potencial metastsico de los tumores, existen patrones reconocibles, o huellas dactilares, de metstasis, en relacin con la localizacin y el tipo de los tumores. Por ejemplo, ciertos tumores diseminan con frecuencia al hueso (rin, pulmn, tiroide, prstata, mama), mientras que otros como el melanoma, tienen una mayor libertad y pueden invadir y crecer en una gran cantidad de tejidos diferentes.

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    IX FACTORES QUE DETERMINAN EL PREDOMINIO DE TUMORES

    En perros y gatos la edad provoca que el riesgo de padecer tumores malignos se acreciente. Ciertas razas de perros tienen un riesgo extraordinariamente elevado de desarrollar tumores malignos; as los perros de raza gigante tienen ms probabilidad de desarrollar sarcomas osteognicos; por otro lado, los perros braquicfalos son ms propensos al desarrollo de tumores de clulas cebadas que los mesacfalos y dolicocfalos. En cuanto al color, mientras los perros de color oscuro desarrollan el melanoma maligno ms comnmente que los de pigmentacin clara, los gatos de color blanco tienen riesgo de desarrollar carcinomas celulares escamosos de orejas y cara. El sexo es indicativo para comprobar que los machos, gatos y perros, tienen ms riesgos que las hembras. Se ha comprobado que en los perros macho existe mayor riesgo de desarrollo de neoplasias malignas de la cavidad bucal que las hembras adems, los tumores de la glndula perianal se dan casi exclusivamente en ellos. El gato tiene tambin un riesgo muy superior al de la gata de desarrollar un linfosarcoma. Es importante tener en la cuenta de que la castracin, en perras disminuye el riesgo de padecer cncer de mama. Causas que pueden ser a veces necesarias antes que un agente etiolgico especfico pueda convertir clulas normales en tumorales: Los virus oncognicos RNA (oncornavirus) son muy importantes en los gatos (as como en las enfermedades felinas no neoplsicas) como causa del complejo leucemia - sarcoma. El virus de leucemia felino (FeLV)

    es el ms extendido de los oncornavirus y acta sobre la clula utilizando un enzima llamada polimerasa del DNA dependiente del RNA, el cual puede hacer copias del DNA a partir del RNA viral. El DNA viralmente especificado se incorpora al DNA celular y las clulas pueden transformarse en neoplsicas. Se transmite de manera horizontal (contagio) y puede ser tambin intrauterina. Los fibrosarcomas multicntricos se desarrollan cuando el FeLV procede como un virus favorecedor en presencia de otro oncovirus, el virus de sarcoma felino (FeSV). Los virus DNA oncognicos conforman un grupo causante de tumores en perros; el virus del papiloma oral canino produce masas verruciformes mltiples en las mucosas y en la lengua, cuando se produce inoculacin directa o en contacto con mucosas. El nico tumor trasplantado por clulas intactas de perro a perro, sin la ayuda de factores carcinognicos, es el tumor venreo transmisible canino (TVT) ; se transmite normalmente por el coito y las lesiones suelen hallarse en el pene y en la vagina. El contacto orogenital tolera la insercin celular en la cavidad oral y la nariz, las suspensiones de clulas completas inyectadas subcutneamente pueden provocar un tumor que puede ser utilizado para estudios comparativos oncolgicos; las clulas se dividen, crecen, incluso pueden metastatizar, sin embargo, las clulas propias del husped no se transforman en tumorales. Los tumores mamarios en el perro y el gato parecen depender de la influencia de las hormonas ovricas. La gestacin, seudogestacin, regularidad estral y los partos o fecundidad en la perra, no tienen ninguna influencia sobre el riesgo de

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    aparicin tumoral. La castracin despus del diagnostico no modifica el proceso. Otros tumores que pueden estar relacionados con la influencia hormonal son los de glndulas tiroideas, prstata, gnadas y glndulas adrenales. La precaucin y el seguimiento debe ser la base de todo tratamiento hormonal a largo plazo. El medio ms importante de radiacin causante del cncer espontneo en los animales domsticos, es la irradiacin ultravioleta de la luz solar. Susceptibles al carcinoma de clulas escamosas son el gato blanco, el collie y el Shetland; el primero desarrolla eritema de la punta de las orejas que puede evolucionar a inflamacin crnica y ms adelante, a carcinoma de clulas escamosas; el riesgo relativo aumenta considerablemente en los lugares expuestos al sol, orejas y nariz. El predominio de esta neoplasia inducida por los rayos ultravioletas no parece tan grande en los perros como en los gatos. En los perros, las reas hipopigmentadas posteriores al plano nasal pueden ser apropiadas a la induccin de tumores y la patogenia es similar a la del gato blanco; en perros sabuesos que viven en una gran altitud se ha percibido un alto predominio de hemangiomas y hemangiosarcomas inducidos por el sol del rea temporal no pigmentada. Los rayos x y los istopos radiactivos pueden originar neoplasias experimentales en perros y gatos, sin embargo no se ha descrito ninguna evidencia sobre esto. Aunque una simple lesin es poco probable como causa de cncer, el traumatismo repetido o la irritacin crnica son factores coincidentes de estimulacin de tumores. Podemos asociar con incidencias traumticas

    al sarcoma osteognico (el cual se forma habitualmente en las regiones metafisarias del cbito y radio de perros gigantes), el fibrosarcoma canino y felino (con un desarrollo rpido de tumores en el lugar del traumatismo), y a los tumores mamarios (se suelen producir en las glndulas mamarias caudales y lo asociamos, sobre todo, a los traumatismos repetidos de las glndulas ms pendulares). En ciertas zonas se ha relacionado cierto parsito (Spirocerca lupi) con tumores del esfago, estmago y aorta, ya que el parsito se encuentra con mucha frecuencia dentro del tejido tumoral. Este parsito se encuentra sobre todo en Hong Kong. Otro tipo de causa que puede ser necesaria para convertir clulas normales en tumorales son las de origen congnito; los nefromas embrionarios pueden aparecer en los perros, una anomala en la embriognesis sera la causa probable del tumor. Aunque los tumores no se dejan en herencia, la predisposicin a su desarrollo s puede ser hereditaria; algn factor que el animal herede (por ejemplo el color del pelaje en los gatos) puede influir en el desarrollo de posibles tumores. Una intensa reproduccin puede haber permitido que los oncogenes sean seleccionados inadvertidamente y pasen a la descendencia. Por ltimo, algunos estudios experimentales demuestran rotundamente que muchos tumores pueden estar inducidos por estimulacin carcingena intensa. Los nicos tumores espontneos con evidencia epidemiolgica importante que nos indican estar inducidos por carcingenos qumicos son el carcinoma escamocelular amigdalino y el mesotelioma maligno.

