Resumo

Alunos: Cássia Micaela, Cleomarcos Lima, Geydson Galindo, Maria Aparecida

O Sistema Respiratório

A respiração é controlada por um centro nervoso que está localizado no bulbo.

Desse centro partem nervos que são responsáveis pela contração dos músculos. Os

sinais nervosos são transmitidos através da coluna espinhal para os músculos da

respiração, sendo o mais importante, o diafragma, recebe os sinais respiratórios através

do nervo frênico, que deixa a medula espinhal na metade superior do pescoço e dirige-

se para baixo, através do tórax até o diafragma. Os sinais para os músculos expiratórios,

especialmente os músculos abdominais, são transmitidos para a porção baixa da medula

espinhal, para os nervos espinhais que inervam os músculos.

Impulsos iniciados pela estimulação psíquica ou sensorial do córtex cerebral

podem afetar a respiração, bem como diversos fatores químicos, incluindo:

A pressão parcial do dióxido de carbono do sangue que ocorre através de uma

ação sobre os quimiorreceptores bulbares e;

A pressão parcial do oxigênio do sangue através da ação sobre os

quimiorreceptores em um dos glomos paraaórticos e glomo carótico.

A existência de conexões entre o córtex e os neurônios motores que inervam os

músculos da respiração ocasiona um grau moderado de controle voluntário que pode se

superpor à regulação automática da respiração. Algumas lesões do tronco encefálico e a

poliomielite bulbar causam a perda da regulação automática da respiração, mas sem que

haja perda da regulação voluntária.

Regulação da Musculatura, dos Vasos Sanguíneos e das Glândulas das Vias Aéreas

As vias eferentes são constituídas pelos nervos parassimpáticos que responsáveis

pela liberação da acetilcolina, pelos nervos simpáticos liberando noradrenalina, pela

adrenalina circulante e pelos neurônios inibitórios não adrenérgicos, não colinérgicos,

formando o controle neuro-humoral normal das vias aéreas.

Os mediadores inflamatórios e, provavelmente, os mediadores contráteis

desempenham um papel significado em condições patológicas, como por exemplo, a

asma e a bronquite. Na asma e na bronquite, o estado da mucosa, a resistência e

aatividade das glândulas também contribuem para que o tônus da musculatura

brônquica afete a resistência das vias aéreas. Essa resistência pode ser medida por

instrumentos que vão registrar o volume e o fluxo da expiração forçada.

Vias eferentes

Inervação Parassimpática

O músculo das vias aéreas, o músculo liso vascular e as glândulas são inervados

pelas fibras pós- ganglionares e, os gânglios parassimpáticos estão mergulhados nas

paredes dos brônquios e bronquíolos.

Existem três tipos de receptores muscarínicos, representados pela letra M:

M¹: estão localizados nos gânglios, nas célulaspós-sinápticas. Sua estimulação

facilita a neurotransmissão que é mediada pela acetilcolina que atua sobre os

receptoresnicotínicos.

M²: são autoreceptores inibitórios. Mediam os efeitos de retroalimentação

negativa da liberação da acetilcolina pelos nervos colinérgicos pós-ganglionares.

M³: são encontrados no músculo liso brônquico e nas glândulas. Mediam a

contração do primeiro (músculo liso brônquico) e a secreçãodas glândulas.

A broncoconstrição é provocada pela estimulação do vago e ocorre principalmente nas

vias aéreas de maior calibre.

InervaçãoSimpática e Catecolaminas

Os vasos sanguíneos e as glândulas são inervados pelos nervos simpáticos. A

constrição desses vasos é provocada pela liberação da noradrenalina que inibe a

secreção das glândulas. Não há nenhuma inervação simpática do músculo liso

brônquico; todos os efeitos "simpáticos" são causadospelas catecolaminas

circulantes.Nos epitélios e nas glândulas há presença de receptores β- adrenérgicos do

músculo liso e grande número também nos alvéolos. São encontrados também nos

mastócitos. Nos seres humanos, praticamente todos os receptores β-adrenérgicos nas

vias aéreas são receptores β-2; os que ocorrem nos alvéolos são tanto β-1; quanto β2 .

O relaxamento do músculo liso, a inibição de mediadores dos mastócitos e o

aumento da depuração mucociliar são resultados da estimulação com substancias dos

receptores β- adrenérgicos das vias aéreas. Os agonistas dos receptores α-adrenérgicos

não exercem nenhum efeito sobre as vias aéreas normais, porém causam contração se

houver comprometimento patológico das vias aéreas.

Mediadores Não Adrenérgicos, Não Colinérgicos

A função das vias aéreas é influenciada por outros mediadores neuronais além

da acetilcolina e da noradrenalina; estes mediadores são denominados mediadores

NANC.

Atualmente, acredita-se que o mediador NANC inibitório, que é o principal

neurotransmissor relaxante nas vias aéreas, seja o oxido nítrico. São encontradas nas

vias aéreas humanas, estando à forma induzível implicada na asma e em outros tipos de

inflamação das vias aéreas, o oxido nítrico sintetase (NOS) induzível e ambas as formas

de NOS constitutiva.

