Neuro Trans Miss Ão

7/24/2019 Neuro Trans Miss o

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Neurotransmissoqumica

Psicofarmacologia 2014Helena Esprito Santo


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Neurotransmisso

Anatomia: neurnio e sinapsesUnidirecionalPr e ps !Anatomia


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NeurnioEstrutura geral

EspinhasdendrticasCorpo celular

Dendrites

Terminaisaxnicos sinpticopassagem

Terminais axnicospr-sinpticos

Axnio


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SinapsesTipos

Espinhasdendrticas

Sinapseaxodendrtica

rvoredendrtica

Sinapseaxosomtica

Sinapseaxoaxnica

Dendrite ps-sinptica

Sinapseaxoaxnica

(terminal)

Axnio

Vesculassinpticas

Espinha

Densidadeps-sinptica


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Neurotransmisso

Qumica: codificao, descodificao, transduo,

envio

Qumica


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Neurotransmisso

sinptica clssica

Receo de estmulos

Mudana de canais inicos

Mudana de polaridade

Impulso eltrico

Libertao de NT

Receo

Integrao

qumica

codificao

Codifica

o

eltrica

Propaga

o do

sinal

Transdu

o do

sinal

Hormona

Droga

Impulso nervoso

Luz

Neurotransmissor

Neurotransmissor


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SinapseEstrutura especializada que

permite a NT

Neurnio pr-sinptico

Mitocndria

Fendasinptica

Vesculaslibertando

NT Neurniops-sinptico


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Neurotransmisso

!O potencial de ao

invade o terminal sinptico

"A despolarizao do

terminal sinptico provocaabertura dos canais

inicos do Ca2+

#Influxo do Ca2+

atravs dos

$O Ca2+ conjuga-se

calmodulina, provofuso das vescula

membrana psinptica

%O NT sintetizado e

armazenado nasvesculas

&Recuperao da

membrana vesicular apartir da membrana

neuronal

Fluxo de corps-sin

'A corrente ps-sinptica provoca umpotencial ps-sinptico excitatrio ouinibitrio que muda a excitabilidade

do neurnio

Ies

Vesculasinptica

NT

Neurotransmissor (NT)

Recetor

(Abertura ou fecho dos

canais ps-sinpticos

)O NT liga-se s

molculas recetorasna membrana

ps-

Ao

*O NT libertad

fenda sinpti

ETAPAS

SNTESE

-

LIBERTAO DONEUROTRANSMISSOR

-

AO NO RECETORPs-sinptico

DespolarizaoHiperpolarizao

Outra reao qumica

Pr-sinptico(auto-recetor)

DESATIVAO DO RECETORDifuso para a fenda sinpticaegradao por enzimas da fenda

sinpticaRecaptao por transportadoresroteicos posterior re-integraoem vesculas / degradao por

enzimas (MAO)egradao por enzimas de clulas

gliais

oduo de neurotransmissores, a partir dos seus precursores, ocorre na presena de enzimas especficas, custa de energia fornecida p

a presena de mitocndrias que so as responsveis pela produo de ATP.

a vez na fenda sinptica, as molculas de neurotransmissor contactam os locais recetores que se situam na membrana ps-sinptica e t

pr-sinptica. Esses recetores tm uma estrutura molecular especfica que lhes permite reconhecer a molcula do transmissor, tal c

adura s funciona com uma chave particular. A combinao do neurotransmissor com os recetores da membrana ps-sinptica produ

rao da sua configurao espacial ou uma deformao do recetor. Essa alterao conformacional pode conduzir a trs tipos de mudana

recetor abre os canais de sdio, modificando a polaridade elctrica da membrana.

tivam-se enzimas formadoras de mensageiros qumicos no citoplasma do neurnio ps-sinptico que, por sua vez, provocam altera

entas e persistentes das propriedades elctricas da membrana neuronal.

modifica-se a velocidade de reaes qumicas no citoplasma do neurnio, alterando o seu funcionamento.


