O Controle Hipotalâmico da Fome e da Termogênese ... · Controle Neural da Fome e Termogênese Velloso 166 Arq Bras Endocrinol Metabvol 50 nº 2 Abril 2006 N ÃO É DIFÍCIL, mesmo

165Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 nº 2 Abril 2006

RESUMO

O aumento da prevalência de obesidade em várias regiões do planetavem se revelando como um dos mais importantes fenômenos clínico-epidemiológicos da atualidade. Fatores como a mudança do hábitoalimentar e o estilo de vida sedentário, aliados a determinantes gené-ticos ainda pouco conhecidos, desempenham um papel relevante napatogênese desta doença. Nos últimos dez anos, desde o descobri-mento do hormônio leptina, avanços consideráveis foram obtidos nacaracterização dos mecanismos hipotalâmicos do controle da ingestãoalimentar e da termogênese. Tais avanços têm revelado as particula-ridades de um sistema complexo e integrado, e têm oferecido novasperspectivas para abordagens terapêuticas farmacológicas específi-cas. Esta revisão apresenta os mais recentes avanços nesta área, tendocomo foco a ação hipotalâmica da leptina e da insulina e explorandoa hipótese de que a resistência à ação central destes hormônios possaser o elo entre a obesidade e as outras condições clínicas nas quais aresistência à insulina desempenha um papel patogenético proemi-nente. (Arq Bras Endocrinol Metab 2006;50/2:165-176)

Descritores: Insulina; Leptina; Obesidade; Inflamação

ABSTRACT

The Hypothalamic Control of Feeding and Thermogenesis – Implicationson the Development of Obesity.The worldwide increase in the prevalence of obesity is becoming one ofthe most important clinical-epidemiological phenomena of the presentdays. Environmental factors such as changes in life-style and feedingbehavior associated with poorly characterized genetic determinants arethough to play the most important roles in the pathogenesis of thisdisease. During the last ten years, since the discovery of leptin, greatadvances were obtained in the characterization of the hypothalamicmechanisms involved in the control of food intake and thermogenesis.Such advances are unveiling a complex and integrated system and areopening a wide perspective for the finding of novel therapeutic targetsfor the treatment of this harming condition. This review will present someof the most recent findings in this field. It will be focused on the actions ofleptin and insulin in the hypothalamus and will explore the hypothesis thathypothalamic resistance to the action of these hormones may play arole in the development of obesity and may act as a molecular linkbetween obesity, type 2 diabetes mellitus and other clinical conditionson which insulin resistance plays an important pathogenetic role. (ArqBras Endocrinol Metab 2006;50/2:165-176)

Keywords: Insulin; Leptin; Obesity; Inflammation

revisão

O Controle Hipotalâmico da Fome e daTermogênese – Implicações noDesenvolvimento da Obesidade

Lício A. Velloso

Departamento de Clínica Médica,FCM – UNICAMP, Campinas,

SP.

Recebido em 28/10/05Aceito em 17/01/06

Controle Neural da Fome e TermogêneseVelloso

166 Arq Bras Endocrinol Metab vol 50 nº 2 Abril 2006

NÃO É DIFÍCIL, mesmo para o leigo, concluir apartir de uma observação fortuita das pessoas que

transitam pelas ruas, que a obesidade é hoje um dosmais importantes problemas de saúde pública nomundo. Os inúmeros estudos que abordam asdiferentes facetas epidemiológicas desta doençarevelam números que nos surpreendem mais a cadaano. Partindo de uma prevalência global de 10% em1960, a população dos Estados Unidos possui hojemais de 30% de pessoas com obesidade (1,2). NoBrasil, dados coletados em 1975 mostravam que 7%das mulheres e 2,8% dos homens eram obesos (3). Taisprevalências chegaram, respectivamente, a 12,5% e 7%em 1997 e a uma taxa global de 12% em 2000 (3).Projeções da Organização Mundial de Saúde (OMS)apontam para prevalências maiores que 50% nosEstados Unidos e maiores que 25% no Brasil, no anode 2025 (4).

A série de estudos realizados pelo Japanese-Brazilian Diabetes Study Group com a população nipo-brasileira da cidade de Bauru, no Estado de São Paulo,revela que modificações de um hábito secular de ali-mentação aliadas a determinantes genéticos promo-vem ganho de peso em uma parcela considerável dapopulação estudada, e que abordagens terapêuticascomportamentais não são suficientes para conter oavanço inexorável desta doença (5-7). De forma simi-lar, grandes estudos clínicos nos quais se utilizaramapenas abordagens comportamentais para o tratamen-to da obesidade, revelaram que a perda de peso variade 2 a 10%, e que a capacidade de manutenção do pesoperdido após um período de acompanhamento maiorque um ano é insatisfatória (8). Além disso, em estu-dos clínicos nos quais se utilizaram fármacos com pro-priedades anorexigênicas, obtiveram-se resultadospouco superiores àqueles obtidos pelas abordagenscomportamentais (9). Assim, deve-se supor que, numaescala global, em não se introduzindo novasmodalidades terapêuticas mais específicas e efetivas, asprojeções da OMS para a década de 2020 deverão seconcretizar.

Nos últimos dez anos, avanços consideráveisforam obtidos na caracterização dos mecanismoshipotalâmicos de controle da fome e da homeostaseenergética. Em grande parte, tais avanços forampossíveis graças à identificação do hormônio leptina edo estudo de sua ação no sistema nervoso central (10).Acredita-se hoje que um dos desfechos deste acúmuloprogressivo de conhecimento seja a possibilidade de serevelarem alvos mais específicos para a abordagemterapêutica da obesidade.

Os mecanismos moleculares de ação daleptina no hipotálamo

A leptina é um hormônio com características estruturaisde citocina, produzida predominantemente pelo tecidoadiposo branco em relação proporcional direta à massacorporal deste tecido (10). A sinalização da leptinadepende de sua ligação a um receptor monomérico trans-membrana da família dos receptores de citocina da classeI (11). Seis diferentes formas protéicas deste receptorforam descritas, sendo chamadas de ObRa-f (12,13). Asseis formas são codificadas por um único gene presenteno lócus 1p31 (cromossomo 1 humano; Gene ID 3953/ www.ncbi.nlm.nih.gov) sendo resultantes de diferentessplicings (12,13). A forma ObRb é aquela expressa deforma predominante em neurônios do núcleo arqueado,sendo, de acordo com a maior parte dos estudos, aprincipal responsável pela transdução do sinal da leptinanesta região anatômica (12). Como outros membros dafamília de receptores da classe I de citocinas, o ObRb(assim como os demais ObRs) não possui atividadecatalítica intrínseca, sendo constitutivamente ligado auma proteína citosólica com atividade tirosina quinasechamada Janus quinase – 2 (JAK-2) (14).

