Neurobiologia da Doença Mental. Arvid Carlsson Paul GreengardEric R. Kandel The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2000 " for their discoveries concerning

Neurobiologia da Doença Mental

Arvid Carlsson Paul Greengard Eric R. Kandel

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2000

"for their discoveries concerning signal transduction in the nervous system"

• O cérebro, e somente o cérebro, é a fonte de nossos prazeres, alegrias, sorrisos e encantamentos, bem como de nossas tristezas, dores, lutos e lágrimas. É, especialmente, o órgão que usamos para pensar e aprender, ver e ouvir, distinguir o feio do belo, o bom do mau e o prazeroso do desagradável. O cérebro também é a morada da loucura e dos delírios, dos medos e terrores que nos assaltam à noite ou de dia, da insônia, dos erros constrangedores e dos pensamentos que não virão, das ansiedades improdutivas, dos esquecimentos e das excentricidades.

Hipócrates (460-377 BC)

Introdução

• Após a 2ª guerra mundial a evolução da biologia molecular transformou a Medicina em uma disciplina científica.

• A Psiquiatria, ao contrário, afastou-se do pensamento científico, e aproximou-se do empirismo

Introdução

• Nos últimos anos, o avanço das neurociências reaproximou a Psiquiatria do pensamento científico.

• Este fato tem influência crescente sobre a formação de novos profissionais, e sobre a atualização dos já formados.

Introdução

• A formação de novos profissionais em sintonia com o pensamento científico atual deve incluir cinco princípios básicos:

Princípios Básicos

• Todos os processos mentais são operações cerebrais

• A genética é um componente importante de todas as doenças mentais

• Fatores ambientais influenciam a expressão genética

• Alterações na expressão genética podem ser iniciadas e perpetuadas pelo aprendizado

• As psicoterapias atuam por meio do aprendizado

Todo processo mental é uma operação cerebral

• Lesões específicas do cérebro causam alterações específicas do comportamento.

• Alterações específicas do comportamento originam alterações funcionais cerebrais características.

• No entanto o conhecimento sobre a relação mente-cérebro é ainda incipiente, e portanto controversa.


• Muitas controvérsias sobre este tema derivam de uma visão simplista e equivocada sobre o componente genético do comportamento

• Um equívoco comum é considerar que os processos biológicos são determinados unicamente pelos genes


• Outro equívoco diz respeito à noção de que a única função dos genes é a transmissão inexorável da informação hereditária de uma geração à outra

• Estes equívocos combinados levam à crença que genes invariáveis, de expressividade e penetrância não influenciáveis exerceriam uma influência inevitável no comportamento de um indivíduo e seus descendentes

Toda processo mental é uma operação cerebral

• Esta visão fatalista e fundamentalmente errada esteve e permanece por trás de correntes de pensamento intelectualmente estéreis e socialmente destrutivas, como certas correntes pró-eugenia, o racismo pseudocientífico e o Darwinismo social


• Um conceito chave para desmistificar este equívoco é que os genes possuem duas funções básicas:

– a primeira função é a de molde para a própria replicação.

– a segunda função é a determinação do fenótipo, através da transcrição genética

Replicação genética

• Esta função é exercida por todos os genes, em todas as células de um organismo, inclusive os gametas. O objetivo é prover sucessivas gerações de cópias de cada gene. A fidelidade da replicação é alta, e não é regulada por experiências sociais de qualquer natureza. Ela pode ser alterada apenas por mutações, quase sempre aleatórias. A função de transmissão da informação genética está, portanto, fora do controle individual ou social.

Transcrição genética

• Toda célula possui todos os genes presentes nas outras células do mesmo organismo, mas apenas uma pequena fração se expressa

• A função transcricional de um gene, ou seja, sua capacidade de sintetizar proteínas específicas, é passível de regulação e altamente responsiva a fatores ambientais


• Um gene tem duas regiões: uma região que codifica o RNA mensageiro, que por sua vez codifica uma proteína específica; e uma região reguladora

• Esta é constituída de dois elementos, que são a região promotora, a partir da qual a enzima RNA polimerase irá começar a ler e transcrever o DNA em RNA mensageiro, e...


• A região potencializadora, que reconhece sinais proteicos que determinam quando e em quais células a região codificadora será transcrita pela RNA polimerase

• Estas proteínas, chamadas reguladores transcricionais, se ligam a diferentes locais da região potencializadora e determinam a frequência com a qual a RNA polimerase se ligará à região promotora e iniciará a transcrição genética


• Estímulos externos e internos, como etapas da maturação cerebral, hormônios, estresse, aprendizado e interação social alteram a ligação dos reguladores transcricionais à região potencializadora. Dessa forma, diferentes combinações de reguladores são recrutados. Esta forma de regulação é denominada regulação epigenética


• A regulação da expressão genética por fatores ambientais torna todas as funções corporais susceptíveis a influências sociais. Estas serão biologicamente incorporadas através da alteração da expressão de genes específicos em determinadas regiões cerebrais. Essas alterações são transmitidas culturalmente, e não geneticamente.


