Novos Marcadores de Lesao Renal Aguda (1)

7/24/2019 Novos Marcadores de Lesao Renal Aguda (1)

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DISSERTAO DE MESTRADO INTEGRADO EM MEDICINAARTIGO DE REVISO BIBLIOGRFICA


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Novos Marcadores de Leso Renal Aguda

HELENA FILIPA MARINHO NASCIMENTO

NNoovvoossMMaarrccaaddoorreessddeeLLeessooRReennaallAAgguuddaa

Dissertao de Mestrado Integrado emMedicina submetida ao Instituto deCincias Biomdicas Abel Salazar


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NNDDIICCEE

RREESSUUMMOO ........................................................................................................................ 8

AABBSSTTRRAACCTT ..................................................................................................................... 9

PPRREEMMBBUULLOO ................................................................................................................ 10

CCAAPPTTUULLOO11..LESO RENAL AGUDA .............................................................................. 11

11..11 DDEEFFIINNIIOO.................................................................................................................. 11CCRRIITTRRIIOOSSRRIIFFLLEE.............................................................................................................. 13

CCRRIITTRRIIOOSSAAKKIINN................................................................................................................ 14

CCRRIITTEERRIIOOSSRRIIFFLLEEVVSSCCRRIITTEERRIIOOSSAAKKIINN............................................................................ 15

11..22 EEPPIIDDEEMMIIOOLLOOGGIIAA.......................................................................................................... 16

11..33 FFIISSIIOOPPAATTOOLLOOGGIIAA........................................................................................................ 18LLRRAAPPRR--RREENNAALL................................................................................................................. 18

LLRRAAIINNTTRRNNSSEECCAA................................................................................................................ 19

LLRRAAPPSS--RREENNAALL................................................................................................................. 22

CAPTULO 2.BIOMARCADORES DE LESO RENAL AGUDA.............................................. 23

22..11 BBIIOOMMAARRCCAADDOORREESSTTRRAADDIICCIIOONNAAIISS.............................................................................. 24


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22..22..44 CCIITTOOQQUUIINNAASSIINNFFLLAAMMAATTRRIIAASS::IILL--1188.................................................................... 43

CCOONNCCLLUUSSOOEEPPEERRSSPPEETTIIVVAASSFFUUTTUURRAASS ......................................................................... 45

RREEFFEERRNNCCIIAASSBBIIBBLLIIOOGGRRFFIICCAASS .................................................................................... 46

AANNEEXXOO ....................................................................................................................... 58


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NNDDIICCEEDDEEFFIIGGUURRAASS

Figura 1: Classificao de LRA: RIFLE e AKIN...15

Figura 2: Classificao e principais causas de LRA...18

Figura 3: Fisiopatologia da LRA isqumica..21

Figura 4: Novos marcadores vs marcadores tradicionais..24

Figura 5: Anlise da expresso de KIM-1 no rim normal e 48-h ps-isquemia no rim derato embrionrio41

NNDDIICCEEDDEEGGRRFFIICCOOSS

Grfico 1: Mortalidade em UCI de acordo com a classe RIFLE mxima.13Grfico 2: Durao do internamento em UCI de acordo com a classe RIFLE

mxima... 13

Grfico 3: Representao esquemtica dos novos marcadores de LRA aps cirurgia

cardaca em adultos.27

Grfico 4: Curvas ROC para os valores mximos das primeiras 6h aps CCT para os


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NNDDIICCEEDDEETTAABBEELLAASS

Tabela 1: Definies de LRA publicadas na literatura....12

Tabela 2: Frmacos frequentemente associados a nefrotoxicidade em UCI.....21

Tabela 3: Funes e caractersticas de um marcador ideal de LRA....23

Tabela 4: Fatores que afetam os marcadores tradicionais de LRA..26

Tabela 5: Vantagens da CysC em relao aos marcadores tradicionais....28Tabela 6: Variaes dos nveis plasmticos/sricos e urinrios de 1M com diferentes

condies patolgicas. .31

Tabela 7: Correlao de medidas de NGAL na urina (ng/mL) 2h, 4h e 6h aps cirurgia

cardaca com fatores clnicos independentes..38


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AABBRREEVVIIAATTUURRAASSEESSIIGGLLAASS

1M: 1-microglobulina;

AAP: Alanina aminopeptidase;

AKIN: Acute Kidney Injury Network;

AQDI: Acute Dialysis Quality Initiative;

AUC:Area under the relative operating characteristiccurve;2M: 2-microglobulina;

BEST: Kidney Beginning and Ending Supportive Therapy for the Kidney;

CC: Cirurgia cardaca;

CCT: Cirurgia cardiotorcica;

DU: Dbito urinrio;

ELISA: Enzyme-Linked Immunoabsorbent Assay;

FP: Falsos positivos;

FR: Funo renal;

GGT: Gama-glutamil transpeptidase;

GST: Glutatio-S-transferase;

IL 18 I t l i 18


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TSR: Terapia de substituio renal;

UCI: Unidade de cuidados intensivos;51Cr-EDTA: Iotholamate, chromiumethylenediamine tetraacetic acid;99Tc-DTPA: Diethylenetriamine pentaacetic acid.


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RREESSUUMMOO

A leso renal aguda constitui um problema de sade major associado a morbilidade e

mortalidade elevadas. A baixa sensibilidade e especificidade dos marcadores

clssicos de disfuno renal, creatinina e ureia sricas, impossibilitam a identificao

precoce de leso renal aguda, com perda de oportunidade teraputica. A abordagem

diagnstica e teraputica constitui um domnio em constante evoluo e novosmarcadores sricos e urinrios so alvo de investigao.

O objetivo principal desta reviso a descrio dos novos marcadores de leso renal

aguda e a anlise comparativa das suas potencialidades diagnsticas e preditivas de

leso renal aguda em contexto clnico.