A ligação da leptina ao seu receptor promove orecrutamento de outra unidade de receptor que se en-contre nas adjacências, formando assim uma estruturatransitoriamente dimérica (figura 1A) (15). A modi-ficação conformacional induzida pela ligação da lepti-na e pela dimerização de receptores induz a atividadecatalítica da enzima JAK-2 associada, a qual se auto-fosforila em vários resíduos tirosina, tornando-se assimativa para que, a seguir, fosforile e ative a outra molé-cula de JAK-2 ligada ao segundo receptor (12). Subse-qüentemente, as JAK-2 ativas catalisam a fosforilaçãodos receptores ObRb nas tirosinas 985 e 1138 (16).Desta forma, criam-se três sítios ativos que darão con-tinuidade ao sinal da leptina (figura 1B). O primeirosítio encontra-se na molécula de JAK-2 fosforilada.Este sítio promove o recrutamento e a fosforilação dasproteínas da família dos substratos do receptor deinsulina (IRSs) (17). Os IRSs (principalmente IRS-2)fosforilatos são responsáveis pela ativação da enzimafosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), que desempenhaum papel relevante na transdução do sinal da leptinaem direção ao controle do ritmo de disparos neuro-nais, o que, em última instância, regula a liberação deneurotransmissores relacionados ao controle da fome etermogênese nos terminais sinápticos (18). O segundosítio encontra-se na adjacência do resíduo tirosina 985fosforilado no ObRb. Este sítio é responsável pelo



recrutamento e ativação da enzima SHP-2, a qual atuacomo intermediário na ativação de p21ras e da viaMAP quinase, culminando com a ativação das ERKs,que desempenham papel ainda pouco conhecido nocontrole da expressão gênica neuronal controlada pelaleptina (19). Por fim, o terceiro sítio encontra-se nasadjacências da tirosina 1138 do ObRb fosforilado.Este sítio promove o recrutamento de moléculas dafamília de transdutores-de-sinal-e-ativadores-de-trans-crição (STATs, predominantemente STAT-3) respon-

sáveis por conduzir o sinal gerado pela leptina ao nú-cleo, onde coordenarão a transcrição de genes de neu-rotransmissores responsivos ao sinal hormonal (20).

Os avanços na caracterização dos mecanismosde ação da leptina no hipotálamo logo revelaram quea transdução do sinal deste hormônio sofre importantecontrole por vias paralelas de sinalização celular, sendoque, até o presente momento, a insulina se destacacomo o principal modulador do sinal da leptina (21-23). Desta forma, para que se compreendam os efeitosda leptina sobre o controle hipotalâmico da fome etermogênese, é necessário que se conheçam também asações da insulina neste sítio anatômico.

Os mecanismos moleculares de ação dainsulina no hipotálamoDiferente da leptina, os mecanismos moleculares desinalização da insulina vêm sendo estudados de formamais intensa desde o início da década de 1980, quandoda caracterização da atividade tirosina quinase intrín-seca do seu receptor (IR) (24). Entretanto, a maioriados estudos que geraram o conhecimento relativo àação molecular da insulina foi desenvolvida em tecidosperiféricos, tradicionais alvos da ação deste hormôniocomo músculo esquelético, fígado e adiposo (25).Alguns estudos ocasionais publicados durante as dé-cadas de 1960 a 1980 haviam revelado a presença dainsulina e de seu receptor no sistema nervoso central(26-28), porém somente durante os últimos 10 anosobtiveram-se avanços importantes no conhecimentoda ação central, ou mais especificamente, hipotalâmicada insulina.

Não existem diferenças estruturais entre o IRexpresso em tecidos periféricos e no sistema nervosocentral (25). Assim, após ligar-se ao IR expresso nohipotálamo, a insulina promove, através de modifica-ção conformacional, a ativação de um sítio catalíticolocalizado na região que compreende as tirosinas1145, 1150 e 1151 da sub-unidade β do receptor (29)(figura 2A). Uma vez ativo, este sítio catalisa a fos-forilação em tirosina dos resíduos 953, 960, 1316 e1322, o que torna o receptor apto a dar continuidadeà transdução do sinal (29). No hipotálamo, a insulinapromove a ativação de pelo menos duas vias distintasde sinalização. A primeira depende do recrutamento efosforilação em tirosina de substratos clássicos do IR,os IRSs (21,30) (figura 2B). Aqui, como no caso daleptina, o IRS-2 parece desempenhar um papelpredominante, o que pode ser explicado em parte pelasua expressão preferencial em regiões que possuemmaior número de neurônios que portam o IR (30). A

Figura 1. A sinalização da leptina no hipotálamo. (A) Aleptina (círculo vermelho) se liga ao seu receptor (ObRb,verde), o qual encontra-se constitutivamente associado auma molécula de JAK-2. A ligação do hormônio promovea dimerização de ObRbs. Uma vez dimerizados, háativação e fosforilação em tirosina das moléculas de JAK-2que, por fim, catalisam a fosforilação dos ObRbs nosresíduos tirosina 985 e 1138. (B) Resíduos tirosina fosforiladosnas moléculas JAK-2 recrutam e fosforilam proteínas dafamília IRS (particularmente IRS-2), as quais dão continui-dade ao sinal da leptina ao ativarem a enzima fosfa-tidilinositol 3-quinase (PI3K). Uma vez ativa, a PI3K controlao ritmo de disparos neuronais e a liberação de neuro-transmissores nas sinapses. O resíduo tirosina 985 fosforiladono ObRb recruta e ativa a proteína SHP-2, a qual dácontinuidade ao sinal da leptina ao ativar a via MAP-quinase, culminando com o controle da transcrição degenes ainda não conhecidos. O resíduo tirosina 1138fosforilado no ObRb recruta e ativa (através da açãocatalítica da JAK-2) proteínas da família STAT (particu-larmente STAT-3). Uma vez fosforiladas, proteínas STAT-3 sedimerizam e migram para o núcleo, onde atuam comofatores de transcrição controlando a expressão de genesde neurotransmissores e outras proteínas responsivas aoestímulo por leptina.

PI3K

p21ras

MAPK

ERK

Transcrição gênica

Disparos neuronaisNeurotransmissão



fosforilação de IRSs promove a ligação e ativação daenzima PI3K (30,31) que, como no caso da leptina,conecta o sinal da insulina ao controle do ritmo dedisparos neuronais (18), o que é condicionado à ativa-ção de canais de potássio ATP-dependentes (32). Atra-vés do controle do ritmo de disparos neuronais, a insu-lina modula, em paralelo à leptina, a liberação de neu-rotransmissores nas sinapses efetoras (32). A segundavia depende da ativação da enzima JAK-2. Apesar depossuir atividade tirosina quinase intrínseca, o IR écapaz de interagir com, e ativar, a JAK-2 em váriostecidos, inclusive no hipotálamo (21,33). Uma vezfosforilada e ativa, a JAK-2 recruta e fosforila STAT-3,a qual conecta o sinal da insulina ao controle da trans-

crição de genes de neurotransmissores envolvidos como controle da fome e da termogênese (21). É impor-tante ressaltar, entretanto, que a ativação da trans-crição gênica pela insulina através de STAT-3 só é efe-tiva na presença da leptina (21).

Avaliando as proteínas ativadas pela leptina epela insulina no hipotálamo, fica evidente que ambasatuam sobre vias celulares similares. Esta sobreposiçãode vias de sinalização sugere que ambos os hormô-nios controlam de forma recíproca os efeitos geradospelo outro. Este fenômeno de comunicação entre viasde sinalização e modulação de eventos celularesdenomina-se cross-talk molecular. Ao que tudo indica,o cross-talk entre as vias de sinalização da leptina e dainsulina exerce um importante papel regulador sobreos efeitos fisiológicos finais de cada um desteshormônios.