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    X LESIONES PRENEOPLSICAS Existen otras enfermedades. que aun no siendo por s mismas tumores. predisponen a la aparicin de neoplasias, como por ejemplo la cirrosis heptica y la queralosis solar. Adems existen tumores benignos que tienen

    un potencial maligno evidente. Esta susceptibilidad vara desde el 100% de los casos no tratados hasta un riesgo mnimo que tericamente tienen la mayora de los tumores benignos.

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    XI INMUNOLOGA DEL CANCER Segn la hiptesis de la vigilancia inmunologa de Erlich y de Burnet y Thomas, en los organismo se producen frecuentemente clulas tumorales por mutacin - 30 mutaciones por da, segn clculos estimativos - que el sistema inmune se encarga de destruir. impidiendo el desarrollo de gran nmero de neoplasias. El sistema inmune es capaz de destruir volmenes crecientes de clulas tumorales hasta un umbral, a partir del cual, los tumores se desarrollan libremente sin ser afectados por el sistema inmune. Avalan esta afirmacin los siguientes datos: el aumento de la incidencia de cncer en pacientes con inmunodeficiencias congnitas y la mayor frecuencia de neoplasias en enfermos inmunodeprimidos, como los receptores de trasplantes o los enfermos con SIDA. La incidencia de carcinomas de piel y linfomas en estos pacientes es hasta 200 veces ms que la incidencia normal. Cmo se produce entonces el cncer en individuos no inmunodeprimidos? Probablemente existe un umbral de capacidad de destruccin de clulas transformadas o bien se desarrollan mecanismos de escape o evasin del sistema inmune.

    a. Inmunoterapia y terapia gnica del cncer Los recientes avances en el conocimiento de las caractersticas citolgicas de la clula neoplsica ha permitido la introduccin de nuevos mtodos teraputicos que se unen a los clsicos de quimioterapia y radioterapia. 1. Clulas LAK. Se trata de administrar al

    paciente clulas K activadas con linfocinas. Para ello se cultivan linfocitos del paciente con IL-2. con lo que se producen in vitro expansin de clulas NK.

    2. Clulas TIL (linfocitos infiltrantes del tumor). Linfocitos presentes en el tumor resecado. se cultivan con IL-2 y despus se inyectan en la circulacin del paciente. Este tratamiento puede potenciarse con la transfeccin del gen del TNF- o de cualquier otra linfocina con potencial antitumoral.

    3. Linfocinas. Entre las linfocinas que se han utilizado en el tratamiento del cncer estn la IL-2, interfern- y TNF-.

    4. Factores de crecimiento. Entre los FC utilizados estn el GM-CSF y el G-CSF

    5. Anticuerpos. Aunque la respuesta humoral contra el cncer es muy limitada e ineficaz, los anticuerpos antitumorales pueden ser un vehculo eficaz para citotoxinas.

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    Las anomalas de los genes que regulan la proliferacin celular

    intervienen en la transformacin neoplasica. Se cree que son tres los mecanismos genticos principales implicados en el desarrollo de la mayora de las neoplasias humanas: Expresin de genes que producen una actividad excesiva de

    los productos que estimulan el crecimiento en circunstancias normales. Estos genes se denominan oncogenes y actan de modo dominante. (El fenotipo se ve afectando aunque slo est presente un alelo que estimule anormalmente el crecimiento).

    Perdida de actividad de productos genticos que, en circunstancias normales, inhibiran el crecimiento. Estos genes se denominan genes supresores tumorales o antioncogenes. Pueden actuar de forma dominante originando tumores benignos (heteroigotos con un gen anormal), o de forma recesiva, produciendo tumores malignos. (El fenotipo maligno se desarrolla si ninguno de los dos alelos suprime el crecimiento).

    Expresin de genes que producen una sobrexpresin de productos que impiden la muerte celular normal, lo que permite el crecimiento continuado de los tumores.

    La razn gentica para la activacin de los oncogenes es variable. Mutaciones puntuales del oncogen que hacen que se genere un

    producto con funcionamiento anormal. Amplificacin de genes que provoca una produccin excesiva

    de la protena oncogenica. Recombinaciones cromosomicas por las cuales un oncogen es

    activado inadecuadamente por otra regin promotora. Se ha descubierto que los tumores con frecuencia presentan varios oncogenes aberrantes, cuya suma produce la transformacin neoplasicas de las clulas. UN tumor puede desarrollar alteraciones oncogenicas con el tiempo y adquirir as un patrn de crecimiento ms agresivo.

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    XII DIAGNSTICO DE LAS NEOPLASIAS a. Diagnstico Histopatolgico: El diagnstico del cncer se basa en el estudio anatomopatolgico con tcnicas histolgicas bsicas. Actualmente. adems del diagnstico histolgico completo, es necesaria la aplicacin de tcnicas inmunohistoqumicas para la demostracin de diversas protenas que permitan asegurar la histognesis y la presencia de marcadores de pronstico del tumor, la aplicacin de tcnicas de citometra para el estudio de la ploida y fase S y. finalmente, en algunos casos. la aplicacin de tcnicas de biologa molecular para la demostracin de genes o mutaciones de genes con valor pronstico. b. Inmunodiagnstico tumoral: marcadores tumorales La existencia de anticuerpos monoclonales capaces de reaccionar selectivamente con determinados eptopos y la posibilidad de

    marcar estos anticuerpos con diferentes sustancias -complejo peroxidasa-antiperoxidasa, istopos radiactivoshan facilitado el diagnstico anatomopatolgico de los tumores y el mejor conocimiento de su histognesis. Entre los marcadores ms utilizados destacan los flamentos intermedios (tabla 4), que permiten: 1. La filiacin de las metstasis de origen

    desconocido. 2. E1 diagnstico diferencial

    histopatolgico: 3. El diagnstico de tumores poco

    diferenciados. 4. La deteccin de micrometstasis e

    invasin vascular y linftica. 5. Ampliar los mtodos de investigacin de

    las neoplasias: histognesis, grado de diferenciacin, sntesis de antgenos oncofetales, etc.

