Neurociências revista 09 02.pdf · Em conclusão, o Doppler transcraniano disponibiliza o diagnóstico e o acompanhamento ... Utilizando diferentes ângulos e profundidades di-versas,

VOLUME 9 NÚMERO 2 2001

Universidade Federal de São PauloDisciplina de Neurologia

Escola Paulista de Medicina

JUNTA EDITORIAL

EDITOR-EXECUTIVO

JOSÉ OSMAR CARDEAL

EDITORES ASSOCIADOS

ALBERTO ALAIN GABBAI

ESPER ABRÃO CAVALHEIRO

FERNANDO MENEZES BRAGA

CONSELHO EDITORIAL

ACARY DE SOUZA BULLE DE OLIVEIRA

CARLOS JOSÉ REIS DE CAMPOS

GILBERTO MASTROCOLA MANZANO

HENRIQUE BALLALAI FERRAZ

JOÃO ANTONIO MACIEL NÓBREGA

JOÃO BAPTISTA DOS REIS FILHO

LUIZ CELSO PEREIRA VILANOVA

MARCIA MAIUMI FUKUJIMA

PAULO HENRIQUE FERREIRA BERTOLUCCI

SUZANA MARIA FLEURY MALHEIROS

NeurociênciasrevistaNeurociências

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Rev. Neurociências 9(2): 46, 2001

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A Revista Neurociências é voltada àNeurologia e às ciências afins. Publicaartigos de interesse científico e tecno-lógico, feitos por profissionais dessasáreas, resultantes de estudos clínicos oucom ênfase em temas de cunho prático.Os artigos devem ser inéditos e ficasubentendido que serão publicadosexclusivamente nesta revista, com o quese comprometem seus autores. A JuntaEditorial da revista reserva-se o direitode avaliar, aceitar ou recusar artigos.Quando aceitos, sugerir modificaçõespara aprimorar seu conteúdo, se neces-sário, aperfeiçoar a estrutura, a redação ea clareza do texto. São aceitos artigos emportuguês e inglês. Para publicação, seráobservada a ordem cronológica de acei-tação dos artigos. Provas tipográficasserão fornecidas em casos especiais.Poderão ser oferecidas separatas dosartigos, responsabilizando-se os autorespela despesa de sua tiragem. Os artigossão de responsabilidade de seus autores.Para avaliação, devem ser encaminhadosao Editor Executivo em disquete e pode-rão ser utilizados editores de texto “Word”para “Windows 95”, fonte Times New Ro-man, tamanho 12 e espaço duplo; alter-nativamente no formato “texto.txt”. De-verá também ser enviada uma cópia dotexto original conforme digitado. Adotaras recomendações abaixo.

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Endereçar os trabalhos a:Prof. Dr. José Osmar CardealRua Borges Lagoa, 873 – cj. 11CEP 04038-031 – São Paulo, SPE-mail: [email protected]

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ÍNDICE


Editorial

Artigos

Doppler Transcraniano no Acidente Vascular Cerebral Isquêmico ................................................................... 49Sonia M. D. BruckiAyrton Roberto MassaroAlberto Alain Gabbai

Síndrome da Cefaléia Cervicogênica ................................................................................................................... 57Deusvenir de Souza Carvalho

Doenças Mitocondriais ...................................................................................................................................... 60Ibrahim E. NassehCélia H. TenganBeatriz H. KiyomotoAlberto Alain Gabbai

Radicais Livres e Neurodegeneração. Entendimento Fisiológico:Base para Nova Terapia? ................................................................................................................................... 70

Weyler Galvão Pôrto

Doença Carotídea: Processo de Investigação por Imagem ................................................................................ 77Roberto de Magalhães Carneiro de Oliveira

Relato de caso

A Síndrome Painful Legs and Moving Toes Associada a Alterações nos Núcleos da Base .............................. 84Thaís S. C. MinettOrlando G. P. BarsottiniVanderci BorgesHenrique Ballalai Ferraz

................................................................................................................................................................... 48

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O acesso a informações sobre parâmetros fisiológicos, relacionados ao fluxo sangüíneo deartérias intracranianas, pode ser útil no estudo sobre os acidentes vasculares cerebrais quandoutilizamos métodos não-invasivos como o Doppler transcraniano. Uma revisão sobre essetema, incluindo extensa revisão da literatura pertinente, pode ser obtida no artigo “DopplerTranscraniano no Acidente Vascular Cerebral Isquêmico”, de Sonia M. D. Brucki et al.

As cefaléias, quer como sintomas, síndromes e enfermidades, continuam sendo asmanifestações clínicas mais freqüentes que desafiam os neurologistas. O presente númeroda Revista Neurociências apresenta uma entidade controversa – a “Síndrome da CefaléiaCervicogênica”, segundo revisão feita pelo professor Deusvenir de Souza Carvalho.

Os largos passos da genética, nos últimos anos, deram especial prioridade às ciênciasneurológicas. Nesse campo, são encontradas doenças humanas ligadas ao funcionamento dasmitocôndrias. O artigo “Doenças Mitocondriais”, de Ibrahim E. Nasseh et al., constitui aabordagem de seus aspectos genéticos propriamente ditos e da clínica desse grupo deenfermidades.

Os radicais livres têm sido implicados como agentes causais ou secundariamente comoconseqüências de processos patológicos em várias enfermidades. A natureza de tais elementos,suas fontes geradoras, doenças degenerativas a eles ligadas e, particularmente, novasperspectivas terapêuticas estão no artigo “ Radicais Livres e Neurodegeneração. EntendimentoFisiológico: Base para Nova Terapia?”, desenvolvido por Weyler Galvão Pôrto nestaoportunidade.

Doenças localizadas nas carótidas podem ser adequadamente avaliadas com os métodosdiagnósticos disponíveis atualmente. O artigo “Doença Carotídea: Processo de Investigaçãopor Imagem”, apresentado pelo Dr. Roberto de Magalhães Carneiro de Oliveira, constitui umaanálise sobre esse aspecto, proporcionando maior segurança nas possíveis abordagensterapêuticas.

Finalmente, o relato de caso do presente número refere-se à síndrome painful legs andmoving toes, uma condição pouco comum, com aspectos etiológicos e terapêuticos nãocompletamente estudados, como nos mostra Thaís S. C. Minett et al.

José Osmar CardealEditor

EDITORIAL

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Rev. Neurociências 9(2): 49-56, 2001

ARTIGO

Doppler Transcraniano no AcidenteVascular Cerebral IsquêmicoSonia M. D. Brucki1

Ayrton Roberto Massaro2

Alberto Alain Gabbai3

RESUMONesta revisão discutiremos as indicações para o uso do Doppler transcraniano (DTC) nos pacientes com acidentevascular cerebral isquêmico. Com o auxílio de um sistema Doppler de baixa freqüência (2 MHz) é possível medir osparâmetros fisiológicos da velocidade do fluxo sangüíneo nas artérias intracranianas. O Doppler transcraniano é ummétodo útil para o estudo das alterações hemodinâmicas secundárias à estenose ou à oclusão do segmento extracranianoda artéria carótida interna e também pode ser utilizado como um teste de rastreamento para estenose em pacientescom risco de doença aterosclerótica intracraniana. Além disso, a embolia cerebral é diagnosticada pelo DTC porevidências indiretas. A monitorização da velocidade do fluxo sangüíneo também tem se tornado importante com o usorecente da terapia trombolítica. Em conclusão, o Doppler transcraniano disponibiliza o diagnóstico e o acompanhamentodo curso e da resposta ao tratamento do AVC.Unitermos: Ultra-sonografia, Doppler transcraniano, acidente cerebral vascular isquêmico.

1 Doutora em Medicina pela Escola Paulista de Medicina – Unifesp.2 Doutor em Neurologia da Disciplina de Neurologia da Escola Paulista de Medicina – Unifesp.3 Professor Titular e Chefe da Disciplina de Neurologia da Escola Paulista de Medicina – Unifesp.

Introdução

O Doppler transcraniano (DTC) foi introduzido porAaslid1 em 1982. Com um sistema Doppler de baixafreqüência (2 MHz) é possível medir os parâmetrosfisiológicos da velocidade do fluxo sangüíneo nasartérias intracranianas. O acesso a essas artérias éobtido colocando-se o transdutor em uma região cra-niana de baixa densidade óssea ou em um forame ósseo.Um exemplo é a via ultra-sonográfica temporal queestá localizada acima do arco zigomático. É possível,por essa via, avaliar a velocidade do fluxo sangüíneonas seguintes artérias: carótida interna (porçãosupraclinóidea), cerebral média (segmentos M1 e M2),cerebral anterior (segmento A1) e cerebral posterior(segmentos P1 e P2). Outras vias ultra-sonográficascomumente utilizadas são as vias transorbitária esuboccipital. O exame pela via transorbitária, que é

realizado com o transdutor sobre a pálpebra fechadado paciente, permite avaliar a velocidade do fluxosangüíneo das artérias oftálmica e carótida interna(região do sifão carotídeo). Pela via suboccipital,obtemos os fluxos da artéria basilar e da região distaldas artérias vertebrais.

Utilizando diferentes ângulos e profundidades di-versas, podemos localizar e distinguir as artérias queformam o polígono de Willis. É impossível obter osinal ultra-sonográfico pela janela temporal em apro-ximadamente 5% a 10% dos pacientes. Essa situaçãoé mais freqüente entre idosos, sexo feminino e negros,e também depende da habilidade do examinador. Osinal ultra-sonográfico obtido permite avaliar ascaracterísticas da velocidade do fluxo sangüíneo naartéria examinada, fornecendo valores de velocidadesistólica, diastólica e média do fluxo sangüíneo. Além

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disso, podemos calcular o índice de pulsatilidadeusando a fórmula desenvolvida por Gosling. Osvalores normais da velocidade de fluxo sangüíneoobtidos pelo DTC são relativamente maiores nasartérias cerebrais médias e anteriores, quando compa-rados àqueles obtidos nas artérias cerebrais poste-riores e basilar. Vários limites de normalidade têmsido propostos, porém esses parâmetros podem serinfluenciados por diversos fatores2, tais como idade,PaCO2, hematócrito, pressão arterial e pressão intra-craniana do paciente em estudo. Uma vez que essasvariáveis tenham sido controladas, as alteraçõesobservadas na velocidade de fluxo podem refletirmudanças relativas do fluxo sangüíneo cerebral. Como auxílio de um transdutor fixo também é possívelmonitorizar continuamente a velocidade do fluxo san-güíneo nas artérias intracranianas. Novos dispositivostambém possibilitam a obtenção da imagem do fluxosangüíneo arterial intracraniano.

O uso de softwares específicos permite discriminarmaterial embólico (sinais de microêmbolos) de ar-tefatos. Os sinais de microêmbolos (SME), oumicroembolic signals (MES), são definidos comosinais de alta intensidade e curta duração, predomi-nantemente unidirecionais, visíveis e audíveis e queapresentam um som característico. Alguns autorespreferem o termo high intensity transient signal(HITS), enquanto outros utilizam o termo MES, ca-racterizando sua origem. Vários parâmetros devemser observados, pois podem influenciar a detecçãodos SME3.

Nesta revisão discutiremos as indicações para ouso do DTC nos pacientes com acidente vascularcerebral isquêmico (AVCI).

Oclusão ou estenose extracraniana

O DTC é um método útil para o estudo das alte-rações hemodinâmicas secundárias à estenose ou àoclusão do segmento extracraniano da artéria carótidainterna (ACI), permitindo identificar o suprimentocolateral intracraniano realizado pelo polígono de Willis.É indispensável associar ao Doppler transcraniano asinformações obtidas pelo Doppler dúplex das artériascarótidas extracranianas.

Embora o mecanismo predominante do AVCI sejatromboembólico, em alguns pacientes podem coe-xistir mecanismos hemodinâmicos. Em geral, obser-va-se assimetria das velocidades do fluxo sangüíneoe dos índices de pulsatilidade nas artérias cerebraismédias, com redução do fluxo na artéria ipsilateral àartéria carótida estenosada ou ocluída. Nem sempre

a redução da velocidade do fluxo sangüíneo observadacorrelaciona-se com o grau de estenose da ACI, poispode existir suprimento colateral pela artéria comu-nicante anterior e, ocasionalmente, pela comunicanteposterior. A avaliação dos sistemas de colaterais nes-ses pacientes é importante para a escolha do trata-mento. O suprimento colateral é realizado principal-mente pela artéria comunicante anterior. O fluxocolateral pelo segmento A1 eleva-se quando há umareversão do gradiente de pressão sangüínea. O au-mento de velocidade do fluxo sangüíneo nas artériascerebrais anteriores, associado à inversão na direçãodo fluxo na artéria cerebral anterior ipsilateral àestenose da ACI, é sugestivo de suprimento colateralvindo da ACI contralateral através da artéria comu-nicante anterior. Pacientes com oclusão unilateral daACI apresentam mais freqüentemente fluxo colateralatravés do segmento A1 que os pacientes com oclusãobilateral4. Observa-se um aumento de fluxo na cir-culação posterior associado à maior facilidade naidentificação da artéria comunicante posterior quandohouver comprometimento bilateral grave das ACI.Além dos sistemas de colaterais citados acima,devemos salientar a importância da verificação dapresença de anastomoses da artéria carótida externacom o sistema arterial intracraniano, pela artériaoftálmica4,5,6. Nos casos de estenose da artéria sub-clávia, é essencial a realização de exames hemo-dinâmicos para verificação da presença de reversãode fluxo nas artérias vertebrais e basilar, caracte-rizando-se um “roubo da subclávia”.

É possível avaliar a reatividade vasomotora cere-bral com o DTC medindo-se as alterações nas velo-cidades do fluxo sangüíneo em resposta à injeção deacetazolamida, hiperventilação ou inalação de CO2.Esse teste é extremamente importante para avaliar ograu de comprometimento hemodinâmico cerebralquando há estenose grave da ACI e suprimento cola-teral insuficiente, identificando pacientes com maiorrisco de hipoperfusão cerebral. A diminuição da rea-tividade cerebrovascular sugere uma redução da capa-cidade de reserva hemodinâmica cerebral e tem sidorelacionada com o risco de recorrência de AVCI nospacientes com estenose ou com oclusão da ACI7,8.O padrão de fluxo colateral em pacientes com oclusãoda ACI pelo polígono de Willis está também relacio-nado com a reatividade vasomotora4,9,10. A deter-minação da reatividade cerebral pode ser útil naseleção dos pacientes sintomáticos ou assintomáticosque poderão se beneficiar da endarterectomia caro-tídea11,12,13.

O DTC pode também detectar SME em pacientescom estenose de carótida. O número de SME pode

Doppler Transcraniano no Acidente Vascular Cerebral Isquêmico

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estar relacionado com o maior grau de estenose, espe-cialmente nos pacientes sintomáticos14,15.

Oclusão ou estenose intracraniana

As doenças arteriais intracranianas têm sido fre-qüentemente negligenciadas por diversas razões, entreelas a ausência de métodos diagnósticos não-inva-sivos. Nesse sentido, o DTC pode ser utilizado comoum teste de rastreamento para estenose em pacientescom risco de doença aterosclerótica intracraniana16.

No DTC, as estenoses das artérias intracra-nianas são diagnosticadas pela observação deaumentos segmentares da velocidade de fluxosangüíneo, secundários à redução do diâmetroarterial. Wong et al.16 descreveram os critériosultra-sonográficos para o diagnóstico de estenoseintracraniana utilizando a velocidade sistólica≥ 140 cm/s para a artéria cerebral média (ACM);≥ 120 cm/s para a ar tér ia cerebral anter ior(ACA); ≥ 100 cm/s para as artérias cerebralposterior (ACP), vertebrais e basilar; e ≥ 120 cm/spara a região do sifão carotídeo da ACI. Outrosachados no DTC aumentam a capacidade dediscriminação entre estenose intracraniana e artériasnormais: presença de fluxo turbulento, alteraçãoda curva espectral e assimetria nas velocidades defluxo sangüíneo.

O DTC pode ser útil no diagnóstico de estenosesproximais da ACM17. Utilizando-se um transdutorespecífico, também é possível detectar, no segmentopós-estenótico da ACM, SME originados nas estenosesproximais da ACM18. Salvas de SME podem estarassociadas com maior risco de recorrência empacientes com estenoses de ACM19. SME distaisprovenientes de estenoses arteriais intracranianasproximais podem estar relacionados com a recana-lização arterial20. O diagnóstico de estenose do seg-mento M1 ao DTC pode ser influenciado pela presençade estenose grave da ACI extracraniana21. Na ausênciade estenose da ACI extracraniana que justifique asalterações hemodinâmicas intracranianas, é importanteavaliar a velocidade do fluxo na região do sifãocarotídeo, através da via transorbitária, para identificarpossíveis estenoses nessa topografia.

As estenoses intracranianas das ACAs e da ACPsão mais raramente descritas. A maior dificuldadetécnica resultante de variações anatômicas e parti-cipação nos circuitos de suprimento colateral podecontribuir para esse fato.