A cistatina C constitui um marcador com vantagem sobre a creatinina srica, de baixo

custo e com aplicao presente no diagnstico de disfuno renal. Alm deste

marcador existe uma nova gerao de biomarcadores promissores, como os

marcadores induzveis: gelatinase neutroflica associada lipocalina, netrina-1 e

molcula de leso renal-1, com perfil diagnstico especfico e sensvel, mas com

li i l i li i d l l d i di ibilid d A d


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AABBSSTTRRAACCTT

Acute kidney injury is a major health problem associated with high morbidity and

mortality. The classic markers of renal dysfunction, serum creatinine and urea, have

low sensitivity and specificity that preclude an early identification of the acute kidney

injury and miss the therapeutic goal. The need for an early diagnosis of acute kidney

injury leaded to large investigation in order to define new serum and urinary markers ofacute kidney injury.

The purpose of this review is to outline the new markers of acute kidney injury and

compare their diagnostic and predictive potential of acute kidney injury in the clinical

setting.

Cystatin C is a low cost marker, with advantages over serum creatinine, used currently

in the diagnosis of renal dysfunction. In addition, there is a new generation of promising

biomarkers, such as inducible markers with a specific and sensitive diagnostic profile,

but with limited clinical application because of their high cost and unavailability. This

class of biomarkers includes the neutrophil gelatinase associated with lipocalin, the


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PPRREEMMBBUULLOO

Apesar dos avanos teraputicos, a leso renal aguda (LRA) isqumica/nefrotxica

uma doena multifatorial, extremamente frequente em contexto hospitalar,

principalmente em unidade de cuidados intensivos (UCI). A LRA pode complicar vrias

condies mdico-cirrgicas e associa-se a uma elevada taxa de mortalidade (TM) e

morbilidade.

Classicamente so descritas trs fases na LRA: instalao, manuteno/estado e

recuperao. As principais medidas para evitar esta condio devem ser

implementadas nas fases inicias, antes da elevao dos tradicionais marcadores. Com

uma crtica janela teraputica, apenas a deteo precoce permite uma interveno

adequada.

Os tradicionais biomarcadores, creatinina e ureia, so insensveis e inespecficos para

a deteo de LRA em estadios precoces, o que limita as opes teraputicas. Estes

marcadores so consequncias funcionais e no refletem diretamente a leso celular,

o que justifica o atraso na sua elevao.


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CCAAPPTTUULLOO11..LESO RENAL AGUDA

11..11 DDEEFFIINNIIOO

LRA, anteriormente designada por insuficincia renal aguda (IRA) (1), classicamente

definida como uma queda rpida, abrupta e sustentada da taxa de filtrao glomerular

(TFG), num curto intervalo de tempo. Conforme a gravidade e durao pode traduzir-

se em distrbios hidro-eletrolticos e cido-base e na acumulao de produtos e

toxinas urmicas. Inerente a esta classificao est a indefinio dos termos "rpida",

"abrupta" e "sustentada" (2).

Nas ltimas dcadas, mais de 20 termos e 35 definies diferentes de LRA foram

utilizados na literatura cientfica. Esta multiplicidade de enunciados constitui um

entrave aos progressos na investigao epidemiolgica, teraputica e preventiva da

LRA (1-5) (tabela 1).

Bellomo et al. (3)e Kellum et al. (4) reconheceram a impossibilidade de uma definio

perfeita e salientaram a urgncia de uma definio consensual aplicvel na clnica.


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Tabela 1:Definies de LRA publicadas na literatura. Adaptado de Mehta e Chertow (2003). (6).

Autor DefinioSolomon et al., Tepel et al.,Schwab et al., Weisberg et al., Stevens et al.and others

Aumento de 0,5mg/dL na SCr em 48h

Hou et al. Aumento de 0,5mg/dL na SCr, seSCrbasal1,9mg/dL, ou aumento de 1,0mg/dL naSCr, se SCrbasalentre 2,0 e 4,9mg/dL, ou aumentode 1,5mg/dL na SCr, se SCrbasal5,0mg/dl

Shusterman et al. Aumento de 0,9mg/dL na SCr, seSCrbasal2mg/dL em indivduos comfuno renal prvia normal, ou sbitoaumento de50% na SCr, com IRC basal ligeira a moderadacom SCr


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CCRRIITTRRIIOOSSRRIIFFLLEE

Em 2004, em resposta a esta necessidade de uma classificao unificadora, o grupo

internacional Acute Dialysis Quality Initiative (AQDI) (7) desenvolveu os critrios

RIFLE(8) baseados na gravidade do dano renal, que compreendem trs estadios: (R)

Risk of renal dysfunction, (I) Injury to the kidney e(F) Failure of kidney function,e dois

outcomes: (L) Loss of kidney function e (E)End-stage kidney disease(figura1). Este

sistema inclui dois parmetros fceis de avaliar: a elevao da creatinina srica, a

partir da linha de base e o dbito urinrio (DU). A gravidade da LRA determinada

pelo parmetro mais grave. Os dois outcomesso definidos pela durao da perda da

funo renal (FR): quatro semanas e trs meses, respetivamente.

Esta classificao categrica abrange todo o espectro de disfuno renal aguda, com

elevada sensibilidade num extremo (R) e alta especificidade no extremo oposto (E). O

estadio R tem mais falsos positivos (FP), enquanto no estadio E os critrios de

incluso so mais rigorosos e mais especficos, com aumento dos falsos negativos (8).

Estudos publicados validaram a aplicao desta classificao, comprovando o seu

valor na deteo e estratificao da LRA, bem como o seu potencial prognstico a


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Este sistema apresenta algumas limitaes. Os critrios estabelecidos para cada

estadio no so baseados em evidncia e necessrio um valor de creatinina srica

basal ou a estimativa da TFG atravs de equaes matemticas. Apesar do

doseamento fcil da creatinina e do DU, a sua correlao com o decrscimo agudo da

FR no proporcional e condicionada por fatores extrarrenais, como a massa

muscular e o estado de hidratao. As alteraes do DU so pouco especficas para

detetar LRA, que pode estar presente com diurese normal (8).

