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NEUTROPENIA FEBRIL FERNANDA PERIA Docente da Divisão de Oncologia Clinica 2020

Neutropenia Febril - 2020 · 2020. 2. 20. · } P u / v ] ] oE µ } v ] & ] o / v ] ( ] ] v } u } v } ] } v µ } v ] · v í ì î ì Yd E ] Yd ~ D ñ ì ìE L A í î í ð ] ~ u

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NEUTROPENIA FEBRILFERNANDA PERIA

Docente da Divisão de Oncologia Clinica2020

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilDefiniçõesDefinições● Febre

T > 38,3 oC T > 38 oC por mais de uma hora T > 37,9 oC em duas medidas em 12 horas

* Temperatura Oral, exceto se mucosite

● Neutropenia NΦ < 500 cels/microlitro ou NΦ <1000 + expectativa de queda em 48h

* “Neutropenia Grave” < 100 ou 500Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56.

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilIntrodução – Febre no paciente neutropênicoIntrodução – Febre no paciente neutropênico

● Febre em vigência de neutropeniainduzida por quimioterapia.● Causa infecciosa em até 80% dos casos● Responsável por 75% da mortalidaderelacionada à QT● Emergência médica

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilIntrodução – MortalidadeIntrodução – Mortalidade

● Década de 60 – Até 90%J Antimicrob Chemother. 2009 May;63

● Estudos Atuais – 9,5% 8% tumores sólidos, ~9% linfoma, 14%leucemia Aumento linear com número decomorbidades:

• 2,6% (nenhuma comorbidade)• 50,6% (5 comorbidades)

Cancer. 2006 May;106(10):2258-66.

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilDefiniçõesDefinições● Identificação do sítio da infecção = ~20-30%

Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56.N Engl J Med. 1993;328(18):1323.

● 80% das infecções identificadas = patógenos da microbiota endógenaOrigin of infection in acute nonlymphocytic leukemia. Significance of hospital acquisition of potential pathogens.

Ann Intern Med. 1972;77(5):707.

● Bactérias são as causas infecciosas mais comuns de neutropenia febrilCurrent trends in the epidemiology of nosocomial bloodstream infections in patients with hematological malignancies and solid neoplasms in hospitals in the United States.

Clin Infect Dis. 2003;36(9):1103

● 10-25% dos pacientes tem bacteremia documentada● A bacteremia é frequentemente a única evidência de infecção

Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56.

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilPatogênesePatogênese● Efeito direto da QT na integridade dasbarreiras mucosas

Mucosite – ocorre ao longo de todo o TGI Maior parte dos germes identificados sãoda flora endógena Acredita-se que a translocação debactérias do TGI seja responsável porgrande parte dos episódios de NF

● Efeito direto da QT no sistema imune defeitos de fagocitose e quimiotaxia (nãoapenas diminuição NF)

● Falhas nas defesas atribuíveis ao tumor Trato biliar, respiratório, GI, GU Obstrução de linfáticos,

● Alterações na resposta imune Pp. em linfomas, leucemias e MM

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilPatógenos – BactériasPatógenos – BactériasGram-Positivas = 76-62%● atualmente a causa mais comumde infecções documentadas● S. epidermidis:

~50% das infecções por gram + bem menos virulento

Gram-Negativas = 22-14%● Geralmente infecções maisgraves e resistentes aantibióticos

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilPatógenos – BactériasPatógenos – Bactérias

• 1970 – intensificação dos esquemas de quimioterapia• 1990 – antibióticos voltados para gram-negativos, catéteres venosos delonga duração• 2000 – emergência de bactérias resistentes a múltiplas drogas

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilPatógenos – BactériasPatógenos – Bactérias● Anaeróbios

não são identificados com frequência (apesar deabundantes no TGI) acrescentar cobertura empírica se

• mucosite necrotizante,• Sinusite,• celulite periodontal,• celulite perirretal,• infecção intraabdominal ou pélvica,• enterocolite neutropênica (tiflite)