O estudo da artéria basilar por meio da janelasuboccipital apresenta maior chance de resultados

falso-negativos, principalmente em seu segmentodistal. O DTC pode detectar 80% de estenoses dacirculação posterior intracraniana que levem a estrei-tamento ≥ a 50% do diâmetro da artéria21. Lesões nacirculação posterior podem ser negligenciadas, emdecorrência da dificuldade de se obter sinal em todoo segmento das artérias vertebrais e basilar. Osachados falso-positivos também podem ocorrer napresença de doença oclusiva grave da ACI, com fluxocolateral provindo da circulação vertebrobasilar. Ouso do Doppler dúplex permite a correção do ângulodo Doppler, eliminando velocidades subestimadasem lesões pós-estenóticas, e pode, de forma con-fiável, abordar estenoses intracranianas ≥ 50% etambém < 50%22.

O DTC não permite o reconhecimento da naturezapatológica da estenose. Em pacientes com estenosesateroscleróticas intracranianas detectadas pelo DTC,é importante lembrar outras condições que tambémelevam a velocidade do fluxo sangüíneo. Entre essaspossibilidades temos: a) vasoespasmo cerebral, noqual, habitualmente, estão envolvidas mais artérias eexiste uma variação temporal da velocidade do fluxosangüíneo; b) malformação arteriovenosa, que carac-teristicamente exibe um aumento na velocidade dofluxo com significativa redução na resistência vascular(obtida por meio do índice de pulsatilidade), bemcomo redução ou ausência de resposta à reatividadevasomotora ao CO2 nas artérias nutridoras; e c) supri-mento colateral, quando há aumento na velocidadedo fluxo nas artérias comunicantes anterior e poste-rior.

A associação do DTC a outros procedimentosdiagnósticos não-invasivos, como a angiografia porressonância magnética, permite maior sensibilidadee especificidade para o diagnóstico das estenosesintracranianas.

Uma boa janela ultra-sonográfica temporal é ne-cessária para o diagnóstico de oclusão da artériacerebral média, uma vez que essa situação écaracterizada pela ausência de sinal na topografiadessa artéria. Algumas oclusões arteriais estãoassociadas com alterações hemodinâmicas emoutras artérias intracranianas, como, por exemplo,em alguns casos de oclusão da ACM, pode existirausência de sinal dessa artéria associada ao aumentona velocidade de fluxo da ACA ipsilateral secundárioao suprimento colateral. Quando as oclusões arte-riais ocorrem nos segmentos distais intracranianos,somente sinais indiretos, tais como aumento daresistência arterial proximal, podem sugerir o diag-nóstico.

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Embolia de origem cardíaca

A embolia cerebral é diagnosticada pelo DTC porevidências indiretas. SME detectados nas artériasintracranianas sugerem alto risco de AVCI de origemcardioembólica23.

Entre os pacientes com potencial fonte cardíacade êmbolos, SME são muito freqüentes na endocar-dite infecciosa23. SME também têm sido detectadosem pacientes com cardiopatias cianóticas congênitas,comunicação venosa-arterial24, ateromas do arcoaórtico25 e infartos do miocárdio26. A detecção deSME durante a monitorização por DTC também éútil em pacientes com dispositivos de assistência dafunção ventricular esquerda27. Pacientes com fibri-lação atrial apresentam menor freqüência de SME queaqueles com próteses valvares28,29. Apesar dessasevidências, ainda são necessárias investigações paraesclarecer a utilidade clínica da detecção de SME empacientes com AVCI cardioembólico30.

Próteses valvares cardíacas

O número de SME detectados pela monitorizaçãocom DTC está relacionado com o tipo de prótese15.Não existe correlação entre a gravidade clínica ou aresposta terapêutica e o número de SME nos pacientescom próteses valvares, sugerindo a hipótese de queo material embólico seja predominantemente ga-soso31,32. A significativa redução de SME que ocorreapós inalação de oxigênio contribui para a hipótesede que a composição gasosa desses microêmbolosseja de bolhas de nitrogênio33,34.

Embolia paradoxal

A embolia paradoxal, via comunicação cardíacadireita-esquerda, tem se tornado um mecanismoreconhecido de AVCI, particularmente em pacientescom AVCI de causa indeterminada35. Outros estudossugerem que comunicações venosas-arteriais pulmo-nares também podem estar associadas com AVCI36.

A ecocardiografia transesofágica contrastada ésuperior à transtorácica na detecção de comunicaçãocardíaca direita-esquerda pelo forame oval patente37.Um maior número de pacientes com comunicaçõestem sido identificado pelo DTC quando comparadocom a ecocardiografia transesofágica. Durante amonitorização da velocidade do fluxo sangüíneo naACM, uma injeção de solução salina agitada (9 ml desolução salina e 1 ml de ar) ou de contraste ecogênicoé feita em veia periférica do membro superior di-reito38. Após poucos segundos, são observados sinaisultra-sonográficos ao ecocardiograma e ao DTC nos

casos em que há comunicação venosa-arterial, simu-lando a via paradoxal da embolia cerebral.

A manobra de Valsalva aumenta a sensibilidade nadetecção de SME. O contraste gasta em média de 5,1a ± 1,4 segundos para atingir o átrio direito39. Amanobra de Valsalva deve ser realizada 5 segundos apóso início da injeção. A combinação do resultado de doistestes de DTC (contraste ecogênico ou solução salinaagitada) com a manobra de Valsalva aumenta conside-ravelmente a sensibilidade do método40,41. Além disso,o DTC também permite quantificar a comunicação pelonúmero de SME detectados42.

Embora alguns autores tenham proposto dife-rentes limiares baseados nos números de SME, paradiscriminar as comunicações venosas-arteriais car-díacas e não-cardíacas43,44, um estudo recente de-monstrou que não é possível essa diferenciação45.Uma maior sensibilidade do DTC pode ser alcançadaao se ampliar o tempo de observação entre a injeçãode contraste e a detecção de SME na ACM para 40segundos45, e alguns autores acreditam ainda que alatência no aparecimento de SME esteja relacionadacom a presença de comunicações pulmonares39,40,46,enquanto outros não encontraram diferenças entrecomunicações pulmonares ou cardíacas quanto aotempo na detecção de SME47.

Doença arterial não-aterosclerótica

A dissecção arterial é uma importante causa deAVCI em adultos jovens. O DTC pode identificar nãosomente alterações hemodinâmicas da circulaçãointracraniana distal à dissecção da ACI cervical, mastambém permite detectar SME ou oclusões na ACMcausadas por embolia distal48,49. Além disso, o DTCé um instrumento útil para avaliar a eficácia do trata-mento nesses pacientes49. A combinação de DTC comDoppler dúplex das artérias vertebrais pode serutilizada como método não-invasivo de rastreio empacientes com dissecção de artéria vertebral50.

O DTC também pode ser utilizado como métodonão-invasivo para triagem e acompanhamento dospacientes com doença de moyamoya51. Em pacientescom arterite de Takayasu e com envolvimento graveda circulação extracraniana, o DTC pode demonstraralterações na hemodinâmica intracraniana52.

Doenças infecciosas podem estar associadas comcomplicações cerebrovasculares envolvendo as arté-rias intracranianas. Em pacientes com meningitebacteriana podem ser observadas estenoses transi-tórias em artérias intracranianas examinadas peloDTC53. Evidências de redução na capacidade de



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reserva cerebrovascular também são descritas empacientes com infecções pelo HIV54. Alguns autorestêm demonstrado que o DTC pode ser um métodoútil na detecção de estenoses intracranianas empacientes com neurocisticercose55.

A avaliação dos pacientes com anemia falciformepelo DTC é recomendada com base em estudosprospectivos30. Nesses pacientes, o AVCI pode sersecundário às obstruções de grandes artériasintracranianas56. O risco de isquemia aumenta signi-ficativamente com o aumento das velocidades defluxo na ACI distal ou na ACM (velocidade média defluxo ≥ 200 cm/s)57. As transfusões sangüíneasperiódicas, com base em achados do DTC, podemreduzir o risco do primeiro AVC isquêmico nessespacientes com idade entre 2 e 16 anos58.

O mecanismo das lesões stroke-like em pacientescom mitochondrial myopathy and encephalopathy,lactoacidosis and stroke-like episodes (MELAS) é ain-da desconhecido. Estudos recentes com DTC têmdemonstrado resultados controversos59,60.

AVC isquêmico agudo

Em centros especializados no tratamento de AVC,o diagnóstico correto do mecanismo da isquemiacerebral é de extrema importância, principalmente seconsiderarmos a atual disponibilidade de novos trata-mentos, cujo resultado depende do seu uso precoce.O diagnóstico de AVC agudo é feito com base naassociação dos dados clínicos, neurorradiológicos eultra-sonográficos. Essa integração promove ummelhor entendimento do mecanismo fisiopatológico,permitindo um tratamento adequado. O processoisquêmico é dinâmico e o DTC disponibiliza o acom-panhamento do curso e da resposta ao tratamento àbeira do leito.

A freqüência de detecção de oclusão arterial agudaé alta (69%) quando o DTC é realizado após as pri-meiras horas da isquemia61.

A monitorização da velocidade do fluxo sangüíneotambém tem se tornado importante com o uso recenteda terapia trombolítica, possibilitando a documentaçãoda recanalização arterial. O DTC pode detectar arecanalização parcial e completa. A presença deoclusão arterial intracraniana está associada a dete-rioração neurológica62, enquanto o sinal ultra-sono-gráfico de recanalização se correlaciona com amelhora neurológica precoce63. O DTC permitedeterminar o momento da recanalização durante aterapia trombolítica nos casos de oclusão arterial. Amaioria das oclusões agudas da ACM (86%) apresenta

recanalização espontânea dentro de 2 semanas64,porém a recanalização com o uso de trombolíticosfoi encontrada em média entre 251 e ± 171 minutosapós o início do quadro isquêmico e em 75% dospacientes ocorreu dentro dos primeiros 60 minutosapós a dose inicial de rt-PA63. Pacientes com dete-rioração neurológica apresentam persistência daoclusão ou reoclusão no DTC subseqüente62. Aintrodução de novas técnicas ultra-sonográficas podeainda avaliar a perfusão cerebral65. Um efeito potencialdo ultra-som na recanalização do trombo durante aterapia trombolítica tem sido sugerido, mas necessitade estudos controlados adicionais para ser com-provado66.

Diferentes critérios para detecção de sinais mi-croembólicos (SME) podem ser responsáveis pelasdiferentes freqüências de SME durante a fase agudado AVC, variando de 9,3% a 71%67. A monitorizaçãode SME durante a fase aguda pode auxiliar no esta-belecimento do mecanismo subjacente ao AVCisquêmico. Há uma significativa associação de SMEao AVC isquêmico de origem embólica (arterial oucardíaca) 68,69,70,71,72,73,74,75. Além disso, a maioria dosestudos não detectou SME em AVC isquêmicolacunar67,69,71,74. A monitorização com o DTC deveser contínua, por um período de 30 a 60 minutos, erepetida para aumentar a probabilidade de detecçãode SME68,69,71,74. É importante lembrar que a fre-qüência de SME decai com o tempo no paciente comAVC isquêmico agudo68. A detecção de SME tambémpode ser importante na monitorização da terapiaantiplaquetária em AVC isquêmico recente76.

SUMMARY

Transcranial Doppler in ischemic stroke In this article we shall seek to highlight indications

for use of transcranial Doppler technique in ischemicstroke patients. By means of a low frequency (2 MHz)pulsed Doppler system with sufficient tissuepenetration, one is able to measure the physiologicalparameters of blood flow velocity in the majorintracranial arteries. Transcranial Doppler is anuseful method for assessing the intracranial hemo-dynamic effects of stenosis or occlusion of theinternal carotid artery in its extracranial segmentand it has also been used as a screening test forintracranial arterial stenosis in patients at riskof intracranial atherosclerotic disease. In additionto that, cerebral embolism is currently diagnosedon indirect evidence by transcranial Doppler. Withthe recent use of thrombolytics in acute cerebral



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ischemia, monitoring of blood flow velocity usingtranscranial doppler has become important. Inconclusion, transcranial doppler is an usefulnoninvasive method that enables diagnosis andresponse to stroke treatment.

Keywords

Doppler sonography, transcranial doppler, ische-mic stroke.

Referências

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Endereço para correspondência:Disciplina de NeurologiaEscola Paulista de MedicinaRua Botucatu, 740CEP 04023-900 – São Paulo, SP



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ARTIGO


Síndrome da Cefaléia CervicogênicaDeusvenir de Souza Carvalho1

RESUMOO conceito de cefaléia cervicogênica foi introduzido por Sjaastad et al. em 1983. Mesmo permanecendo como umasíndrome controversa, critérios diagnósticos e seus refinamentos foram publicados em 1990 e 1998. Apresentamosuma breve revisão dessa síndrome, enfocando seus aspectos anatômicos, fisiopatológicos e de tratamento.Unitermos: Coluna cervical, cefaléia, bloqueio anestésico de nervo.

Introdução

Nas condições normais, a coluna cervical é orien-tada verticalmente no plano frontal e mostra uma discretaconvexidade anterior1. O crânio é conectado à colunapelas superfícies articulares dos côndilos do occipital edas superfícies articulares do atlas. A posição da cabeçaé mantida por numerosos músculos localizados anteriore posteriormente em relação à coluna. Músculos ante-riores podem conectar indiretamente a mandíbula como esterno e a clavícula por inserção no osso hióide. Obaricentro do crânio é localizado aproximadamente nasela túrcica, sendo, com isso, anterior aos côndilos dooccipital2. A força de gravidade é contrabalaçadaposteriormente pelos músculos da nuca que são maispotentes (Figura 1). Uma freqüente causa de alteraçãona postura da cabeça e do pescoço é a falha nos mús-culos posteriores. A curvatura normal é perdida ouinvertida. Com o tempo ocorre degeneração artrótica.O estresse pode levar à contratura muscular e à alteraçãofuncional. A relativa distorção do hióide pode resultarem alteração da postura da mandíbula.

O mau alinhamento dos ombros também é umaalteração freqüente. Pode ser por diferença no com-primento das pernas e conseqüente desalinhamento dacoluna. Eventualmente, os causadores são os maushábitos posturais. A necessidade de manter a linha

1 Professor-adjunto e Chefe do Setor de Investigação e Tratamento das Cefaléias (SITC) da Disciplina de Neurologia da Escola Paulistade Medicina – Unifesp.

Figura 1 O centro de gravidade do crânio é anterior ao apoio ósseoda coluna (seta maior). A musculatura posterior mantém a postura(seta menor) (adaptação da figura de Mongini F1, pág. 54).

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Síndrome da Cefaléia Cervicogênica

bipupilar horizontal leva ao desvio do pescoço e dosombros. Tal situação provoca maior esforço dos mús-culos cervicais, particularmente do esternocleidomas-tóideo e do trapézio.

Alterações da curvatura das vértebras superpõem-seà má postura dos ombros. A constante mudança daatividade e o estiramento muscular, bem como da ori-entação corporal, levam à sobrecarga e ao aparecimentode pontos dolorosos e sensação de aperto. Esses pontosdolorosos podem diferenciar a cefaléia cervicogênicaprimária da enxaqueca e da cefaléia tipo tensão3.

A busca de quadros de cervicalgia secundária adiversas patologias provenientes das desordens cra-niomandibulares e temporomandibulares é antiga.

Os traumatismos de coluna (whiplash) são fre-qüentes atualmente e têm sido implicados na gênesede cefaléia em grande contingente de pacientes.

O termo cefaléia cervicogênica foi introduzido porSjaastad et al.4 em 1983 como uma hipótese.

Fisiopatogenia

A Classificação e os Critérios Diagnósticos dasCefaléias, Nevralgias Cranianas e Dor Facial, propostaem 1988 pelo Comitê de Classificação das Cefaléiasda Sociedade Internacional de Cefaléia (IHS)5,contempla quadro de dor cervical, secundária, no item11.2.1, coluna cervical, e, no 11.2.2, tendinite retrofa-ríngea. A expressão sintomatológica dessa controversasíndrome, a cefaléia cervicogênica, ainda não permiteser estabelecida como quadro primário ou secundário.Ainda faltam investigações mais precisas que permitamverificar os supostos aspectos centrais da síndrome.Há várias evidências de que anormalidades nasestruturas somáticas e viscerais da região cervicalpodem ser sede de dor referida ao crânio e à face6

(Figura 2). A estimulação do componente sensitivo deC1 acarreta dor orbitofrontal e no vértex. A irritaçãode C2 e a estimulação dos nervos occipitais geram dorna porção posterior do segmento cefálico. A dor unila-teral ipsilateral da cabeça e do braço sem desvio aorepouso indica uma doença orgânica. A redução dograu de movimento no pescoço é típica, mas não espe-cifica síndrome de cefaléia cervicogênica.

Quadro clínico e critérios diagnósticos

Essa controversa síndrome de cefaléia cervicogê-nica foi hipotetizada em 19834, e os critérios diagnós-ticos foram estabelecidos em 1990 e revisados em19987,8. Os critérios diagnósticos da síndrome de cefa-léia cervicogênica são apresentados a seguir:

Figura 2 A aferência comum das raízes cervicais e do nervo trigêmeo.Compressão de raízes cervicais pode provocar dor no território donervo trigêmeo (adaptação da figura de Jansen J et al.6, pág. 14).