CCRRIITTRRIIOOSSAAKKIINN

Dois estudos (11,12) revelaram que o aumento de creatinina srica de


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CCRRIITTRRIIOOSSRRIIFFLLEEVVSSCCRRIITTRRIIOOSSAAKKIINN

Bagshaw et al. (15), Lopes et al. (16) e Chang et al. (17) demonstraram que, em

doentes graves em UCI, os critrios AKIN condicionam um aumento no significativo

na identificao de indivduos com LRA (1,1%, 6,6% e 7,9%) e no tm repercusses

na mortalidade hospitalar (15,16). A anlise de Bagshaw et al. (15) decorreu apenas

nas primeiras 24h, o que exclui a evoluo em 48h da classificao AKIN.

Segundo Joannidis et al. (18), os erros de classificao so menos frequentes com os

critrios RIFLE. O cruzamento de dados das duas classificaes revelou que a

classificao AKIN apresentou 10,5% falsos negativos em oposio aos 3,5% da

RIFLE.

A anlise comparativa destas classificaes foi alvo de diversas publicaes sem umconsenso evidente. Contudo, parece consensual a existncia de um aumento

progressivo na mortalidade hospitalar com o agravamento do estadio em ambas as

classificaes, o que refora a sua aplicabilidade na prtica clnica (15-19). Uma

reviso de Cruz et al. (19) demonstrou o crescente recurso aos critrios RIFLE e AKIN

para a definio da LRA, o que revela a aceitao encorajadora de uma definio


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11..22 EEPPIIDDEEMMIIOOLLOOGGIIAA

A LRA constitui um problema frequente, particularmente grave em doentes cirrgicos e

em estado crtico, que aumenta significativamente a mortalidade, a durao do

internamento e os custos hospitalares(10,13,20).

Apesar de mltiplas investigaes epidemiolgicas, a inexistncia de uma definio

nica dificulta a estimativa de incidncias e outcomes, bem como a comparao eintegrao de resultados (21). Os estudos multicntricos BEST (22) e PICARD (23)

so exemplos de disparidades nas incidncias e outcomes de LRA na ausncia de

critrios-padro. Previamente introduo dos critrios RIFLE/AKIN, as incidncias

LRA publicadas variavam entre 1 e 30% (5).

A incidncia e outcomesde LRA dependem do contexto e populao-alvo. Estima-seque a incidncia hospitalar esteja entre os 5 e os 7% (5,24), podendo superar os 50%

em UCI (10,25). A incidncia hospitalar cerca de 5 a 10 vezes superior

LRA comunitria (5,24).

Vrios autores verificaram uma tendncia crescente da incidncia de LRA. Xue et al.


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manuteno de uma TM> 40%. Este decrscimo na mortalidade intra-hospitalar

corroborada por Xue et al. (26) (TM1992=38,8% e TM2001=32,2%) e Waikar et al. (27)

(TM1988=40,4% e TM2002=20,3%).

As principais causas de LRA dependem do contexto do doente (5). A doena pr-renal

e a NTA constituem as causas major de LRA intra-hospitalar e representam 75% dos

casos de LRA (32). Algumas publicaes (22,33) apontam a spsis como a etiologia

mais frequente de LRA, sendo responsvel por cerca de 30 a 50% dos casos (5). Em

contrapartida, Cruz et al. (34)e Piccinni et al. (10) indicam a hipovolmia (30-40%),

seguida da spsis (13-25%) como as causas mais frequentes de LRA nas UCI

italianas.


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11..33 FFIISSIIOOPPAATTOOLLOOGGIIAA

A LRA pode ser classificada em: 1-pr-renal (70%) que constitui uma resposta

fisiolgica hipoperfuso renal, com preservao da integridade renal; 2-renal ou

intrnseca (25%) associada a leso parenquimatosa; 3-ps-renal (5%) resultante de

obstruo urinria (35)(figura 2).


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perfuso renal e podem precipitar ou agravar a LRA em indivduos suscetveis com

comorbilidades ou quando usados em associao (39). Os idosos so particularmente

suscetveis devido ao elevado nmero de comorbilidades, reduo da reserva renal

e ativao basal dos mecanismos de autorregulao (40).

Na depleo de volume, para manter a perfuso renal e a TFG, complexos

mecanismos de compensao neuro-hormonais so ativados, nomeadamente: o

sistema nervoso simptico, o sistema renina angiotensina aldosterona e a hormona

antidiurtica. Contudo, caso a condio subjacente persista ou seja muito grave, estes

mecanismos podem ser superados e a LRA pr-renal estabelece-se com uma reduo

da TFG e consequente elevao da creatinina e ureia sricas (35).

A LRA pr-renal potencialmente reversvel se a hipoperfuso for corrigida em 24 a

48h e depende do tratamento do distrbio subjacente, da reposio hidro-electroltica

e da eliminao de eventuais agentes nocivos presentes. A durao da hipoperfuso

est inversamente relacionada com a possibilidade de reverso da LRA e a isquemia

prolongada leva a LRA intrnseca. A deteo precoce da LRA , por isso,

imprescindvel para a recuperao da FR e preservao da integridade tecidual


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Na fase pr-renalh ativao dos mecanismos de compensao renal em resposta

reduo da perfuso renal e a vasoconstrio renal resultante provoca uma reduo

na oxigenao celular com sofrimento renal (35).