● Infecções polimicrobianas Menos comuns, mas frequência parece estar emelevação

● Tuberculose Considerar possível reativação em pacientes de riscoepidemiológico

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilPatógenos – FungosPatógenos – Fungos● Mais comuns em pacientes de alto risco

Em pacientes de baixo-risco são incomuns risco de infecção fúngica invasiva aumenta com

• a duração e gravidade da neutropenia,• número de ciclos de QT• uso prolongado de ATB,

● Geralmente identificados como causa defebre recorrente ou persistente Ocasionalmente podem se apresentar atéanteriormente ao início da QT

● Reativação de infecções fúngicas endógenasem áreas endêmicas PB micose, blastomicose, histoplasmose

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilPatógenos - VírusPatógenos - VírusHerpesvírus humanos● são comuns em pacientes de alto risco, mas com prevenção efetiva comprofilaxia antiviral

Ann Intern Med. 1983;99(6):773.Síndromes Clínicas● HSV – Ulcerações da mucosa oral/esofágica, úlceras/vesículas em lábios,genitália, região perianal, encefalite, meningite, mielite, esofagite,pneumonia, hepatite, eritema multiforme, doença ocular● HZV – infecção cutânea (frequentemente disseminado, envolvendomúltiplos dermátomos), pulmonar● Reativação ou primoinfecção de CMV, EBV, HSV6 (particularmentereceptores de TMO)Infecções Respiratórias Virais● tende a coincidir com surtos de vírus respiratórios na população

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Neutropenia FebrilNeutropenia Febril

Abordagem inicial do paciente com neutropenia

febril

Abordagem inicial do paciente com neutropenia

febril

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilAbordagem InicialAbordagem Inicial

Identificar paciente como sendo de risco paraneutropenia● entre D10 e D20 da QT

Nadir da QT (<500 NΦ) = 12 a 14 dias (média)● Se previsão > 30min para HMG – iniciartratamento como NF até confirmação

IdentificaçãoHistória

Exame FísicoExames Gerais

Definir RiscoAntibiótico

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilAbordagem Inicial Abordagem Inicial

História dirigida● Sintomas geralmente inespecíficos● Incluir

Data da QT Histórico de colonizações uso recente de antibióticos causas não-infecciosas de febre

• tumor não-controlado• transfusão sanguínea

IdentificaçãoHistória

Exame FísicoExames Gerais

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilAbordagem InicialAbordagem Inicial

Exame físico● Sinais de sepse/ má-perfusão

Iniciar estabilização imediata● Atenção especial:

Pele Oroscopia Períneo Locais de biópsia e cateteres. Evitar toque retal

● Sinais inflamatórios provavelmente sutis, sepresentes.

IdentificaçãoHistória

Exame FísicoExames Gerais

Definir RiscoAntibiótico

Imagem

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilAbordagem InicialAbordagem InicialExames iniciais

* Nenhum exame deve atrasar o início dos ATBdentro de uma hora da chegada do paciente● Hemograma completo com diferencial● Exames gerais

creatinina, eletrólitos, função hepática● Hemoculturas● Culturas de outros sítios suspeitos

Fezes, urina, escarro● Bióspia de lesões cutâneas

IdentificaçãoHistória

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilAbordagem InicialAbordagem InicialExames iniciais

* Nenhum exame deve atrasar o início dos ATBdentro de uma hora da chegada do paciente● Hemoculturas

Antes do antibiótico 2 pares, de sítios distintos Se cateter: 01 amostra de cada via + 01 amostrade sangue periférico

• Diferença >2h para positivar sangue periféricoem relação ao do catéter = alta sensibilidadepara detecção de infecção do cateterManagement of febrile neutropenia: ESMO Clinical Practice Guidelines Annals of Oncology 21 (Supplement 5): v252–v256, 2010

IdentificaçãoHistória

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Definir RiscoAntibiótico

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilAbordagem InicialAbordagem InicialDefinição do Risco● “Risco” de evolução desfavorável

piora clínica, morte● Baixo risco

Expectativa de neutropenia < 7 dias Sem comorbidades Sem evidência de insuficiência renal ou hepática Maioria pacientes em QT por tumor sólido