O cross-talk entre as vias de sinalização daleptina e da insulina no hipotálamo

A primeira evidência da existência de um cross-talk entreas vias de sinalização da leptina e da insulina surgiuquando se observou que o tratamento periférico comleptina era capaz de melhorar a hiperglicemia no camun-dongo ob/ob (obeso e hiperglicêmico por deficiência deleptina) independentemente da redução do peso (34).Com o progressivo acúmulo de conhecimento a respeitoda ação hipotalâmica da insulina, logo se suspeitou quetambém no hipotálamo a leptina e a insulina poderiaminteragir e exercer efeitos complementares. Estudossubseqüentes confirmaram esta suspeita e revelaram queeste cross-talk ocorre em pelo menos duas vias distintas,levando a resultados funcionais também distintos (21). Aprimeira via é a JAK-2/STAT-3. Como dito ante-riormente, tanto a leptina quanto a insulina são capazesde induzir a ativação de JAK-2 e a fosforilação de STAT-3. Entretanto, somente a leptina, quando atuandoisoladamente, é capaz de induzir transcrição gênica me-diada por STAT-3. A insulina, agindo isoladamente,promove a fosforilação da STAT-3, mas esta fosforilaçãonão resulta em aumento da transcrição gênica atravésdesta via. Contudo, quando atuando em conjunto, ainsulina potencializa a atividade transcricional de STAT-3 induzida pela leptina (figura 3). Assim, conclui-se que,no hipotálamo, a via JAK-2/STAT-3 é controlada pri-mariamente pela leptina, sofrendo uma modulação incre-mental pela insulina (21).

A segunda via que participa do cross-talk entreestes hormônios é a via IRS/PI3K. Como na via JAK-2/STAT-3, aqui também se observa ativação molecu-lar tanto pela leptina como pela insulina. Entretanto,

Figura 2. A sinalização da insulina no hipotálamo. (A) Ainsulina (círculo azul) se liga ao seu receptor (IR, laranja),promovendo a ativação da sua porção catalítica. Uma vezativo, o IR catalisa a sua autofosforilação nos resíduos953/960, 1145/1150/1151 e 1316/1322, o que o torna apto arecrutar substratos intracelulares que darão continuidadeao sinal. (B) Resíduos tirosina fosforilados recrutam e fos-forilam proteínas da família IRS (particularmente IRS-2), asquais dão continuidade ao sinal da insulina ao ativarem aenzima fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K). Uma vez ativa, aPI3K controla o ritmo de disparos neuronais e a liberaçãode neurotransmissores nas sinapses. O IR é capaz ainda derecrutar e ativar a proteína JAK-2. Uma vez fosforilada, aJAK-2 recruta e fosforila proteínas da família STAT (parti-cularmente STAT-3). Uma vez fosforiladas, proteínas STAT-3se dimerizam e migram para o núcleo onde atuam comofatores de transcrição controlando a expressão de genesde neurotransmissores e outras proteínas responsivas aoestímulo por insulina, desde que haja um co-estímulo porleptina.



estudos revelam que, neste caso, o efeito da insulina épredominante, promovendo maior ativação da PI3K, econseqüentemente maior ritmo de disparos neuronais,e que neste caso a leptina desempenha um papelpotencializador (32,35) (figura 3).

É interessante ressaltar que o fato de a leptina ea insulina exercerem controles predominantes sobrevias distintas tem implicações sobre o próprio padrãode regulação temporal da fome. Como será vistoadiante, a insulina tem um efeito inibitório mais ime-diato sobre a fome enquanto a leptina tem um efeitomais robusto, porém mais tardio. Atuando predomi-nantemente sobre o ritmo de disparos, seria esperadoque a insulina exercesse controle sobre fenômenosmais imediatos, ao passo que a leptina, controlandopredominantemente a transcrição gênica, deveriacoordenar fenômenos mais duradouros.

Os resultados funcionais da ação da leptina eda insulina no hipotálamo

Na última década, as expressões de ObRb e IR nosistema nervoso central foram avaliadas por vários gru-pos que observaram que, apesar de ambos osreceptores serem encontrados em múltiplas e distintasregiões do cérebro, a presença no hipotálamo, e maisespecificamente no núcleo arqueado, é a mais mar-

cante (12,30,36,37). Até o presente, duas sub-populações de neurônios foram bem caracterizadas nonúcleo arqueado. Uma expressa os neurotransmissoresorexigênicos NPY e AgRP, enquanto a outra expressaos neurotransmissores anorexigênicos α-MSH (clivadoa partir de POMC) e CART (35). Existe uma certacontrovérsia quanto à expressão de ObRb e IR nestasduas sub-populações. A maior parte dos estudossugere que ambos os receptores estejam presentesigualmente nas duas sub-populações de neurônios(16,20,32,35); entretanto, em estudo recente, Xu ecols. apresentaram evidências de que apenas neurôniosα-MSH/CARTérgicos expressem ObRb e IR, e queneurônios NPY/AgRPérgicos possuam apenas o IR(18). Apesar de que, do ponto de vista funcional, talcontrovérsia deva resultar em poucas diferenças, quan-do se discute a viabilidade do emprego de abordagensneuromodulatórias como método fármaco-terapêuticopara a obesidade, aí sim tal informação passa ter umvalor determinante, como será discutido adiante.

Neurônios α-MSH/CARTérgicos do núcleoarqueado possuem conexões inibitórias curtas com osneurônios NPY/AgRPérgicos e conexões inibitóriaslongas com neurônios localizados no núcleo hipota-lâmico lateral (LH), além de possuírem também cone-xões excitatórias longas com neurônios do núcleo pa-raventricular (PVN) (38). As características das cone-xões dos neurônios NPY/AgRPérgicos são mais con-troversas. Na visão tradicional (aquela que postula quetanto neurônios NPY/AgRPérgicos quanto neurôniosα-MSH/CARTérgicos expressam ObRb e IR), estesneurônios possuem apenas conexões inibitórias longascom o PVN e excitatórias longas com o LH (38).Porém, de acordo com a visão mais recente do sistema(aquela que postula que apenas neurônios α-MSH/CARTérgicos expressam ObRb e IR enquantoneurônios NPY/AgRPérgicos expressam apenas o IR),além de possuírem conexões inibitórias longas com oPVN e excitatórias longas com o LH, os neurôniosNPY/AgRPérgicos possuem também conexões inibi-tórias curtas com os α-MSH/CARTérgicos (18). Asconexões de ambos os tipos de neurônios se fazemcom duas sub-populações distintas tanto no PVN quan-to no LH. No PVN existem neurônios que expressamos neurotransmissores CRH e TRH (38). Ambos osneurotransmissores têm funções anorexigênicas e pró-termogênicas, sendo que o TRH desempenha de for-ma predominante a função pró-termogênica, enquan-to CRH desempenha predominantemente a funçãoanorexigênica (35,38). Por outro lado, no LH tam-bém duas sub-populações distintas foram caracteriza-das, uma delas expressando a orexina, com papel

Figura 3. O cross-talk entre as vias de sinalização da leptinae da insulina no hipotálamo. A ligação da insulina (círculoazul) e da leptina (círculo vermelho) aos seus respectivosreceptores, IR (laranja) e ObRb (verde), promove ativaçãode vias intracelulares que podem se comunicar em pelomenos dois níveis distintos. O primeiro nível (lado esquerdoda figura) ocorre junto à enzima fosfatidilinositol 3-quinase(PI3K), que se comporta como alvo preferencial de proteí-nas da família IRS (particularmente IRS-2) ativados atravésdo IR. Na presença do sinal da leptina concomitante, háuma acentuação do sinal da insulina através desta via. Osegundo nível (lado direito da figura) ocorre junto a proteí-nas da família STAT (particularmente STAT-3). Uma fez ativosprimordialmente através do ObRb, o sinal através de STAT-3 pode ser intensificado na presença de uma sinal conco-mitante de insulina.



predominantemente orexigênico, e a outra expressan-do o MCH, com papel predominantemente, porémnão exclusivamente, anti-termogênico (35,38,39).