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Serotonina

Noradrenalina

Dopamina

Acetilcolina

O2

C

N

H

Neurotransmissores

rios de definio

resente no neurnio pr-sinptico

ibertao em resposta despolarizao pr-sinptica e libertao clcio-dependente

xistncia de recetores especficos na clula alvo (ps-sinptico)

Drogas antagonistas impedem a transmisso do impulso

Desativao depois da ao

Os mesmos efeitos devem ser produzidos quando se coloca o NT em contacto com a clula alvo.

eo 1. Estrutura molecular da dopamina determinada por cristalografia de Raios X. A verde esto representados os tomos de carb

melho os de oxignio, a branco os de hidrognio e a azul o azoto ( Rodrigues, J., 2013).


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NeurotransmissoresNT de Pequena Molcula (dieta)

Aminas AminocidosAcetilcolina Glutamato

Noradrenalina cido !-aminobutrico (GABA)

Adrenalina Glicina

Serotonina Histamina Dopamina

Peptdeos transmissores (DNA)

Opiides Neurohipofisrios Secretinas Insulina Encefalina Vasopressina Substncia P Insulina Endorfinas Oxitocina VIP Dinorfina Neuropeptdeo-Y

Gases transmissores

xido ntrico Monxido de carbono

europeptdeo Y produzido na medula suprarrenal, tem como funo ajudar a contrair os vasos sanguneos. O VIP Polipeptdeo Intestinal Vasoa

ubstncia P foi descrita em 1931 como um fator presente no crebro e intestinos que estimulava o msculo liso e reduzia a tenso arterial

gnao deriva do facto de manter a sua atividade mesmo aps a evaporao quando se transforma em p. Em 1951 a SP foi encontrada em el

centraes nas razes nervosas dorsais da medula espinhal, sugerindo estar envolvida na percepo da dor. Sabe-se hoje que atua principalment

rotransmissor na transmisso de impulsos dolorosos de recetores perifricos at ao SNC, agindo tambm no msculo liso, no endotlio, nas gl

crinas e em clulas do sistema imunitrio.

xitocina um nonapeptdeo sintetizado nos ncleos paraventricular e supratico do hipotlamo. Quando libertada perifericamente pela neurohipfi

mo uma hormona e promove a libertao do leite durante a lactao e a contrao uterina no parto. No entanto, quando libertada centralmente, ag

neurotransmissor ou neuromodulador de diversos processos, tal como na modulao da ansiedade e na regulao das respostas neuroenddiovascular.


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Acetil co-enzima A

Colina acetiltransferase

Acetilcolinesterase

Cadeia de sntese Colina Acetato

Acetilcolina

AcetilcolinaColina Acetato

Acetilcolina Ach


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Sistema Colinrgico

ACETILCOLINA (Ach)Papel no parassimptico emcomplementaridade com NA

Papel no movimento voluntrio,na memria, aprendizagem eraciocnio

Desregulao: relao comdoena de Alzheimer

Recetores: Muscarnico(M1-5)

Nicotnico (ionotrpico)

Ncleo do septomediano

Tlamo

HipocampoComplexo

pontomesencfalotegmental

Ncleo basalde Meynert

cetilcolina um ster e o nico neurotransmissor desta classe. Foi descoberta no hipocampo (da supor-se que est envolvida na mem

foi isolada pela primeira vez em 1914 por Otto Loewi, um fisiologista alemo que ganhou o Nobel em 1936. Loewi demonstrou que a

tada quando o nervo vago estimulado, causando a diminuio dos batimentos cardacos. um neurotransmissor em muitos vertebra

humanos, est associado aos processos de memria e aprendizagem. Ela encontra-se em vrios stios por todo o corpo, onde excita

vocando a contrao dos msculos esquelticos.