● Alto risco Maioria pacientes com neoplasia hematológicas

Klastersky et al. J Clin Oncol 2000; 18:3038 Infectious Diseases Society of America 2011

ASCO 2013

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= ATB VO + reavaliação ambulatorial

= internação + ATB EV

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilAbordagem InicialAbordagem Inicial

Antibiótico empírico● amplo espectro

Gram positivos = mais comuns Gram negativos = mais virulentos ação contra Streptococcus e Pseudomonas

● Dose cheia● Até 60 minutos da chegada

preferência sobre procedimentos diagnósticos

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilAbordagem InicialAbordagem Inicial

Antibiótico empíricoBaixo Risco =● Amoxicilina-Clavulanato + cipro/levo/ofloxacinoAlto Risco =● Ceftazidima ou Cefepime● Piperacilina/tazobactam● Meropenem ou Imipenem

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilAbordagem InicialAbordagem InicialExames de Imagem● geralmente indicados apenas se sítio éconsiderado suspeito pela história ou exame● seios da face, tórax, abdomeRX TORAX● Se sintomas respiratórios● Velamentos podem não ser observados seneutropenia profunda, mesmo se foco forinfecção pulmonar● Repetir se piora clínicaTC TORAX inicial● pode ser considerada, se alto risco● Guidelines não recomendam

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilAbordagem Inicial Abordagem Inicial

“RX de torax?! Não seria melhor pedir uma TC...?” Pacientes neutropênicos febris, com febre deorigem indeterminada mantida após 48 horas detratamento baixo e alto-risco Randomização para TC ou RX TC Tórax Alta resolução detectou pneumonia em>50% dos pacientes com RX tórax normal nomesmo período Ganho de 5 dias no diagnóstico, sem mudança dedesfecho

Pneumonia in febrile neutropenic patients and in bone marrow andblood stem-cell transplant recipients: use of high-resolutioncomputed tomography.J Clin Oncol. 1999;17(3):796.

IdentificaçãoHistória

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilAbordagem InicialAbordagem InicialTC Abdome● Se sintomas abdominais● Espessamento de alças intestinais pode ser vistoem enterocolite neutropênica● Abscessos são raros

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilAbordagem Inicial (EM UM SLIDE!!!)Abordagem Inicial (EM UM SLIDE!!!)● Reconhecimento de paciente de risco para desenvolvimento deneutropenia febril● História e exame físico dirigidos

Foco, Sinais de Sepse + Estabilização Inicial se necessário● Coleta de Hemograma + culturas, exames gerais Hemocultura x2 + Guiadas para foco, se houver● Iniciar antibiótico empírico de amplo espectro (GP+GN/Pseudomonas) Amoxicilina/Clavulanato + Ciprofloxacino Ceftazidima ou cefepime +/- Vancomicina (Se risco para MRS) Guiada pelo quadro● Demais exames diagnósticos, conforme necessário

● Definição de Risco de Eventos Graves Instabilidade, comorbidades significativas, expectativa de neutropeniaprolongada● Internação ou alta com reavaliação breve

● Antibiótico até 48h após resolução N e FSe febre > 48-72horas de tratamento● Investigação adicional (novas culturas, TC, marcadores para fungos)● troca/acréscimo de antimicrobianos (cobertura para fungos)

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Neutropenia FebrilNeutropenia Febril

Preciso internar todo

mundo?AVALIACAO DE RISCO PARA

SEPSE

Preciso internar todo

mundo?AVALIACAO DE RISCO PARA

SEPSE

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilRisco de eventos gravesRisco de eventos graves* Mais de uma forma de definição de risco.Mas, genericamente...Baixo Risco● Expectativa de neutropenia por menos de 7 dias● Sem comorbidades● Sem evidência de insuficiência renal ou hepática● Inclui a maior parte dos pacientes em QT por tumores sólidos; bemestudado em estudos randomizados;