Num ambiente onde predominam os baixos ní-veis de leptina e insulina, como, por exemplo, duranteo jejum prolongado e em indivíduos com baixo per-centual de gordura corporal, a maior parte dos recep-tores ObRb e IR no núcleo arqueado está desocupada.Nesta situação, predominam os sinais e conexõesexcitatórios para os neurônios NPY/AgRPérgicos e ossinais e conexões inibitórios para os α-MSH/CARTérgicos (35) (figura 4A). Como resultado, háaumento da expressão de orexina e MCH no LH,acompanhado da redução da expressão de TRH eCRH no PVN (38). Por outro lado, após uma refei-ção, quando principalmente os níveis de insulina seelevam, ou quando há discreto ganho de massa detecido adiposo, como, por exemplo, após um períodode ingestão alimentar média aumentada, o que resultana elevação dos níveis de leptina e insulina, existe umaredução da expressão de orexina e MCH no LH eaumento da expressão de TRH e CRH no PVN (38)(figura 4B).

Os neurotransmissores expressos no LH e PVNnão são os efetores finais deste complexo sistema decontrole da fome e da homeostase energética, mas suasparticipações são indispensáveis para que ocorra um

funcionamento adequado e integrado de todo osistema. Somente através da modulação da expressãode cada um destes intermediários os sinais trazidos daperiferia pela leptina e pela insulina serão convertidosem respostas funcionais adequadas que, em últimainstância, manterão um perfeito acoplamento entre aingestão alimentar e a termogênese, resultando naestabilidade do peso corpóreo.

Acredita-se hoje que falhas em alguns doscomponentes deste complexo sistema de controle dahomeostase energética possam desempenhar um papelimportante no desenvolvimento da obesidade. Os di-versos modelos animais de obesidade causada pordefeitos monogênicos espontâneos ou por recombi-nação gênica nos permitiram obter avanços considerá-veis na compreensão do funcionamento deste sistema(40). Entretanto, a procura por defeitos genéticossimilares em pacientes obesos foi frustrante, uma vezque, de acordo com dados epidemiológicos e gené-ticos atuais, a obesidade desenvolvida como conse-qüência de defeitos monogênicos é relativamente raraem humanos (40,41).

Levando-se em consideração que o avançoepidêmico da obesidade em diversas regiões do planetaocorre em íntima associação com a modificação dopadrão alimentar e a introdução de hábitos de vida maissedentários, é de se supor que, para a maior parte daspessoas que se tornam obesas, fenômenos ambientaiscomo a dieta inadequada e o sedentarismo devam seassociar a fatores genéticos predisponentes (raramentemonogênicos) para, finalmente, produzir o fenótipo deobesidade. Assim, uma das mais importantes questõesatuais referentes à fisiopatologia da obesidade dizrespeito aos mecanismos através dos quais os fenômenosambientais interagem com fatores genéticos predis-ponentes para produzir o quadro clínico em questão.

A resistência à ação dos hormôniosadipostáticos como fator integrador entre osfenômenos ambientais e genéticos na gêneseda obesidade

A obesidade é o mais importante fator de risco para odesenvolvimento de diabetes mellitus do tipo 2 (DM2)(4). Obesidade é também um importante fator de riscopara o desenvolvimento de hipertensão arterial, dislipi-demia e aterosclerose (4). Em cada uma destas condi-ções clínicas, a resistência à insulina se destaca como ofenômeno biológico associado mais relevante (42).

A partir do momento em que se progrediu nacaracterização da ação hipotalâmica da insulina,tornou-se claro que, caso o fenômeno da resistência à

Figura 4. Regulação funcional de neurônios hipotalâmicosresponsivos à leptina e à insulina. Receptores para leptina einsulina encontram-se distribuídos de forma predominanteem duas sub-populações de neurônios no núcleo arquea-do (ARC). Durante o jejum (A), baixos níveis de leptina einsulina levam à redução da produção de α-MSH e CART eao aumento da produção de NPY e AgRP no ARC. Osneurônios NPY/AgRPérgicos inibem a produção de CRH eTRH por neurônios do núcleo paraventricular (PVN) e esti-mulam a produção de orexina e MCH por neurônios do hi-potálamo lateral (LH), promovendo aumento da fome eredução da termogênese. Por outro lado, em períodos pós-prandiais (B), níveis elevados de leptina e insulina inibem aprodução de NPY e AgRP e estimulam a produção de α-MSH e CART por neurônios do ARC. Neurônios α-MSH/CARTérgicos inibem a produção de orexina e MCHpelo LH e estimulam a produção de CRH e TRH pelo PVN,levando à saciedade e aumento da termogênese.

α-MSH/CARTérgicosNPY/AgRPérgicosCRHérgicosTRHérgicosOrexinérgicosMCHérgicos



insulina, tão conhecido em tecidos periféricos,ocorresse também no hipotálamo, uma das possíveisconseqüências de sua manifestação seria a redução daatividade anorexigênica e pró-termogênica exercidapor este hormônio. Além disso, tendo em vista a açãomodulatória positiva da insulina sobre a atividadehipotalâmica da leptina, seria pertinente acreditar quea própria função adipostática da leptina fosse com-prometida. Assim, a procura por evidências experimen-tais e clínicas de que o fenômeno de resistência hipo-talâmica à ação da insulina e da leptina pudesse existire compor o quadro da obesidade, passou a ser o focode interesse de vários grupos em atividade nesta áreado conhecimento.

A resistência periférica à ação da insulina podeser mensurada de várias formas. Do ponto de vistaclínico, o método do clamp euglicêmico-hiperinsuli-nêmico é o mais refinado e tem servido como parâ-metro de referência para qualquer outra técnica que seintroduza (43). Do ponto de vista molecular, pode seavaliar a ação da insulina através da determinação daatividade de vários elementos que participam da via desinalização deste hormônio (44,45). Em geral, dis-túrbios na transdução do sinal da insulina, deter-minados por métodos moleculares, coincidem comalterações detectáveis pelo clamp ou por outrosmétodos clínicos (44,45). Neste contexto, durante aúltima década diversos estudos contribuíram paraestabelecer uma relação entre a resistência à insulinapresente em diferentes situações clínicas e distúrbiosda via de sinalização deste hormônio (25) (para umavisão mais detalhada dos mecanismos moleculares deação da insulina, ver Carvalheira & Saad, nesta ediçãodos ABE&M).

Com base no conhecimento adquirido durantea caracterização da resistência periférica à insulina,tornou-se claro que para se detectar uma eventualresistência à ação deste hormônio, e também à leptina,no hipotálamo, seria necessário que se utilizassemmétodos que permitissem uma avaliação paralela deeventos clínicos e moleculares controlados por esteshormônios. Desta forma, desenvolveu-se um métodode alta reprodutibilidade e que apresenta ótimacorrelação com os métodos utilizados para determinara ação destes hormônios sobre as vias de sinalizaçãocelular no mesmo tecido. O método é baseado na açãoda insulina e da leptina como inibidores da ingestãoespontânea de alimento. Para tal, animais experi-mentais são submetidos a uma canulação de ventrículocerebral (terceiro ventrículo ou ventrículo lateral) e,através desta cânula, injetam-se, de forma aguda,insulina ou leptina em quantidades pré-determinadas.