    Tabla 4. Distribucin de los filamentos intermedios en diferentes tejidos Filamento Localizacin Citoqueratina (40.000-80.000 D) Epitelio de revestimiento, Mesotelio, Epitelio glandular,

    Clulas mioepiteliales, Hepatocitos, Clulas pancreticas Vicentina (51.000 D) Endotelio, Fibroblastos, Macrfagos, Condrocitos,

    Clulas del cristalino, Adipocitos, Linfocitos, Clulas mesenquimales

    Desmina (53.000 D) Clulas musculares lisas, Msculo estriado Protena acdica glial Astrocitos, Ependimocitos Neurofilamentos (68.000-200.000 D) Neuronas La inmunohistoquimica se realiza con dos fines: diagnstico o pronstico. Ante un tumor de histognesis absolutamente

    desconocida se pueden utilizar cuatro anticuerpos que permiten discriminar cuatro grandes grupos de tumores (tabla 5).

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    TABLA 5. Anticuerpos que se pueden utilizar ante un tumor de origen desconocido Anticuerpo Tipo de tumor EMA (antgeno de membrana epitelial) Carcinomas S-100 Tumores neuroendocrinos y otros LCA (antgeno leucocitario comn) Linfomas y otros tumores hematolgicos Vimentina Sarcomas Otros componentes del citosqueleto son las estructuras de anclaje a la membrana, que incluyen desmosomas, hemidesmosomas y vesculas intracelulares unidas a los des mosomas. Unidos a los desmosomas se han descubierto una serie de polipptidos, como desmoplaquinas, polipptidos glucosilados y polipptidos no glucosilados, cuyos anticuerpos se han utilizado igualmente como marcadores de clulas epiteliales. Existe una buena correlacin de estos polipptidos con la presencia de citoqueratina. Por tcnicas inmunohistoqumicas se puede valorar el grado de diferenciacin de algunos tumores, mediante la deteccin de determinados receptores o antgenos de membrana de la clula neoplsica. La presencia de receptores estrognicos y de progesterona en las clulas del carcinoma de mama son signos de mejor pronstico. c. Citometra Por medio de la citometra se obtiene informacin sobre la naturaleza y las caractersticas biolgicas de las clulas tumorales, que permiten disponer de informacin relevante acerca del pronstico de la enfermedad. En este sentido los parmetros de importancia clnica aceptada susceptibles de ser objetivados mediante estas tcnicas son: 1. Contenido de ADN (ploida tumoral). 2. Cintica tumoral. Proliferacin celular a

    travs de la fase S o mediante marcadores especficos de proliferacin

    como la PCNA-ciclina. Ki-67, P105, BrdU.

    3. Receptores de membrana, marcadores de diferenciacin o receptores hormonales.

    4. Oncoprotenas y productos de oncogenes: p53. c-erb-B2, c-myc.

    5. Pruebas de sensibilidad al tratamiento quimioterpico o radioterpico (cultivos celulares).

    d. Diagnstico molecular De entre los cientos de marcadores genticos empleados en investigacin. algunos. gradualmente, han pasado a la actividad asistencial del patlogo, por tener o bien un claro significado diagnstico, o bien una fuerte carga pronstica. o bien por ser tiles para la monitorizacin del tratamiento. Numerosos oncogenes y genes supresores tienen importancia diagnstica y pronstica. Adems. en muchas neoplasias existen alteraciones genticas que permiten un diagnstico de seguridad y que tambin tienen valor pronstico.

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    e. Diagnstico citolgico Se basa en el diagnstico de tumores en secreciones. descamaciones, esputos, orina, aspirados de quistes o mnimas muestras obtenidas por medio de la puncin-aspiracin con aguja fina (PAAF). Si hay clulas neoplsicas en la muestra, el diagnstico de neoplasia puede hacerse con mucha precisin. La especificidad del diagnstico es muy elevada en manos de un especialista (cerca del 99%); sin embargo, la sensibilidad es muy variable (70-85%). La tcnica bsica es la tincin de Papanicolaou. Si la muestra es adecuada y el nmero de extensiones suficientes, se pueden realizar otras tcnicas histolgicas como PAS o tcnicas de

    inmunohistoqumica, exactamente igual que se realiza en una biopsia. El diagnstico citolgico del cncer se basa en la valoracin de: 1. Tipo celular. 2. Caractersticas del ncleo: aumento.

    hipercromasia, lmites, contenido de cromatina, nuclolos y mitosis.

    3. Caractersticas del citoplasma: tamao (habitualmente menor de lo normal), caractersticas especficas anormales (queratinizacin, anillo de sello, estriacin, etc.).

    4. Falta de cohesin celular. moldeamiento, ordenacin (papilas).

    5. Otras: cuerpos de psamoma.

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    XIII ANATOMIA PATOLOGICA GENERAL DE LAS NEOPLASIAS

    A. TUMORES EPITELIALES:

    a. Papilomas Los papilomas son tumores epiteliales benignos que crecen en eptelios pavimentosos de la epidermis, mucosas revestidas por epitelio pavimentoso o urotelio y por cualquier otro epitelio que haya sufrido un proceso de metaplasia escamosa. Los papilomas de la piel tienen un carcter verrucoso. Microscpicamente, se caracterizan por presentar: hiperqueratosis o aumento de la queratina ortoqueratina-, paraqueratosis o queratinizacin de clulas del estrato crneo conservando el ncleo, acantosis o hiperplasia del estrato de Malpighi y papilomatosis o proliferacin de los clavos epidrmicos con hiperplasia de las papilas drmicas. b. Carcinoma espino celular (carcinoma de clulas escamosas) Es un tumor maligno invasivo de la epidermis, de diferenciacin celular variando. El tipo bien -diferenciado est compuesto de clulas del estrato escamos dispuestas en cordones con un centro queratinizado, a menudo en forma de perlas (llamadas perlas corneas). Pueden ocurrir queratizaciones de clulas aisladas. Los puentes intercelulares son fciles de encontrar y son tiles para diferenciar el carcinoma de clula espinocelular del tumor de las clula basales. Los procesos inflamatorios, sobre todo en la periferia del tumor, son frecuentes. En tumores bien diferenciados, la queratinizacin de clulas aisladas es ms frecuente pero las perlas y puentes intercelulares no. En tumores pobremente diferenciadoses a menudo difcil