Klastersky et al. J Clin Oncol 2000; 18:3038 Infectious Diseases Society of America 2011

ASCO 2013

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilRisco de eventos gravesRisco de eventos gravesAlto risco = Qualquer dos fatores● Expectativa de neutropenia > 7 dias● Comorbidades significativas● Evidência de insuficiência renal ou hepática significativa

AST ou ALT > 5x LSN Clearance Creatinina < 30ml/min

● Sintomas neurológicos, alteração do nível de consciência● Sintomas gastrointestinais

dor abdominal, náusea, vômito, diarréia mucosite > Grau 1 (interfere com a deglutição)

● Infiltrado pulmonar novo, hipoxemia● Infecção de cateter intravascular● Uso de alentuzumabe < 2meses● Doença oncológica não controlada Klastersky et al. J Clin Oncol 2000; 18:3038

Infectious Diseases Society of America 2011ASCO 2013

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilRisco de eventos gravesRisco de eventos gravesEscore da MASCC (Multinational Association for Suportive Care in Cancer)

J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):3038-51.

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Neutropenia FebrilNeutropenia Febril

AntibióticosAntibióticos

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Neutropenia FebrilNeutropenia Febril

Condições:● Paciente motivado e aderente● Suporte 24h-7d

Fácil acesso a serviço médico de urgência em caso de piora Recursos e pessoal treinado

● Reavaliação diária Contato telefônico Sinais vitais e aceitação oral

● Reavaliação clínica em 48 h

Internação se:● Persistência febre > 2 dias, ● culturas com germe insensível● intolerância à medicação via oral● piora clínica/novos sintomas

Atenção: “sd. da reconstituição mielóide”

● 20% dos casos com tratamento inicial ambulatorial necessitam internação na evoluçãoESMO, 2010

*Rolston et al - Clin Infect Dis 2005 Supl

Antibioticoterapia AmbulatorialAntibioticoterapia Ambulatorial

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilAntibioticoterapia AmbulatorialAntibioticoterapia Ambulatorial* Baixo Risco E com condições de seguir tratamento● Escolha = Amoxicilina/Clavulanato + cipro ou levo ou ofloxacino● Alergia a penicilina = Substituir por Clindamicina ou cefixime● Fluoroquinolona monodroga = menos estudado, mas aceitável

A double-blind comparison of empirical oral andintravenous antibiotic therapy for low-risk febrilepatients with neutropenia during cancerchemotherapy.N Engl J Med. 1999;341(5):305.

Meta-Análise 8 trials, 857 episódios de NF Randomizados para amoxi/clavu + Cipro X regimes EV Sem associação entre a via de administração e falhaterapêutica

• RR 0.93, 95% CI 0.65-1.32:

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilAntibioticoterapia AmbulatorialAntibioticoterapia AmbulatorialModificação da terapia conforme foco presumido● Pneumonia: acrescentar macrolídeo

Cobertura de Legionella, Mycoplasma● Pneumocistis jerovecii: acrescentar SMT/TMP

Suspeita: taquipnéia, dessaturação rápida, uso prévio de corticódes● Lesões vesiculares: acrescentar aciclovir

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilAntibioticoterapia em Pacientes InternadosAntibioticoterapia em Pacientes Internados* Alto Risco ou profilaxia prévia com quinolonas● Ceftazidima ou Cefepime ou● Piperacilina/tazobactam ou● Imipenem ou Meropenem

Adicionar em casos selecionados:● Aminoglicosídeos● Vancomicina

Troca do ATB em casos selecionados● Linezolida● Daptomicina● Poliximina/Colisitina● TIgeciclina

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilAntibioticoterapia em Pacientes InternadosAntibioticoterapia em Pacientes InternadosAdição de Aminoglicosídeos● complicações, bacteremia, neutropenia prolongada, suspeita deresistênciaAdição de Vancomicina

* Adição a terapia inicial produz maior toxicidade, sem benefício clínicoAoun et al. ACP J Club 2006; 144:3