A insulina tem um efeito rápido, levando à redução deaproximadamente 30 a 40% da ingestão alimentar numperíodo de 12h (21). A leptina age de forma maisrobusta, porém por um período mais prolongado,levando à redução de até 50% da ingestão em 24h.

De posse deste método bastante simples,paulatinamente surgiram evidências da existência daresistência à ação destes hormônios no hipotálamo, eos mecanismos envolvidos no desenvolvimento destaresistência começaram a ser decifrados. Para uma visãodidática do sistema, é possível dividir os defeitos deação da leptina e da insulina no hipotálamo emdefeitos pré-receptor, defeitos do receptor e defeitospós-receptor.

Defeitos pré-receptorTanto a leptina quanto a insulina dependem de umsistema de transporte especializado para que possamalcançar os seus órgãos-alvo no sistema nervosocentral. No caso da leptina, a maior parcela destetransporte é realizada por duas formas curtas doreceptor, ObRa e ObRc, presentes no plexo coróide eem capilares do cérebro (46). Em animais experi-mentais com defeitos genéticos do receptor de leptina- como camundongos db/db, assim como em animaisque têm expressão do receptor de leptina preservadano cérebro, mas que apresentam um defeito periféricoda ação deste hormônio, como os camundongos NewZeland black, e ainda em animais experimentais nosquais a obesidade é induzida pela oferta de dietahiperlipídica-hipercalórica -, observa-se que, apesardos elevados níveis sanguíneos de leptina, o seutransporte para o sistema nervoso central é compro-metido, acarretando uma redução relativa dos níveiscentrais do hormônio (46). Nos dois últimos modelos,não há redução da expressão de ObRa e ObRc nasregiões anatômicas onde o transporte ocorre, suge-rindo que defeitos outros que não a regulação quanti-tativa da expressão do receptor sejam responsáveis pelodistúrbio. Neste contexto, é interessante ressaltar queem pacientes obesos a relação entre os níveis liquóricossanguíneos da leptina é consideravelmente menor queem indivíduos magros, sugerindo que, também emhumanos, exista um defeito de transporte do hormô-nio através da barreira hematoencefálica (47).

Assim como no caso da leptina, a insulina étransportada para o sistema nervoso central através dereceptores presentes tanto no plexo coróide como emcapilares cerebrais (48). Em indivíduos ou animaisexperimentais magros existe uma relação proporcionalentre os níveis sanguíneos e centrais deste hormônio.Esta relação é perdida em animais experimentais tra-

tados com dieta hiperlípidica-hipercalórica, nos quaishá uma redução significativa do transporte da insulinapara o cérebro (49). Entretanto, não existem estudosque mostram se em paciente obesos ocorre uma perdada relação entre níveis periféricos e centrais destehormônio. Não obstante, supõe-se que, assim comopara a leptina, o defeito no transporte de insulina dosangue para o sistema nervoso central possa ser um dosmecanismos que componham o quadro de resistênciahipotalâmica à ação de fatores anorexigêncios eadipostáticos.

Defeitos do receptorA identificação do hormônio leptina foi possível graçasa uma estratégia que envolveu a caracterizaçãomolecular do quadro de obesidade em camundongosob/ob e db/db (10). Estudos subseqüentes revelaramque tanto camundongos db/db quanto ratos Zuckerdesenvolvem obesidade em razão de defeitos genéticosque comprometem a expressão do receptor de leptina(11,12). Assim, tanto em camundongos db/dbquanto em ratos Zucker, ocorre um fenômeno quepode ser classificado como resistência à ação da leptina,e que decorre de defeitos na expressão do receptordeste hormônio.

Em humanos, diferentes polimorfismos emutações do receptor de leptina foram descritos, e emalguns destes ocorre associação clínica com obesidadee com resistência periférica à insulina, sugerindo que amodificação estrutural imposta ao receptor possaeventualmente comprometer a sua atividade funcional(50,51). Tais mutações e polimorfismos são raros e, aoque tudo indica, desempenham um papel menor nafisiopatologia da obesidade observada na população.Num estudo recente, Paracchini e cols. (52) revelaram,através de meta-análise, que os três mais comuns poli-morfismos do ObR, quais sejam, K109R, Q223R eK656N, não estão associados à obesidade. De qual-quer forma, estes estudos revelam como um todo que,assim como em modelos animais monogênicos, defei-tos do receptor de leptina quando presentes em huma-nos podem, em algumas circunstâncias, acarretar umaação deficitária do hormônio e levar ao fenótipo deobesidade.

No que diz respeito à insulina, deve-se enfatizarque quaisquer defeitos estruturais ou de expressão doIR que ocorram no corpo todo, terão comoconseqüência mais marcante o desenvolvimento de umquadro de resistência à insulina com suas manifes-tações metabólicas clássicas, as quais podem ser gravese incompatíveis com a vida, como no leprechaunismo(53), ou moderadas/sutis como no caso de algumas

mutações do receptor descritas na literatura (54).Alguns destes defeitos sutis da função do receptorpodem gerar um quadro clínico que se assemelha àsíndrome metabólica com resistência à insulinaassociada à obesidade (54). É importante que fiqueclaro que, com base nos dados disponíveis hoje,qualquer tentativa de se estabelecer um vínculo entreo quadro de obesidade observado nestes pacientes euma ação inadequada de hormônios adipostáticos nohipotálamo, seria mera especulação, porém, trata-se deuma hipótese bastante atrativa e que merece consi-



Figura 5. Os três níveis distintos de instalação da resistênciacentral à ação da leptina e da insulina. (A) Defeitos pré-receptor atuam interferindo com os mecanismos detransporte da leptina e insulina através da barreirahematoencefálica. (B) Defeitos de receptor, mutações oupolimorfismos do ObRb ou do IR podem interferir com atransdução adequada dos sinais dos respectivoshormônios. (C) Defeitos pós-receptor, tais como induçãoda proteína SOCS-3, ativação de vias pró-inflamatórias edistúrbio de função de fosfatases, podem interferir com acorreta transdução dos sinais da leptina e insulina emneurônios-alvo.

deração. Certamente, a existência de pacientes obesoscom defeitos da expressão do IR somente no hipo-tálamo seria a prova mais contundente para atestar opapel relevante deste receptor no controle da fome eda termogênese em humanos. Entretanto, na falta detal descrição, podemos nos basear em estudos comanimais transgênicos para obtermos algum conheci-mento a respeito do papel de um defeito tecido-especí-fico da expressão do IR no controle da fome e termo-gênese. Utilizando um método chamado Cre-Lox, quepermite a exclusão da expressão de uma determinadaproteína num tecido específico de escolha, Bruning ecols. produziram um camundongo transgênico quenão expressa o IR no sistema nervoso central (55). Talanimal, denominado NIRKO (neuron-specific insulinreceptor knockout), desenvolve obesidade, resistência àinsulina, hipertrigliceridemia e defeitos reprodutivos,os quais nas fêmeas têm como uma das característicaso aparecimento de cistos ovarianos (55). A análisefenotípica e os estudos da fisiologia deste animal nosoferecem substrato incontestável para afirmar quedefeitos do IR no sistema nervoso central acarretamdescontrole da fome e da termogênese, e sugeremainda que defeitos centrais da sinalização da insulinapodem participar da fisiopatologia da síndrome deovários policísticos, a qual é intimamente associada aobesidade e resistência à insulina.