    de reconocer las clulas del tumor como clulas escamosas. En algunos casos de rara presentacin, la mayora de las clulas del tumor adoptan forma de huso y pueden confundirse fcilmente con aqullas de los sarcomas o carcinosarcomas. Las mitosis son frecuentes de observar en todos los tipos de carcinoma de clula de escamosas, pero son ms frecuentes y ms atpicas en los tumores pobremente diferenciados. Los carcinomas espinocelular son relativamente frecuentes en todas las especies excepto el cerdo, y pueden ubicarse en cualquier parte del cuerpo. La radiacin solar es un factor etiolgico del carcinoma espinocelular de las orejas y nariz de los gatos blancos. c. Adenomas Los adenomas son tumores epiteliales benignos de parnquimas y glndulas tanto exocrinas como endocrinas. Son tumores bien delimitados, generalmente encapsulados y de pequeo tamao. Microscpicamente, estn constituidos por clulas muy diferenciadas parecidas a las del parnquima del qu proceden. La extirpacin suele ser curativa. Los adenomas son relativamente frecuentes en el hgado, las glndulas salivales. el pncreas exocrino, los anejos cutneos. el ovario. el rin y la mama. Suelen estar constituidos por un solo tipo de clulas, formando nidos slidos, glndulas, quistes y menos frecuentemente papilas. Las clulas son con frecuencia indistinguibles de las clulas normales. siendo nicamente el

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    efecto masa y la cpsula. lo que permite diagnosticar el adenoma. A veces los tumores benignos de glndulas son mixtos. ya que proliferan tanto las clulas epiteliales como la estroma. El ejemplo ms caracterstico es el fibroadenoma de mama. d. Adenocarcinomas y carcinomas de glndulas El trmino adenocarcinoma incluye a dos grandes grupos: tumores que proceden de glndulas exocrinas revestidas por un epitelio cilndrico. y tumores secretores originados en parnquimas de glndulas exocrinas o endocrinas. Cuando los adenocarcinomas son slidos se les denomina con el nombre abreviado de

    carcinomas. De hecho, los trminos adenocarcinoma y carcinoma se utilizan indistintamente para nombrar muchas neoplasias. e. Adenocarcinoma de parnquimas glandulares. Se incluyen en este grupo los adenocarcinomas originados en: - Glndulas exocrinas y parnquimas:

    mama, prstata, glndulas salivales, pncreas exocrino, hgado y rin.

    - Glndulas endocrinas: hipofisis suprarrenal, tiroides, pncreas endocrino.

    Los tumores de glndulas endocrinas suelen ser funcionantes.

    B. NEOPLASIAS MAMARIAS:

    I. Neoplasias del canino: a. Introduccin: Noventa y siete por ciento de todas las neoplasias mamarias en los caninos ocurren en las hembras. Es el cncer ms comn en perras. La neoplasia mamaria mas frecuente en la perra es el mismo tipo que en humanos: el adenocarcinoma (proveniente de las clulas epiteliares de los conductos de la glndula). Las posteriores de la perra son mas propensas a la presentacin de tumores, que las anteriores. La probabilidad de presentacin de tumores aumenta en forma crneo caudal. Los perros de raza sufren el doble de neoplasias mamarias que los mestizos de la misma edad. La conclusin ms importante obtenida de los estudios sobre el cncer mamario de los caninos, es que la oforectoma temprana

    tiene un claro efecto protector contra esta patologa. La mayor proteccin por oforectoma se logra si la perra se opera antes de su primero celo. El valor protector de la oforectoma disminuye hasta la edad de 2 aos. Sobre esta edad, el riesgo de contraer cncer mamario no presenta estadsticamente ninguna diferente entre las perras oforectomizadas y las con ovarios. En un estudio, sin embargo, se demostr por lo menos alguna proteccin cuando las perras se oforectomizaban hasta los cinco aos de edad. Lo concreto es que mientras ms temprano una perra se castre, la probabilidad de que ella sufra de neoplasias mamarias es menor. Como en los humanos, la presencia de receptores para estrgeno o progesterona en cncer mamario hace pensar en la participacin del estmulo hormonal en el desarrollo y agresividad de los tumores. Neoplasias que tienen un nmero mayor de

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    receptores para estrgeno y progesterona, son menos malignos que aqullos con menor cantidad de estos receptores. Interesantemente, un estudio demostr que perras beagles que se prearon en todos sus ciclos, no desarrollan cncer mamario. Otro mostr que dosis altas de anticonceptivos orales pueden inducir el desarrollo de cncer mamario en esta raza. Otros estudios han mostrado asociaciones entre el desarrollo de cncer mamario y dieta, obesidad, y bajo peso. Un estudio demostr que la cantidad de grasa en la dieta por si sola, no estaba asociada con neoplasias mamarias, pero que una dieta bajo en grasas y alta en protenas aumentaba las posibilidades de sobrevivir a un cncer mamario. Perras que cuando cachorras tubieron un peso bajo lo normal, tienen la mitad de riesgo de presentar cncer mamario que aquellas que cuando cachorra tuvieron un peso normal o sobre peso. Un hallazgo relacionado es que perras obesas con neoplasias mamario, tienen una probabilidad cuatro veces mayor de cursar tumores ms malignos y agresivos que las perras de peso normal. b. Etiologia de los canceres mamarios del canino La etiologa de las neoplasias mamaras caninas es desconocida. La mayor atencin ha sido puesta en las hormonas esteroidales y su influencia sobre la gnesis tumoral. Esta demostrado que las perras oforoectomizadas antes del cuarto celo tienen un menor riesgo de desarrollar tumores mamarios. Perras Beagle que han recibido altas dosis de progestgenos desarrollan tumores mamarios mixtos benignos. Se ha observado un acelerado crecimiento en neoplasias mamarias durante el estro y el metaestro. Recientemente, se ha demostrado que perras tratadas con progestgenos sintticos sobreproducen hormonas del crecimiento en la glndula mamaria. Esta hormona era