Durante a fase de instalao, a isquemia mantida conduz destruio do

citoesqueleto e da bordadura de escova do epitlio tubular, com translocao para a

superfcie apical das bombas Na+-K+-ATPase e com perda da polaridade celular. A

redistribuio das molculas de adeso celular e a perda das junes intercelulares

apertadas conduz descamao das clulas tubulares, com formao de cilindros que

obstruem o lmen tubular e consequente aumento da presso intratubular e

diminuio da TFG (42,43). Contudo, ainda possvel restaurar o fluxo

sanguneo renal e reverter a leso (35). A poro terminal do tbulo proximal (TP) e a

poro medular do ramo ascendente espesso da ansa de Henleconstituem as regiesdo nefrnio mais vulnerveis leso isqumica, quer pela localizao medular, regio

menos profundida, quer pelo elevado consumo energtico exigido para a reabsoro

por transporte ativo de cloreto de sdio (42).

Seguem-se as fases de ampliaoe de manuteno, nas quais a leso epitelial est


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Figura 3:Fisiopatologia da LRA isqumica. Adaptado de Vaidya et al. (2008) (45).

NTA nefrotxica

As nefrotoxinas endgenas ou exgenas provocam LRA por diferentes mecanismos,

nomeadamente: vasoconstrio intraglomerular, leso direta do epitlio tubular e

obstruo intratubular (35).


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LLRRAAPPSS--RREENNAALL

Na LRA ps-renal, a obstruo pode ser intraluminal (litase, cogulos, fungos,

necrose papilar) ou extraluminal (neoplasia, fibrose retroperitoneal). No trato superior,

apenas as obstrues bilaterais ou unilaterais em rim nico funcionante se traduzem

em LRA (35,36,38,41). A obstruo urinria inferior, mais prevalente, resulta

de hiperplasia benigna da prstata, carcinoma da prstata ou do colo uterino e

distrbios retroperitoneais (38,41).

A durao da obstruo est inversamente relacionada com a recuperao da FR e

esta etiologia deve ser rapidamente excluda. A oligoanria frequente, mas a diurese

pode estar preservada (35,38,41).

O tratamento passa pela correo da obstruo e tratamento da condio subjacente,que condiciona o prognstico (36).


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CAPTULO 2.BIOMARCADORES DE LESO RENAL AGUDA

Um biomarcador ideal para o diagnstico precoce de LRA deve apresentar

determinadas caractersticas e cumprir algumas funes (tabela 3).

Como pouco provvel que um nico marcador preencha todos os requisitos

definidos, aconselhvel um painel de marcadores para prever, diagnosticar e

monitorizar a disfuno renal.

Tabela 3:Funes e caractersticas de um marcador ideal de LRA. Adaptado de Urbschat et al. (2011)

(32), Massey (2004) (46), Bagshaw and Gibney (2008) (47), Nguyen and Devarajan (2008) (48).

Funes CaractersticasDeteo de LRA precoce Endgeno, hidrossolvel, no txico, noinvasivo

Identificao de redues na funo glomerular Produo a uma taxa constanteMnima ligao a protenas

Avaliao da gravidade e probabilidade deprogresso

Filtrao glomerular livreSem secreo, reabsoro tubular

Monitorizao da resposta teraputica Sem metabolizao ou eliminao extrarrenalDeterminao dos subtipos fisiopatolgicos: pr-renal, intrnseca e ps-renal

Avaliao fcil, rpida, barata e disponvel, emamostras acessveis como sangue e urina


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22..11 BBIIOOMMAARRCCAADDOORREESSTTRRAADDIICCIIOONNAAIISS

A introduo do termo leso renal aguda traduz uma mudana de paradigma na

abordagem doena renal aguda. Como os marcadores clssicos de disfuno renal

dependem do decrscimo da TFG, permitem o diagnstico apenas algumas horas a

dias aps o evento inicial, quando o compromisso da FR est j estabelecido (32,49)

(figura 4).


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Gault (Ccr = [ (140idade) x peso/] (72 x Scr) (x 0.85 se sexo feminino) e Modification

of Diet in Renal Disease (MDRD) (GFR = 186 x (Scr) 1,154 x (idade) 0,203 (x

0,742 se sexo feminino ou x 1,212 se raa negra) (32,52).

Apesar da ampla investigao, a determinao da LRA depende ainda dos tradicionais

biomarcadores endgenos: creatinina e ureia (32).

CCRREEAATTIINNIINNAA

A creatinina srica constitui o marcador padro para a deteo de compromisso da FR

por ser uma protena endgena, de baixo peso molecular (113Da), produzida a uma

taxa constante e livremente filtrada (46,47,52,53).

Esta molcula relativamente especfica para a disfuno renal, sobrestima a TFG em

10 a 40% devido secreo tubular (46,47,52).Alm disso, alguns frmacos alteram

esta secreo. A sua concentrao srica depende da taxa de produo e do volume

de distribuio corporal (54). Assim, fatores como idade, sexo, massa muscular,


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UURREEIIAA

A ureia uma molcula endgena, hidrossolvel e de baixo peso molecular (60Da)

que deriva do metabolismo proteico e constitui um marcador urmico. Este marcador

tem baixa sensibilidade e especificidade para LRA porque a sua concentrao srica

modulada por fatores renais e extrarrenais, independentes da leso/disfuno renal. A

taxa de produo de ureia no constante e um aumento da ureia srica pode resultar

de condies extrarrenais como intake ou catabolismo proteico aumentado,

hemorragia GI, trauma e terapia com glucocorticoides, sem que a FR esteja diminuda.

Em contrapartida, uma doena heptica avanada ou um baixo intake proteico

determinam uma diminuio na concentrao de ureia, sem mudanas na TFG (32,47)

(tabela 4).

Tabela 4: Fatores que afetam os marcadores tradicionais de LRA. Adaptado de Bagshaw and Gibney

(2008) (47).

Marcadorsrico

Aumento Diminuio


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22..22 NNOOVVOOSSBBIIOOMMAARRCCAADDOORREESS

Investigaes no mbito da LRA procuram indicadores sensveis que traduzam

alteraes celulares nas fases pr-renal/instalao, potencialmente reversveis. Trata-

se de uma janela de oportunidade estreita, principalmente nos casos de NTA (49).