Defeitos pós-receptorComo discutido em parágrafos anteriores, a ligação daleptina ou da insulina aos seus respectivos receptorespromove a ativação de uma série de eventos intrace-lulares que culminam com o controle da expressãogênica, regulação da atividade de canais iônicos, ati-vidade elétrica de neurônios e controle da produção eliberação de neurotransmissores, entre outros. Nosúltimos anos, diversos grupos têm procurado carac-terizar defeitos da transdução do sinal destes hormô-nios no hipotálamo e relacioná-los a defeitos no con-trole dos eventos fisiológicos controlados pelos mes-mos, quais sejam, fome, termogênese e reprodução.

A primeira evidência da existência de ummecanismo pós-receptor que pudesse participar de umaeventual resistência hipotalâmica à ação anorexigênca/adipostática da leptina surgiu a partir de estudos comcamundongos nos quais se induziu a obesidade pelaoferta de uma dieta rica em gordura. Nestes animais, acapacidade da leptina em promover a ativação do fatorde transcrição STAT-3 foi consideravelmente redu-zida, aparentemente em razão da indução da expressãode uma proteína que possui a capacidade de se ligar àJAK-2 e à própria STAT-3, impedindo assim sua ativa-

ção (56). Esta proteína, chamada SOCS-3 (supressor ofcytokine signaling-3), foi inicialmente descrita comosendo induzida por uma série de estímulos gerados porcitocinas, tendo o papel de controlar o sinal pró-infla-matório suscitado pelas mesmas (uma revisão sobre otema pode ser vista em [57]). Por ser o ObR um recep-tor com características similares às dos receptores decitocina da classe I, seria admissível que proteínas dafamília SOCS pudessem ter sua expressão estimuladapela leptina, e que, uma vez presentes no citosol, pu-dessem interagir com JAK-2 e STAT-3 e assim regularnegativamente a sustentação do sinal gerado pelaleptina. Tal suposição foi comprovada por Bjorbaek ecols., que mostraram que a proteína SOCS-3, induzidapelo estímulo por leptina, liga-se à JAK-2 e inibe poraté 20 horas a reutilização da mesma via por um novoestímulo com o hormônio (58). A demonstração defi-nitiva da participação de SOCS-3 como um dos meca-nismos indutores da resistência aos sinais celulares e àatividade anorexigênica/adipostática da leptina surgiucom estudos em que camundongos transgênicos haplo-insuficientes para SOCS-3 se revelaram resistentes àobesidade induzida por dieta hipercalórica/hiperlipí-dica (59). Assim, acredita-se que a hiperleptinemiagerada durante o desenvolvimento da obesidade man-tenha um constante estímulo transcripcional sobre ogene da SOCS-3. Os níveis constitutivamente elevadosde SOCS-3 em neurônios hipotalâmicos sustentam ummecanismo inibitório que atua sobre a via de sinaliza-ção celular da própria leptina. Uma das importantesquestões que ainda circundam este tema diz respeito àordem de aparecimento dos fenômenos que levam àinibição do sinal da leptina. Desta forma, questiona-sese seria o aumento dos níveis séricos de leptina odeterminante primordial da indução de SOCS-3 nohipotálamo, ou se esta proteína seria induzida porfatores outros, ainda não identificados, e que, uma vezpromovendo resistência à ação da leptina, levaria aoaumento de peso e subseqüentemente ao progressivoaumento dos níveis sanguíneos do hormônio.

Uma importante evidência em favor dapossibilidade de SOCS-3 ser induzida em resposta afatores outros que antecedem a elevação dos níveissanguíneos da leptina, foi obtida em um estudo recen-te publicado por nosso grupo (60). Neste trabalho,animais experimentais foram tratados com dietahiperlipídica por 16 semanas e, ao final deste período,o hipotálamo foi estudado por macroarray para que seavaliasse o efeito da dieta sobre o padrão de expressãogênica neste órgão. Dentre os múltiplos tipos de pro-teínas reguladas pelo consumo da dieta hiperlipídica,proteínas relacionadas à resposta inflamatória, entre



elas algumas citocinas, foram as que mais se desta-caram. Ao avaliarmos as conseqüências intracelularesdo fenômeno pró-inflamatório vigente no hipotálamodos animais, observamos que os níveis de SOCS-3estavam bastante elevados. Ao que tudo indica, oconsumo de alimentos ricos em gorduras saturadasinduz a expressão de proteínas de resposta inflamatóriano hipotálamo. A sinalização pró-inflamatória regional(particularmente a ação de citocinas como TNF-α, IL-1β e IL-6) promove um aumento da expressão neu-ronal de SOCS-3, a qual participa de mecanismosintracelulares de inibição de sinais anorexigênicos.

De acordo com o nosso estudo (60) e com oeditorial (61) publicado a respeito dele, as conseqüên-cias locais (hipotalâmicas) do consumo de dieta ricaem lípides não se restringem à indução de SOCS-3. Naverdade, o fenômeno pró-inflamatório no hipotálamoativa as vias de sinalização inflamatórias da JNK e NF-kappaB em neurônios do núcleo arqueado e do hipotá-lamo lateral. Proteínas com atividade serina-quinase pre-sentes nestas vias catalisam a fosforilação em serina deimportantes participantes da via de sinalização da insu-lina, o que leva a uma resistência molecular à ação destehormônio no hipotálamo de animais alimentados comdieta hiperlípidica. O tratamento destes animais comum composto que inibe a ação da JNK reduz a fos-forilação em serina do receptor de insulina e do IRS-2e atenua os efeitos da ingestão da dieta hiperlípidicasobre a fome e o ganho de peso. Portanto, este estudorevela um novo mecanismo pós-receptor que podeparticipar da gênese da obesidade por induzir resis-tência hipotalâmica à ação de hormônios adipostáticos.

Um último exemplo de mecanismo pós-recep-tor potencialmente envolvido no desenvolvimento deresistência à ação de hormônios adipostáticos diz res-peito à atividade da proteína tirosina fosfatase SHP-2.Os primeiros relatos a respeito da função desta pro-teína sugeriam que ela atuasse preferencialmente comoparticipante dos mecanismos que promovem desliga-mento de vias de sinalização dependente da fosforila-ção de intermediários em resíduos tirosina (62). Estu-dos posteriores revelaram que, apesar de preencheruma série de requisitos moleculares para ser classificadacomo proteína com função tirosina-fosfatase, a SHP-2atua também, em algumas circunstâncias, como umaproteína adaptadora, acoplando receptores a interme-diários intracelulares (62). No caso da sua ativaçãopelo ObR em hipotálamo (como apresentado na figura1B), a SHP-2 parece cumprir principalmente esta fun-ção, intermediando a ligação entre o receptor de lepti-na e a via da MAP quinase. Em um estudo recente,observou-se que a inibição da expressão de SHP-2 em

sistema nervoso central resulta num fenótipo de obesi-dade de início prematuro, acompanhado de níveissanguíneos elevados de leptina e insulina (63). Deacordo com os autores, a falha em se conectar os sinaisanorexigênicos da leptina à via MAP quinase deveinterferir substancialmente com a produção de neuro-transmissores, de tal forma que o resultado funcionalfinal seja um aumento da fome e redução da termo-gênese. Apesar de polimorfismos da SHP-2 não teremsido descritos em humanos, este estudo revela um novoe interessante mecanismo intracelular de resistência àação de hormônios anorexigênicos no hipotálamo.