Sinais e sintomas maiores

I- Sintomas e sinais de envolvimento cervical:a) precipitação da dor cervical semelhante à espon-

tânea por:1. movimento do pescoço ou sustentação desajei-

tada da cabeça;2. pressão externa da região cervical posterior e

superior ipsilateral ou da região occipital;b) redução da movimentação cervical habitual;c) dor na mão, ombro e pescoço ipsilateral, de natu-

reza vaga e não-radicular, ou ocasionalmente dorno braço de natureza radicular.

II- Alívio completo ou quase completo (> 90%) dador após o bloqueio anestésico do nervo grandeoccipital e/ou da raiz C2 no lado sintomático.

III- Unilateralidade da dor sem mudança de lado,podendo ocorrer o quadro em qualquer um doslados.

IV- Características da dor:a) moderada, não-excruciante, geralmente de natu-

reza não-pulsátil, começando no pescoço e espa-lhando-se para as áreas oculofrontotemporal,onde, em geral, é máxima;

b) duração variável (horas) ou dor contínua flutuante;V- Outras características de alguma importância:a) melhora eventual com tratamento preventivo

com indometacina;b) melhora eventual da crise com uso de ergota-

mina ou de sumatriptano;c) preponderância no sexo feminino;d) história de trauma craniano ou cervical (whiplash).VI- Características de pouca importância:a) náusea;b) fonofobia e fotofobia;

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Síndrome da Cefaléia Cervicogênical

c) vertigens;d) alteração visual ipsilateral;e) dificuldades de deglutição;f) edema e hiperemia na área periocular ipsilateral.

Tratamento

Os pacientes com síndrome de cefaléia cervico-gênica trazem um desafio, tanto para o estabelecimentode um diagnóstico preciso como para orientar ospossíveis tratamentos. Muitas vezes há dificuldade emdiferenciá-la da enxaqueca sem aura e da cefaléia tipotensão, as quais são tratadas com esquemas que nãobeneficiam a cefaléia cervicogênica.

Uma vez preenchidos os critérios do diagnóstico,diversos tratamentos para a síndrome de cefaléiacervicogênica têm sido propostos, com predomíniode intervenções invasivas, tais como estimulaçãotranscutânea, anestesia local repetida, descompressão,secção e/ou avulsão do nervo grande occipital e donervo occipital menor, bem como de raízes e gân-glios cervicais, estabilização e/ou fusões vertebrais,radiofreqüência de discos intervertebrais e de nervoscervicais e estimulação epidural. Esses tratamentosinvasivos tentam diminuir a aferência periférica dosimpulsos dolorosos. A aplicação de toxina botulínicapode trazer alívio ao paciente por tempo limitado,porém pode agravar os distúrbios posturais (expe-riência do autor, em um caso tratado).

Como propostas não-invasivas têm-se a fisioterapiae o uso de antiinflamatórios não-hormonais (AINH)9.

A fisioterapia pode melhorar os hábitos posturais,amplificar e adequar os movimentos. Quanto à dor,se houver benefício, em geral é pequeno e por tempolimitado9.

O paracetamol pode trazer alívio temporário paraa dor leve9.

Os AINH podem beneficiar alguns pacientes, emgeral, particularmente a indometacina em doseselevadas (de 100 mg/dia a 200 mg/dia)10. Quandoocorre intolerância gástrica por essas drogas, osinibidores da COX-2, como o rofecoxib, podem serusados.

Os aspectos psicológicos, em sua avaliação feno-menológica, podem evidenciar distúrbios de ansie-dade e depressão, que, sendo abordados e orienta-dos, trazem benefício11.

Ainda faltam investigações mais precisas quepermitam verificar os aspectos centrais dessa sín-drome, principalmente o neuroquímico, o que levariaa novas propostas de tratamento clínico.

SUMMARY

Cervicogenic headacheThe term cervicogenic headache was introduced

by Sjaastad and coworkers in 1983. Although acontroversial syndrome, diagnostic criteria and refine-ments of these criteria were published in 1990 and1998. Herein we present a brief overview of this syn-drome and its anatomic, pathophysiologic and treat-ment aspects.

Keywords

Cervical spine, headache, diagnostic nerve block.

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11. Missiano ECM, de Sousa Carvalho D. Aval iaçãopsicológica da síndrome de cefaléia cervicogênica. XIVCongresso da Sociedade Brasileira de Cefaléia, 1-3 dejunho, 2000, São Paulo (Tema livre apresentado).

Endereço para correspondência:Deusvenir de Souza CarvalhoRua Pedro de Toledo, 980, conjunto 33CEP 04039-002 – São Paulo, SPFone/Fax: (0xx11) 5574-6843E-mail: [email protected]

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ARTIGO


Doenças MitocondriaisIbrahim E. Nasseh1

Célia H. Tengan2

Beatriz H. Kiyomoto2

Alberto Alain Gabbai3

RESUMOAs doenças mitocondriais são um capítulo relativamente recente no estudo das doenças humanas e seu entendimentofisiopatológico necessita de uma abordagem genética de cada paciente. O correto funcionamento das mitocôndriasdepende da interação de dois genomas, o nuclear e o mitocondrial. Nesta revisão oferecemos uma introdução sobregenética mitocondrial, a atual classificação das doenças mitocondriais, discorrendo brevemente sobre as apresentaçõesclínicas.Unitermos: Mitocôndria, citocromo-c oxidase, DNA mitocondrial, doenças mitocondriais.

1 Pós-graduando da Disciplina de Neurologia da Escola Paulista de Medicina – Unifesp.2 Doutora em Medicina da Disciplina de Neurologia da Escola Paulista de Medicina – Unifesp.3 Professor Titular e Chefe da Disciplina de Neurologia da Escola Paulista de Medicina – Unifesp.

Introdução

A primeira doença mitocondrial foi descrita porErnester et al.1, em 1959, sobre um paciente eutiroi-deano que apresentava longo histórico de sintomasrelacionados a um estado de permanente hiperme-tabolismo com alterações morfológicas e bioquímicasda mitocôndria (doença de Luft). Somente na décadade 1970 é que outras doenças mitocondriais come-çaram a ser descritas, principalmente seus aspectosbioquímicos. O termo “encefalomiopatia mitocon-drial” foi introduzido em 1977 por Shapira et al.2.Apesar de o conhecimento de que a mitocôndriapossui seu próprio DNA (DNAmt) ser antigo3 (1963),a caracterização completa da seqüência nucleotídicado DNAmt humano só foi desvendada em 1981 porAnderson et al.4. Essa descoberta tornou possívelfazer a ligação entre as alterações bioquímicas,estruturais e histopatológicas das doenças, até entãodescritas, com várias mutações do DNAmt. As pri-meiras descrições de mutações no DNAmt deram-se

em 1988, com os trabalhos de Holt et al.5 e Wallaceet al.6. Até 1992, apenas 5 mutações haviam sidodescritas. Em 9 anos de pesquisa, a partir de entãomais de 100 mutações de ponto diferentes forampublicadas (128 mutações descritas até abril de 2001)7

e muito mais ainda se espera descobrir com o seqüen-ciamento do genoma nuclear humano, pois o corretofuncionamento e a estrutura da mitocôndria depen-dem da perfeita integridade e interação dos doisgenomas (mitocondrial e nuclear).

As mitocôndrias são organelas intracitoplas-máticas envoltas por duas membranas e estão pre-sentes na quase totalidade das células eucariontes. Aprincipal função atribuída à mitocôndria é a de proverenergia à célula. Estima-se que mais de 90% do ATPnecessário aos diversos propósitos biológicos sejaproduzido por essa organela. Além disso, estão tambémenvolvidas com a biossíntese de pirimidinas e do grupoheme da hemoglobina (por meio de enzimas especí-ficas), bem como com o metabolismo de colesterol e

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Doenças Mitocondriais

neurotransmissores. Têm ainda funções na produçãode radicais livres para propósitos específicos na célula(sinalização celular e processo inflamatório) e nadetoxicação desses mesmos radicais em outras si-tuações.

A produção de energia ocorre devido a um pro-cesso chamado de fosforilação oxidativa, que sebaseia no transporte e na utilização de determinadossubstratos por vários complexos enzimáticos. Os doisprincipais substratos oxidados para o fornecimentode energia são o piruvato (produto da glicólise) e osácidos graxos livres. Os sistemas enzimáticos queos oxidam são: complexo enzimático piruvatodesidrogenase e beta-oxidativo respectivamente,sendo o último ainda dependente de várias etapasintermediárias em que a carnitina é necessária. Aoxidação desses produtos fornece acetil-CoA para ociclo de Krebs, provendo elétrons livres de alta energiaque são carreados à cadeia respiratória. Os elétronspassam, então, por esta cadeia ordenada de moléculase proteínas até seu aceptor final, o oxigênio. Nesseprocesso, os elétrons vão “perdendo” progressiva-mente energia, que por sua vez é “captada” e arma-zenada na forma de ATP. Quatro complexos enzi-máticos são conjuntamente chamados de cadeiarespiratória: Complexo I (NADH-coenzima Q oxir-redutase), Complexo II (succinato-ubiquinonaoxirredutase), Complexo III (ubiquinona-citocromo-coxirredutase), Complexo IV (citocromo-c oxidase-COX), dois transportadores de elétrons móveis, acoenzima Q10 (ubiquinona) e o citocromo-c. Umquinto complexo enzimático completa, então, afosforilação oxidativa: o Complexo V (ATP sintetase).

As doenças mitocondriais são doenças por defi-ciência mitocondrial primária. Já foram descritas váriasalterações bioquímicas causadoras dessas doenças8.As doenças mitocondriais mais estudadas e maiscomuns, em seu conjunto clínico, são as que afetam acadeia respiratória, sendo estas o foco desta revisão.

O conhecimento das características do genomamitocondrial e sua genética são importantes para acompreensão da apresentação clínica e das variaçõesdessas doenças. O DNAmt é uma molécula circularde 16569pb e codifica 13 subunidades protéicas dacadeia respiratória, 22 tRNAs e dois genes para RNAribossômicos4. O DNAmt é responsável por somente15% da síntese de proteínas da cadeia respiratória, orestante é feito pelo DNA nuclear (DNAn). O únicocomplexo respiratório que apresenta todas as subuni-dades codificadas pelo DNAn é o complexo II,succinato desidrogenase. Ao contrário do DNAn, oDNAmt é transmitido exclusivamente pela linhagem

materna; assim, a herança materna é altamentesugestiva de um defeito no DNAmt. Cada mitocôndriapode conter de 5 a 10 genomas mitocondriais, e cadacélula, dezenas a centenas de moléculas, dependendodo tecido. Assim, quando existe uma mutação noDNAmt, a célula pode apresentar 100% de DNAmtmutado ou 100% de DNAmt normal, condição deno-minada de homoplasmia; ou pode apresentar umamistura dos dois tipos de DNAmt, mutado e normal,condição denominada de heteroplasmia. A transmissãodo DNAmt mutado ocorre durante a divisão das mito-côndrias, e a proporção de mutante passado para cadacélula filha é aleatória (segregação mitótica). O quedetermina se a célula ou o tecido serão afetados são aproporção de mutante e o limiar de cada célula outecido. Assim, geralmente são necessários altos níveisde DNAmt mutado para que a célula apresente umadeficiência na sua função. Entretanto, os níveisnecessários para que a célula se torne deficiente (limiar)dependem do tipo de tecido e do tipo de mutação. Ostecidos que apresentam grande requerimento ener-gético, como o cérebro e os músculos esquelético ecardíaco, apresentam um limiar mais baixo quandocomparados com aqueles com menor requerimentoenergético, como células hematopoiéticas.

São necessários cerca de 3.000 genes para fazeruma mitocôndria. Desses, somente 37 são codifi-cados pelo DNAmt; o restante (a maioria) é codi-ficado pelo núcleo, sintetizado no citoplasma eposteriormente transportado para dentro da mi-tocôndria. O DNAn é responsável pela síntese deproteínas que terão funções diversas na mitocôndria,desde a participação na estrutura da mitocôndria atéo controle da replicação e da transcrição do DNAmt.Assim, o funcionamento perfeito da mitocôndriadepende da interação adequada dos dois genomas.As doenças mitocondriais são o resultado de mu-tações herdadas ou espontâneas do DNAmt ouDNAn, levando à função anormal de proteínas oumoléculas de RNA que normalmente se localizamna mitocôndria.

Classificação genética das doenças mitocondriais

As doenças mitocondriais podem ser classificadasgeneticamente quando forem:1. de aparecimento esporádico (por rearranjos do

DNAmt-duplicações ou deleções);2. por herança materna (tipicamente por mutações

de ponto no DNAmt);3. por herança mendeliana (tipicamente por defeitos

do DNA nuclear).

62 Doenças Mitocondriais

Aparecimento esporádico (DNAmt)

As mutações esporádicas causadoras de encefalo-miopatia mitocondrial descritas até o momento aco-metem apenas o DNAmt e não são vistas no DNAnuclear. Os exemplo típicos são a síndrome deKearns-Sayre (SKS), a oftalmoplegia externa crônicaprogressiva (OECP) e a síndrome de Pearson.

Oftalmoplegia, ptose e miopatia com fibras ra-jadas de vermelho (ragged-red fiber RRF) repre-sentam a tríade clínica que é altamente sugestiva demutações do DNA mitocondrial (DNAmt). Pacientescom essas manifestações podem ser classificadosem três grupos, de acordo com a época do iníciodos sintomas e a gravidade de suas manifestaçõesclínicas. A variante mais grave é a síndrome deKearns-Sayre (SKS), que é caracterizada por inícioantes dos 20 anos de idade, oftalmoplegia e retinitepigmentosa, acrescentando-se um dos seguintescomprometimentos: ataxia, hiperproteinorraquia oubloqueio completo cardíaco. Outros sintomas in-cluem: diabetes mellitus (DM), surdez e sinais deneurodegeneração. Alguns indivíduos apresentaramna infância uma variante atípica designada comosíndrome de Pearson caracterizada por anemiasideroblástica, leucopenia, trombocitopenia e insu-ficiência pancreática exócrina, sendo a gravidadedesses sintomas muito variável, podendo inclusivelevar à morte. Os pacientes com a síndrome dePearson, quando sobrevivem, desenvolvem, poste-riormente, a síndrome de Kearns-Sayre.

Uma variante intermediária é a OECP, que semanifesta principalmente com oftalmoplegia, ptose ediscreta fraqueza muscular apendicular, geralmenteiniciando no adulto jovem, e é lentamente progressiva.A causa mais comum da SKS, da OECP e da síndromede Pearson é um rearranjo no DNAmt e consiste emdeleção ou duplicação do DNAmt (as duplicações eas deleções podem ser encontradas concomitan-temente no mesmo paciente). A deleção do DNAmtconsiste na perda de uma parte da molécula, freqüen-temente afetando o gene de um tRNA e um genecontíguo que codifica uma subunidade de proteínasda cadeia respiratória. Aproximadamente, 80% dospacientes com SKS e 70% dos pacientes com OECPalbergam rearranjos do DNAmt. Esses rearranjosparecem estar associados a uma mutação espontâneaque ocorre depois da fertilização do oócito, não tendosido identificada nenhuma herança materna. Emboraos rearranjos do DNAmt sejam as causas mais fre-qüentes dessas síndromes, mutações de ponto jáforam identificadas também como possíveis causa-doras dessa síndrome.

Herança materna

É neste grupo que se incluem as síndromes clí-nicas clássicas das doenças mitocondriais carac-terizadas por uma mutação de ponto localizada emdiversos sítios do DNAmt. Até o momento já foramdescritas 128 mutações, e as mais freqüentes são aA3243G, a A8344G e a T8996G. É o grupo de doençasmitocondriais mais ostensivamente estudado.Incluem-se nesse as seguintes síndromes clínicas:1. epilepsia mioclônica e miopatia com RRF (myo-

clocic epilepsy and ragged-red fiber, MERRF);2. encefalomiopatias mitocondriais, acidose láctica e

episódios similares a acidentes vasculares cerebrais(mitochondrial encephalomyopathy, latic acidosisand stroke-like episodes, MELAS);

3. doença de Leigh e neuropatia, ataxia, retinitepigmentosa – NARP;

4. Neuropatia óptica hereditária de Leber (Leber’shereditary optic neuropathy, LHON).

Epilepsia mioclônica e miopatia com RRF (myoclocicepilepsy and ragged-red fiber, MERRF9)

A síndrome MERRF pode se iniciar em qualqueridade. As manifestações clínicas que são maiscomumente associadas ao diagnóstico de MERRF sãoa epilepsia (com crises mioclônicas generalizadas oufocais), a ataxia cerebelar e a miopatia. Seu curso éprogressivo e a biópsia muscular mostra RRF. Outrasmanifestações incluem: demência, atrofia óptica,degeneração dos tratos corticoespinhais, neuropatiaperiférica, surdez, disfunção tubular proximal, cardio-miopatia, acidose láctica e hiperalaninemia. Asmioclonias ocorrem em repouso e aumentam de fre-qüência e amplitude com os movimentos, podendoser associadas a descargas epileptiformes de grandeamplitude na região occipital, que pioram com afotoestimulação. Potenciais evocados somatossensi-tivos corticais gigantes também podem ser vistosnessa patologia. Oitenta a 90% dos casos de MERRFsão decorrentes da mutação de ponto A8344G noDNAmt, o qual codifica o tRNALys. Uma pequenaporcentagem dos casos de MERRF alberga a mutaçãoT8356C do DNAmt.