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Fenilalanina hidroxilase(fgado)

Catecolaminas

Cadeia de sntese

Fenilalanina

Tirosina

L-dopa

Dopamina

Nora-adrenalina

Adrenalina

Tirosina hidroxilase(nervo)

Dopamina "-hidroxilase(nervo)

Feniletanolamino-N-metiltransferase(medula supra-renal e crebro)

Doena deParkinson

MAO(pr-sinpticoRecaptao I)

COMT(ps-sinpticoRecaptao II)

D

FatoLimitad

de Veloci

oradrenalinapode ser recaptada pelo neurnio pr-sinptico (1 recaptao) e a ser, quer armazenada em vesculas prontas para ser nov

tadas, quer destruda pela monoamina oxidase intramitocondrial (MAO). A noradrenalina pode tambm ser recaptada pelo neurn

ptico ou por outros tecidos (depois de difundir-se na circulao 2 recaptao). A noradrenalina ento degradada pela cateco

ltransferase (COMT)


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Sistema Dopaminrgico

DOPAMINA (DA)Controlo do comportamento motor

Dfice na doena de Parkinson

Papel na regulao das emoes ena ateno

Excesso: relao com sintomaspositivos e negativos daesquizofrenia

Recetores: D1; D2; D3; D4; D5.(metabotrpicos) Substncia Nigr

rea tegmental ventral

NCau

opamina, para alm de ser um precursor para a sntese da noradrenalina, atua como um neurotransmissor em certas sinapses, regulando

otssio e clcio na membrana ps-sinptica. Distrbios nestas sinapses esto relacionados com a doena de Parkinson e a esquizofrenia


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Tracto Nigroestriado

Sistema mesolmbicocortical

Tratos principais

SubstnciaNigra

rea tegmental ventral

Gngliosda base

Crtex pr-frontal

Sistema Dopaminrgico


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NORADRENALINA (NA)Papel na regulao das emoes, daateno, da energia/fadiga regulaodo ritmo sono-viglia

Controlo dos movimentos

Dfice: relao com sintomas de

depressoExcesso: relao com mania

Recetores: "1; "2 #1; #2; #3.(metabotrpicos)

LocusCoeruleus

Tlam

Hipotlamo

Neocrtex

TemporalCere

Sistema Noradrenrgico

esede noradrenalina: A tirosina transportada por um transportador acoplado ao Na+ para dentro do neurnio adrenrgico, onde hidroxila

droxifenilalanina (DOPA) pela tirosina hidroxilase. A DOPA descarboxilada para formar a dopamina. Armazenamentode noradrenalina em ves

amina transportada dentro da vescula sinptica por um sistema de transporte amina que tambm est envolvido na pr-formao da noradrenalin

ma transportador bloqueado pela reserpina). A dopamina hidroxilada para formar a noradrenalina pela enzima dopamina beta-hidroxilase. Na me

a-renal, a noradrenalina metilada para produzir adrenalina; ambas so armazenadas na clulas cromafinas. A estimulao na medula da supra-ren

adrenalina e 15% noradrenalina. Libertaoda noradrenalina: Com um aumento da passagem de Ies de Clcio para o citoplasma do neurnio

citose das vesculas, libertando o seu contedo para a fenda sinptica. (Esta libertao bloqueada pela droga guanitidina). Ligao com o re

drenalina liga-se ao recetor ps-sinptico ou ao recetor pr-sinptico do nervo terminal. O reconhecimento da noradrenalina pelo recetor de membr

m evento em cascata dentro da clula, resultando na formao do segundo mensageiro intracelular. Os recetores adrenrgicos usam, quer o sist

undo mensageiro (AMPc), quer o ciclo do fosfoinositol para transmitir o sinal.Remooda noradrenalina : pode se dar por trs caminhos: 1) Difundeespao sinptico e entra na circulao. 2) metabolizada pela O-metilase derivada da membrana da clula ps-sinptica associada a cat

ltransferase (COMT) no espao sinptico. 3) capturada pelo sistema uptake que puxa a noradrenalina para dentro do neurnio (pela ativao da

ssio ATPase, que pode ser inibida por antidepressivos, como a imipramina, ou pela cocana). DestinosPotenciais da recaptao da noradrenalina

eentrar no citoplasma do neurnio adrenrgico, a noradrenalina pode ocupar-se de uma vescula adrenrgica, via sistema amino-transporte

uestrada para libertao de uma outra ao potencial ou persistir na proteo. Alternativamente, a noradrenalina pode ser oxidada pela monoamina-

O) presente na mitocndria neuronal. Os produtos inativos do metabolismo da noradrenalina so excretados na urina como o cido vanilimandlico

anefrina e normetanefrina.