CONCLUSÕES

Em modelos animais de obesidade, o fenômeno deresistência hipotalâmica à ação de hormônios adipos-táticos, particularmente a leptina e a insulina, tem sidobem caracterizado. Ao que tudo indica, nestes animaisocorre uma íntima associação entre a resistência a esseshormônios no sistema nervoso central e a gênese daobesidade. Nos próximos anos, devem se intensificaras buscas por métodos que permitam o estudo da açãoda leptina e insulina no sistema nervoso central dehumanos. A caracterização da resistência à ação desteshormônios no hipotálamo de humanos obesos deveráabrir novas perspectivas para a abordagem terapêuticadesta doença que atinge proporções epidêmicas nasociedade moderna.

AGRADECIMENTOS

Pelo apoio financeiro na forma de projetos e bolsas,agradeço à FAPESP, ao CNPq e à CAPES. Agradeço,ainda, a todos os alunos e pesquisadores com quemmantive laços de orientação e colaboração durante osúltimos anos. Agradeço particularmente ao ProfessorMário J. Saad, com quem partilho o espaço físico dolaboratório e com quem mantenho constantes e prolí-ficas discussões científicas.

REFERÊNCIAS

1. Mayer J. Obesity. Postgrad Med 1972;51:66-9.

2. Baskin ML, Ard J, Franklin F, Allison DB. Prevalence ofobesity in the United States. Obes Rev 2005;6:5-7.

3. Uauy R, Albala C, Kain J. Obesity trends in Latin America:Transiting from under- to overweight. J Nutr 2001;131:893S-9.



4. Kopelman PG. Obesity as a medical problem. Nature2000;404:635-43.

5. Costa MB, Ferreira SR, Franco LJ, Gimeno SG, Iunes M.Dietary patterns in a high-risk population for glucoseintolerance. Japanese-Brazilian Diabetes Study Group. JEpidemiol 2000;10:111-7.

6. Ferreira SR, Lerario DD, Gimeno SG, Sanudo A, Franco LJ.Obesity and central adiposity in Japanese immigrants:Role of the Western dietary pattern. J Epidemiol2002;12:431-8.

7. Freire RD, Cardoso MA, Shinzato AR, Ferreira SR.Nutritional status of Japanese-Brazilian subjects:Comparison across gender and generation. Br J Nutr2003;89:705-13.

8. Foster GD, Makris AP, Bailer BA. Behavioral treatment ofobesity. Am J Clin Nutr 2005;82:230S-5.

9. Moyers SB. Medications as adjunct therapy for weightloss: Approved and off-label agents in use. J Am DietAssoc 2005;105:948-59.

10. Zhang Y, Proença R, Maffei M, Barone M, Leopold L, Frie-dman JM. Positional cloning of the mouse obese geneand its human homologue. Nature 1994;372:425-32.

11. Tartaglia LA, Dembski M, Weng X, Deng N, Culpepper J,Devos R, et al. Identification and expression cloning of aleptin receptor, OB-R. Cell 1995;83:1263-71.

12. Tartaglia LA. The leptin receptor. J Biol Chem1997;272:6093-6.

13. Chua Jr. SC, Chung WK, Wu-Peng XS, Zhang Y, Liu SM,Tartaglia L, et al. Phenotypes of mouse diabetes and ratfatty due to mutations in the OB (leptin) receptor.Science 1996;271:994-6.

14. Bjorbaek C, Uotani S, da Silva B, Flier JS. Divergentsignaling capacities of the long and short isoforms of theleptin receptor. J Biol Chem 1997;272:32686-95.

15. Zabeau L, Lavens D, Peelman F, Eyckerman S,Vandekerckhove J, Tavernier J. The ins and outs of leptinreceptor activation. FEBS Lett 2003;546:45-50.

16. Munzberg H, Myers Jr. MG. Molecular and anatomicaldeterminants of central leptin resistance. Nat Neurosci2005;8:566-70.

17. Kellerer M, Koch M, Metzinger E, Mushack J, Capp E,Haring HU. Leptin activates PI-3 kinase in C2C12myotubes via janus kinase-2 (JAK-2) and insulin receptorsubstrate-2 (IRS-2) dependent pathways. Diabetologia1997;40:1358-62.

18. Xu AW, Kaelin CB, Takeda K, Akira S, Schwartz MW, BarshGS. PI3K integrates the action of insulin and leptin onhypothalamic neurons. J Clin Invest 2005;115:951-8.

19. Bjorbaek C, Buchholz RM, Davis SM, Bates SH, Pierroz DD,Gu H, et al. Divergent roles of SHP-2 in ERK activation byleptin receptors. J Biol Chem 2001;276:4747-55.

20. Bjorbaek C, Kahn BB. Leptin signaling in the centralnervous system and the periphery. Recent Prog HormRes 2004;59:305-31.

21. Carvalheira JB, Siloto RM, Ignacchitti I, Brenelli SL,Carvalho CR, Leite A, et al. Insulin modulates leptin-induced STAT3 activation in rat hypothalamus. FEBS Lett2001;500:119-24.

22. Carvalheira JB, Ribeiro EB, Folli F, Velloso LA, Saad MJ. In-teraction between leptin and insulin signaling pathwaysdifferentially affects JAK-STAT and PI 3-kinase-mediatedsignaling in rat liver. Biol Chem 2003;384:151-9.

23. Carvalheira JB, Torsoni MA, Ueno M, Amaral ME, AraújoEP, Velloso LA, et al. Cross-talk between the insulin andleptin signalling systems in rat hypothalamus. Obes Res2005;13:48-57.

24. Kasuga M, Karlsson FA, Kahn CR. Insulin stimulates thephosphorylation of the 95,000-dalton subunit of its ownreceptor. Science 1982;215:185-7.

25. Saltiel AR, Kahn CR. Insulin signalling and the regulation ofglucose and lipid metabolism. Nature 2001;414:799-806.

26. Margolis RU, Altszuler N. Insulin in the cerebrospinal fluid.Nature 1967;215:1375-6.

27. Havrankova J, Roth J, Brownstein MJ. Concentrations ofinsulin and insulin receptors in the brain are independentof peripheral insulin levels. Studies of obese and strep-tozotocin-treated rodents. J Clin Invest 1979;64:636-42.

28. Woods SC, Lotter EC, McKay LD, Porte Jr. D. Chronicintracerebroventricular infusion of insulin reduces foodintake and body weight of baboons. Nature 1979;282:503-5.

29. White MF. The insulin signaling system and the IRSproteins. Diabetologia 1997;40(suppl. 2):S2-17.

30. Torsoni MA, Carvalheira JB, Pereira da Silva M, deCarvalho-Filho MA, Saad MJ, Velloso LA. Molecular andfunctional resistance to insulin in hypothalamus of ratsexposed to cold. Am J Physiol Endocrinol Metab2003;285:E216-23.

31. Carvalheira JB, Ribeiro EB, Araújo EP, Guimarães RB,Telles MM, Torsoni M, et al. Selective impairment ofinsulin signalling in the hypothalamus of obese Zuckerrats. Diabetologia 2003;46:1629-40.