Encefalomiopatia mitocondrial, acidose láctica eepisódios similares a acidentes vasculares cerebrais(mitochondrial encephalomyopathy, latic acidosis andstroke-like episodes, MELAS9)

As manifestações dessa doença podem aparecerem qualquer idade, mas ocorrem, principalmente,antes dos 45 anos, sendo um diagnóstico diferencial


63Doenças Mitocondriais

de acidente vascular cerebral (AVC) em jovens. Essespacientes apresentam-se com AVCs que geralmentenão respeitam território vascular, acometendo tantopequenas como grandes artérias, e estão associadospor vezes a convulsões e/ou enxaqueca. O diagnósticodessa doença, às vezes, pode ser difícil, uma vez quesintomas de envolvimento multissistêmico presentesnas doenças mitocondriais, como miopatia, ataxia,cardiomiopatia, diabetes mellitus, retinite pigmentosa,defeitos no túbulo renal proximal, acidose láctica ehiperalaninemia, podem estar ausentes. A ataxiacerebelar é freqüentemente observada em pacientescom MELAS e pode preceder em muitos anos oaparecimento de episódios de AVC. Assim, um estudogenético é essencial para o diagnóstico.

Uma mutação no gene para o RNA transportadorda leucina (tRNA LeuUUR), levando à troca de A por Gna posição do nucleotídeo 3243 do DNAmt (A3243G),é responsável por cerca de 80% dos casos de MELAS.A mutação na posição 8356 no RNA transportador dalisina (tRNALys) foi associada tanto com MERRFquanto com MELAS. Uma característica importanteda mutação A3243G, bem como de alguns rearranjosdo DNAmt, é que elas podem estar associadas àpresença de diabetes mellitus. Essa mutação tambémfoi vista como causa de SKS e de OECP.

Doença de Leigh e neuropatia, ataxia, retinitepigmentosa – NARP9

Podemos suspeitar de doença de Leigh ou ence-falopatia necrotizante subaguda quando houver umaassociação de anormalidades de nervos cranianos,disfunção respiratória e ataxia associada a imagensde ressonância magnética mostrando sinais hiperin-tensos em T2 que acometem simetricamente gângliosda base, cerebelo ou tronco cerebral. É uma doençade herança materna e pode estar associada também aatraso do desenvolvimento neuropsicomotor, hipo-tonia, crises convulsivas, ataxia, sinais piramidais,cardiopatia hipertrófica, níveis elevados de lactatode alanina no sangue e/ou urina e retinite pigmentosa.O início das manifestações geralmente ocorre nainfância. Duas mutações do DNA mitocondrial sãoas mais importantes causas dessa doença, a T8993Gou a T8993 no gene da ATPase 6. A mutaçãoT8993G é a mais freqüente e faz substituir o ami-noácido leucina por arginina na cadeia polipeptídicada ATPase 6, gerando uma disfunção na síntese deATP. Essa mutação só causa sintomas quando otecido afetado apresenta mais do que 60% a 70% deDNAmt mutado. A atrofia cerebelar isolada ou aretinopatia pigmentosa muitas vezes podem ser asúnicas manifestações clínicas. NARP pode ser

considerada uma variante da síndrome de Leigh e éuma doença multissistêmica do adulto jovem queapresenta, em várias combinações, neuropatia sensi-tiva, ataxia, crises convulsivas, demência e retinitepigmentosa. A biópsia muscular não apresenta RRF.O defeito molecular principal é uma mutação de ponto(T8993G). Uma observação importante é que a mu-tação T8993G, quando encontrada em altas porcen-tagens nos tecidos, apresenta-se fenotipicamente comoa doença de Leigh, enquanto na NARP a porcentagemdessa mutação encontrada nos tecidos é mais baixa.

Neuropatia óptica hereditária de Leber (Leber’shereditary optic neuropathy, LHON9)

A LHON apresenta-se com um quadro de perdada acuidade visual central, indolor e de instalaçãoaguda ou subaguda, ocorrendo usualmente dos 12aos 30 anos de idade. As alterações típicas dessasíndrome, na fase aguda, incluem telangiectasias aoredor da papila óptica e edema das fibras nervosasao redor do disco óptico ao exame oftalmológico.Entretanto, desde o advento dos testes genéticos ficouclaro que essas alterações retinianas não estãopresentes em todos os casos. Embora mais de 12mutações do DNAmt estejam associadas a LHON,somente três são consideradas capazes de causar ossintomas, mesmo na ausência de mutações adicionaissinérgicas, e respondem por aproximadamente 80%dos casos de LHON. Embora a apresentação clínicadesses pacientes seja similar, a probabilidade de algunspacientes virem a melhorar parcialmente se mostradiferente em cada uma dessas mutações. A mutaçãomais comum da LHON é a A11778G, que modificaum gene de uma das subunidades protéicas doComplexo I da cadeia respiratória (ND4). Essamutação causa troca do aminoácido arginina porhistidina na posição 340 da cadeia polipeptídicacodificada por esse gene. Uma vez que a cegueiraocorra, a recuperação da visão é incomum, pois ocor-re em apenas em 5% a 8% dos casos. Uma caracte-rística importante nesses pacientes é que 50% a 80%dos homens tornam-se cegos, enquanto apenas 8%a 32% das mulheres cursam com tal perda. A segundamutação mais comum é a G3460A, que promove umatroca do aminoácido alanina por treonina na posição52 da cadeia polipeptídica codificada pelo gene ND1.Nesse caso, também os homens são mais afetados,mas 22% dos pacientes podem recuperar a visão. Aterceira mutação mais freqüente é a T14484C, quepromove a mudança do aminoácido metionina naproteína codificada pelo gene ND6. Essa mutação éconsiderada a mais benigna e cerca de 40% dospacientes recuperam parcialmente a visão.


64

Herança mendeliana (DNA nuclear)

As doenças mitocondriais de herança mendelianaconsistem em um capítulo relativamente recente dagenética mitocondrial. Podem ser categorizadascomo:a) defeitos em genes codificadores de proteínas

estruturais da mitocôndria (não discutidos nessarevisão);

b) defeitos diretos em genes codificadores de enzimasda cadeia respiratória;

c) defeitos em genes codificadores necessários paraa montagem ou a importação de proteínas mitocon-driais;

d) defeitos na sinalização intergenômica.Até o momento, os defeitos do DNA nuclear clas-

sificados nos itens b e c afetam sempre direta ouindiretamente enzimas do complexo protéico dosistema de fosforilação oxidativa da mitocôndria.Embora todos os componentes da cadeia respiratóriatenham subunidades codificadas pelo DNA nuclear,apenas mutações patogênicas dos Complexos I, II eIV foram identificadas. Nenhuma evidência emmutações nos Complexos III e V foi encontrada.

Complexo IÉ o maior complexo enzimático da cadeia respi-

ratória e compreende pelo menos 42 subunidadesdiferentes, das quais apenas 7 são codificadas peloDNAmt. Talvez por isso uma deficiência isolada doComplexo I apareça como uma das causas maisfreqüentes de encefalopatia mitocondrial10.

Pacientes com deficiências no Complexo I usual-mente apresentam a doença de Leigh como principalmanifestação clínica com 40% a 50% dos casos,tendo uma miocardiopatia associada11. Uma acidoseláctica neonatal é também muito comum. Freqüen-temente, os sintomas aparecem já ao nascimento ouna primeira infância. Uma característica importantenas deficiências desse complexo, derivadas de mu-tações no DNA nuclear, é que raramente existe umenvolvimento cardíaco. Apenas um caso foi descritocom evidência de uma cardiopatia hipertrófica12, semRRFs na biópsia muscular. Apesar de a deficiênciado Complexo I ser relativamente freqüente, mutaçõespatogênicas foram encontradas em apenas 4 das 35subunidades codificadas pelo DNA nuclear.

Outros genes envolvidos com deficiências fun-cionais do Complexo I são:1) mutações de ponto no gene da flavoproteína

NDUFV113, que causa uma leucodistrofia fatalcom epilepsia mioclônica;

2) mutação de ponto nos genes de proteínas hidrofó-bicas NDUFS714 e NDUFS812, causando doençade Leigh;

3) uma duplicação de 5 pares de base no gene deuma proteína ligada ao complexo enxofre-ferroNDUFS415, causando doença de Leigh.

Complexo IIMutações de genes nucleares do Complexo II

manifestam-se clinicamente de maneira muito diversa,incluindo os seguintes fenótipos:1) SKS16;2) fraqueza muscular17;3) cardiomiopatia hipertrófica18;4) doença de Leigh19;5) atrofia óptica com ataxia cerebelar20;6) paraganglioma hereditário21.

Até o momento, apenas três mutações patogênicasdo Complexo II foram observadas. A primeira foidescrita no gene que codifica a subunidade FP ousuccinato desidrogenase A22, convertendo um aminoá-cido arginina na posição 544 da cadeia protéica portriptofano. Uma segunda e uma terceira mutações foramencontradas em um mesmo gene modificando a cadeiapolipeptídica na posição 1, convertendo metionina porleucina e, na posição 52423, convertendo alanina porvalina. Mutações no gene da succinato desidrogenaseD (cromossomo 11) também foram identificadas empacientes com paraganglioma hereditário, que écaracterizado pelo desenvolvimento de tumoresvasculares benignos no pescoço e na cabeça, maiscomumente na carótida. Essas foram as primeirasmutações em genes da cadeia respiratória que esta-belecem uma relação causal direta com uma transfor-mação neoplásica21.

Complexo IVApesar de deficiências isoladas no Complexo IV

já terem sido descritas, nenhuma mutação nos genesnucleares das subunidades que o formam foi encon-trada até o momento (apenas mutações patogênicasdos genes codificados pelo DNAmt)24. Entretanto,três mutações em genes nucleares que codificam pro-teínas não relacionadas diretamente a uma dassubunidades deste Complexo, mas requeridas para asua montagem e seu funcionamento, têm sido recen-temente associadas a encefalomiopatias com defi-ciências da COX. Estas proteínas são a SURF125,a SCO226 e a COX-1027.

A SURF1 é uma proteína importada pela mito-côndria, necessária para a montagem do Complexo



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IV propriamente dito, mas de função desconhecida.Mutações na SURF1 têm sido confirmadas por muitosgrupos e são associadas a doença de Leigh.

A SCO2 é necessária para a inserção de cobre nassubunidades 1 e 2 da COX. Mutações na SCO2 sãoassociadas com cardiomiopatia hipertrófica e ence-falomiopatia já notadas logo após o nascimento. Criançasafetadas apresentam dificuldades respiratórias, acidosemetabólica e morrem no primeiro ano de vida. Estudoshistoquímicos mostram que a deficiência de COX nomúsculo de pacientes com a mutação SCO2 é maisgrave que com a mutação SURF1. Achados neuropato-lógicos em familiares com mutação no gene para SCO2incluem, ainda, heterotopia, gliose, atrofia e proliferaçãode vasos capilares. Até o momento, foram descritoscinco tipos de mutações para o gene SCO2.

A COX-10 codifica uma proteína que é a precur-sora imediata do grupo prostético da subunidadeCOX-1. Pacientes homozigotos nessa mutação noexon 4 da COX-10 convertem asparagina em lisinana posição 204 da proteína. Os sintomas apresen-tados por esses pacientes incluem: hipotonia, ataxia,miopatia e convulsões. O estudo bioquímico mostrauma redução na atividade da COX no músculo, noslinfócitos e nos fibroblastos. A análise por WesternBlot evidencia uma total ausência de COX-2 commoderada redução dos níveis de COX-3, 4c.

Complexo VAté o momento, nenhuma mutação patogênica foi

encontrada no DNA nuclear afetando o Complexo V,muito embora mutações codificadas pelos genes doDNAmt foram associadas em artigo de DiMauro eAndreu28 com doenças humanas. Uma possívelcandidata em apresentar uma mutação no ComplexoV dos genes do DNA nuclear é a doença de Luft, jádescrita anteriormente.

Coenzima Q10 (CoQ10)Apesar de não fazer parte de nenhum dos com-

plexos da cadeia respiratória, é uma molécula móvelque participa no transporte de elétrons como seureceptor, provindos dos Complexos I e II e os transfe-rindo para o Complexo III. Defeitos parciais (20% a30%) da CoQ10 estão associados com a SKS e váriasmiopatias29,30,31,32,33. A fraqueza muscular geralmenteé pequena e episódios de mioglobinúria podem serinduzidos com exercício, febre ou convulsões. Obser-va-se uma diminuição da atividade dos Complexos Ie II ou I e III (todos os quais requerem a CoQ10) naanálise bioquímica. A biópsia muscular mostra RRFse inclusões lipídicas. Nenhuma mutação para tal

defeito foi descrita. Entretanto, a identificação dessespacientes é de extrema importância, uma vez que aadministração da CoQ10 provê a melhora acentuadados sintomas e do prognóstico no paciente.

Defeitos na comunicação intergenômicaBasicamente dois defeitos na sinalização interge-

nômica (comunicação entre o núcleo e a mitocôndria)foram descritos: a) deleções múltiplas (presença dedeleções de diversos tamanhos em um mesmo tecido);b) depleção do DNAmt (diminuição na quantidade deDNAmt sem qualquer alteração na sua seqüência).

Deleções múltiplas do DNAmtA forma mais freqüente de deleções múltiplas é a

oftalmoplegia externa progressiva de herança autos-sômica dominante (OEP-AD). Manifesta-se princi-palmente com oftalmoplegia externa e ptose, de iníciona idade adulta. Outras manifestações clínicas in-cluem: disfagia, disfonia, fraqueza na musculaturaapendicular e facial, catarata, intolerância ao exer-cício, cardiomiopatia, hipogonadismo, neuropatiaperiférica, ataxia, tremor, rabdomiólise e acidoseláctica. Apresentam RRF e fibras COX-negativas àbiópsia muscular. Recentemente, descobriu-se quemutações no gene para ANT1 (adenina nucleotidetranslocator) podem levar a quadro de OEP-AD34.ANT é uma translocadora do nucleotídeo adenina.As translocases são importantes para a passagem demetabólitos através da membrana mitocondrial in-terna. Três cromossomos têm sido identificados naOEP-AD: 10q24, 3q14.1-21.2 e 4q34-35.

Deleções múltiplas também podem ser encontradassob herança autossômica recessiva, mas em síndromescom comprometimento mais multissistêmico como aoftalmoplegia-cardiomiopatia autossômica recessiva(ARCO), ataxia sensitiva, neuropatia, disartria eoftalmoplegia (SANDO) e encefalomiopatia neuro-gastrointestinal mitocondrial (MNGIE). Apesar daheterogeneidade dessas doenças, os músculos extra-oculares são consistentemente afetados. Em 1997,mutações no gene para timidina fosforilase foramidentificadas como alterações responsáveis porMNGIE35. Até o momento, foram identificadas 16mutações. Normalmente, a timidina fosforilase contribuipara manter o nível sérico da timidina. Mutações nessegene levam à perda dessa função em leucócitos perifé-ricos e acredita-se que o desbalanço no pool dedeoxinucleotídeos acarretaria a depleção e as deleçõesmúltiplas. O diagnóstico de MNGIE é feito pelo achadode seis características: a) oftalmoplegia externa progres-siva; b) dismotilidade gastrointestinal severa; c)caquexia; d) neuropatia periférica, e) leucoencefalopatia



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Tabela 1 Principais manifestações clínicas das doenças mitocondriais

Tecidos Sinais/sintomasSistema nervoso central Convulsões

AtaxiaMiocloniaRetardo psicomotorRegressão psicomotoraHemiparesia/hemianopsiaSíndrome enxaquecosaDistoniaPerda auditiva neurossensorial

Nervos periféricos Neuropatia periféricaMuscular Fraqueza/intolerância ao exercício

OftalmoplegiaPtose

Oftalmológico Retinopatia pigmentarAtrofia ópticaCatarata

Hematopoiético Anemia sideroblásticaEndócrino Diabetes mellitus

Baixa estaturaHipoparatiroidismo

Cardíaco Bloqueio de conduçãoCardiomiopatia

Gastrointestinal Disfunção pancreática exócrinaPseudo-obstrução intestinal

Renal Síndrome de FanconiLaboratorial Acidose láctica

Biópsia muscular com ragged red fibres (RRF)

difusa; f) evidência de disfunção mitocondrial(histológica, bioquímica ou genética). Inicia-se por voltados 18 anos de idade e as manifestações gastrointestinaissão as características predominantes e frequëntementedebilitantes. A biópsia muscular revela alteraçõesneurogênicas, RRF e fibras COX-negativas. Outradoença autossômica recessiva ligada ao cromossomo4p16, que em uma pequena porcentagem dos casosexibe múltiplas deleções do DNAmt, é a síndrome deWolfram, caracterizada por diabetes insipidus, diabetesmellitus, atrofia óptica e surdez.