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5-hidroxitriptamina(Serotonina)

5-hidroxitriptofanoTriptofano

Serotonina - 5-HTP

5-HTPDescarboxilase

Triptofanohidroxilase

erotoninaparece ser um dos mais importantes neurotransmissores: alteraes no nvel de 5-HT esto relacionadas com variaes em p

comportamento, como o sono, os impulsos sexuais, humor, entre outros. Alm do crebro, est presente em vrios rgos no corpo huma

potente vasoconstrictor.


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Sistema Serotoninrgico

SEROTONINA (5-HTP)Papel na regulao do humor, dasemoes e do sono

Dfice: relao com sintomas dedepresso

Excesso: NOC, tiques eesquizofrenia

Psicofarmacologia: Inibidoresselectivos da recaptao daserotonina (SSIR) e Inibidores dasmonoaminoxidases (IMAO)

Recetores: 5HT1A-F; 5HT2A-C5HT3 (ionotrpico) 5HT4,6,75HT5A,B Ncleos

Rafe

Tla

Hipotlamo

Neocrtex

Temporal

Gnglios da base

aioria das clulas serotoninrgicas (a vermelho) inicia-se no ncleo de rafe. As suas dendrites e corpos celulares situam-se aqui, tm

pridos que se prolongam para todo o crebro. Os neurnios serotoninrgicos so muito mais densos e tm muitos mais ramos do

esentados no desenho. So tambm muito mais compridos do que o que se consegue representar num diagrama. Se esticssemos um

toninrgico ele mediria 30 cm. Muitos dos neurnios cerebrais so curtos e circunscrevem-se a regies cerebrais determinadas (azul). M

o caso dos neurnios serotoninrgicos. No ser de admirar, assim, que a serotonina desempenhe um papel to importante em tantas f

brais, tais como a regulao do humor, ritmo cardaco, sono, apetite, dor, entre outras.

rotonina inibe o sonho?


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Interao de aminas

PrazerRecompensaMotivaoDopamina

Noradrenalina

AlertaConcentraoEnergia

Serotonina Obsesses

e compulsesMemria

AnsiedadeImpulso

Irritabilidade

ApetiteSexo

Agresso

Ateno


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Glutamato

Glutamato Glu

Glutamatodesidrogenase

os aminocidos existem em grandes concentraes no crebro. Como muitos so precursores e/ou metablitos de muitas reaes no c

fcil saber se so ou no neurotrasmissores. Alguns, entretanto, possuem comprovadamente neuro-atividade, inibindo ou excitando a mem

-sinptica. So eles o cido gama-amino-butrico (GABA), a glicinae o glutamato.

-cetaglutarato um subproduto do ciclo de Krebs. Assim, o aminocido glutamato pode resultar da degradao dos acares.


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Plido

Glutamato e GABA

GLUTAMATO (Glu)GABA (cido gama-amino-butrico)

Papel no suporte neurotransmisso

Glu: Excitao sinptica no SNC, Papelna aprendizagem e memria

GABA: maior parte inibio sinptica noSNC (glicina faz restante)

Recetores de Glu: AMPA E NMDA;Recetores de GABA: GABAA-C

PA= alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-cido isoxazole propinico

DA= N-metill-D-cido asprtico


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Glutamato

Axnioliberta

glutamatorepetidamente

Axnioliberta

glutamatorepetidamente

Molcula demagnsiodeslocada

Mg++

Entra Na+ eCa++ Entra muito

Na+Entra muito

Na+Dendrite muito despolarizada


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Neuropeptdeos

Endorfinas Encefalinas Opiides cerebrais

Dinorfina

Histamina Substncia P, VIP Secretinas Neuropeptdeo-Y

Vasopressina, oxitocina Neurohipofisrios

Insulina

uns peptdeos (macromolculas formadas por uma dada sequncia de aminocidos) so, tambm, neurotransmissores. A histamina est prese