32. Plum L, Schubert M, Bruning JC. The role of insulinreceptor signaling in the brain. Trends Endocrinol Metab2005;16:59-65.

33. Saad MJ, Carvalho CR, Thirone AC, Velloso LA. Insulininduces tyrosine phosphorylation of JAK2 in insulin-sensitive tissues of the intact rat. J Biol Chem1996;271:22100-4.

34. Sivitz WI, Walsh SA, Morgan DA, Thomas MJ, Haynes WG.Effects of leptin on insulin sensitivity in normal rats.Endocrinology 1997;138:3395-401.

35. Flier JS. Obesity wars: Molecular progress confronts anexpanding epidemic. Cell 2004;116:337-50.

36. Folli F, Bonfanti L, Renard E, Kahn CR, Merighi A. Insulinreceptor substrate-1 (IRS-1) distribution in the rat centralnervous system. J Neurosci 1994;14:6412-22.

37. de LAFML, Saad MJ, Velloso LA. Insulin induces tyrosinephosphorylation of the insulin receptor and SHC, andSHC/GRB2 association in cerebellum but not in forebraincortex of rats. Brain Res 1999;826:74-82.

38. Schwartz MW, Woods SC, Porte Jr. D, Seeley RJ, BaskinDG. Central nervous system control of food intake.Nature 2000;404:661-71.



39. Pereira da Silva M, Torsoni MA, Nourani HV, Augusto VD,Souza CT, Gasparetti AL, et al. Hypothalamic melanin-concentrating hormone is induced by cold exposureand participates in the control of energy expenditure inrats. Endocrinology 2003;144:4831-40.

40. Nandi A, Kitamura Y, Kahn CR, Accili D. Mouse modelsof insulin resistance. Physiol Rev 2004;84:623-47.

41. Snyder EE, Walts B, Perusse L, Chagnon YC, WeisnagelSJ, Rankinen T, et al. The human obesity gene map: The2003 update. Obes Res 2004;12:369-439.

42. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolicsyndrome. Lancet 2005;365:1415-28.

43. Radziuk J. Insulin sensitivity and its measurement:Structural commonalities among the methods. J ClinEndocrinol Metab 2000;85:4426-33.

44. Prada PO, Zecchin HG, Gasparetti AL, Torsoni MA, UenoM, Hirata AE, et al. Western diet modulates insulinsignaling, c-Jun N-terminal kinase activity, and insulinreceptor substrate-1ser307 phosphorylation in a tissue-specific fashion. Endocrinology 2005;146:1576-87.

45. Araújo EP, de Souza CT, Gasparetti AL, Ueno M,Boschero AC, Saad MJ, et al. Short-term in vivo inhibitionof insulin receptor substrate-1 expression leads to insulinresistance, hyperinsulinemia, and increased adiposity.Endocrinology 2005;146:1428-37.

46. Hileman SM, Pierroz DD, Masuzaki H, Bjorbaek C, El-Haschimi K, Banks WA, et al. Characterization of shortisoforms of the leptin receptor in rat cerebralmicrovessels and of brain uptake of leptin in mousemodels of obesity. Endocrinology 2002;143:775-83.

47. Caro JF, Kolaczynski JW, Nyce MR, Ohannesian JP,Opentanova I, Goldman WH, et al. Decreasedcerebrospinal-fluid/serum leptin ratio in obesity: Apossible mechanism for leptin resistance. Lancet1996;348:159-61.

48. Banks WA, Jaspan JB, Huang W, Kastin AJ. Transport ofinsulin across the blood-brain barrier: Saturability ateuglycemic doses of insulin. Peptides 1997;18:1423-9.

49. Kaiyala KJ, Prigeon RL, Kahn SE, Woods SC, SchwartzMW. Obesity induced by a high-fat diet is associatedwith reduced brain insulin transport in dogs. Diabetes2000;49:1525-33.

50. Yiannakouris N, Yannakoulia M, Melistas L, Chan JL,Klimis-Zacas D, Mantzoros CS. The Q223R polymorphismof the leptin receptor gene is significantly associatedwith obesity and predicts a small percentage of bodyweight and body composition variability. J ClinEndocrinol Metab 2001;86:4434-9.

51. Clement K, Vaisse C, Lahlou N, Cabrol S, Pelloux V,Cassuto D, et al. A mutation in the human leptinreceptor gene causes obesity and pituitary dysfunction.Nature 1998;392:398-401.

52. Paracchini V, Pedotti P, Taioli E. Genetics of leptin andobesity: A HuGE review. Am J Epidemiol 2005;162:101-14.

53. Kosztolanyi G. Leprechaunism/Donohue syndrome/insulin receptor gene mutations: A syndrome delinea-tion story from clinicopathological description tomolecular understanding. Eur J Pediatr 1997;156:253-5.

54. Taylor SI, Kadowaki T, Kadowaki H, Accili D, Cama A,McKeon C. Mutations in insulin-receptor gene in insulin-resistant patients. Diabetes Care 1990;13:257-79.

55. Bruning JC, Gautam D, Burks DJ, Gillette J, Schubert M,Orban PC, et al. Role of brain insulin receptor in controlof body weight and reproduction. Science2000;289:2122-5.

56. El-Haschimi K, Pierroz DD, Hileman SM, Bjorbaek C, FlierJS. Two defects contribute to hypothalamic leptinresistance in mice with diet-induced obesity. J ClinInvest 2000;105:1827-32.

57. Alexander WS, Hilton DJ. The role of suppressors ofcytokine signaling (SOCS) proteins in regulation of theimmune response. Annu Rev Immunol 2004;22:503-29.

58. Bjorbaek C, El-Haschimi K, Frantz JD, Flier JS. The role ofSOCS-3 in leptin signaling and leptin resistance. J BiolChem 1999;274:30059-65.

59. Howard JK, Cave BJ, Oksanen LJ, Tzameli I, Bjorbaek C,Flier JS. Enhanced leptin sensitivity and attenuation ofdiet-induced obesity in mice with haploinsufficiency ofSocs3. Nat Med 2004;10:734-8.

60. De Souza CT, Araújo EP, Bordin S, Ashimine R, Zollner RL,Boschero AC, et al. Consumption of a fat-rich dietactivates a proinflammatory response and inducesinsulin resistance in the hypothalamus. Endocrinology2005;146:4192-9.

61. Kohn LD, Wallace B, Schwartz F, McCall K. Is type 2diabetes an autoimmune-inflammatory disorder of theinnate immune system? Endocrinology 2005;146:4189-91.

62. Neel BG, Gu H, Pao L. The ‘Shp’ing news: SH2 domain-containing tyrosine phosphatases in cell signaling.Trends Biochem Sci 2003;28:284-93.

63. Zhang EE, Chapeau E, Hagihara K, Feng GS. NeuronalShp2 tyrosine phosphatase controls energy balanceand metabolism. Proc Natl Acad Sci USA2004;101:16064-9.

Endereço para correspondência:

Lício A. VellosoDepartamento de Clínica Médica, FCM – UNICAMP13083-970 Campinas, SPE-mail: [email protected]



Documents

O Controle Hipotalâmico da Fome e da Termogênese ... · Controle Neural da Fome e Termogênese Velloso 166 Arq Bras Endocrinol Metabvol 50 nº 2 Abril 2006 N ÃO É DIFÍCIL, mesmo