    biolgicamente activa y se origina en el epitelio hiperplsico de la glndula mamaria. Estos descubrimientos aportan una nueva informacin sobre la gnesis de las neoplasias mamarias. La presencia de receptores para estrgenos y progesterona en clulas de neoplasias mamarias caninas han sido descrito en varios estudios. Receptores para prolactina y glucocorticoides as como receptores para dihidroprogesterona tambin se han encontrado. El rol de las hormonas sexuales en la patognesis de las neoplasias mamarias no esta aun propiamente definido. Genes alterados y oncogenes codifican factores de crecimiento, y el oncogen HER-2/ ervb-2 en cnceres mamarios humanos ha demostrado estar relacionado con genes de los receptores del factor de crecimiento epidermal. Se ha demostrado en neoplasias del perro que la expresin de los receptores del factor de crecimiento epidermal no estn asociados por la ausencia de receptores esteroidales y factores de crecimiento en la gnesis de las neoplasias mamarias, esta en constante crecimiento y el mapeo de su rol en la patognesis de los tumores mamarios esta solo comenzando. La gnesis de las neoplasias es un proceso de mltiples pasos, que comprende iniciacin, promocin y progresin. La transicin entre displasias mamarias, tumores benignos y carcinomas, que pueden ser observados en algunas neoplasias mamarias canina, probablemente reflejan estos eventos. Sin embargo debido a que no todas las displasias atpicas y tumores benignos atpicos llegan a ser malignos pese a su morfologa comn, hay eventos biolgicos que no se reflejao morfolgicamente. Amplios cambios del genoma pueden ser estudiados por anlisis celular que incluyen ADN- pluoidia y fraccin de la Fase S. Se ha descrito que pocas displasias mamarias y algunos

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    tumores mamarios caninos benignos son aneuploides. Aneuploidia en displasias pueden indicar un estado preneoplasico. Hay probablemente ndulos hiperplasicos y preneoplasicos en la glandula mamaria, que pueden transformarse en neoplasias bajo estas condiciones, aneuploidia en tumores benignos de perros ha sido descrito por varios autores. Regiones con clulas epiteliales atpicas tambin pueden encontrarse en tumores benignos. Carcinomas pueden transformarse en un tumor mixto benigno. Es bien conocida la observacin clnica que los tumores mamarios en caninos pueden ser silenciosos por un largo periodo de tiempo y repentinamente aumentar su taza de crecimiento y transformarse en maligno. La aneuploidia en tumores mamarios benignos del canino ha sido tambin demostrado utilizando analisis de imagen. Los tumores aneuploides en un estudio fueron la mayoria de las veces hipodiploide o hiperdiploide. (indice de DNA entre 1.1 y 1.5). La alta frecuencia de hipodiploidia en tumores mamarios caninos ha sido tambien descrito por otros autores. Carcinomas anaplasicos que tienen un patrn de crecimiento muy agresivo que implica una corta sobrevida para las perras afectadas, muestran cuasi diploidia o hiperdiploidia. El estado de cuasi diploidia / hiperdiplidia puede ser indicador de diferente patognesis en carcinomas anaplasicos. c. Biologa de los Tumores Mamarios Caninos Cerca del 30% de los carcinomas y un 75% de los sarcomas dan origen a metstasis. Los carcinomas lo hacen ms frecuentemente a los linfonodulos regionales, y tambin va linftica o hematgena, a pulmn. Las metstasis pueden tambin ocurrir a rganos muy distantes por ejemplo: corazn, hgado, rion, cerebro, msculo esqueltico, glndulas adrenales, piel, bazo, pncreas y

    diafragma. La metstasis de fibrosarcoma son mayoritariamente transportadas via sistema venoso a los pulmones, mientras los osteosarcomas generalmente metatizan de forma similar a los carcinomas. Se ha estudiado la progresin de los tumores mamarios caninos a travs de la ploidia del ADN, en tumores primarios y sus metstasis. La distribucin de la ploidia del ADN en general se mantuvo en las metstasis de los carcinomas. Se observo multiploidia as como un pick de hipodiploidia y un correspondiente pick de poliploidia en algunos carcinomas. Las metstasis de cuatro carcinomas con multiploidia y cuatro con hiplodipoidia mantuvieron, la ploidia vista en el tumor primario, mientras que en un carcinoma hipodiploide produjo metastasis hipodiploides en el pulmn metstasis multidiploides en abdomen y metstasis poliploides en el mesenterio. En un estudio in Vitro de un carcinoma hipodiploide que fue cultivado in Vitro, este mostr multiploidia a medida que aumentaba el nmero de pasajes celulares. Con el tiempo el pick hipodiploide desapareci y la poblacin poliploide mostr una elevada tasa de Fase S y un pick de G2. La razn para la multiploidia aun no ha sido aclarada. Los carcinomas anaplasicos sin embargo mantienen su indice ADN en las metastasis.

    b. Clasificacin de las neoplasia mamario canino La clasificacin de los tumores mamarios del canino, que esta basada mayoritariamente en estudios morfolgicos, se complica al momento de clasificar histogenicamente los tumores mixtos y mesenquimales. Esta se debe a ideas divergentes en lo que concierne al rol del mioepitelio en la gnesis de estos tumores. El origen del cartlago y el hueso en los tumores mixtos puede ser por metaplasia de las clulas epiteliales, metaplasia de las