A anlise urinria constitui um mtodo no-invasivo, disponvel e de baixo custo. A

pesquisa de marcadores urinrios especficos e sensveis para a LRA precoce marcouas ltimas dcadas. Os marcadores urinrios podem ser protenas ou enzimas

expressas de forma constitutiva nas clulas tubulares renais, que so excretadas na

leso tubular aguda ou podem ser marcadores induzveis, isto , produtos de genes

cuja transcrio/traduo ativada na leso tubular (58). O perfil de elevao dos

vrios marcadores tem sido estudado em vrias situaes clnicas como por exemplo

a cirurgia cardaca (grfico 3).

Apesar das referidas vantagens, o doseamento de marcadores urinrios pode ser

influenciado pelo estado de hidratao do doente e pelos diurticos, sendo intil na

presena de oligoanria onde a anlise srica assume particular relevncia (59).


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22..22..11PPRROOTTEENNAASSDDEEBBAAIIXXOOPPEESSOOMMOOLLEECCUULLAARR

O valor de PBPM no diagnstico precoce de LRA tem sido amplamente estudado, e a

sua fcil e rpida determinao podem ser determinantes para a aplicao na prtica

clnica (61). Destacam-se a cysC, a 1-microglobulina (1M), a 2-microglobulina (2M)

e a protena de ligao ao retinol (RBP) (59).

Estas molculas livremente filtradas no glomrulo, pelo seu peso molecular


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Em doentes submetidos a substituio valvular cardaca (53) a cysC srica mostrou

ser mais sensvel que a creatinina srica (area under the relative operatingcharacteristic curve (AUC)=0,876 vs 0,801) e apresentou correlao superior com a

clearance da creatinina (r=0,751 vs0,629). Atingiu o valor mximo ao 2dia e a

creatinina srica apenas ao 3dia.

Em UCI (67), a cysC srica apresentou tambm um elevado valor diagnstico de LRA

(sensibilidade 55% e 82%), nos 2 dias que precederam a elevao srica da

creatinina50%. Um aumento de 50% de cysC srica precedeu a elevao da

creatinina em 1,50,6 dias. Uzun et al. (68) observaram uma sensibilidade superior da

cysC srica na deteo de disfuno renal em doentes previamente saudveis e com

doena renal prvia comparativamente creatinina srica (98% vs 80%) e com

especificidade semelhante (99% e 100%) para um cut-offde 1,36mg/L.

Em doentes submetidos a cateterismo cardaco, um cut-off de cysC de 1,3mg/L

apresenta sensibilidade=88% e especificidade=96% para disfuno renal, em

oposio aos 63% e 80% da creatinina para um cut-offde 1,2mg/dL (68).

No ps-operatrio de CCT, a cysC urinria revelou-se superior creatinina e cysC


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Apesar da menor variabilidade interindividual em comparao com a creatinina

(32,51,53,70) e da no influncia do sexo, as concentraes sricas da CysCaumentaram com a idade (0,820,17mg/L, 36-50 anos e 1,070,21mg/L, 50-65 anos)

(68) e foram influenciadas pelas hormonas tiroideias (71,72) e pelo tratamento

glucocorticoide (73).

O hipotiroidismo, sintomtico ou subclnico, associa-se a uma diminuio nos valores

de cysC e o inverso observado no hipertiroidismo. Assim a funo tiroideia deve ser

sempre avaliada na determinao da cysC (71,72).

Segundo Risch et al. (73), a teraputica glucocorticoide em transplantados renais

associou-se a um aumento reversvel da cysC srica, pelo que a TFG parece ser

subestimada por este mtodo. Esta variao dose-dependente (500mg vs 10mg

metilprednisolona intravenosa) e no se verifica com a ciclosporina A. Os autores

estimaram o aumento da cysC com glucocorticoides em baixas doses entre 0,20 e

1,85mg/L. Estes resultados no foram reportados por Zhu et al.(53) e Bkenkamp et

al. (74) que apontaram valores de cysC sricos inalterados em doentes submetidos a

CCT e em crianas com sndrome nefrtica cortico-sensvel tratados com baixas

doses de corticoide (dexametasona 10mg/dia (53) e prednisolona


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Tabela 6: Variaes dos nveis plasmticos/sricos e urinrios de 1M com diferentes condies

patolgicas. Adaptado de Penders and Delanghe (2004) (75).

Nveis plasmticos/sricos de 1MAumentados Inalterados Diminudos

- Diminuio da TFG- Melanoma Maligno

- Reaes de fase aguda- Neoplasias- Doenas do SNC- Infees- Artrite reumatide- Artrite- Hepatite

- Seropositividade HIV- Insuficincia heptica grave- Cirrose heptica

Nveis urinrios de 1M

Aumentados

- Comprometimento da funo tubular(intoxicao por metais pesados, nefropatia dos Balcs)- Nefrolitase- Obstruo ureteral crnica- Nefropatia diabtica- Diminuio da TFG

HIV: vrus da imunodeficincia adquirida.


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22--MMIICCRROOGGLLOOBBUULLIINNAA

A 2M constituda por uma cadeia polipeptdica nica (100 aminocidos), homloga

cadeia leve da molcula de major histocompatibility classI, expressa na superfcie

das clulas nucleadas (76,77). A sua forma monomrica (11,8 kDa) livremente

filtrada pelo glomrulo (68,59).Os nveis sricos mdios de 2M (0,753,04mg/dL) no

so significativamente influenciados pelo sexo ou idade. Comparativamente

creatinina srica, este marcador srico apresenta sensibilidade superior (86% vs 80%)mas menor especificidade (92% vs 100%) para a deteo de disfuno renal, para um

cut-offde 2,51mg/L (68).

Como marcador urinrio, a sua utilidade clnica est limitada pela instabilidade em

meio cido e necessidade de alcalinizao das amostras urinrias (78).

