Novas abordagens terapêuticas na Doença de Parkinson · Novas abordagens terapêuticas na Doença de Parkinson Ricardo Viana Soares Centro de Informação do Medicamento –Ordem

Novas abordagens terapêuticas na Doença de Parkinson

Ricardo Viana Soares

Centro de Informação do Medicamento – Ordem dos Farmacêuticos

Lisboa , 5 de junho de 2017

Sumário

1. Fisiopatologia da DP

2. Tratamento farmacológico da DP

3. Novos Fármacos para tratamento de sintomas motores:• Safinamida

• Opicapona

4. Novos fármacos para tratamento de sintomas não motores• Pimavanserina

• Droxidopa

5. Tratamento da DP avançada• Gel levodopa/carbidopa

Fisiopatologia da DP

• 2ª doença neurodegenerativa

• 12,9 doentes por cada mil habitantes em Portugal (2016)

• Neurodegenerescência: morte de neurónios dopaminérgicos;

• Sintomas após morte de 70% dos neurónios;


• Sintomas motores

• Rigidez motora;

• Tremor em repouso;

• Bradicinésia;

• Perda de reflexos posturais;

• Evolução

• Unilaterais Bilaterais

• Períodos off

• Discinésias

Fisiopatologia DP

• Sintomas não motores

• Obstipação

• Depressão

• Perturbações do sono

• Hiposmia


Evolução da DP


• Vias dopaminérgicas cerebrais:• Mesocorticais

• Mesolímbicas

• Tuberoinfundibular (hipotálamo)

• Nigroestriatal


• Substantia nigra pars compacta


Corpos de Lewi

Farmacologia antiparkinsónicos

• Objectivo Repor efeitos dopaminérgicos: levodopa

• Reposição dos níveis de dopamina da fenda sináptica;

• Agonistas dopaminérgicos

• Antagonismo muscarínico


• Metabolismo dopamina• Enzimas cruciais:

• Tirosina hidroxilase (TH)

• Monoaminooxidase (MAO)

• Catecol-O-metiltransferase (COMT)

• DOPA-descarboxilase (DD)


MAOSelegilina

Rasegilina

Safinamida

Dopamina (cérebro)

COMTEntacapona

Tolcapona

Opicapona

Dopamina (cérebro)

DDCarbidopa

Benserazida

Levodopa(sangue)


Agonistas dopaminérgicos (ergotamina)

Di-hidroergocriptina Pergolide Bromocriptina

Agonistas dopaminérgicos (não-ergotamina)

Piribedil Pramipexol Ropirinol Rotigotina

Risco de fibrose válvula cardíaca Sem evidência de superioridade de qualquer agonista dopaminérgico


• Resultados clínicos nos ensaios clínicos de DP

• Fases iniciais da doença:

• Objetivo é atrasar a evolução da doença, medida pela evolução nos scores das escalas de

avaliação de doentes DP

• Fases avançadas da doença:

• Reduzir as complicações da doença avançada ligadas ou não à terapêutica farmacológica

• Ensaios clínicos usando sempre um esquema levodopa+

Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Inibidores MAO-B • Especificidade para MAO-B

• Igual eficácia entre rasagilina e selegelina

• Inibidores irreversíveis

Safinamida

Inibidor reversível MAO-BModulação sobre a libertação de glutamato

Antagonismo de canais Na+ e Ca2+

Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Safinamida - eficácia

016-018

• Três braços: 50 mg/dia, 100 mg/dia ou placebo (1:1:1)

SETTLE

• Dois braços: safinamida 50-100 mg/dia ou placebo (1:1)

Novos fármacos para tratamento de sintomas motores

• População do estudo SETTLE e 016-018• Estádios I-IV no período off da classificação Hoehn e Yahr

• PD avançada, com períodos “off” diários de pelo menos 1,5h

• Tratamento estável com levodopa + DDCi ± COMTi

• Outros fármacos antiparkinsónicos

• Exclusão: flutuação imprevisível dos períodos off, discinesia bifásica ou relacionada com Cmáx;


• Resultados clínicos – eficácia

Estudo SETTLE (tempo on sem discinesia)Estudo 016-018 (tempo on sem discinesia)

Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Resultados clínicos – eficácia

SETTLE 016-018

Dose (mg/dia) 50 – 100 50 100

Tempo on sem discinesia (h)

+0,96 +0,51 +0,55

Tempo off (h) -1,03 -0,6 -0,6

UPDRS part III -1,82 -1,8 -2,6

UPDRS part II N.S N.S. -2,2

Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Resultados clínicos – segurança

• Discinesias: aumento da frequência nos dois estudos• No entanto, discinesias severas foram menos frequentes nos grupos tratados com

safinamida;

• Outros efeitos adversos frequentes• Agravamento da DP

• Pirexia

• Cataratas


• Safinamida na DP inicial• Estudo 015

• Doentes com apenas um agonista dopaminérgico;

• Outcome principal não foi observado: eficácia da dose de 200 mg/dia

• Porém, análise exploratória da dose de 100 mg/dia evidenciou benefício;

• Análise farmacocinética identificou que alguns doentes do grupo placebo estiveram expostos à safinamida.

Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Inibidores COMT • Especificidade para COMT extracerebral (não

atravessa BBB)

• Entecapona: tomas frequentes (até 10xdia, ou co-formulações com levodopa+)

• Tolcapona: AIM suspensa entre 1998 e 2004 para avaliação do risco de hepatotoxicidade

Opicapona

Novos fármacos para tratamento de sintomas motores• Opicapona - eficácia

BIPARK-1

• Cinco braços: 5, 25 ou 50 mg/dia opicapona, 200 mg/dia entecapona ou placebo (1:1:1:1:1)

BIPRAK-2

• Três braços: opicapona 25 ou 50 mg/dia ou placebo (1:1:1)

• Período cego seguido de 15 semana aberto


• População do estudo BIPARK 1 e 2• Estádios I-III no período off da classificação Hoehn e Yahr

• PD avançada, com períodos “off” diários de pelo menos 1,5h

• Tratamento estável com levodopa

• Outros fármacos antiparkinsónicos

• Exclusão: flutuação imprevisível dos períodos off, uso prévio de entecapona


BIPARK-1

5 25 50 200

Tempo onsem discinesia

(h)+1,52 +1,43 +1,95 +1,60

Tempo off (h) -3,4 -3,2 -6,5 -4,7

UPDRS global -7,3 -7,0 -6,9 -6,0

entacapona


BIPARK-2

25 50

Tempo on sem discinesia (h)

+0,62 +0,90

Tempo off ≥ 1h (OR)

1,7 1,9

UPDRS total -4,4 -3,5

UPDRS parte II -2,5 -2,2


• Resultados clínicos – segurança

• Discinesias: mais frequentes nos dois estudos

• Outros efeitos adversos frequentes• Insónia

• Obstipação

• Dois casos de hepatite: 1 no grupo placebo e outro no grupo 5 mg/dia

Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores

Pimavanserina

Droxidopa

Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores• Psicoses na DP

• Frequente nas fases avançadas da DP;

• Alucinações e delírios, associados também à terapêutica levodopa+

• Ativação de vias dopaminérgicas relacionadas com distúrbios da personalidade;

1ª atitude: reduzir dose de levodopa+, mantendo equilíbrio sintomas motores/não motores

Se não for eficaz: adicionar um antipsicótico

Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores• Fármacos disponíveis:

• Clozapina: indicação RCM para tratamento em doentes DP

• Quetiapina: sem indicação no RCM para doentes DP

Risco elevado de agranulocitose e miocardite

Pimavanserina: agonista inverso dos recetores 5-HT2A


• Pimavanserina

• Dois estudos clínicos em doentes DP com sintomas psicóticos;

• Presença de sintomas psicóticos nas 4 semanas prévias à aleatorização;

• Regime terapêutico estável nas últimas 4 semanas

• Exclusão de outras patologias neuropsiquiátricas (ex demência);


• Pimavanserina - eficácia

Meltzer et al 2010

• 2 braços: pimavanserina 20-60 mg/dia ou placebo (1:1)

Cummings et al 2014

• 2 braços: pimavanserina 40 mg/dia ou placebo (1:1)


• Pimavanserina• Estudo Metzler et al 2010 não revelou eficácia no endpoint primário (escala

SAPS - Scale for the Assessment of Positive Symptoms), embora tenhareduzido significativamente a frequência de alucinações;

• Estudo Cummings et al 2014:• Redução significativa do score SAPS-PD (-3,06 vs. placebo)


• Pimavanserina• Estudo Cummings et al 2014:

• Principais efeitos adversos: quedas, infeções do trato urinário;

• Sem alterações ao nível de parâmetros laboratoriais

• Sem AIM no EEE


• Droxidopa:• Disautonomia: disfunção do sistema nervoso autónomo em 50% dos doentes

em fase avançada da DP;

• Hipotensão ortostática: vertigens e quedas

• Necessidade de repor a atividade do sistema nervoso simpático

Droxidopa: pró-fármaco da norepinefrina

Novos fármacos para tratamento de sintomas não-motores• Droxidopa – eficácia clínica

• Estudo nOH306B• Ausência de eficácia no endpoint primário;

• Benefícios no controlo da pressão arterial sistólica e nos sintomas de hipotensão;

• Principais efeitos adversos foram dores de cabeça e tonturas.

• Sem AIM no EEE

Tratamento da DP avançada

• DP avançada• Sintomas motores não convenientemente controlados;

• Picos off de maior duração, bem como discinesias;

• Associados a irregularidade na absorção da levodopa do tractogastrointestinal, por alterações do esvaziamento gástrico;

Gel intestinal de levodopa/carbidopa para admisnitração por PEG

Tratamento da DP avançada

• Gel levodopa/carbidopa• Avaliado em 2 ensaios clínicos;

• Aumento significativo dos períodos on sem discinesia;

• Melhoria dos scores UPDRS e de escalas de qualidade de vida;

Considerações finais

• Ainda não existe tratamento curativo

• Aposta da DP avançada para melhorar a qualidade de vida dos doentes:• Sintomas motores

• Sintomas não motores

• Novos alvos terapêuticos que alterem o desenvolvimento da doença;

• Células estaminais.

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