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    clulas del estroma o metaplasia de las clulas mioepiteliales. En la clasificacin ms frecuentemente citada, las neoplasias epiteliales se dividen en simples o complejas, dependiendo si las clulas mioepiteliales estn presentes o ausentes. Los carcinomas y tumores mesenquimales malignos. Fueron clasificados de acuerdo a su histologa. En otra clasificacin los tumores epiteliales son designados como adenoma, papiloma y carcinoma lobular o ductal. Todas las neoplasias mesenquimales como fibro, cndor y osteosarcoma son agrupadas como mioepiteliomas malignos. Carcinomas que contienen clulas mioepiteliales/tejido mesenquimatico, son clasificadas como tumores mixtos malignos. Una tercera clasificacin se basa en la conviccin de que el tejido mesenquimatico de las neoplasias mamarias caninas es un tejido eterotpico no neoplsico. Pese a todo no esta claro a partir de que clula de la glndula toman forma las neoplasias complejas/ mixtas y mesenquimaticas, pese a que recientes estudios experimentales indican que las clulas mioepiteliales participan en las neoplasias mixtas mamarias. La clasificacin de las neoplasias en general se basa en la histogenesis por ejemplo el tejido de origen de las clulas que forman el tumor. Algunos tumores no pueden ser fcilmente clasificados debido a su histologa compleja y la falta de comprensin con respecto a al histogenesis. El hallazgo de filamentos intermedios citoplasmticos que son especficos de ciertos tejidos y que se mantienen en las clulas neoplsicas permiten tener la esperanza que la histogenesis tumoral puede ser revelada por estudios de estos filamentos. Cuando se prob con anticuerpos monoclonales para citokeratina, vimectina, desmina y neurofilamentos en glndula mamaria canina se encontr que el epitelio ductal intra e introlobulillar, acinar y mioepitelio intralobular se teia positivamente para citokeratina (el

    anticuerpo usado reaccionaba con citokeratina 5, 6 y 18). Clulas del ducto perifrico y de los acines as como clulas intersticiales se teian positivas para vimectina: Desmina y neurofilamentos no se encontraron en tejido parenquimatoso mamario. En otros estudios no se encontr reaccin positiva con anticuerpos contra vimectina en clulas del epitelio externo. El marcador de los tumores mamarios caninos en estudio mostr patrones heterogneos. Los adenomas, adenomas complejos, tumores mixtos benignos y carcinomas ductales se tieron de una forma similar a la glndula mamaria y las clulas semejantes a epitelios en 14 tumores ( un adenoma , tres adenomas complejos, un tumor semejante a mioepitelioma, un carcinoma lobular, dos carcinomas complejos, un carcinoma slido, un tumor mixto maligno y tres osteosarcomas) se tieron para desmina, mientras en trece tumores : un adenoma, seis adenomas complejos, dos tumores mixtos benignos, dos carcinomas complejos, un carcinoma lobular y un shwnoma maligno) reaccionaron para neurofilamento. Un adenoma, un adenoma complejo y el carcinoma lobular fueron positivos a todos los anticuerpos probados. Por otra parte los fibrosarcomas solo fueron positivos a vimectina. Un carcinoma de clulas en forma de uso, mostr ser positivo citokeratina, vimectina y desmina. En otro estudio sin embargo, se vio que los patrones demarcados en una serie de tumores mamarios primarios del canino que clulas del estroma verdadero y no clulas mioepiteliales formaron clulas en forma de uso, en adenomas complejos, fibroadenomas y carcinomas con clulas en forma de uso. Resultados interesantes similares a los anteriormente citados, con expresin de diferentes tipos de filamentos intermedios, han sido recientemente obtenidos en la lnea celular MCM-B2, derivado de un tumor mamario mixto benigno de canino. Estas

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    lneas celulares dieron origen a diferentes fenotipos tumorales, cuando diferentes pasajes fueron inoculados en ratones, lo que indica que ellas eran tot potenciales. Las clulas de la lnea MCM-B2 que tienen propiedades compartidas con la lnea celular 229. Que tambin es derivada de un tumor mixto mamario. Se ha reportado que las clulas gigantes en tumores anaplasicos de perro, son de origen epitelial, y estas clulas se marcaron positivamente con anticuerpos contra antgenos carcinoembrionario, asi como con vimectina y citokeratina. Su conclusin es que hay una clula (totipotencial) a partir de la cual se formaran la mayora de los tumores mamarios caninos. Adenomas complejos y tumores mixtos han sido estudiados en relacin a la produccin de colgeno y ellos han demostrado que clulas en los primeros estadios de la metaplasia condroide expresan colgeno tipo 11; pero no colgeno tipo 2, estas clulas fueron positivas para anticuerpos contra citokeratinas y actinas, y los autores concluyen que son de origen mo epitelial. El cartlago maduro, se marca con colgeno tipo 2, lo que indica que es verdaderamente de naturaleza condroide. Experimentos in Vitro tambin fueron hechos y estos mostraron que las clulas tumorales cultivadas en una capa, expresaron colageno tipo 1, mientras que clulas cultivadas en gel de colgeno, expresaban el colgeno tipo 2 y tipo 9. Estos autores tambin reportan que clulas mo epiteliales proliferativas (dentro de la membrana basal), expresaban colgeno tipo 9y un antgeno relacionado con inhibinas. Ellos concluyen que algunas clulas moepiteliales que estn programadas para como las clulas progenitoras de condorcito, primero expresan colgeno tipo 9 antes de proliferar in situ y cambiar su citoesqueleto tipo intermedio de citokeratina y vimectina. Esta informacin apunta al hecho de que estas clulas actualmente forman un fenotipo mesenquimaticoen tumores mamarios