• Em humanos a capacidade de modificação da expressão genética através do aprendizado, de uma maneira não transmissível e particularmente eficiente , levou a um novo tipo de evolução, que podemos chamar de evolução cultural. A capacidade de aprendizado da espécie humana é tão grande que a humanidade evoluiu muito mais cultural do que biologicamente. O cérebro humano não mudou de tamanho desde o surgimento do homo sapiens. Enquanto isso, a cultura humana evoluiu dramaticamente

O componente genético das doenças mentais

• Um gene único não codifica um determinado comportamento.

• Um padrão de comportamento é gerado por circuitos neurais que envolvem várias células, que expressam genes específicos que dirigem a síntese de determinadas proteínas.


• Os genes expressados no cérebro codificam proteínas que são importantes em uma ou outra etapa do desenvolvimento, manutenção e regulação dos cicuitos neurais que regulam o comportamento.

• Várias categorias de proteínas (estruturais, reguladoras e catalíticas) são necessárias para a diferenciação de uma única célula, e muitas células e muitos genes são necessários para o desenvolvimento e funcionamento de um único circuito neural


• Gêmeos idênticos possuem um mesmo genoma, e suas similaridades quando criados em ambientes separados são mais provavelmente de origem genética.

• No entanto, mesmo gêmeos idênticos criados num mesmo ambiente apresentam diferenças significativas, o que aponta para uma importante influência de fatores ambientais


• A incidência das esquizofrenias na espécie humana é uniforme em diversas culturas , em torno de 1%.

• Em parentes de primeiro grau de esquizofrênicos, a incidência é de 15%,

• Em gêmeos monozigóticos a concordância é de cerca de 50%.

• Esses dados sugerem que fatores ambientais e múltiplas anormalidades genéticas concomitantes são necessários para o desenvolvimento da doença

Fatores ambientais

• Estudos de aprendizado em animais inferiores produziram as primeiras evidências de que a experiência produz alterações duradouras da eficiência das conexões neurais através da alteração da expressão genética. Este achado tem importantes implicações para a delimitação das influências de fatores biológicos e sociais nos padrões de comportamento

Fatores ambientais

• A dicotomia entre doenças mentais ditas orgânicas, como as demências e as psicoses tóxicas; e as chamadas doenças mentais funcionais, como as esquizofrenias, os transtornos de humor e os transtornos de ansiedade baseia-se em um conceito erigido a partir do poder de resolução dos métodos neuropatológicos disponíveis no século XIX.

Fatores ambientais

• Com as evidências experimentais que se acumulam a partir da utilização dos métodos de investigação atualmente disponíveis, não é possível insistir na noção de que apenas as doenças mentais “orgânicas” afetam a mente através de alterações biológicas do cérebro. Todo processo mental é biológico, e qualquer alteração nesses processos é necessariamente orgânica.

Neuroimagem funcional

Normal Usuário de Cocaína

Doença mental herdada X doença mental adquirida

• Existem evidências substanciais de que a susceptibilidade às doenças mentais mais graves, como esquizofrenias e o transtorno bipolar é herdada.

• Essas doenças refletem em parte alterações na função de replicação genética, com um DNA anormal , RNA mensageiro anormal e síntese de proteínas anormais


• É portanto possível inferir que doenças psiquiátricas como o Transtorno de Estresse Pós-Traumático podem ser adqüiridas pela experiência.

• Elas provavelmente envolvem alterações na função de transcrição (expressão genética). Além disso, alguns indivíduos podem ser mais vulneráveis a tais transtornos devido ao seu patrimônio genético


• Desenvolvimento, estresse e experiências sociais são fatores que podem alterar a expressão genética através da modificação da ligação de fatores transcricionais entre si e às regiões reguladoras dos genes.

• É possível que ao menos alguns transtornos ditos neuróticos resultem de alterações reversíveis da regulação genética.