Depleção do DNAmtO quadro de depleção do DNAmt pode ser herdado

ou aparecer secundariamente, como pelo uso de AZT,ddC ou ddl. A forma herdada é transmitida sob herançaautossômica recessiva e manifesta-se por fraqueza,hipotonia e atraso no desenvolvimento. A apresentaçãoclínica é heterogênea, muitas crianças apresentamsomente miopatia, outras, somente hepatopatia ealgumas, envolvimento multissistêmico (coração,cérebro e rim). A evolução é grave e quase sempre

fatal36. A depleção do DNAmt pode ser causada porproblemas na replicação do DNAmt, provocandodiminuição na quantidade do DNAmt na célula e, conse-qüentemente, levando à disfunção mitocondrial pordéficit na síntese de proteínas mitocondriais. Até omomento, não foi descoberto o gene envolvido para aforma herdada de depleção. A síndrome de MNGIEpode aparecer também com o fenótipo de uma depleçãodo DNAmt, além das deleções múltiplas. O tratamentocom AZT ou análogos pode produzir uma miopatiacom proliferação mitocondrial, mas é reversível coma retirada da droga. O AZT bloqueia a replicação doDNAmt pela ação na DNA polimerase gama.

Outros aspectos

A apresentação clínica das doenças mitocondriaisé muito diversa e pode se manifestar simplesmentecomo uma intolerância ao exercício e até comodoenças multissistêmicas acometendo o sistemanervoso central e periférico e os sistemas endócrino,hematopoiético, gastrointestinal, óptico, etc. (Tabela



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1)29. De uma maneira genérica, o diagnóstico deveser suspeitado em qualquer paciente com uma doençamultissistêmica que particularmente envolva tecidoscom alta demanda de energia, como o cérebro, ocoração e os músculos. Uma característica dasdoenças mitocondriais (embora não obrigatória) éevidenciar sinais de proliferação mitocondrialanormal (RRF), observamos a biópsia muscular.Essas fibras geralmente apresentam deficiência dacitocromo-c oxidase (COX) – Complexo IV, de-monstrada pela histoquímica. A análise imunois-toquímica dos tecidos afetados e a avaliação gené-tico-molecular auxiliam e confirmam o diagnóstico,mas a pesquisa das mutações específicas deve serdirecionada pela apresentação clínica de cada pa-ciente, devido ao grande número de mutações encon-tradas nessas doenças.

É interessante notar que deficiências na cadeiarespiratória também foram vistas na doença deParkinson37, na doença de Huntington38 e na doençade Alzheimer39. A correlação entre esses achados e aimportância de possíveis alterações primárias quepossam ocorrer nos genes e nas proteínas da cadeiarespiratória, para a fisiopatologia dessas doenças,ainda necessitam de novos esclarecimentos.

Outro ponto importante que tem sido pesquisadoé a relação entre a apoptose e a mitocôndria. A apop-tose é de fundamental importância na embriogêneseem processos neurodegenerativos em diversas fun-ções fisiológicas. Inúmeras proteínas regulatórias daapoptose exercem sua ação pela indução de mega-poros na membrana externa e interna da mitocôndria.O uso de drogas, como a ciclosporina, tem a capa-cidade de fechar esses megaporos e prevenir aapoptose40. Essas recentes descobertas têm colocadoa mitocôndria como uma via crítica para o desenca-deamento da morte celular programada. O enve-lhecimento também é outro foco de pesquisa, porquetem se relacionado à mitocôndria, pois alteraçõesbioquímicas e rearranjos do DNAmt também sãoencontrados em tecidos de idosos41.

Conclusões

O entendimento do funcionamento da mito-côndria e suas peculiaridades genéticas aumentouconsideravelmente, auxiliando a compreensão deinúmeras doenças aparentemente tão distintas,unificando-as sob um prisma genético e fisiopa-tológico comum. Apesar de, até o momento, nãoexistir tratamento específico efetivo para as doençasmitocondriais (com exceção da deficiência CoQ10),

seu entendimento genotípico tem sido de funda-mental importância para podermos avaliar oprognóstico (como no caso da LHON). O seqüen-ciamento do DNA humano, bem como o desenvol-vimento de modelos experimentais para as doençasmitocondriais, permite prever que um grande avançono entendimento da fisiopatologia dessas doençasocorrerá nos próximos anos.

Além disso, a pesquisa das doenças mitocondriaisparece extrapolar o estigma de ser uma pesquisavoltada ao entendimento de doenças raras, uma vezque a mitocôndria tem sido ligada ao processo deapoptose, neurodegeneração e envelhecimento. Issotem atraído a atenção de pesquisadores de diferentesáreas na esperança de que a mitocôndria possa seralvo de drogas que tenham a capacidade de alterar asobrevivência das células, bem como de modificar ocurso de doenças neurodegenerativas.

SUMMARY

Mitocondrial disordersMitocondrial disorders are a relatively recent

chapter in the study of human diseases and unders-tanding the physiopathological implications requires agenetic approach of each patient. The correct functionof mitocondria depends on the interaction of 2genomes, nuclear and mitocondrial. In this review weoffer an introduction on mitocondrial genetics, currentclassification of mitocondrial diseases and briefdescription of clinical aspects.

Keywords

Mitochondria, cytochrome-c oxidase, mitochon-drial DNA, mitochondrial disease.

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Endereço para correspondência:Dra. Célia Harumi TenganEdifício Acadêmico Horácio Kneese de MelloUnifesp – EPMR. Pedro de Toledo, 781 – 7o andarCEP 04039-032 – São Paulo, SP



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ARTIGO


Radicais Livres e Neurodegeneração. Entendimento Fisiológico:Base para Nova Terapia?Weyler Galvão Pôrto1

RESUMORadicais livres (RL) são toda e qualquer substância capaz de vida independente e que contém um ou mais elétrons não-emparelhados. RL são implicados como agentes causais e/ou conseqüência de atividades patológicas. Os seres humanosconstantemente formam radicais livres e outras espécies reativas do oxigênio por meio de síntese deliberada e tambémpor efeito colateral de reações químicas adversas. Eles são removidos por agentes de defesa antioxidantes enzimáticose não-enzimáticos. Quando essas defesas são inadequadas, ocorre estresse oxidativo que pode danificar substratosorgânicos. Em menor proporção, o estresse oxidativo causa certas condições clínicas. No entanto, é mais comumque o estresse oxidativo seja uma conseqüência de patologias. Atualmente, acredita-se que determinadas patologiasneurodegenerativas, em sua gênese, têm ligação direta com a atividade de radicais livres. Entre elas se encontram adoença de Alzheimer, a doença de Parkinson, a doença de Huntington, a esclerose lateral amiotrófica, a esquizofrenia,a degeneração de gânglios da base, a atrofia sistêmica múltipla e a degeneração supranuclear progressiva. Oentendimento adequado sobre os radicais livres é mister para a manipulação adequada destes como possível fontede futuros medicamentos.Unitermos: Radicais livres, neurodegeneração, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington,esclerose lateral amiotrófica, síndrome de Down, esquizofrenia.

1 Pós-graduando, nível doutorado, do Departamento de Psicobiologia de Escola Paulista de Medicina – Unifesp.

O que são?1,2,3

Toda espécie capaz de existência independente eque contém um ou mais elétrons não-emparelhadosé denominada radical livre. Exemplos: superó-xido (O2

.-), radical hidroxila (.OH) e óxido nítrico(.NO). Podem-se citar, em adição, espécies reativasdo oxigênio não-radicais (sem elétrons emparelhados),oriundas do metabolismo do oxigênio, como peróxidode hidrogênio (H2O2), singlet oxigênio (1∆g), ácidohipocloroso (HOCl) e ozônio (O3). Outros radicaislivres de menos interesse incluem radicais sulfúricoscentrais e os radicais com carbono central.

Radicais livres podem ser formados a partir daclivagem de uma ligação covalente entre dois átomosquando cada átomo recebe um elétron cada:

A:B A.+B.

Ou por reações de transferência de elétrons:A:B. A+B-.

Uma vez formado o radical, ele pode reagir commoléculas, radicais ou não-radicais, em larga escala.Um radical pode doar ou remover um elétron, ousimplesmente adicionar-se a um não-radical, caracte-rizando uma reação em cadeia como a peroxidaçãode lipídeos ou lesão do DNA.

Um radical pode reagir com outro radical combi-nando seus elétrons desemparelhados e formar umaligação covalente. Dois radicais podem, no entanto,desaparecer ou mesmo causar muito mais espéciesdanosas:

O2.- + .NO ONNO-

Sob condições fisiológicas, o peroxidonitrito decom-põe-se rapidamente em um grande número de subs-

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Radicais Livres e Neurodegeneração. Entendimento Fisiológico: Base para Nova Terapia?

tâncias tóxicas que incluem o íon nitrônio (NO2+), o

dióxido de nitrogênio (NO2) e o .OH. Per se, operoxinitrito é um importante mediador de ações oxi-dativas, oxidando diretamente uma grande variedadede substratos orgânicos, incluindo lipídeos, proteínas,grupos não-protéicos SH, ferro, enxofre e zinco. Napresença de metais catalisadores de reações oxidativas(Fe3+, Cu2+), o peroxinitrito pode formar produtosintermediários como íons ferro nitrônio símile, osquais agirão sobre resíduos de tirosina em proteínas.Essa ação sobre tirosina pode bloquear a transduçãopor atividade fosforilativa e também ativar proteínasantigênicas.

Metais de transição

O potencial de causar danos em substratos bioló-gicos por ação de O2.- ou H2O2 não é devido somentea suas ações diretas nesses substratos, mas a subse-qüentes formações de mais substâncias reativas .OH.A formação de .OH é, no entanto, altamente depen-dente da ação de metais de transição. Metais detransição têm fraca ligação atômica e podem influen-ciar mudanças no estado de oxidação dos substratos.Vários metais de transição podem reagir diretamentecom H2O2 para formar .OH. A quebra de H2O2 poração de íon ferroso é conhecida como reação deFenton:

Fe2++H2O2 → complexo intermediário → .OH+OH-+Fe3+

Fe3+ pode também reagir mais com H2O2, emboracom velocidade de reação muito reduzida. Agentesredutores como glutatione e ascorbato ou superóxidopodem, no entanto, estimular reação de Fenton. Areação de H2O2 com cobre é também conhecida e éfonte produtora de radicais livres mais poderosa doque o próprio ferro.

Fontes de radicais livres

Quatro fontes parecem ser responsáveis pela pro-dução da grande maioria dos radicais livres conhe-cidos:1) elétrons oriundos da cadeia respiratória mitocon-

drial envolvendo complexo coenzima NADH Qredutase e outras formas reduzidas de coenzimaQ. Cerca de 1012 moléculas de O2 são proces-sadas por cada célula de rato diariamente, e areação de moléculas de oxigênio parcialmentereduzidas é, aproximadamente, de 2%, culmi-nando com a produção de 2x101

2O2 e H2O2 porcélula por dia.

2) escape de elétrons oriundos do citocromo P-450 ecitocromo b5 no retículo endoplasmático. P-450pode também metabolizar toxinas que, por sua vez,podem reagir com oxigênio, originando maisradicais livres;

3) células fagocitárias destroem bactérias ou vírusde células infectadas por atividade de óxido nítrico,superóxido ou peróxido de hidrogênio. Infecçõescrônicas podem perpetuar grandes aumentos naprodução de radicais livres;

4) peroxisomas, quando degradando tecido lipídicoou outras moléculas, produzem H2O2 como pro-duto intermediário.Certo volume de O2 produzido parece ser um

“acidente” químico causado por reações de auto-oxi-dação das catecolaminas, gliceraldeído, formas redu-zidas de riboflavina e derivados de FMN e FAD ou pordecomposição de oxiemoglobina. H2O2 é produzidocomo um componente intermediário normal da atividadede várias enzimas, especialmente expressadas nocérebro (MAO, tirosina hidroxilase, L-amino oxidase).

Três fontes exógenas podem ainda aumentar signi-ficativamente a produção de radicais livres. São assubstâncias redox-cycling como paraquat, diquat,alloxan, e doxurobicina, química oriunda da queimade cigarro e da radiação ionizante.

Mecanismos da lesão oxidativa

Radicais livres produzidos em volume suficientepara ativar mecanismos de defesa contra o estresseoxidativo conseqüente e/ou concomitantementepodem culminar em distúrbios metabólicos e celu-lares, incluindo quebra da fita de DNA (com fre-qüência, um efeito precoce), aumento de Ca2+ livreintracelular, lesão do mecanismo de transporte iônicode membrana ou outras proteínas específicas, oxi-dação de resíduos de cisteína, proteínas citoplas-máticas e peroxidação de lipídeos.

Um extenso número de diferentes lesões podeocorrer no DNA devido à ação de radicais livres,especialmente .OH. Essas podem ser quebra de“braço” (simples ou duplos) de DNA, oxidação deresíduos de carboidratos e extensa modificação detodas as quatro bases. Timina é convertida em timinaglicol e 5-hidroximetiluracil (excretado em urinahumana e pode ser usado como índice de quanto oDNA está sendo atacado por radicais livres); 8-hidroxi-2-desoxiguanosina é outro produto de lesãodo DNA, formado pelo ataque de .OH sobre guaninado DNA. Como resultado, a atividade de glicosilase é

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perdida, o que leva a um aumento apreciável na taxade mutação espontânea. Têm-se, em média, por voltade 10.000 ataques ao DNA/célula/dia em humanos,os quais são abortados por DNA repair system, o quetende a se acumular com o processo de envelhe-cimento. O DNA de mitocôndrias (mtDNA) é particu-larmente suscetível ao ataque de radicais livres;mtDNA, quando comparado ao DNA nuclear,apresenta uma tendência de lesão 10 vezes maior emcérebros humanos. A vulnerabilidade apresentada pelomtDNA é consistente com sua proximidade à cadeiarespiratória mitocondrial e seu contínuo fluxo deespécies reativas do oxigênio, falta de proteção dadapelas histonas e mecanismos reparadores eficientes.

Lípide-peroxidação é uma modificação em ácidosgraxos poliinsaturados por oxidação não-enzimática(PUFA), os quais são elementos constitucionais demembranas celulares. Entre as espécies reativas ca-pazes de iniciar peroxidação de PUFA, encontram-se.OH, NO2

. e CCl3O2.. Esses radicais são capazes de

subtrair hidrogênio das cadeias de PUFA para formarespécies reativas lipídicas ou radical lipídico (L.).Radicais lipídicos são estabilizados depois dereestruturação molecular e, nessa forma, estes tendema se combinar com oxigênio, produzindo radicalperoxil (LOO.). O radical peroxil produzido temsuficiente potencial oxidativo para atacar o hidrogêniode cadeias adjacentes de PUFA, formando peróxidoslipídicos (LOOH) e novos radicais lipídicos, além deperpetuar a reação oxidativa. Ferro e cobre sãoconhecidos como aceleradores da decomposição deperóxidos lipídicos. A reação química que ocorre noslipídios leva a uma infinidade de produtos finais,incluindo hidrocarbonatados e aldeídos que facilitaramintra e intermoleculares cross-links entre diferentesproteínas. Em geral, lesão a lipídios e proteínas demembrana celular, aqui no caso neuronal, resultaráem um decréscimo de fluidez membranal, nainativação de enzimas metabólicas chave comoNa+K+ATPase e na intensificação da perda de potencialde membrana e homeostase iônica, como é o casodo Ca2+. Cálcio livre intracelular aumentado émediador da estimulação de fosfolipase A2, e asubseqüente liberação de ácido araquidônico leva àintensa geração de radicais livres. Despolarizaçãoaumenta o consumo de ATP pela Na+K+ATPase, o qualaumenta a fosforilação oxidativa e intensifica aprodução de superóxido (O2.-).

Sistemas antioxidantes de defesa

No intuito de manter a integridade celular contraataques de radicais livres, os organismos desenvol-

veram sistemas de defesa denominados antioxidantes,como os que serão citados:a) sistema enzimático: antioxidantes preventivos que

estão envolvidos em um mecanismo de proteçãocontra iniciação de reações dos radicais livres. Entreestes temos: superóxido desmutase, catalase, Se-dependente glutationa peroxidase (GPX), fosfoli-pídeo hidroxiperoxidase glutationa peroxidase(PHGPX) e Se-independente glutationa peroxidase(citosólica e microssomal glutationa transferase).A defesa primária contra superóxido é dada pela

superóxido desmutase (SOD), a qual eficientementecatalisa a conversão de dois O2

.- em H2O2 e O2. Existemtrês diferentes formas de SOD: citosólica Cu/ZnSOD,mitocondrial MnSOD e uma forma de alto peso molecularem fluidos extracelulares. H2O2 formado por desmuta-ção de O2

.- ou gerado por atividade enzimática éantioxidado por uma cooperação de catalase e GPX. Aação de catalase decompõe H2O2 em H2O e O2:

2H2O2 → 2H2O+O2

GPX catalisa a oxidação de glutationa (GSH) emGSSG, clivando peróxido de hidrogênio:

H2O2+2GSH → GSSG+2H2OAs razões matemáticas entre GSH reduzida sobre

oxidada em células normais são mantidas altas,reduzindo-se GSSG em GSH em uma reação de volta.Isso é obtido por ação de enzimas glutationa redutase,a qual catalisa a reação:

GSSG+NADPH+H+ → 2GSH+NADP+

Em adição, visando eliminar H2O2, GPX tambémparticipa das reações em cadeia, que visam desin-toxicação de radicais lípide-peroxil.b) sistema não-enzimático: estão envolvidos na

proteção contra propagação de reações oxidativasem cadeia. São incluídos aqui: lipofílico α-toco-ferol e coenzima Q reduzida (ubiquinol) e gluta-tiona hidrofílico, ascorbato e ácido úrico. Proteçãotambém é dada por seqüestração de íons metálicose proteínas carreadores, tipo hemopexina e hapt-globulina (heme-livre e heme-proteínas).A reação em cadeia envolvida na lípide-peroxidação

é bloqueada pelo α-tocoferol, doando seu átomo dehidrogênio para LOO. para formar radical α-tocoferol,o qual é menos reativo e pode ser reduzido de voltapara α-tocoferol por um grande número de com-postos biológicos, incluindo ascorbato, GSH e ubi-quinois. Ascorbato também remove um grande nú-mero de radicais livres, reagindo não cataliticamentee diretamente com O2

.-, .OH, LOO., e GSH reage comH2O2, O2 e OH e também contribui para metabolismoxenobiótico e preservação de ascorbato.