    caninos. Se debe tener en mente que las clulas moepiteliales solo estn completamente diferenciadas durante la lactancia y que es probable que se necesite un termino ms adecuado para describir las clulas progenitoras en la glndula mamaria. Los tumores mamarios de la mujer, sarcomatosos y sarcomatoides no son muy frecuentes y estn pobremente estudiados. Se han descrito aparte del tumor filoide, los sarcomas mamarios (monomorficos) ycarcinomas ductales con metaplasia sarcomatoide. Se ha propuesto que una forma final son las clulas epiteliales, las cuales a travs de metaplasia, forman tejido escamoso, o condroide o osteoide o sarcomatoide inespecfico. Si esto fuese cierto, seria el nico ejemplo en el organismo en el cual las clulas epiteliales derivan del ectodermo dando origen a clulas usualmente formadas por el mesoderma. Hay tumores similares (carcinosarcomas) en por ejemplo los riones, los ovarios, y los testculos. Una diferencia importante es que en estos tumores las clulas mesodermales originan clulas epiteliales y mesenquimaticas. Cuando la histogenesis de los tumores mixtos, complejos y sarcomatosos de las glndulas mamarias del canino y tambin del humano, hallan sido clarificadas, esto llevara a una nueva comprensin de la patognesis y tambin a una nueva clasificacin de los tumores mamarios. Hay 5 grupos de tumores mamarios en los perros, siendo considerable la variabilidad de la clasificacin histologica dentro de cada grupo. Una vez que una perra ha desarrollado una neoplasia mamario, es comun que sufra otros tipos de neoplasias a futuro. El tipo de tumor subsecuente no puede predecirse basado en el inicial. 1. Hiperplasia y Displasia Estas masas son a menudo mltiples, crecen gradualmente, y son irregulares y difusas;

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    muchas son nodulares. El tipo ms comn es la hiperplasia lobular qustica. Las caractersticas distintivas son hiperplasia del epitelio y mioepitelio, dilatacin qustica y neo formacin de conductos. Se asocian con alteraciones hormonales, sobre todo el hiperestrogenismo. Se describen casos que se han continuado en neoplasias benignas. 2. Tumores benignos Los tipos incluidos son: adenomas, fibroadenomas, papilomas de los ductos, mioepiteliomas, mixomas, fibromas, lipomas, neurofibromas, chondromas, osteomas y hemangiomas. Los ms comn son el adenoma intraductal benigna y el tumor mixto mamario. Ellos son normalmente nodulares, bien demarcados y encapsulados, lo que les permite moverse libremente. Muchos patologos los llaman tumor mamario benigno o tumor mamario mixto benigno. La presencia del termino benigno en el nombre es particularmente importante. La mayora se resulve con la extraccin quirurgica. Estos tumores, si bien muy raramente pueden producir metatastasis. 3. Sarcomas Se caracterizan por crecer muy rapidamente. La recurrencia y la corta supervivencia son la norma. Los chondrosarcomas y los osteosarcomas son los ms comnes. Ellos compraten el mal pronostico. 4. Tumores mixtos La mayora son benignos. Ellos son a menudo mltiples y crece lentamente. La valoracin histologica de la malignidad es difcil. Se originan de los componentes de la glndula por metaplasia de clulas mioepiteliales. Ellos contienen epitelio, mioepitelio, cartlago, hueso, y mdula. Son semitranslucidos, de color crema y a menudo qusticos, con 2 a 5 cm de capsulacion. Metastasis, cuando ocurren, se encuentran

    en los nodulos linfticos y pulmones, ademas de otros tejidos. 5. Carcinomas Las neoplasias malignas son menos comnes que sus contraparte, las benignas. stas tienen una velocidad inconstante de crecimiento, la mayora esta adherida a la piel y no se encapsulan. Algunos se ulceran y se infectan. La mayora es ductal en su origen y corresponden a adenocarcinomas o son metaplasias o carcinomas anaplasicos. Metastases, cuando se presentan, se encuentran en los ndulos linfaticos, pulmones y de vez en cuando, en los huesos. Masas tumorales en cadena bajo la piel, involucrando los ndulos linfticos, infiltracin hacia la lnea media y crecimiento rpido son rasgos comnes. La recurrencia luego de la cirugia es frecuente. El pronostico es malo, especialmente en los carcinomas anaplasicos, los carcinomas slidos invasivos y los carcinomas de gran tamao. 6. Frecuencia de las neoplasias mamarias La frecuencia de presentacin de los tumores mamarios es de alrededor de 2.400 casos por 100.000 perras (2 a 4%), pero puede variar considerablemente, dependiendo del porcentaje de perras jovenes dentro de la poblacin. 7. Factores predisponentes La susceptibilidad aumenta a partir de los 2 aos de edad. La ovariectomia sobre todo y una dieta rica en protenas disminuye la susceptibilidad. Los tratamientos con acetato de medroxyprogesterona (MA) al comienzo de la pubertad la aumentan. 8. Efecto de la ovariectomia Prevalencia antes del primer estro 0.05% despus del primer estro 0.8%

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    despus del segundo estro 26% La ovariectomia tardia tiene un poco de efecto protectivo. 9. Pronostico

    El mas relevante indicador del pronostico, en los carcinoma es el crecimiento invasivo/infiltrativo. Otro indicador del prognostico importante es el tamao. Los carcinomas con un diametro superior a 5 cm, tiene un pronostico malo.

    Tabla N6: Sobrevida promedio en perros, despus del diagnostico de neoplasia mamaria:

    Sobrevida aproximada (en meses) 6 12 24

    Benignas 100 100 100 Carcinomas no invasivos 100 90 80 Carcinomas ductales invasivos 90 60 50 Carcinomas solidos invasivos 90 30 5 Metastasis a los ganglios linfticos 40 10 0 Sarcomas 50 30 10 Tumor mixto maligno 80 80 50 Algunas investigaciones se han realizado para encontrar factores de valor pronstico en tumores mamarios en caninos. Se ha establecido que el tamao del tumor, el crecimiento tumoral y el tipo de tumor (incluyendo el grado tienen valor pronostico). Las perras con sarcomas tienen un corto tiempo de sobrevida, al igual que las perras con carcinomas slidos tienen un tiempo de sobrevida intermedio. Perras con tumores mamarios malignos que muestran evidencia radiografica de metstasis pulmonar, extenso linfoedema, infiltracin de la lnea media, infiltracin craneal o caudal e infiltracin de los nodulos regionales y un tumor mamario raramente pueden ser curados por tratamiento solamente quirrgico. Se ha observado que la malignidad se incrementa entre un carcinoma complejo y carcinomas simples o sarcomas. En otro estudio se observo, en el grupo de carcinomas simples una creciente malignidad desde carcinomas no infiltrativos, carcinomas tubulo papilares y carcinomas slidos a carcinomas anaplasicos.