Os mediadores NANC estimulantessão neuropeptídios excitatórios, que são

liberados das fibras C sensitivas quando há estimulação por mediadores inflamatórios e

substâncias químicas irritantes. Os principais neuropeptídios no pulmão são a substância

P, que é responsável pelo aumento da permeabilidade vascular e induz a secreção de

muco; e a neurocinina A que é um potente espasmógeno.

Receptores Sensoriais e Vias Aferentes

Os receptores de estiramento de adaptação lenta são os representantes dos

receptores envolvidos na regulação central da respiração pelo centro respiratório.

Associadas as fibras vagais mielinizadas, existem as fibras C sensoriais não

mielinizadas e, receptores de irritação de adaptação rápida.

Estímulos químicos quando atuam sobre os receptores de irritação nas fibras

mielinizadas das vias aéreas acabam provocar tosse, broncoconstrição e aumento da

secreção de muco. Esses estímulos incluem agentes exógenos (amônia, dióxido de

enxofre, fumaça de cigarro) e estímulos exógenos (mediadores de inflamação).

Distúrbios da Função Respiratória

Asma brônquica

A asma é definida como a ocorrência de obstrução reversível e recorrente das

viasaéreas ao fluxo de ar. O ataque asmático consisteem sibilos, tosse e dificuldade na

expiração; a resistência das vias aéreas encontra-se aumentada que se manifesta por

redução do volumeexpiratório forçado em 1segundo.

Os ataques graves são potencialmente fatais.Os dois aspectos característicos são

as alterações inflamatórias subjacentes das vias aéreas e ahiperresponsividade brônquica

subjacente, istoé, sensibilidade anormal a estímulos.

O desenvolvimento da asma alérgica envolve a exposição de indivíduos

geneticamente sensíveis aalérgenos, que causam ativação dos linfócitos Th2,os quais,

por sua vez, produzem citocinas que promovem a diferenciação e a ativação dos

eosinófilos, a produção e liberação de IgE e a expressão de receptores de IgE sobre os

mastócitos e os eosinófilos.

Em muitos indivíduos, a crise asmática consiste em duas fases a fase imediata

após exposição ao agentedesencadeante, que consiste principalmente em

broncoespasmo, a fase tardia, que consiste num tipo especial de inflamação nos

bronquíolos, caracterizada por: vasodilatação, edema, secreção de muco e

broncoespasmo causados por mediadores inflamatórios liberados pelos eosinófilos e por

outras células. As células Th2 ativadas que liberam citocinas desempenham um

importante papel.

Os mediadores importantes incluem leucotrienosC 4 e D4 , várias quimiotaxinas

e quimiocinas(em ambas as fases) e proteínas dos eosinófilos que causam lesão tecidual

(fase tardia). Na asma grave aguda (estado de mal asmático), a obstrução das vias aéreas

pode ser fatal.

Os agentes antiasmáticos incluem os broncodilatadores e os agentes

antiinflamatórios.

Os broncodilatadoresmostram-se eficazes para reverter o broncoespasmo da fase

imediata; os agentes antiinflamatóriossão eficazes na inibição ou prevenção dos

componentes flamatórios de ambas as fases e as duas categorias não se excluem

mutuamente sendo assim algumas substâncias classificadas como broncodilatadores

também podem exercer efeito sobre as células inflamatórias. O problema relacionado ao

uso das duas categorias de substâncias no tratamento clínico da asma é complexo e

consiste em cinco etapas terapêuticas. A primeira delas envolve apenas o uso de um

agonista |3 de ação curta; se este tipo de agente for necessário mais de uma vez ao dia,

passa-se para etapas subsequentes, que envolvem o uso de broncodilatadores e agentes

antiinflamatórios.

Há a necessidade de instituir um tratamento antiinflamatório precoce em muitos

casos, em vez de recorrer apenas ao tratamento sintomático com broncodilatadores,

visto que já se sabe que a evolução da doença, com aumento na gravidade dos ataques

asmáticos, é causada por aumento gradual da reação inflamatória alérgica nos brônquios

e bronquíolos.

Broncodilatadores

As substâncias utilizadas como broncodilatadores incluem os agonistas dos

receptores β2-adrenérgicos, as xantinas, os antagonistas do receptor de cisteinil-

leucotrienos e os antagonistas dos receptores muscarínicos.

Agonistas dos receptores β-adrenérgicos

Seu principal efeito na asma consiste em dilatar os brônquios através de uma

ação direta sobre os receptores β-adrenérgicos existentes no músculo liso. Além disso,

inibem a liberação de mediadores dos mastócitos, bem como a liberação de um dos

principais mediadores da inflamação pelos monócitos, podem também aumentar a

eliminação de muco através de uma ação sobre os cílios. Esses fármacos são

administrados por inalação de aerossol, pó ou solução nebulizante, todavia alguns

podem ser administrados por via oral ou por injeção. São utilizados duas categorias dos

receptores β-adrenérgicos: agentes de ação curta (sabultamol e terbutalina), esses

fármacos são administrados por via inalatória sendo utilizados quando necessário para

controlar os sintomas; agentes de ação mais longa (salmeterol), esses fármacos são

administrados por via inalatória, sendo utilizados de modo regular duas vezes ao dia,

como terapia adjuvante em pacientes cuja asma é inadequadamente controlada pelos

glicocorticóides.