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Ferro e cobre estão envolvidos na geração de espé-cies reativas temerárias, oriundas de espécies menosreativas. Elementos que carreiam esses íons comoferritina, transferrina, lactoferrina, ceruloplasmina,albumina, entre outros, podem ser consideradospertencentes a um mecanismo de defesa antioxidantenão-enzimático. Ceruloplasmina é de especial inte-resse, pois ela se liga ao cobre, impedindo sua ativi-dade como catalisador de reações e também funcionacomo uma ferroxidase para íon ferroso. Mutaçõesno gene que codifica a ceruloplasmina resultam emaparecimento tardio de neurodegeneração associadocom acúmulo de ferro nos gânglios da base.c) Mecanismos de reparo: incluem sistema reparador

de DNA e sistema reparador de proteínas lesadas.As enzimas envolvidas na reparação de DNA sãoDNA-glicosilase, DNA AP endonuclease, DNA-ligase. Agem por excisão ou por recombinação.Em adição, a ativação de polissintase (ADP-ribose)promove também reparação de DNA. No entanto,seu excesso levará a um mecanismo de resposta,o suicídio celular, com extensa lesão ao DNA.Sistemas proteolíticos, que reconhecem proteínaslesadas, estão presentes tanto em citosol quantoem mitocôndria de células de mamíferos.

Doenças neurodegenerativas associadas ao estresseoxidativo4,5,6,7,8,9,10

Sob condições fisiológicas normais, existe umequilíbrio entre a formação de espécies reativas deoxigênio e sua eliminação pelo sistema oxidante.Quando há um desequilíbrio entre produção e elimi-nação com tendência para predomínio de produção,diz-se que existe o estresse oxidativo. Esse acontececomo resultado do mecanismo de proteção defei-tuoso, aumento anormal da geração de espécies rea-tivas ou ambos, ou mesmo como resultado de lesãoradical direta, possivelmente de origem ambiental.

Certas características do cérebro o fazem particu-larmente vulnerável ao estresse oxidativo. O consumode oxigênio pelo cérebro representa 20% do total deO2 consumido em repouso por um indivíduo adulto.Mitocôndrias são encontradas em corpos celularesneuronais, mas também em dendritos, axônios ebotões sinápticos. As membranas celulares sãoparticularmente ricas em cadeias laterais de PUFA.Existe pouca catalase em substância cinzenta e brancae moderadas quantidades de GPX e GSH. Emcontraste, Cu-ZnSOD tem relativamente alta expres-são em neurônios (principalmente em neuromelanina- substância negra e neurônios motores), fazendo

parte de 0,1% a 1% da quantidade total de proteínasolúvel. Algumas áreas, como globo pálido e subs-tância negra, são ricas em ferro. Transferrina emlíquido cefalorraquiano é saturado com ferro. Umgrande número de enzimas expressadas no cérebroproduz peróxido de hidrogênio como produto de suaatividade metabólica e, também, este é gerado poroxidação do ascorbato e catecolaminas. NO é formadonos neurônios como resultado do fluxo de Ca2+

associado com a ativação do receptor NMDA. Cálciointraneural elevado pode também ativar a produçãode superóxido por xantina oxidase.

Doenças como a de Alzheimer, esquizofrenia,esclerose lateral amiotrófica, Parkinson, Huntingtone outras doenças degenerativas dos gânglios da base,atrofia sistêmica múltipla e degeneração supranuclearprogressiva são teorizadas tendo a atividade dosradicais livres como mediadores. Alguns achados,como os que serão citados abaixo, corroboram coma idéia de que o estresse oxidativo, aqui, está envolvi-do como possível agente causal.

Doença de Parkinson2,3

Marcadores do estresse oxidativo como 8-hidroxi-2-desoxiguanosina e lípide-peroxidação estão aumen-tados no sistema nigroestriatal de pacientes comdoença de Parkinson (DP). Embora o ferro total estejaaumentado na substância negra desses pacientes, osníveis de ferritina podem estar normais ou, em algunscasos, diminuídos. Componentes antioxidantes emcélulas da substância negra estão alterados: GSH estáabaixo do normal, concentrações de Cu-ZnSOD e deMnSOD estão acima do normal. Interessante observarque as enzimas envolvidas na síntese de GSH nãoestão mais ativadas do que o normal. No entanto, aatividade da γ-glutamiltranspeptidase, enzima que éresponsável pela degradação do excesso e potencial-mente tóxico GSSG, está dobrada em quantidade. Umadiminuição na atividade no Complexo I da cadeia res-piratória mitocondrial é observada. Esse defeito ésimilar àquele observado em parkinsonismo induzidopor MPTP/MPP+. Nenhum desses dados indica comprecisão se o estresse oxidativo é evento primário ousecundário em células nigrais. No entanto, é possívelque a progressão da doença seja uma conseqüênciadas lesões contínuas a elementos neuronais causadospor radicais livres.

Esquizofrenia11,12

Estudos têm demonstrado que atividades periféricasde enzimas antioxidantes, bem como outros índices de

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lípide-peroxidação em plasma, hemácias e líquidocefalorraquiano, podem estar anormais em pacientesesquizofrênicos. Questiona-se se os achados sãoresultado da patologia primária ou do tratamento comneurolépticos. Por outro lado, acredita-se que a ativi-dade enzimática antioxidante esteja associada ao àdeterioração escolar, observado desde a infância atéa adolescência. Acredita-se, ainda, que a desregulaçãometabólica dos radicais livres, também relacionada àatividade antioxidante alterada, associa-se a discinesiatardia, sintomas negativos, sinais neurológicos epobre função pré-morbidade, bem como anormalida-des tomográficas. Aqui também estudos elucidativossobre o papel exercido pelos radicais livres/antio-xidantes e pelo tratamento de esquizofrenia requeremsistemática investigação.

Esclerose lateral amiotrófica ou doença doneurônio motor2,3,13,14

A evidência mais convincente da atividade dasespécies reativas do oxigênio na patogênese daneurodegeneração tem vindo da ligação da escleroselateral amiotrófica familiar (ELAF) com defeitos nogene SOD1, responsável pela codificação de Cu-ZnSOD ou SOD citoplasmática. Têm sido descritas44 diferentes mutações heterozigóticas e 1 homozi-gótica em mais de 110 famílias. Atividade SOD1enzimática em pacientes portadores de ELAF mostradiminuição dessa em torno de 25% a 80% quandocomparada a indivíduos normais, em hemácias,linfoblastos e células neuronais. Cu-ZnSOD é homo-dímero, e espera-se que mutações heterozigóticascausem 50% de redução em atividade enzimática.Em alguns casos, o dímero mutante pode ser respon-sável por um efeito dominante negativo na atividadee na longevidade da subunidade wild-type. Noentanto, a atividade de Cu-ZnSOD em hemácias depacientes com ELAF homozigóticos e mutaçãoAsp90Ala é essencialmente normal. A atividadeespecífica da enzima é também totalmente mantidaem células COS-1 com gene SOD1 humano carre-gando mutação Gly37Arg. Quando a mesma mutaçãoé introduzida em camundongos transgênicos, osanimais desenvolvem características clínicas deELA, com níveis de SOD1 em medula espinhalaumentada de 9 a 14 vezes. No entanto, camun-dongos expressando o gene humano SOD1 wild-type apresentaram valores similares de Cu-ZnSOD,porém sem sinais clínicos. Camundongos transgê-nicos expressando outros SOD1 mutantes, humanosou muridae, também desenvolvem degeneração doneurônio-motor e podem apresentar níveis de Cu-

ZnSOD normal ou aumentado no cérebro. Superex-pressão do gene SOD1 humano causa estresseoxidativo e conseqüente lesão neuronal para, final-mente, levar a mudanças degenerativas vistas nasíndrome de Down. No entanto, não está claro porque camundongos transgênicos, expressando SOD1normal em nível similar dos camundongos com ELAFlike, não apresentaram nenhuma mudança degene-rativa mesmo após dois anos de estudos. Omecanismo pelo qual a expressão de SOD1 mutanteleva à perda de neurônio motor em camundongostransgênicos é desconhecida, mas é pouco provávelenvolver inadequado manejo do superóxido. Éprovável que enzimas mutantes possam precipitar,formando agregados citoplasmáticos tóxicos devidoa suas mudanças na conformação e meia-vida maiscurta, facilitando, assim, lesões protéicas porperoxinitrito ou falha no acoplamento de cobre,inibido por potentes resíduos tóxicos formados.

Síndrome de Down15,16

Alterações genéticas dentro da região 21q22 apre-sentam importante papel na patogenia da síndromede Down. SOD1 é um gene que aqui é afetado,duplicado e superexpressado. Algumas alteraçõesclínicas observadas na síndrome podem ser devidasà alteração da atividade de SOD1. Realmente,camundongos que expressam SOD1 humano apre-sentam alterações em junções neuromusculares dalíngua, muito semelhantes àquelas observadas empacientes com Down. Células de rato PC12 e camun-dongos L expressando SOD1 humano têm apre-sentado alterações nas propriedades neurológicas derecaptação de neurotransmissores, aumento da lípide-peroxidação e alta resistência ao paraquat. Neurônioscorticais fetais de pacientes com síndrome de Downapresentam aumento de 3 a 4 vezes nas espéciesreativas do oxigênio e elevado nível de lípide-pero-xidação que precede a morte celular neuronal. Morteessa que pode ser prevenida com o uso de antio-xidantes enzimáticos ou não-enzimáticos. A alteraçãona expressão do gene SOD1 pode levar ao estresseoxidativo celular neuronal.

Doença de Alzheimer7,17,18,19,20

Existe alguma evidência no sentido de se aceitara atividade de espécies reativas na gênese dademência de Alzheimer. A toxicidade de β-amilóideresultante da produção elevada de H2O2 e conse-qüente lípide-peroxidação é inibida por catalase evitamina E. De maneira interessante, Aβ1-40 requer

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horas para espontaneamente produzir níveis detec-táveis de radicais livres, enquanto isso é feito emminutos pelo fragmento aminoácido 11 Aβ25-35.Espécies reativas do oxigênio derivado do meta-bolismo de Aβ inibem a quantidade de glutamato epodem levar à morte celular por um mecanismo bemdefinido de citotoxicidade. Em adição, a atividadede Na+K+ATPase pode estar reduzida e pode resultarna quebra da homeostase iônica. A interação de Aβcom apolipoproteínas E3 e E4 é dependente de oxi-gênio e não é quebrada por detergente iônico. EmAlzheimer, radicais livres não são somente oriundosde atividade de Aβ, mas também das atividades dePHF-tau, AGE-tau, transcrição via NF-kB, aumento βAPP e liberação de peptídeos Aβ.

Conclusão

Concluímos, após breve exposição, que radicaislivres estão envolvidos não somente com a atividadepatológica, mas também com a fisiologia intrínsecado neurônio. A atividade oxidativa dos radicais livresna célula humana, não somente no sítio neuronal masem todo o organismo, é um processo evolutivo dacélula aeróbica que culminou com a vida tal qual nósa conhecemos. O interesse por essas substâncias,nos últimos tempos, tem criado distorções conceituaise sobretudo terapêuticas sem nenhuma sustentaçãocientífica. Acreditamos que o entendimento adequadosobre tais elementos pode tornar viável novas possibi-lidades terapêuticas, em um breve futuro, para pato-logias de difícil convivência dos pacientes, cuida-dores e profissionais de saúde, como o são asreferidas nesse texto. No momento, temos deconcreto que o estresse oxidativo pode ser causa, oumesmo conseqüência, de doenças neurodege-nerativas. Porém, ainda não há evidências clínicas,suficientemente fortes, de que a reposição dessa oudaquela substância controlaria tais doenças, apesarda extensa literatura sobre o tema.

SUMMARY

Physiological association between free radicalsand neurodegenerative conditions: basis for a newtreatment?

A free radical is defined as any compound able toexist independently, which contains one or moreunpaired electrons. Free radical reactions have beenimplicated in the pathology of several diseases as acausal factor and/or as a consequence. Radicals andother reactive oxygen compounds are constantly

being formed in the human body as a result of regularsynthesis and chemical side-reactions. Enzymatic andnonenzymatic antioxidant defense systems areresponsible for their elimination. Oxidative stress,which occurs when antioxidant defenses areinadequate, can damage lipids, proteins, carbohy-drates and DNA. A few clinical conditions are a resultof oxidative stress, but more often this stress comesup with a disease. Sometimes the oxidative stressmakes a significant contribution to the diseasepathology. Today it’s believed that several pathologiesare directly related to free radicals activity. Neuro-degenerative diseases are strictly related to theiractivity. Alzheimer disease, Parkinson’s disease,Huntington’s disease, amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease, Down’s syndrome, schizo-phrenia as well as other degenerative conditions, suchas basal ganglia degeneration, multiple systemicatrophy and progressive supranuclear degeneration,are linked to free radicals activity and stronglyassociated as a causal factor. A better understandingof free radicals and their actions could be a basis fora potential new drug therapy.

Keywords

Free radicals, neurodegeneration, Alzheimer’s di-sease, Parkinson’s disease, Huntington’s disease,amyotrophic lateral sclerosis/motor neuron disease,Down's syndrome, schizophrenia.

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Endereço para correspondência:Universidade Federal de São PauloEscola Paulista de MedicinaDisciplina de Neurologia – Setor de Neurologia doComportamentoRua Botucatu, 862 – 1o andarCEP 04023-062 – São Paulo, SPTel: (0xx11) 5539-0155 – Fax: (0xx11) 5572-5092E-mail: [email protected]

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ARTIGO


Doença Carotídea: Processo de Investigação por ImagemRoberto de Magalhães Carneiro de Oliveira1

RESUMOA adequada utilização dos métodos de diagnóstico por imagem nas doenças carotídeas é essencial para a segurança naindicação da conduta terapêutica. Neste artigo, fazemos a revisão dos métodos mais utilizados, ressaltando suaslimitações e suas vantagens.Unitermos: Doença carotídea, diagnóstico.

1 Neurologista do Complexo Hospitalar São Luiz e do Setor de Doenças Neurovasculares da Disciplina de Neurologia da Escola Paulistade Medicina – Unifesp.

Introdução

As artérias carótidas são local de freqüentes alte-rações responsáveis por infartos cerebrais. A maiscomum é a doença aterosclerótica carotídea, principalfoco desse módulo. Contudo, devemos sempre noslembrar de outras condições responsáveis por infartoscerebrais e que também necessitam de exames deimagem para sua confirmação, como a dissecçãoarterial, a displasia fibromuscular, os kinkings, osaneurismas extracranianos e as estenoses por com-pressão de massas cervicais ou após radioterapia.Principalmente, tratando-se de dissecções arteriais,devemos ressaltar o aumento de sua incidência pormelhores métodos diagnósticos e o valor do diag-nóstico precoce na evolução do paciente.

Alguns dos principais estudos sobre tratamentocirúrgico da estenose carotídea foram publicados naúltima década, trazendo mais segurança nas decisõesterapêuticas1,2. Contudo, a partir de então, o métododiagnóstico para orientação da forma de tratamentotem sido objeto de discussão. A questão mais freqüenteé se há a necessidade de exames invasivos, como aangiografia para a indicação cirúrgica, ou se métodosnão-invasivos, como o ultra-som (US) modo B,seriam suficientes para tanto. Com o desenvolvimentode outros métodos de diagnóstico por imagem, comoa angiorressonância e a angiotomografia, essa discus-são ficou ainda mais complexa.

A doença aterosclerótica carotídea é mais freqüen-temente encontrada na área próxima à sua bifurcaçãoe na porção inicial da artéria carótida interna (ACI).Placas carotídeas são encontradas em aproxima-damente 40% dos infartos cerebrais e podem pro-vocar infartos por diferentes mecanismos: a) cau-sando estenose grave ou oclusão da luz; b) emboliaartério-arterial a partir da ruptura de uma placa ouulceração; c) hemorragia intraplaca pode ocorrer comoclusão ou embolia artério-arterial. A detecção dessasalterações pode indicar a causa do infarto cerebral esua correta prevenção secundária.