PPRROOTTEENNAADDEELLIIGGAAOOAAOORREETTIINNOOLL

O RBP sintetizado no fgado e envolvido no transporte da vitamina A tem baixo peso

molecular (21kDa) e livremente filtrado e reabsorvido no TP (59).


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22..22..22EENNZZIIMMAASSTTUUBBUULLAARREESS

As enzimas tubulares esto presentes constitutivamente nos tbulos renais e a sua

excreo renal consequncia direta da leso tubular. As enzimas tubulares

estudadas incluem enzimas citoslicas (glutatio-S-trasnferase (GST)), enzimas

lisossomais (NAG) e enzimas da bordadura em escova do tbulo proximal (alanina

aminopeptidase (AAP), fosfatase alcalina (AP) e gama-glutamil-transpeptidase (GGT)).

IISSOOEENNZZIIMMAASSGGLLUUTTAATTIIOO--SS--TTRRAANNSSFFEERRAASSEE

As enzimas GST tm expresso constitutiva no citoplasma do epitlio tubular renal e a

sua excreo urinria aumenta na LRA. As 3 classes estruturais -GST, -GST e -

GST (58,59) apresentam uma distribuio heterognea no nefrnio humano. A -GST

expressa ao nvel do TP e a isoforma -GST est presente nas clulas do ramo fino

da ansa de Henle, tbulo contornado distal e ducto coletor, pelo que a -GST

considerada um marcador de leso do TP e a -GST do nefrnio distal (79,80).

Westhuyzen et al. (81) estudaram o valor da elevao urinria de enzimas tubulares


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leso tubular proximal e distal associadas. Porm, no foi comprovada uma correlao

entre a excreo urnria destas enzimas e a variao de creatinina srica ou da TFG.A elevada sensibilidade destes marcadores para a deteo de leso tubular com um

elevado nmero de FP e a necessidade de um armazenamento correto de urina com

adio de estabilizadores enzimticos so desvantagens para a sua utilizao (59).

NN--AACCEETTIILL----((DD))--GGLLUUCCOOSSAAMMIINNIIDDAASSEE

O NAG uma glicosidase lisossomal do TP, de elevado peso molecular (>130 kDa).

Ausente em condies fisiolgicas, a sua elevao

urinria poder refletir leso tubular renal (32,84).

Num estudo caso-controlo ps-CC peditrica, oNAG urinrio comeou a aumentar nas primeiras 6h

(AUC12h=0,69, AUC24h=0,70 e AUC36h=0,71) e manteve-

se elevado at s 48h nos doentes que desenvolveram

LRA, precedendo a elevao da creatinina srica que

ocorreu s 24h (85) (grfico 6).

Grfico 6: Concentraes urinriasde KIM-1 e NAG aps cirurgiacardaca peditrica. Retirado de Hanet al. (2008) (85).


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AALLAANNIINNAAAAMMIINNOOPPEEPPTTIIDDAASSEE,,FFOOSSFFAATTAASSEEAALLCCAALLIINNAAEEGGAAMMAA--GGLLUUTTAAMMIILL

TTRRAANNSSPPEEPPTTIIDDAASSEE

A AAP, a PA e a GGT so enzimas da bordadura em escova do TP. A sua excreo

urinria aumentada implica leso da bordadura em escova, com perda das

microvilosidades (59).

A instabilidade enzimtica pode limitar a sua aplicao na clnica e a sua determinao

deve decorrer at 4h aps a colheita urinria, com recurso cromatografia (59,62).

A sua validade como marcadores de LRA no est ainda clarificada.


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22..22..33 BBIIOOMMAARRCCAADDOORREESSIINNDDUUZZVVEEIISS

Os biomarcadores induzveis habitualmente no esto presentes nas clulas tubulares

renais ou na urina, sendo a sua deteo celular ou urinria uma resposta direta

leso celular dos tbulos renais (58).

GGEELLAATTIINNAASSEENNEEUUTTRROOFFLLIICCAAAASSSSOOCCIIAADDAALLIIPPOOCCAALLIINNAA

A NGAL uma glicoprotena ligada gelatinase (25kDa), expressa nos grnulos

especficos dos neutrfilos e membro da famlia das lipocalinas, caracterizadas pela

ligao a pequenas molculas lipoflicas (86,87).

Cowland et al. (88) revelaram a expresso constitutiva desta molcula na medulassea, compatvel com a associao linhagem neutroflica. Foram analisados 50

tipos de tecidos humanos e detetados elevados nveis de NGAL em rgos como o

estmago, apndice, clon, traqueia e pulmo. Esta distribuio em rgos expostos a

microrganismos, associada ausncia de expresso no intestino delgado,

virtualmente estril, compatvel com um papel de scavengerde produtos bacterianos.


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induo de NGAL parece compatvel com uma resposta intrnseca das clulas

tubulares leso independentemente da atividade neutroflica que ocorre maistardiamente.

Diversos estudos em humanos confirmaram o

valor diagnstico deste promissor marcador

urinrio. No contexto de CC peditrica, verificou-

se uma elevao precoce (2h) e persistente daNGAL urinria (de 1,6 para 147g/L) que se

correlacionou com o desenvolvimento de LRA

(AUC2h=0,998, para um cut-off de 50g/L) (92)

(grfico 8).

Em adultos aps CC, esta elevao apresentou pico s 3h e persistia s 18h

(AUC18h=0,80, com limiar 213ng/ml) (93). Outro estudo no ps-operatrio de CC em

adultos corroborou estes resultados (AUC=0,705 entrada da UCI) (56) (grfico 4). A

elevao menos expressiva em adultos pode resultar da maior incidncia de

comorbilidades nas faixas etrias mais elevadas, associadas a disfuno renal e

valores mais elevados de NGAL basal (94).

Grfico 8: As concentraes urinriasmdias de NGAL aps intervenocardaca. Retirado de Misha et al. (2005)(92).