Efeitos Indesejáveis:

No contexto da asma o efeito adverso mais comum consiste em tremor. Os

agonistas dos receptores beta também são utilizados para melhorar a função respiratória

na doença pulmonar obstrutiva crônica. Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos,

como o propanolol, que acredita não tenham nenhum efeito sobre a função das vias

aéreas nos indivíduos normais, provocam sibilos em pacientes asmáticos, podendo

desencadear um ataque asmático agudo potencialmente grave ao abolir o efeito

compensatório da adrenalina endógena.

Xantina

Existem três metilxantinas de ocorrência natural farmacologicamente ativas: a

teofilina, a teobromina e a cafeína. A cafeína e a teofilina são constituintes do café e do

chá, enquanto a teobromina é um componente do cacau. A teofilina possui ação

broncodilatadora.

Ação

Ação antiasmática: as xantinas são utilizadas, há muito tempo como

broncodilatadores;

Ação sobre o sistema nervoso central: as metilxantinas exercem efeito

estimulante sobre o SNC, produzindo um estado de maior alerta. Podem causar

tremor e nervosismo e interferir no sono. Possuem ação estimulante sobre a

respiração;

Ação sobre o sistema cardiovascular: todas as xantinas estimulam o coração,

exercendo ações cronotrópicas e inotrópicas positivas. Causam vasodilatação na

maioria dos vasos sanguíneos, embora algumas possam provocar constrição em

alguns leitos vasculares, particularmente nos vasos sanguíneos cerebrais;

Ação sobre o sistema renal: as metilxantinas possuem efeito diurético fraco,

envolvendo aumento da taxa de filtração glomerular e redução d reabsorção nos

túbulos.

Efeitos indesejáveis

Quando a teofilina é usada na asma, a maioria de seus outros efeitos, como

aqueles exercidos sobre o SNC, o sistema cardiovascular e o trato gastrointestinal,

constitui efeitos colaterais indesejáveis. Algumas vezes, são observados sintomas

gastrointestinais (anorexia, náuseas e vômito), nervosismo e tremor com concentrações,

apenas ligeiramente, acima dos níveis clinicamente eficazes. O efeito cardiovascular

mais grave consiste em disritmia, que pode ser fatal. Nas crianças podem ocorrer

convulsões, podendo ser fatais em pacientes com comprometimento respiratório devido

à asma grave.

Aspectos Farmacocinéticos

As xantinas são administradas por via oral em preparações de liberação

prolongada, não é possível administrá-las por inalação. A teofilina é bem absorvida pelo

trato gastrointestinal. É metabolizada no fígado, sua concentração plasmática é

diminuída por substancias como rifampicina, fenobarbital, fenitoína e carbamazepina; e

também a concentração plasmática pode ser aumentada com o uso de anticoncepcionais

orais, eritromicina, ciprofloxacina, bloqueadores dos canais de cálcio, fluconazol e

cimetidina.

Uso Clinico

É utilizado em pacientes cuja asma não responde adequadamente aos agonistas

dos receptores β-adrenérgicos; também é usado por via intravenosa na asma aguda

grave e por fim é usado para reduzir os sintomas da doença pulmonar obstrutiva

crônica.

Antagonistas dos Receptores Muscarínicos

O principal composto utilizado especificamente como antiasmático é o

ipratrópio, que relaxa a constrição brônquica provocada pela estimulação

parassimpática, que ocorre particularmente na asma produzida por estímulos irritantes

também pode ser observada na asma alérgica. Não é eficaz contra estímulos alergênicos,

porém inibe o aumento da secreção de muco que ocorre na asma e pode aumentar a

depuração mucociliar das secreções brônquicas. Não tem nenhum efeito sobre a fase

inflamatória tardia da asma. É administrado por inalação na forma de aerossol, não é

bem absorvido na circulação, o ipratrópio tem poucos efeitos colaterais.

Antagonistas do Receptor de Cisteinil-Leucotrienos

Incluem o montelucast e o zafirluka. Impedem o desenvolvimento de asma

sensível à aspirina, inibem o desenvolvimento a asma induzinda por exercício e

diminuem ambas as respostas iniciais e tardias a alérgenos inalados. Relaxam as vias

aéreas na asma leve. Ocorrem poucos efeitos indesejáveis, que incluem principalmente

cefaléia e distúrbios gastrintestinais. Ambas as substancias são administradas por via

oral. Essas substancias não representam uma cura para a asma, são utilizadas

principalmente como terapia aditiva para a asma leve a moderada.

Referencias Bibliográficas

Jeremy P. T. Ward, et al. Fisiologia Básica do Sistema Respiratório.  3. ed.: Manole, 2012.

HP RANG, et al.Farmacologia. 5. Ed.: Elsevier, 2004.