Atualmente, várias técnicas de diagnóstico porimagem das doenças vasculares carotídea e vertebralestão disponíveis em grandes centros, podendo serdivididas em não-invasivas (nas quais não é neces-sário injeção de meio de contraste), relativamente não-invasivas (há meio de contraste injetado intravenoso)e invasivas (meio de contraste injetado intra-arterial-mente). O risco aumenta progressivamente do métodonão-invasivo para o invasivo3.

Ultra-som (US)

O exame de US das carótidas é o método não-invasivo padrão para a avaliação de estenoses caro-tídeas. A porção do sistema carotídeo avaliado peloUS também é a mais freqüentemente acometida pordoença aterosclerótica. O US dúplex consiste no exa-

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Tabela 1 Métodos de diagnóstico por imagem do sistemacarotídeo

a) não-invasivas: ultra-som (por pulso de onda,modo B, Doppler, com fluxo em cores, dúplex,etc.); angiografia por ressonância magnética ouangiorressonância;

b) relativamente não-invasivas: angiotomografiacomputadorizada;

c) invasivas: angiografia cerebral.

me de US modo B combinado com o Doppler depulso. O US Doppler colorido, ou Doppler de fluxoem cores, além de fornecer informação sobre a velo-cidade do fluxo, permite avaliar sua direção.

Doença Carotídea: Processo de Investigação por Imagem

O US modo B é o método mais sensível para adetecção de pequenas placas, enquanto o Doppler épraticamente insensível a estenoses inferiores a 40%,mas permite detectar estenoses de alto grau. O Dopplercolorido permite a realização de exames mais rápidose pode potencialmente reduzir o tempo de identificaçãodas áreas de anormalidade.

As indicações do US dúplex são: a) avaliação depacientes com ataques isquêmicos transitórios ouinfartos em território carotídeo; b) avaliação de soprocarotídeo sintomático ou assintomático; c) acompa-nhamento de pacientes submetidos à endarterectomiaou à colocação de stent; d) avaliação da progressãoda placa ou estenose; e) avaliação pré-operatória depacientes coronarianos com risco de doença caro-tídea; f) avaliação de massa pulsátil cervical ou doenvolvimento carotídeo por neoplasias de cabeça epescoço.

O US tem a grande vantagem de prestar-se aestudos populacionais com razoável sensibilidade,mesmo em indivíduos assintomáticos, procurandoestenoses moderadas a graves. É o método de eleiçãopara triagem de grandes populações. A estenose decarótida é um potente agente preditor de morte4.

US modo BO US modo B fornece informações sobre a ana-

tomia da artéria, incluindo o tamanho do vaso e suaconfiguração espacial, avaliando a parede da artériaquanto à presença de espessamento ou placas. Ima-gens de alta resolução permitem distinguir a íntima,a média e a adventícia.

Estudos mais recentes têm sugerido que a morfo-logia da placa tem valor prognóstico5,6. Hennericiclassificou a placa em fibrosa (também chamada homo-gênea), mole (heterogênea, consistindo em placa mais

complexa, contendo lípides, tecido fibroso, depósitoproteináceo e, ocasionalmente, alguma hemorragia) edura (placas calcificadas)7. A placa fibrosa é bastanteestável, tendendo a progredir pouco durante 18 mesesde acompanhamento, enquanto a placa mole está maissujeita à progressão. Ulcerações de placa podem even-tualmente ser reconhecidas em aproximadamente 50%dos casos, índice semelhante aos da angiografia. Essetipo de US pode ter dificuldade para identificar as placasulceradas de pequenas proporções, e um espaço entreduas placas pode ser interpretado como uma úlcera.O US modo B pode detectar espessamento médio-intimal e precocemente a formação da placa. O graude estenose pode ser calculado pelo estreitamentoda luz.

Nas dissecções arteriais, o US revela dupla luz e,raramente, é possível documentar o movimento debater de asas da íntima descolada (flapping). Não éum exame de alta sensibilidade para essa ocorrência,mas o fato de não ser invasivo e de fácil realizaçãopode poupar-nos da realização de angiografia.

Os principais problemas que envolvem o uso doUS modo B são: a) grandes placas calcificadas podemprovocar o sombreamento da artéria, impedindo corretaavaliação de seu diâmetro; b) a imagem ótima do USmodo B é obtida com ângulo reto sobre a superfícieda pele para estruturas paralelas a essa superfície, eas artérias de maior interesse como a ACI e a arté-ria carótida externa não estão paralelas à superfície;c) placas moles hipoecóicas ou isoecóicas podem nãoser detectadas pelo US modo B; d) trombos sãofreqüentemente isoecóicos ao sangue, e não detectados;e) a bifurcação da carótida pode estar alta ou muitoprofunda em relação ao transdutor e não ser possívelsua visualização; f) a placa está com freqüênciaexcentricamente localizada e a imagem bidimensionalpode não a representar adequadamente, gerando superou subestimação do grau de estenose; g) geralmenteexiste pouca correlação entre a ulceração da placa aoUS modo B e a angiografia; h) não é possível adequadaidentificação de imagem hipoecóica intraplaca, quepossa corresponder a cristais de colesterol, necroseou hemorragia; i) não é possível detectar doença arterialproximal ou distal.

US DopplerO US Doppler permite análise da velocidade de

fluxo arterial. Avaliando o padrão de onda, pode-seter idéia do suprimento sangüíneo para esse vaso. OUS Doppler requer uma angulação do transdutor entre60 e 70 graus. Uma série de fatores pode interferirna determinação da velocidade de fluxo, tais como:débito cardíaco, pressão arterial, hematócrito, tama-

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nho do vaso, estreitamento ou dilatação do vaso,resistência arteriolar periférica e obstrução proximalou distal do vaso.

O US Doppler tem sido usado para quantificar aestenose arterial. Todavia, estenoses menores que40% não são adequadamente identificadas. O graude estenose é medido pela variação da velocidade.Havendo estenose, a velocidade aumenta conformeaumenta o estreitamento do vaso. A aceleração émáxima no ponto de maior estenose. O máximo develocidade aparece com estenose de 90%; acimadisso, há aumento da resistência ao fluxo próximo àestenose e diminuição da velocidade do fluxo san-güíneo. A turbulência que aparece após a estenoseajuda na sua localização e quantificação.

O US Doppler apresenta as seguintes limitações: a)inabilidade para determinar a direção do fluxo no vaso,ou angulação inadequada do transdutor, alterando aleitura do fluxo; b) placa densamente calcificada podesimular oclusão total da ACI; c) arritmias ou baixodébito cardíaco podem prejudicar a determinação davelocidade do fluxo.

US Doppler coloridoO US Doppler colorido apresenta a direção do fluxo

por diferentes cores, e a intensidade do fluxo (KHz)pela intensidade do brilho. Ele é diretamente superpostoao US modo B. Esse exame permite rápida interpre-tação pelo examinador, reduzindo o tempo de exame.Além disso, o US Doppler colorido permite a identi-ficação de estenoses bastante intensas e auxilia naavaliação de artérias não-paralelas à superfície da pele.

O US Doppler colorido apresenta os seguintesproblemas: a) a cor representa a média de mudança defreqüência (não o pico sistólico) e todos os critériosde estenose consideram a velocidade de pico sistólico;b) a alteração no ângulo de incidência do US (que deveser de 60 graus) pode simular aumento da velocidade.

Dúplex de carótidaO dúplex de carótida mostrou sensibilidade e es-

pecificidade acima de 90% para a detecção deestenose de carótida superior a 50%. É hoje ummétodo não-invasivo bem estabelecido para a avaliaçãoda porção cervical das artérias carótidas. As con-clusões sobre gravidade da estenose são baseadas naanálise do exame de US modo B, assim como o padrãode onda do US Doppler.

O dúplex de carótida pode apresentar os seguintesproblemas: a) dificuldade de avaliar a placa e a gravidadeda estenose por hipoecogenicidade da placa (resultandoem subestimação do tamanho da placa); b) sombra


acústica provocada por placa muito calcificada, difi-cultando a visualização de estruturas mais profundasdo próprio vaso; c) detectar falsa úlcera entre duasplacas próximas; d) o fluxo sangüíneo cerebral (FSC)diminui com a idade, e as artérias tendem a tornar-semais largas. Isso resulta em menores velocidades nosmais idosos ou maiores velocidades nos mais moços;e) algumas circunstâncias clínicas podem alterar osresultados, como anemia (aumenta o FSC) ou policitemia(diminui o FSC), febre (aumenta o FSC), débito cardíacoe arritmias cardíacas.

O uso de agentes de contraste para sensibilizar ométodo de US dúplex ou o US colorido de carótidastem apresentado resultados controversos. Estudoprospectivo, procurando avaliar a sensibilidade dométodo de US dúplex colorido com e sem contraste(Levovist® 300 mg/ml), em 36 pacientes com estenosecrítica ou oclusão total da ACI, não encontroudiferença estatística significativa8. Outro estudo com85 pacientes avaliou a sensibilidade do US dúplex come sem contraste (Levovist®), controlado por angio-grafia em 82 pacientes, detectando 8,2% de falsasoclusões ao US dúplex sem contraste. Houve 100%de correlação entre o US dúplex com contraste e aangiografia carotídea9.

Novos métodos, como o US 3D, têm trazido novasperspectivas no diagnóstico e no seguimento depacientes com placas carotídeas, calcificadas ouulceradas10.

Angiografia por ressonância magnética ouangiorressonância (angio-RM)

Angio-RM é a denominação dada a uma série deabordagens por ressonância magnética para a avaliaçãode vasos (artérias e veias). Essas diferentes abordagenssão realizadas por geração de imagens computadori-zadas a partir de dados colhidos pela ressonânciamagnética do fluxo sangüíneo com meio de contrasteparamagnético em um parênquima magneticamentesaturado e estático. A intensidade de sinal resultantecria um mapa que inclui informações anatômicas efisiológicas. Nos últimos anos temos observado umgrande desenvolvimento nas técnicas de exame porangio-RM, permitindo melhores imagens, com maiordefinição. As técnicas atuais são baseadas na seqüênciasensível ao fluxo (métodos time-of-flight – TOF) oudependentes da diferença de velocidade e, portanto,do desvio de fase nos spins em movimento, paraproporcionar o contraste de imagem dos vasos comfluxo (métodos phase-contrast). As aquisições TOFenfatizam a morfologia vascular, enquanto os métodosde fases contrastadas informam a velocidade, a dire-

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Rev. Neurociências 9(2): 77-83, 2001.


ção e o volume do fluxo sangüíneo. Podemos ter aindatécnicas de corte-a-corte (bidimensionais – 2D) ouvolumétricas (tridimensionais – 3D), ou ainda acombinação dessas permitindo maior sensibilidade defluxo e/ou resolução espacial11,12. As melhores ima-gens são obtidas em vasos normais ou naqueles commínimas estenoses, usando múltiplos cortes finossobrepostos ou técnica 3D.

Grandes estreitamentos arteriais são detectadospela angio-RM como um estreitamento da luz e poruma total queda na intensidade de sinal devido àturbulência associada às estenoses intensas. Há umatendência em superestimar o grau de estenose pelaangio-RM. A verdadeira estenose tem sua luz reduzidapor uma combinação de fatores: a turbulência causadiminuição do sinal, perda do fluxo laminar que produzmelhores sinais que o turbilhonamento e volume defluxo muito baixo para gerar um sinal.

Estudo de revisão por metanálise, comparando aangiografia convencional à angio-RM, associado atestes não-invasivos, como US Doppler ou dúplex decarótidas, mostrou sensibilidade e especificidadesemelhantes13. Contudo, como já foi dito, há umatendência a se superestimar o grau de estenose, eulcerações em placas ateromatosas carotídeas nãosão adequadamente detectadas pela angio-RM14.Alguns métodos têm procurado reduzir a perda desinal nas estenoses intensas; o uso de meio de con-traste, por exemplo, pode aumentar o sinal do fluxo,aumentando a sensibilidade do método. A angio-RMtem a vantagem de não ser operadora dependente.

Alguns investigadores procuram mostrar que aangio-RM de carótida é suficiente para detectar este-nose de carótida. Masaryk et al., utilizando técnicade 3D, identificaram corretamente 90% das estenosespela angio-RM15. Mattle et al., em estudo semelhante,avaliaram 39 carótidas por angio-RM, US dúplex eangiografia convencional16. A angio-RM superestimoua estenose da carótida em 3 artérias; o US dúplexnão diagnosticou corretamente 6 estenoses em 39,subestimando em 3 e superestimando a estenose emoutras 3. Considerando 70% de estenose como umresultado positivo, o US dúplex teve uma sensibilidadede 86% e especificidade de 84%, enquanto a angio-RM demonstrou uma sensibilidade de 100%. Quandoa angio-RM e o US dúplex estavam concordantes,houve 100% de correlação com a angiografia conven-cional. A angio-RM necessita estar associada ao USdúplex para que tenhamos suficiente segurança.Quando há concomitância nos achados desses exa-mes, alguns serviços não realizam a angiografiacarotídea convencional17.

A angio-RM tem sido muito útil também nodiagnóstico de dissecções carotídeas, que aparecemcomo estenoses, irregulares, e principalmente noscortes axiais ao nível da dissecção, mostrando pe-quenos círculos escuros, menores que a luz do vaso,com padrão de fluxo e com área circunjacenteexcêntrica hiperintensa, mais clara, representando otrombo intramural18.

As limitações para o uso da angio-RM são:pacientes com próteses metálicas, clipes metálicospara aneurismas ou ferimentos por farpas metálicas,portadores de marca-passo cardíaco, neuroesti-muladores ou implantes cocleares, claustrofóbicos(necessitam de sedação) e alto custo do exame. Seassociarmos o fato de a angio-RM apresentar baixasensibilidade e especificidade para o diagnósticodaqueles casos que se beneficiariam de tratamentointervencionista (endarterectomia ou angioplastia comcolocação de stent) ao seu elevado custo, teremospoucas indicações para seu uso exclusivo em doençacarotídea.

Alguns artefatos são comuns nos exames de angio-RM, como os decorrentes de movimento do paciente,principalmente a deglutição; o turbilhonamento dosangue após uma placa, muitas vezes interpretadocomo dissecção; a seleção da área de aquisição deimagens excluindo parcialmente um vaso, ou o errono cálculo de tempo adequado para o exame após ainjeção de contraste. Alguns desses artefatos neces-sitam de adequada interpretação, para não seremdiagnosticados como estenoses.

Angiotomografia (angio-TC)

A angio-TC é um procedimento relativamente não-invasivo que permite a visualização da luz do vaso edas irregularidades da parede que podem propiciarum infarto cerebral. Com a injeção intravenosa demeio de contraste não-iônico, solúvel, na veia doantebraço do paciente, seguida por uma seqüênciadinâmica pelo período aproximado de 3 minutos, sãorealizados cortes de 3 mm de espessura consecutivos,obtidos no plano axial, com incrementos de 3 mm,até um máximo de 25 cortes. Os cortes são feitosdesde C2 até a porção média do corpo de C5. Duastécnicas estão disponíveis para as reconstruções: oSSD (Shaded-Surface Display), que permite altaresolução dos vasos e ossos, mas todas essas estru-turas ficam com a mesma aparência; e o MIP (Maxi-mum-Intensity Projection), em que as imagens têmcoeficientes de atenuação mais semelhantes àsimagens dos cortes axiais. Assim, as placas calci-ficadas são mais facilmente distinguíveis do contraste

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intraluminal. Em geral, a técnica MIP é mais adequadapara reconstruções tridimensionais dos vasos19.

A vantagem da angio-TC sobre a angio-RM é suarapidez. A angio-RM necessita de vários minutos paraa aquisição das imagens, permitindo que apareçamartefatos pela pulsação e pelo movimento. Outravantagem é a análise de vasos tortuosos, que na angio-RM apresentam perda de sinal e superestimação daestenose. A visualização do cálcio pela angio-TC podetrazer perda da acurácia na determinação da luz daartéria. Pequenas placas de cálcio podem misturar-seao contraste, resultando em pequena subestimação daestenose. Por outro lado, a retirada dessas placas daimagem pode remover parte da coluna de contraste,resultando em superestimação da estenose20.

A angio-TC mostra suficientes detalhes para serútil no diagnóstico de aterosclerose carotídea em suabifurcação. É um bom método para substituir o USou a angio-RM. São fatores que limitam sua realização:gravidez, insuficiência renal, mieloma múltiplo, insu-ficiência cardíaca congestiva e reação alérgica ao meiode contraste.

Estudo comparando a sensibilidade da angio-TC,US dúplex e angiografia convencional revelou boacorrelação entre os métodos, mas principalmente entrea angio-TC e a angiografia convencional (84%). EntreUS e angiografia convencional houve pior correlação(49%)21. A variabilidade entre os diferentes métodos éextremamente grande, principalmente se consi-derarmos o US, que depende muito do tipo e do exa-minador e de que tipo de lesão queremos detectar.

Angiografia carotídea convencional

A angiografia cerebral por cateterismo femuralcom estudo dos territórios carotídeo e vertebral éconsiderada o exame “padrão-ouro” para odiagnóstico de doenças do arco aórtico e carotídeo.A angiografia por subtração digital trouxe maioravanço no diagnóstico de lesões mais altas. Osprincipais estudos avaliando benefícios da endar-terectomia em pacientes com estenose carotídea,como o NASCET (North American SymptomaticCarotid Endarterectomy), o ECST (EuropeanCarotid Surgical Trial) e o VAT (Veterans Adminis-tration Trial), só aceitaram a randomização depacientes com angiografia carotídea22. A maiordisparidade desses estudos foi o critério empregadopara se determinar o grau de estenose.