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se significativamente logo s 2h (8 e 4 vezes) e s 6h o aumento foi de 10 e 5 vezes

respetivamente (99) (grficos 10,11,12).

Grficos 10,11,12: Valores mdios para a creatinina srica, NGAL urinria e plasmtica aps a

administrao de contraste.Retirados de Hirsch et al. (2007)(99).

Alguns autores reportaram um aumento da produo de NGAL noutros tecidos, no

contexto de LRA, nomeadamente no fgado, que constitui o poolsistmico de NGAL.

Alm disso, o aumento de NGAL srico na LRA pode ser condicionado por um

aumento da sua libertao por neutrfilos, macrfagos e outras clulas inflamatrias, e

Grfico 10 Grfico 11 Grfico 12


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A capacidade diagnstica (AUC=0,96, cut-off=150ng/mL) e preditiva da durao

da LRA (R=0,57) e do internamento hospitalar (R=0,44) de NGAL 2h aps CC foicorroborada por Dent et al. (101). A concentrao urinria de NGAL s 12h alm de

correlao com os restantes fatores, constituiu um indicador de mortalidade (R=0,48).

Em consequncia da sua ao anti-apopttica, a NGAL apontada como mtodo

teraputico promissor para a LRA. Num modelo animal (102), a sua administrao 1h

antes, durante ou 1h aps isquemia condicionou uma melhoria morfolgica e funcionalimportante, evidenciada pela diminuio do dano histopatolgico tubular e pelos

valores de creatinina srica. Contudo, ensaios com animais lipocalin 2-deficient (103)

mostraram que este dfice no aumenta a sensibilidade a fenmenos de isquemia-

reperfuso. Mais estudos sero necessrios para avaliar esta potencialidade.

NNEETTRRIINNAA--11

A netrina-1 uma molcula semelhante laminina, membro da famlia de protenas

extracelulares que regulam a migrao de neurnios e cones de crescimento axonal

(laminin related family of axon-guidance molecules) (104). Amplamente expressa em


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de netrina-1, no endotlio renal, pode promover a ativao endotelial e infiltrao

leucocitria e contribuir para a leso tubular. Assim, a NGAL parece desempenhar umpapel na regenerao tubular com potencial utilizao na recuperao da integridade

renal (107). Estes resultados so corroborados por Ly et al.(108) que comprovaram a

funo de inibio da migrao leucocitria da netrina-1 endotelial.

O ensaio de Reeves et al.(105) em animais transplantados renais evidenciou o papel

da netrina-1 na regenerao tubular renal aps a LRA, mediante estmulo daproliferao e migrao epitelial e inibio da

apoptose. Este marcador est presente nas clulas

epiteliais do tbulo renal em rins transplantados

30min aps a reperfuso e a sua excreo urinria

constitui um marcador inicial de leso tubular renal.

Apenas 1h aps os fenmenos de isquemia-

reperfuso e 3h aps a administrao de cisplatina

observou-se a elevao urinria da netrina-1, com

valor mximo s 6h, ainda detetvel s 72h. Por

seu turno, a creatinina srica aumentou a partir das 6h (com pico s 24h) aps o

Grfico 14: Expresso de netrina-1 naurina e de creatinina no soro derato aps isquemia-reperfuso. Retiradode Reeves et al. (2008) (105).


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MMOOLLCCUULLAADDEELLEESSOORREENNAALL--11

A KIM-1 tambm designada Tim-1 (T-cell immunoglobulin and mucin-containing

molecule) uma glicoprotena transmembranar de adeso epitelial, anloga a uma

molcula de adeso celular (mucosal addressin cell adhesion molecule1), membro da

superfamlia das imunoglobulinas com um domnio Ig-like e um domnio de mucina na

poro extracelular (110,111). A clivagem do domnio extra-celular para o lmen

tubular, regulada pelas quinasesmitogen-activated protein, determina a sua excreourinria de forma estvel (112,113).

Estudos em animais revelaram que esta molcula

praticamente indetetvel no tecido renal, em condies

fisiolgicas, aumenta significativamente a sua expresso nas

clulas em regenerao do TP, aps um evento isqumico.As clulas do segmento S3 do TP especialmente sensveis

apresentam um aumento dramtico da expresso de KIM-1

cerca de 48h aps uma LRA isqumica. Esta molcula

parece integrar os processos de proliferao,

desdiferenciao e migrao celular, que intervm no

Figura 5: Anlise daexpresso de KIM-1 no rimnormal e 48-h ps-isquemiano rim de rato embrionrio.


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Um estudo realizado com alguns biomarcadores urinrios destacou a capacidade de

KIM-1, a par com -GST, de identificar no contexto de CC, o desenvolvimento de LRAnos estdios 1 e 3 de AKIN (58).

Destaca-se que a deteo de KIM-1 em biopsias de aloenxertos renais pode ser til no

diagnstico de leso epitelial significativamente correlacionada com a reduo da TFG

(r=0,587) (124).

A medio urinria de KIM-1 incua, reprodutvel, fcil e rpida, com potencial

aplicao na clnica, embora mais estudos sejam em contextos clnicos reais sejam

necessrios.


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22..22..44 CCIITTOOQQUUIINNAASSIINNFFLLAAMMAATTRRIIAASS::IILL--1188

Em virtude do papel da inflamao na LRA vrios estudos avaliaram a capacidade

preditiva e diagnstica das interleucinas. A interleucina-18 (IL-18) uma citoquina

inflamatria (18 kDa), membro da superfamlia da IL-1, constitutivamente expressa no

nfron distal (125,126).

Modelos animais (127,128) enfatizaram o papel deletrio da IL-18 na LRA isqumica,

reconhecendo esta molcula como um potencial alvo teraputico. A ao desta

citoquina depende da sua ativao pela caspase-1, logo inibidores desta ltima

enzima constituem potenciais agentes protetores renais. Porm, a inibio da IL-18 em

ratinhos transgnicos no permitiu prevenir a LRA induzida por cisplatina, com um

aumento de 2,5 vezes de IL-18 no rim (129).