Alterações da expressão genética induzidas pelo aprendizado

• Estudos em animais inferiores têm demonstrado que a principal alteração induzida pelo aprendizado é o crescimento de novas conexões sinápticas

• Animais submetidos a estudos que originam formas de aprendizado semelhantes à memória de longo prazo apresentam densidade sináptica duas vezes maior do que os controles

Alterações da expressão genética induzidas pelo aprendizado

• Algumas formas de aprendizado, como a habituação, ao contrário, causam a regressão e a poda de conexões sinápticas

• Estas alterações morfológicas são características da memória de longo prazo, e não ocorrem nas operações de memória de curto prazo

Plasticidade neural

• Em humanos, cada unidade funcional do sistema nervoso é constituída de centenas de milhares de células nervosas. Num sistema tão complexo, é provável que uma forma de aprendizado específico envolva alterações em inúmeras células, bem como nos padrões de conexão entre os vários sistemas sensoriais e motores envolvidos na tarefa

Plasticidade neural

• Evidências experimentais indicam que os mapas corticais somatosensoriais são dinâmicos mesmo em animais maduros, diferindo entre indivíduos de acordo com a utilização da região representada.

• As conexões sinápticas relativas às diversas regiões podem se expandir ou retrair de acordo com a utilização ou com as informações oriundas de vias sensoriais periféricas

Plasticidade neural

• Como cada indivíduo se desenvolve em um ambiente de certa forma único, exposto a diversas combinações de estímulos, e desenvolve suas habilidades motoras de maneiras diferentes, cada cérebro é moldado de uma maneira única.

• A combinação do patrimônio genético individual com estas modificações constitui a base biológica da individualidade

Psicoterapia e psicofarmacoterapia

• Conforme exposto anteriormente, a eficácia das psicoterapias presumivelmente deriva de sua capacidade de induzir alterações na expressão genética que dão origem a alterações funcionais e estruturais do SNC, mesmo que observáveis em um nível de resolução disponível atualmente apenas em sets experimentais. Isto significa que as psicoterapias não atuam apenas num nível abstrato, nem são procedimentos isentos de riscos.


• A eficácia dos tratamentos psicofarmacológicos deriva também da capacidade de induzir alterações na expressão genética, e não de sua capacidade de sedar ou excitar o SNC, como se acreditava a princípio. Portanto, em certas situações, a psicofarmacoterapia e a psicoterapia podem, teoricamente, ser maneiras diferentes de induzir alterações similares.


• Mesmo uma visão menos restrita, mas ainda limtada ao bloqueio ou estimulação de receptores, e à síntese, armazenamento, liberação e degradação de neurotransmissores, ainda é estreita diante da complexidade dos fenômenos desencadeados pela introdução de uma determinada droga no ambiente do SNC.


• É preciso atentar para a importância de outras instâncias da neurotransmissão, como mensageiros intracelulares, fosfolipídeos de membrana, gradientes iônicos, estoques iônicos intracelulares, fosforilases e fosfatases; e genes de expressão imediata. Estas instâncias irão influenciar a regulação da expressão genética.

• Todas estas instâncias são afetadas por estímulos externos, inclusive medicamentos, drogas e psicoterapia .


• É possível e desejável que a psicoterapia e a psicofarmacoterapia adeqüadamente combinadas possam ser não somente aditivas, mas também sinérgicas.

• A influência relativa dos fatores genéticos e ambientais, a abordagem combinada pode, em tese, permitir que a psicofarmacoterapia consolide as alterações da expressão genética induzidas pela psicoterapia e vice-versa

Kandel, 2001

Implicações para a prática psiquiátrica

• O avanço das neurociências terá um impacto significativo sobre a formação dos novos profissionais de saúde mental e a atualização dos já formados.

• Haverá necessidade de um conhecimento neurobiológico mais profundo, não somente de neuroanatomia, neuroquímica e neuropsicologia, mas também de genética e biologia molecular


• A evolução da terapêutica farmacológica através do refinamento do desenho das drogas implicará em ganhos terapêuticos, com a contrapartida da elevação dos custos diretos do tratamento

• Este aumento será provavelmente compensado pela previsível redução dos custos indiretos


• O refinamento dos métodos de neuroimagem estrutural e funcional, eletrofisiológicos e de avaliação neuropsicológica deverá ter efeitos similares sobre os custos e a qualidade de vida dos pacientes.

• Estes avanços contribuirão para uma melhor compreensão da fisiopatologia das doenças mentais e para o desenvolvimento de novas modalidades terapêuticas baseadas na genética.


• Embora uma formação psiquiátrica com uma base biológica tão profunda possa parecer prematura devido ao estado ainda incipiente da aplicação da neurobiologia ao estudo do comportamento, o adiamento da incorporação desses conhecimentos privará a Psiquiatria do privilégio de participar da elucidação dos mecanismos normais e patológicos deo funcionamento cerebral, e colocará o psiquiatra na posição de consumidor passivo do conhecimento gerado pelos neurocientistas.

• Você possui olhos, membros, coração, fígado, pulmões, rins, ossos...

• Você é o seu cérebro!

Jeffrey Kluger: A User`s Guide to the Brain. Time Magazine, 2007

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