● Cateter infectado● Hipotensão = sinais de sepse grave● QuInolonas usadas previamente● Mucosite Grave● Cultura positiva para Coco Gram+ ou Infecção Cutânea● Deterioração clínica ou febre persistente

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilAntibioticoterapia – MonitorizaçãoAntibioticoterapia – MonitorizaçãoMonitorização● resolução da febre e dos focos infecciosos● Tempo mediano para defervescência

Alto risco: 5 dias (mantida por 4-5 d) Baixo risco : 2 dias (mantida por 2-3d)

Febre resolvida – Tempo do tratamento adicional● Se evidência clínica ou microbiológica do foco

Manter conforme sítio Considerar transicionar para V.O. e alta sepaciente bem

● Se febre de origem indeterminada Manter por 7 dias – se NΦ ainda < 500 Manter por 02d – se NΦ já > 500

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Neutropenia FebrilNeutropenia Febril

“A Febre não passa.

E agora?”“A Febre não

passa.E agora?”

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilEvolução Desfavorável Evolução Desfavorável Febre > 72-96h

Tempo mediano para defervescência 5d (alto risco) e 2d (baixo risco) Exceção: Staphylo coagulase-negativo – demoram mais para responder

Exames● Repetir culturas;● Repetir/ampliar exames de imagem

TC tórax, seios da face TC Abdome superior (suspeita da candidíase hepatoesplênica) Broncoscopia, lavado brônquico

● Exames específicos para fungosMedicação● Troca do antibiótico – se paciente instável● Adicionar antifungico – se alto risco

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilEvolução Desfavorável - Avaliação de Infecção FúngicaEvolução Desfavorável - Avaliação de Infecção Fúngica● Marcadores fúngicos séricos

Galactomanana – Aspergillus Beta-D-Glucano – Aspergillus, Candida

• Sensibilidade semelhante a culturas, para fungemiaClin Infect Dis. 2012 May;54(9):1240-8. Epub 2012 Mar 19.

● Hemocultura para fungos Sensibilidade razoável para infecção disseminada Baixa sensibilidade para infecções profundas invasivas

• Combinação RT-PCR + Cultura = Sensibilidade 98%Clin Infect Dis. 2012 May;54(9):1240-8. Epub 2012 Mar 19.

● Biópsia de sítios com suspeita clínica (seios da face, broncoscopia)● Documentação da Infecção nem sempre possível

Resolução da febre ocorre em 40 a 50% dos paciente que recebem terapiaantifúngica (sem prova de infecção oculta)Sugar et al. Arch Intern Med 1990; 150:2258

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilEvolução Desfavorável – Cobertura para fungosEvolução Desfavorável – Cobertura para fungosTerapia Antifúngica Empírica Inicial● Anfotericina B ou Caspofungina ou Voriconazol

Racional: ação contra Candida sp e Aspergillus sp● Fluconazol

Aceitável como terapia inicial, desde que• paciente de baixo risco para aspergilose invasiva• Baixos índices de Candidas resistentes a azóis na instituição

Tempo de tratamento● Até resolução da neutropenia● Pelo menos por 14 dias se infecção fúngica provada

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Neutropenia FebrilNeutropenia Febril

Filgrastimae

profiláticosFilgrastima

e profiláticos

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Neutropenia FebrilNeutropenia FebrilFatores estimuladores de Colônia Fatores estimuladores de Colônia ● CSF Não são indicados de rotina naneutropenia febril

Redução discreta no tempo de Neutropenia eInternação Sem benefício de mortalidade

Clark et al. J Clin Oncol 2005; 23:4198 ● Indicações (considerar)

Paciente grave Expectativa de duração prolongada deneutropenia

Clark et al. J Clin Oncol 2005; 23:4198 ● Como Profilaxia de NF

Risco antecipado de NF do esquema de QT >20% Prevenção de segundo episódio de NF

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Neutropenia FebrilNeutropenia Febril

Obrigada!Obrigada!


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