Apesar de alguns autores (57,97,130-132) afirmarem que a uIL-18 um teste

alternativo no diagnstico de LRA e da disponibilidade no mercado de kitsELISA para

fcil e rpida utilizao, a sua utilidade clnica ainda controversa.

Apresenta um bom desempenho, superando a creatinina, no diagnstico de LRA em


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Este marcador parece constituir um marcador inespecfico de inflamao e no um

marcador de LRA. Como se trata de uma molcula inflamatria tambm libertada pormacrfagos no contexto de uma resposta inflamatria. De facto, as suas propriedades

pr-inflamatrias e a sua up-regulation em doenas inflamatrias pode limitar a

sua aplicao (133).


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CCOONNCCLLUUSSOOEEPPEERRSSPPEETTIIVVAASSFFUUTTUURRAASS

O presente trabalho constitui uma reviso da aplicabilidade dos novos biomarcadores

sricos e urinrios na deteo precoce de LRA na rotina diria. A avaliao

comparativa do valor diagnstico e prognstico de cada marcador permitiu reconhecer

vantagens e desvantagens.

Neste domnio, novas ferramentas de identificao de potenciais marcadores esto emdesenvolvimento. Contudo, a nova gerao de biomarcadores ainda uma rea

experimental. Os resultados mais promissores so dos marcadores induzveis. A

expresso renal e urinria destes marcadores induzida em resposta leso tubular de

diferentes etiologias confere especificidade significativa. Assim, a NGAL e a netrina-1

constituem alternativas com bom perfil diagnstico de LRA precoce, em modelos

experimentais e em contextos clnicos reais. Da mesma forma, a KIM-1 apresentou

vantagens em modelos animais, embora a investigao em clnica seja ainda

incipiente. Apesar das potencialidades destes novos indicadores, o custo da sua

determinao laboratorial e a sua indisponibilidade podem limitar a sua aplicao.

Marcadores como as PBPM apresentam mtodos de deteo de baixo custo, rpidos


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120. Prozialeck W, Edwards J, Lamar P, Liu J, Vaidya V, Bonventre J. Expression of

kidney injury molecule-1 (Kim-1) in relation to necrosis and apoptosis during theearly stages of Cd-induced proximal tubule injury. Toxicology and appliedpharmacology. 2009;283:306-14.

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AANNEEXXOO

TTAABBEELLAA RREESSUUMMOO:: NNOOVVOOSS BBIIOOMMAARRCCAADDOORREESS DDEE LLEESSOORREENNAALLAAGGUUDDAA


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Tabela Resumo:Novos biomarcadores de LRA.

Marcador/Peso

MolecularOrigem

SoroUrina

Caractersticas Vantagens Limitaes MtodoContextos

clnicos/experimentais

Protenasdebaixopesom

olecular(PBPM)

(130 kDa

-GlicosidaseLisossomal

-Bordaduraem escova doTP

Urina

-Elevado pesomolecular

-No sofre filtraoglomerular

-Marcador de leso do TP

-Valor prognstico

-Elevao pode traduziraumento da atividadelisossomal, DM ou exposiocrnica ao ltio

Colorimetria

LRA-T,UCI,NTA-NO,CC(peditrica)LEC, AN.

Alaninaaminopeptidas

e(AAP)

-Bordadura emescova do TP Urina

-Presena na urinaresulta de leso damembrana dabordadura emescova, comperda dasmicrovilosidades

-Instabilidade enzimtica

-Medida


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Marcadores

indutveis

Gelatinaseneutroflicaassociada

lipocalina

(NGAL)

25kDa

-Glicoprotenaligada gelatinase

-Expresso

nos grnulosespecficosdos neutrfilos

Soro/Urina

- Em condiesfisiolgicas:expresso reduzida

no rim

-Expresso aumentada no epitlioem desdiferenciao/ proliferaodo TP-Papel no processo de reparaoe re-epitelizao tubular renal

-Valor diagnstico e prognstico-Potencial alvo teraputico emestudo

ELISA,

Luminex-

basedassay

LRA-I/T,CCpeditricae em

adultos,UCI, TR,TH, ICP

Netrina-1

72 kDa

-Molculasemelhante laminina

Urina

-Protena de elevadopeso molecular-Em condiesfisiolgicas:expresso abundanteno endotlio vascular;ausente no epitliotubular, circulaosistmica e urina

-Papel na inibioleucocitria-Papel na restituioda funo tubularrenal

-Em resposta a fenmenos deisquemia-reperfuso: aumento daexpresso tubular e diminuio daexpresso endotelial-Valor diagnstico e prognstico-Potencial valor

teraputico/preventivo de LRA

LRA-I/T,SE, CC,TR

Molcula deleso renal-1

(KIM-1)

-Glicoprotenatransmembranar Urina

-Em condiesfisiolgicas: ausente

-Expresso aumentada no epitlioem desdiferenciao/ proliferaodo TP (S3)

LRA-I/T,TR, CC,

ARDS

Citoquinas

inflamatrias

Interleucina -18(IL-18)

18 kDa

-Citoquinainflamatria

Urina-Expressoconstitutiva nonefrnio distal

-Valor diagnstico e prognstico

-Potencial alvo teraputico emestudo

-Utilidade diagnsticacontroversa

-Marcador inespecfico deinflamao

UCI, TR,CC

Abreviaturas: AN: asfixia neonatal, ARDS: Sndrome da angustia respiratria, CA: cateterismo cardaco, CC: cirurgia cardaca, CCT: cirurgia cardio-torcica,

ICP: interveno coronria percutnea, LEC: litotripsia extra-corporal, LRA-I: leso renal aguda isqumica, LRA-T: LRA nefrotxica, SE: sepsis, TH:

transplante heptico, TR: transplante renal.

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Novos Marcadores de Lesao Renal Aguda (1)