rnios do SNC, mas tambm em clulas do epitlio gstrico e nos mastcitos. A histamina regula vrias funes a nvel perifrico e central, co

mplo, secreo gstrica, permeabilidade e motilidade vascular, despertar, comportamento sexual, secreo hipofisria, TA e ingesto de lqu

stncia P um dos neurotransmissores que mediam a experincia de dor. encontrado em toda a via da dor e sua libertao pode ser bloquea

efalina. Os neuropeptideos Ye os Polipeptdio YY - NPY e PPYY so neurotransmissores encontrados no hipotlamo, particularmente no

aventricular que se correlacionam com os distrbios de apetite, podendo levar a excessiva ingesto de comida e armazenamento de gordura.


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CANAIS INICOS

52 do Stahl

pesar de serem apresentados em separado nos slides seguintes, os dois tipos de recet

uam em cooperao na neurotransmisso.


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Extracelular

Intracelular

Protenas formadas por duas partes funcionais: um local de ligao para

neurotransmissor e um poro que regula o fluxo de ies.

Io

Local de ligao

Poro fechado Poro Aberto

Recetores Ionotrpicos

Ligando

posta rpida.

tipo de canal um recetor e um canal inico. A resposta rpida envolve recetores ionotrpicos onde o neurotransmissor se conecta c

tor ligado a canal. Quando o neurotransmissor se une ao local de ligao, o recetor muda de forma, quer abrindo o poro e permitindo o

por ele, quer fechando o poro e bloqueando tal fluxo. Todos os receptores ligados a canais so canais porteira-de-ligandos. O canal

a-se, os ies passam/no passam os seus gradientes eletroqumicos, e produzem uma breve mudana no potencial de membrana cham

encial ps-sinptico (PPS). Estes recetores produzem mudanas muito rpidas na voltagem da membrana neuronal.


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Canais regulados por voltagem

CANAIS SENSVEIS VOLTAGEM

Aberto Fechado (inativo)

Fechado (repouso) Fechado (inativo)

Tempo1-2 ms

Tempo2-5 ms

Despolarizao

Repolarizao

em todos os canais inicos so regulados por neurotransmissores ligantes. A condu

rvo, os potenciais de ao e a libertao dos neurotransmissores so todos mediados

nais sensveis voltagem. Vrios frmacos operam nos canais sensveis voltagem

dio e do clcio (os do potssio so menos conhecidos). Ambos os canais tm um p

e o canal em si mesmo e que permite a passagem do io sdio.


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Subunidade alfa do canal do sdio e do clcio

Exterior clula

Interior clula

Inativador do poro

es canais consistem em cadeias longas de amino-cidos (protena) com subunidades; quatro delas

bunidade alfa (alfa 1 para o canal do clcio) esto conectadas formando o poro. A subunidad

ntm seis segmentos transmembranares. O segmento transmembranar 4 (S4) deteta as diferenas atrav

mbrana e o segmento mais sensvel voltagem, funcionando como um voltmetro, alertando o res

otena e iniciando as mudanas conformacionais no canal para que ele abra ou feche. Cada subun

ntm uma ansa amino-acdica entre os segmentos 5 e 6 que serve de peneira, permitindo some

ssagem de ies de sdio (semelhante para o clcio).

atro cpias desta protena unem-se, formando um canal de sdio sensvel voltagem. Ansas amino-ac

oplasmticas unem estas quatro subunidades, servindo vrias funes no canal de sdio. Um d

nectores (entre a III e a IV) fecha o canal a partir do interior, mantendo o sdio no exterior da clula (no c

o existe, havendo um conector entre a II e a III, servindo de lao que se liga s vesculas sinpti

ulando a libertao do neurotransmissor).


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Subunidades do canal do sdio

Citoplasma

canais de sdio sensveis voltagem podem ter uma ou mais protenas reguladoras na

nsmembranar, flanqueando a subunidade alfa (poro). Algumas delas so as subunidades beta

dificaro as aes da alfa, influenciando a abertura e fecho do canal.

subunidades alfa e beta podero conter vrios locais onde as drogas, especialmente os frmacos

lpticos, atuam.

muitos tipos de canais de sdio, mas s agora se est a esclarecer em que reas cerebrais se localiz

mo atuam os frmacos.

ura. Arquitetura do canal de sdio epitelial (Jasti, Furukawa, Gonzales e Gouaux, 2007).