    Se hizo un estudio un y multivariable de 202 casos de tumores mamarios tratados quirrgicamente, el analisis univariable con correccin para la edad. Indico que la variable metastasis en linfonodulos, elevada tasa de Fase S presencia de sarcoma, ADN aneuploidia, ulceracin y crecimiento infiltrativo en los tejidos circundantes, tenan una influencia negativa estadsticamente significativa sobre la tasa de supervivencia, de perros con diagnostico de tumor maligno. Factores pronsticos previamente reportados tales como diagnostico histolgico, crecimiento tumoral y tamao tumoral estn incluidas en estas variables. El uso de anlisis multivariable llevado a cabo de acuerdo con el modelo proporcional al azar de Cox, taza de Fase S elevada, aumento de la edad y presencia de sarcoma mostraron ser factores de riesgo estadsticamente significativo. El valor pronstico de la ADN ploidia y el estado de los linfonodulos varia de la eleccin del punto final, por ejemplo un pronstico pobre de estas variables se encontr en perros con carcinomas, que murieron por sus metstasis. El crecimiento tumoral y el tamao del tumor no dieron informacin en los anlisis multivariables.

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    Se concluye de este estudio que una elevada taza de clulas en Fase S, ADN aneuploidia, edad avanzada, o presencia de sarcoma son de mal pronostico en neoplasias mamarias caninas. II Glndula mamaria felina Las lesiones incluidas son: hiperplasia fibroepiteliar, hiperplasia lobular, ectasia del conducto y adenoma tubular y carcinoma. 1. Hiperplasia fibroepiteliar (hipertrofia mamaria). Es una condicin de aparicin espontnea en gatas jvenes, de menos de 2 aos, que no se han preado. Ocurre durante la fase luteal del estro, temprano en la preez o despus de una terapia con un progestageno y se asocia con concentraciones altas de progesterona. El acetato de megestrol usado en el tratamiento de machos viejo y hembras, tambin puede desarrollar ste proceso. Pueden afectarse todas las glndulas, slo una glndula, o partes de una glndula. Ocasionalmente se producen solo algunos ndulos. Puede acompaarse de hemorragias o de necrosis de coagulacin. Si bien, como se menciono, se asocia con la progesterona, en gatas intactas jvenes, puede ser una respuesta a un aumento exagerado de la prolactina. En hembras jvenes, la resolucin es espontnea y, de no ser asi, la ovariohisterectomia es eficaz. Los animales ms viejos tratados con progestagenos, requieren el retiro de la hormona y la mastectomia.

    2. Carcinoma mamario Los carcinomas en gatos son normalmente nicos y se localizan en el tejido subcutaneo adyacente al pezn. Entre un 75 y 86% son adenocarcinomas que muestran crecimiento rpido. Ellos producen metastasis a los nodulos linfaticos, pulmones y otros mamas. Los gatos siameses son mas frecuentemente afectados. Se describen incidencias de 20 a 31 por cada 100.000 hembras. La media edad es de 10.7 aos. Los animales intactos tienen un riesgo ligeramente mayor. No hay efecto beneficioso al castrar tempranamente. El pronostico es malo en los animales viejos, en carcinomas de gran tamao, cuando estan comprometidos los ganglios linfticos, cuando el indice de mitosis es alto y cuando hay presencia de necrosis. Los tumores bien diferenciados tienen un mejor pronostico. El tamao del tumor y el volumen son importantes. El periodo libre de tumores y la sobrevida estan directamente relacionados con el tamao. 3. Pronostico Con un dimetro del tumor de < 2 cm, la supervivencia promedio es > 3 aos 2 - 3 cm, la supervivencia promedio es de 2 aos, >3 cm, supervivencia esperada de 6 meses

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    La neoplasia mamaria en cifras

    Existen muchos interrogantes acerca el apasionante tema de las neoplasias mamarias en los animales de compaa. Es imposible abstraerse de la comparacin con el desarrollo, biologa, factores predisponentes, del cncer de mama en la mujer, sobre todo por la posibilidad de establecer modelos biolgicos a partir de nuestros animales para luchar contra ese gran flagelo omnipresente que es el cncer en todas sus formas de presentacin.

    El mayor desafo de los mdicos veterinarios debe encaminarse al diagnstico precoz y en esta profesin est ntegramente ligado a la exploracin de la glndula mamaria cada vez que la paciente llega a la consulta, y en la educacin del cliente para que lo realice en casa.

    La aparicin de cualquier masa sospechosa de desarrollarse como una neoplasia debe ser tratada con la mayor urgencia diagnstica, que no mdica, con el fin de diagnosticar a tiempo de solucionar.

    Todos los datos obtenidos deben ser volcados a la ficha clnica del paciente con la finalidad de saber cada vez ms sobre este tipo de tumores y poder aportar a las lneas de investigacin abiertas un punto de vista clnico de rutina y comportamiento precoz del tumor.

    La localizacin de indicadores clnicos y genticos permitirn en el futuro poder adelantarce al comienzo de la diseminacin (metstasis), entendiendo a stas como el signo de peor pronstico que se pueda esperar.

    Cuando la masa tumoral es evidente, y se sospecha la presencia de metstasis deben buscarse aquellas que por tamao se puedan localizar por radiografa o ecografa, y tambin aquellas que por clnica o indicadores (fosfatasa alcalina, transaminasas) hacen sospechar de un posible incremento de las mismas por ocupacin celular a distancia (metstasis). Los ganglios regionales (axilares) tambin deben ser explorados.

    Un gran paso que debe dar la profesin est orientado hacia adoptar las mismas tcnicas que se utilizan en medicina humana: pruebas bioqumicas, marcadores tumorales en sangre, receptores hormonales en los tejidos, etc). Pero, ante la evidencia de la tardanza y el costo econmico de muchas de estas tcnicas, no se debe abandonar los grandes aliados de hoy: anamnesis, exploracin, seguimiento, mtodos complementarios como radiografa y ecografa, biopsia y ciruga.

    Por ltimo, NO SE DEBE CONSENTIR EL DOLOR. La utilizacin de todo tipo de analgsicos debe ser la regla en estos casos, sobre todo

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