A angiografia convencional é mais satisfatória doque qualquer outro exame, não-invasivo, paraanalisar o grau de estenose carotídea. Permitequantificar e localizar a estenose arterial, bem como


determinar outras doenças carotídeas. A angiografiaconvencional falha ao não demonstrar alterações daparede que podem interferir com o prognóstico dalesão, como hemorragia intraplaca e trombo ligadoà parede arterial. Outro problema desse método ésua morbimortalidade que é extremamente variávelde um centro para outro23.

A angiografia cerebral é o principal método diag-nóstico para outras alterações da carótida, como asdissecções arteriais e a displasia fibromuscular. Osprincipais achados nas dissecções são: estenose, geral-mente alongada e irregular, muitas vezes com oclássico aspecto de “bico de flauta”, flaps da íntimae, freqüentemente, reconstituição do canal distal àlesão; mais raramente encontramos sinais de emboli-zação de ramos distais22. Na displasia fibromuscular,a artéria comprometida aparece com estenosesmultifocais alternando com dilatações da parede,ganhando o aspecto de “colar de contas”24.

Conclusão

O número de endarterectomias tem aumentadodesde a publicação dos estudos NASCET eECST25,26. Clínicos têm utilizado diferentes métodosnão-invasivos para diagnosticar estenose grave decarótida e indicar endarterectomia. O US modo Bapresenta limitações para detectar estenoses abaixode 40% e críticas estenoses. A angiografia con-vencional tem morbidade e mortalidade significa-tivas, entre 0,5% e 5%. Embora em centros especia-lizados esse risco seja mais baixo, o custo e o tempodemorado fazem dos exames não-invasivos melhoresmétodos de triagem primária. Cada método tem suasvantagens, desvantagens e limitações, além de suasespecificidades, dependendo do que pretendemosanalisar (grau de estenose, tipo de placa, ulcerações,suboclusão, sentido do fluxo, presença de dissecção,etc.).

Tão importante quanto conhecer bem os métodosde diagnóstico por imagem disponíveis em cadaserviço é saber interpretar adequadamente os resul-tados que a literatura médica apresenta. Uma revisãosobre este assunto apresenta quais os pontos quedevemos analisar ao interpretar tais trabalhos27: Qualfoi a metodologia do estudo? Qual foi o método deseleção de pacientes? A descrição da população estu-dada está correta? Existem suficientes detalhes datécnica de imagem empregada? Todos os inves-tigadores estão incluídos? A avaliação das imagensfoi excluída de outras informações? O método deavaliação do grau de estenose foi descrito? Existem


82 Doença Carotídea: Processo de Investigação por Imagem

dados de reprodutibilidade dos métodos relatados?Qual o tamanho da amostra?

Outro ponto interessante a considerar é qual seráa conduta tomada para os pacientes com estenosegrave. Sem conhecer o risco cirúrgico da equipe coma qual trabalhamos, como podemos considerar o riscode um exame invasivo? Expor um paciente a um riscode complicação da angiografia, para depois não oencaminhar à cirurgia, porque o risco cirúrgico estáacima dos 3% aceitáveis, é contra-senso.

SUMMARY

Carotid disease: imaging and diagnosisTo know the utility and limitations of the diferent

methods of imaging is absolutely necessary on carotiddisease. The security on management of these patientsdepend on it. We present a review of principal methodson carotid investigation, with their advantages andlimitations.

Keywords

Carotid disease, diagnosis.

Agradecimentos

À Dra. Maria Lúcia Borri, do Setor de TomografiaComputadorizada e Ressonância Magnética doComplexo Hospitalar São Luiz, e ao Dr. Marcos ValérioC. Rezende, do Setor de Ultra-sonografia e Ecocardio-grafia do Complexo Hospitalar São Luiz, pelo apoiodidático e de imagens.

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Endereço para correspondência:Dr. Roberto de M. Carneiro de OliveiraRua Desembargador Aguiar Valim, 230CEP 04535-100 – Vila Olímpia – São Paulo, SPTel.: (0xx11) 3044-0916

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RELATO DE CASO

A Síndrome Painful Legs and Moving ToesAssociada a Alterações nos Núcleos da BaseThaís S. C. Minett1

Orlando G. P. Barsottini2

Vanderci Borges3

Henrique Ballalai Ferraz4

RESUMOApresentamos o caso de uma paciente com síndrome painful legs and moving toes. A paciente realizou eletroneu-romiografia (ENMG), tomografia de crânio (TC) e ressonância magnética de encéfalo (RM). A ENMG não mostrouanormalidades, porém o padrão dos movimentos anormais foi sugestivo de quadro periférico. Os exames de imagensmostraram atrofia dos núcleos da base à esquerda e lesões hipodensas na substância branca sugestiva de infartoslacunares. Sendo possível a causa periférica ou central como responsável pelo quadro, sugerimos que a combinação dosdois fatores também deva ser considerada como mais um fator etiológico. A paciente apresentou uma resposta satisfatóriacom o uso de carbamazepina, diminuindo o quadro álgico e também os movimentos involuntários.Unitermos: Pernas dolorosas, movimentos involuntários, núcleos da base.

1 Pós-graduanda de Neurologia da Escola Paulista de Medicina – Unifesp.2 Mestre em Neurologia da Escola Paulista de Medicina – Unifesp.3 Doutora em Neurologia da Escola Paulista de Medicina – Unifesp.4 Doutor em Neurologia e Chefe do Setor de Distúrbios do Movimento da Disciplina de Neurologia da Escola Paulista de Medicina –

Unifesp.

Introdução

A síndrome painful legs and moving toes (PLMT)foi descrita pela primeira vez por Spillane et al.1. Essasíndrome consiste em uma associação de movimentosinvoluntários dos artelhos e dos pés com dor nomembro inferior afetado. O espectro doloroso é amplo,variando de um desconforto permanente até uma dorintensa do tipo causalgia, mas sem os componentessimpaticorreflexos. Também são observados casos quenão apresentam dor2. Esta condição, sem dor, éconhecida como síndrome painless legs and movingtoes, descrita por Walters et al.3. Os movimentosinvoluntários são caracterizados pela combinação deflexão e extensão e de adução e abdução dos artelhos,do tipo atetose, e podem ser suprimidos volunta-riamente1. Em geral, a dor precede o quadro demovimentos involuntários, mas o inverso também podeocorrer. Dressler et al.4 descreveram 23 pacientescom essa síndrome, e 18 tiveram como primeira mani-

festação o quadro álgico. Entre os cinco outros paci-entes, apenas em dois os movimentos precederam ador e nos outros três a dor não ocorreu. Os sintomaspodem começar de um lado e, posteriormente, tor-narem-se bilaterais.

Quanto a etiopatogenia, o trauma da medula es-pinhal ou da cauda eqüina, a lesão de raízes lombares,o trauma ósseo ou de partes moles dos pés e a neu-ropatia periférica têm um papel importante em algunscasos1,4,5,6,7,8. Processos infecciosos também foramassociados ao quadro8 e o aparecimento dessa sín-drome induzida por drogas ocorreu com o usoconcomitante da vincristina com o metronidazol9, eda citosina arabinoside (Ara C)10. O objetivo destetrabalho é apresentar o caso de um paciente portadorde PLMT com evidência de envolvimento encefálicoe periférico simultaneamente, uma combinação aindanão descrita, e discutir a possível correlação etiopato-gênica desses achados.

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Descrição de caso

Paciente do sexo feminino, de 55 anos, obesa ehipertensa, procurou Hospital São Paulo por terapresentado três episódios de ataques isquêmicostransitórios manifestados, clinicamente, por paresiae parestesia, ora do membro superior direito ora dolado oposto, com regressão espontânea e completaem cinco minutos. Notou-se o aparecimento de movi-mentos involuntários nos artelhos à direita e dor nomembro inferior do mesmo lado, simultaneamentecom o início de sintomatologia vascular há um mês emeio. A dor era de moderada intensidade, localizadana panturrilha direita, tinha um caráter de queimação,intermitente, sem relação com os movimentos invo-luntários e sem fenômenos simpáticos acom-panhando. Ao exame, notava-se uma paciente obesacom pressão arterial de 160 mmHg x 80 mmHg.Apresentava movimentos de flexão e extensão detodos os artelhos e hálux acompanhados ou não deflexão e extensão do pé direito, arrítmicos, inter-mitentes, de pequena amplitude, não suprimidosvoluntariamente, que pioravam com a distração dapaciente. A força muscular era normal, os reflexosprofundos hipoativos, globalmente, sem alteraçõessemiológicas em pares cranianos, provas de sensibi-lidade superficial e profunda normais.

Após um mês, o membro inferior esquerdo tambémfoi acometido, porém com menor intensidade. Ainvestigação com exames laboratoriais de rotinarevelaram que a paciente era diabética com glicemiade jejum de 120 mg/dl e com teste de tolerância oralà glicose confirmando o achado.

Foi submetida à eletroneuromiografia (ENMG), quenão mostrou sinais típicos de uma neuropatia periférica,mas que revelou descargas espontâneas, esporádicas,de freqüência irregular, baixa amplitude, vistas sincro-nicamente em músculos antagonistas que sugeriam umenvolvimento periférico (Figura 1). O estudo Dopplerfluxométrico das carótidas evidenciou velocidadessistólicas e diastólicas normais, bilateralmente. Natomografia computadorizada de crânio (TC) observa-mos uma assimetria de núcleos caudados e, no ladoesquerdo, sinais de atrofia. Na ressonância nuclearmagnética (RNM) esses achados foram mais evidentes,em que pudemos observar também uma discreta atrofiados núcleos da base à esquerda e mínimas lesões nasubstância branca à direita, sugerindo pequenas áreasde isquemia e gliose (Figura 2).

Foi prescrita carbamazepina na dose de 200 mg/dia.Após um mês de terapia a paciente referiu melhorado quadro álgico e uma diminuição dos movimentos,porém sem remissão completa do quadro.

Discussão

Existem diversas descrições sugerindo o sítio delesão nos pacientes com PLMT: podemos encontraralterações tipo neuropatia2,4,9,10,11,12,13,14,15,16,plexopatia17, radiculopatia4,5,6,14, lesão óssea e departes moles4,5.

Schoenen et al.14 descreveram quatro pacientescom provável envolvimento central por apresentardiscinesias faciais associadas ao quadro; em três dessespacientes, o componente doloroso era mais brando, eainda um deles apresentava TC com alargamento dosistema ventricular e uma cisternocintilografia quesugeria hidrocefalia de pressão compensada. Leger etal.11 descreveram o caso de um paciente com PLMTassociado a espasmo hemifacial, sincinesias oculola-biais e reflexo cutâneo-plantar em extensão, tambémmostrando evidência de lesão central.

A Síndrome Painful Legs and Moving Toes Associada a Alterações nos Núcleos da Base

Figura 2 Imagem de ressonância magnética em que observamos,como principal achado, a assimetria dos núcleos caudados e, nolado esquerdo, sinais de atrofia.

Figura 1

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O mecanismo fisiopatológico ainda é contro-verso. Shaibani et al.2 descreveram um pacientecom movimentos involuntários como os descritospor Spillane et al.1, porém sem dor e associados àneuropatia hereditária sensível a pressão e a outrosmovimentos anormais, tais como distonia e mio-clonia. Os autores sugeriram que os movimentosanormais seriam devidos a um mecanismo centralinduzido pela patologia periférica. Tan e Tan16

concordam com essa hipótese baseados em Dressleret al.4, os quais citam as mudanças que uma lesãono nervo periférico poderia causar uma ativaçãoneuronal no corno posterior, nos núcleos da colunadorsal ventral do tálamo e no córtex somatos-sensorial. Schott5 apóia a idéia de que microtraumasperiféricos poderiam disseminar um estímuloirritativo para a medula espinhal, o que envolve fibrassensitivas, motoras e autonômicas, traduzindo-se nasíndrome de PLMT.

Nathan8 propôs que os movimentos coor-denados dos artelhos são causados pela ativaçãode interneurônios medulares por estímulos vindosdas raízes posteriores. Já Pla et al.15 propõem, nocaso de seu paciente que possuía uma síndromedo túnel do tarso associada com PLMT, que omecanismo gerador dos movimentos e da dor sejaperiférico, pois bloqueios abaixo do nível dacompressão podiam suprimir os movimentos,enquanto os acima não tinham o mesmo efeito.Mitsumoto et al.18 descreveram um paciente commononeurite hipertrófica e propuseram que essalesão periférica é eletricamente irritável, causandoos movimentos anormais. Walters et al.3 des-crevem a síndrome painless leg and moving toessem evidência de lesão central ou periférica. Essesautores também discutem a possibilidade de tratar-sede síndrome de etiologia diversa da PMLT ou de umaforma frustra. Schoenen et al.14 acreditam quePMLT seja uma síndrome com mecanismos fisiopa-tológicos diferentes, podendo ser central ou peri-férica. Para ajudar a diferenciar os dois grupos,mesmo sabendo que não se trata de sinais espe-cíficos, propõe-se a observação da intensidade dador, da presença de cãibras, da evidência deradiculopatia ou neuropatia e de discinesias.Sugerem que a ENMG seja essencial para distinguirse uma lesão é periférica ou central. Quandoperiférica, a ENMG mostra descargas espontâneascom amplitude pequena (100 µV a 2 µV), freqüênciairregular (4 Hz a 6 Hz) e curta duração (10 m/s a80 m/s), vistas sincronicamente em músculosantagonistas; quando central, mostra descargas degrande amplitude (1 µV a 3 µV), com freqüência

mais lenta (1,5 Hz a 3 Hz) e longa duração (160 m/sa 500 m/s), alternando em músculos antagonistas.Em nosso paciente, observamos descargas espon-tâneas, esporádicas, de freqüência irregular, baixaamplitude, vistas sincronicamente em músculosantagonistas, sugerindo um acometimento perifé-rico segundo esse critério.

Várias tentativas terapêuticas já foram feitas.Algum sucesso foi observado com o uso de ba-clofeno4,11,14,16,19 e com clonazepam16,19,20. Shaibaniet al.2 não obtiveram boa resposta com clonaze-pam, mas o paciente apresentou discreta melhoracom triexifenidila. Analgésicos, esteróides, vitaminaB12, propanolol, ACTH, drogas parassimpatolíticas,quinino, frio local, injeções de anestéticos locais,carbamazepina, anticolinérgicos, anti-serotoninér-gicos, L-dopa, amantadina, benzodiazepínicos,neurolépticos, tetrabenazina, milacemida, antide-pressivos, vibração, estimulação elétrica transcu-tânea, acupuntura e bloqueio simpático foramtentados, sem, contudo, obter uma resposta satisfa-tór ia1,4 ,5 ,7 ,8 ,11 ,13 ,14 ,20 ,21. Gas taut9, Malaper t eDegos10, assim como nós, obtiveram boa respostacom a carbamazepina. Bovier et al.22 utilizaramprogabide em um paciente, obtendo resultadossatisfatórios. Guieu et al.7 utilizaram estimulaçãocombinada vibratória e elétrica transcutânea comalívio da dor e desaparecimento dos movimentos.Leger et al.11 obtiveram um bom efeito com o usode reserpina em um paciente com provável origemcentral para a síndrome.

Nosso paciente apresentou os sintomas da sín-drome descrita por Spillane1. Mesmo se tratando deuma paciente diabética, não observamos anormali-dades na sua ENMG típicas de uma neuropatiadiabética, porém as descargas espontâneas encon-tradas falam a favor de origem periférica para asintomatologia apresentada segundo critério deSchoenen et al.14. Os achados de imagem obtidosnesse caso, por outro lado, apontam para um acome-timento do sistema nervoso central. O envolvimentocentral com isquemia e atrofia de núcleos da basenão costuma estar associado a PLMT e esse achadode nosso paciente poderia ser uma coincidência, jáque também isquemias lacunares podem ser assin-tomáticas em muitos indivíduos. De qualquer modo,também podemos supor que a combinação dosachados (central e periférico) poderia favorecer odesenvolvimento do quadro clínico. O envolvimentocentral e periférico em um mesmo paciente, comodescrito em nosso paciente, também pode ser umadas causas de PLMT.


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SUMMARY

Painful legs and moving toes syndromeassociated with alterations in the basal ganglianuclei

We report on a female patient with the syndromeof painful legs and moving toes. The patient wassubmitted to electroneuromyography, tomographyand magnetic resonance image of the head. Theelectroneuromyography (EMG) showed no abnor-malities, however the EMG pattern of movementssuggested a periferal disorder. The image examina-tions showed atrophy in the left side basal ganglianuclei and hypodense lesions in the white mattersuggestive of lacunary infarcts. If it is consider thatthis syndrom could be caused by central or periphericdisorders, we suggest that this patient had bothetiologies. The response to carbamazepine wassuccessful in relieving her pain as well as almosteliminating the involuntary movements.

Keywords

Painful legs, involuntary movements, basal ganglianuclei.

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