J., Furukawa, H., Gonzales, E. B. e Gouaux, E. (2007). Structure of acid-sensing ion channel 1 at 1.9 resolution and low pH. Nature, 449(7160), 316322. doi:

re06163


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Subunidades do canal do clcio

Membrana celular

canal do clcio, a subunidade alfa 1 flanqueada pelas subunidades beta, gama e alfa-2-delta (esta o

s anticonvulsivantes pregabalina e gabapentina). H vrios tipos de canais do clcio. Alguns associam

etores do glutamato e nicotnicos, sendo recetores ionotrpicos. Os mais interessantes para farmaco

o os pr-sinpticos e designados por canais N ou P/Q (regulam a libertao do neurotransmissor). Aind

eresse so os L, os R e T.


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Complexo proteco mediador do recrutamento dos canado clcio e acoplamento vesicular

Citoplasma

Sinaptotagmina-1

Sinaptobrevina

VAMP

Vescula

sinptica

SintaxinaCanal Ca2+

Fenda sinptica

ando o impulso nervoso atinge o terminal pr-sinptico, o clcio entra, levando a que as vesculas se fu

m a membrana, libertando o neurotransmissor para a fenda sinptica.

neurotransmisso pode ento ser impedida por determinados frmacos, o que pode ser desejvel

uns estados de neurotransmisso excessiva, como a dor, crises epilpticas, mania ou ansiedade.

ura. Diagrama do complexo de protenas que medeia o recrutamento dos canais de clcio e o acoplamento das vesculas nos s

rtao ( Sdhof, 2013). As RIM, RIM-BP e Munc13 so protenas multidomnio que formam um complexo apertado qu

diao de trs funes essenciais de zonas ativas: o recrutamento de canais de Ca2+ para permitir o acoplamento forte dos potao a libertar atravs da localizao do influxo de clcio junto ao sensor de clcio sinaptotagmina; o acoplamento das vesculas n

ibertao do neurotransmissor; e o Munc13 dependente da iniciao dos mecanismos de fuso. As esferas representam os i

io. Dos domnios apresentados, somenteos domnios C2 de ligao pelo clcio so expressamente indicados.

of, T. C. (2013). A molecular machine for neurotransmitter release: synaptotagmin and beyond. Nature Medicine, 19,1227-1231. doi:10.1038/nm.3338


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Recetor ligado protena G (protena de ligao de nucletido guanina)

Recetor metabotrpico acoplado a um canal inico

Recetores Metabotrpicos

Protena G

Abre ou fecha oscanais inicos

Ativa aprotena

G

NT liga-se arecetor Canal inico

Recetor metabotrpico

posta lenta, acoplamento direto.

respostas lentas atuam desencadeando alteraes bioqumicas atravs recetores ligados protena G. Estes so chamados r

abotrpicos.

vao da protena G pode abrir ou fechar um canal inico. O efeito final depende do tipo de canal inico. Se o resultado for uma despola

sposta de excitao; se o resultado for uma hiperpolarizao o efeito de inibio.


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Recetor ligado rotena G (protena deligao de nucletido

guanina)

Recetor metabotrpicoacoplado a um enzima

Recetores Metabotrpicos

Ativa aprotena G

NT (1 mensageiro) liga-se arecetor

EnzimaRecetor metabotrpico

Ativa ouinibe

enzima

Produz 2

mensageiro

Abrfecain

Produz outrasrespostas celulares

posta lenta, acoplamento direto.

eurotransmissor o primeiro mensageiro. Na figura representado um recetor muscarnico colinrgico. A protena G ou pode ser diret

plada a um canal inico ou pode desencadear a ativao ou inibio por meio de um sistema de mensageiro secundrio. A durao da re

e variar de horas a mseg.

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