Objetivos del tema

I. INTRODUCCIÓN Y

BASES

CELULARES DE LA

HERENCIA

El alumno... Conoci-

miento

Compren-

sión

Aplica-

ción

4. Regulación del ciclo

celular y cáncer

4.1. Conocerá los diferentes tipos de proteínas

que ejercen funciones anti-proliferativas cuya

mutación provoca la aparición de células

malignas.

X

4.2. Distinguirá entre proteínas supresoras de

proliferación y proteínas promotoras de

proliferación y su relación con el cáncer.

X

4.3. Comprenderá el mecanismo por el que la

acumulación de mutaciones hace a las células

propensas a proliferación desregulada.

X

4.4. Conocerá sobre la capacidad celular de

percibir daño a su material genético, o bien

señales erróneas de proliferación y la decisión

de promover mecanismos de muerte celular.

X

Tiempo asignado: 1 h Clase 4

Ciclo celular y cáncer

Mitogenos

Hormonas

Factores de crecimiento

Falta de nutrientes

Radiación UV

Infección viral

Estrés térmico

DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR

Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño

gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis

acorde a las señales extracelulares e intracelulares que

perciben las células

Cáncer

• El cáncer es un conjunto

de enfermedades en las

que el organismo produce

un exceso de células

malignas, las cuales

tienen un índice de

crecimiento y división

más allá de los límites

normales

• Potencialmente, cualquier

célula puede llegar a ser

cancerosa.

Cáncer = desbalance entre división celular y muerte

Tumores benignos y malignos• Tumor benigno: las células permanecen en su sitio de origen y no se

diseminan a otro tejidos. Se eliminan fácilmente por cirugía. Por ejemplo una verruga

• Tumor maligno: es capaz de invadir otros tejidos. Su tratamiento es muy complicado

Metástasis: invasión a otros tejidos

Clasificación del cáncer, dependiendo

del tipo celular

• Carcinoma: células epiteliales

(90% de los conocidos)

• Sarcoma: células de tejido conectivo

(músculo, hueso o cualquier tejido fibroso)

• Leucemia y linfoma:

el primero es en células

de la sangre y el segundo en células

del sistema inmune (8% en humanos)

Fases de

desarrollo del

cáncer

• Iniciación: mutación en una o varias células, ciclo celular alterado

• Progresión: mutaciones adicionales que brindan ventaja selectiva a la célula, selección clonal

El cáncer es el resultado de la

acumulación de anormalidades en

una célula

Factores que promueven el

desarrollo del cáncer• Ambientales:

- químicos: esteres de forbol, asbestos, hormonas esteroideas

- físicos: rayos UV, X o gamma

- biológicos: virus y bacterias (H. pylori)

• Genéticos

- mutaciones en protooncogenes y genes supresores de tumores

Para que una célula se transforme (se haga cancerosa) es necesaria la combinación de dos o más de estos factores

• Agentes iniciadores:

generan daño a

nivel de DNA

• Agentes promotores:

inducen división celular

Características de las células

cancerosas• No sufren inhibición por contacto

• Producen sus propios factores de crecimiento: estimulación de crecimiento autócrina

• Producen menos moléculas de adhesión en su superficie (esto promueve la metástasis)

• Secretan proteasas que rompen la matriz extracelular de tejidos adyacentes y les permiten colonizarlos

• Secretan factores de crecimiento que promueven la generación de vasos sanguíneos a su alrededor (angiogenesis)

• Por lo general fallan en diferenciarse

• No presenta apoptosis

Factores genéticos

• Alteraciones en genes supresores de

tumor o en protooncogenes

• Mutaciones más frecuentes:

- puntuales

- amplificación de segmentos de DNA

- translocaciones cromosómicas

Oncogenes vs. Supresores de tumores

1 mutación súper-activa del oncogen es suficiente para

promover cáncer

Se requieren 2 mutaciones sobre el gen supresor para eliminar

su actividad y promover cáncer

Una división celular descontrolada puede ser causada por mutaciones ó por cambios epigenéticos

Protooncogenes

• En general,

estimulan el

crecimiento y

división celular

• En cáncer, sufren

mutaciones de

ganancia de función

• A un protooncogen

mutado se le llama

ONCOGEN

Diferentes formas de generar un oncogen

Protooncogenes: Ciclina D1

• De manera normal, promueve la entrada a la fase S

• Relacionado con cáncer de vejiga, de mama, de pulmón y de esófago

• Las mutaciones más frecuentes son de translocación o amplificación

Protooncogenes: Familia génica

Ras

• Modifica moléculas que intervienen en la transducción de señales de regulación del crecimiento y división celular

• Mutados en más del 40% de los tumores humanos

• Presenta mutaciones no conservativas en un solo aminoácido

Genes Supresores de Tumores

• En general, regulan los puntos de control del ciclo celular o inician el proceso de apoptosis

• Detienen el crecimiento en respuesta a daño a DNA o a señales extracelulares o participan en la reparación de DNA dañado

• En cáncer, sufren mutaciones de pérdida de función

p53

• Guardián del genoma

• Mutado en más del 50% de los cánceres

• Es un factor de transcripción que reprime o estimula la transcripción de más de 50 genes

• Responde a daño en el DNA, detiene el ciclo celular y estimula la reparación de los daños o estimula la apoptosis si los daños no son reparados

p53• Promueve la apoptosis, activa Bax (proapoptótica) y

reprime a Bcl2 (antiapoptótica)

Genes Supresores de Tumores

RB1• Codifica a la

proteína de retinoblastoma, pRB. Esta proteína regula el punto de control G1/S

• Mutado en cáncer de mama, pulmón y vejiga

• El gen mutado es un gen recesivo

BRCA1• Las mujeres que

heredan una mutación en este gen tienen 60% más de probabilidad de desarrollar cáncer de mama después de los 50 años, mientras que las que tienen el gen normal tienen sólo un 2% de probabilidad

• Repara genes PTEN, que son supresores de tumores

Oncovirus

• Virus que promueven el desarrollo de cáncer:

- Virus de la hepatitis B (dsDNA) y virus de la Hepatitis C (ssRNA): carcinoma hepatocelular

- Virus de Epstein-Bar (dsDNA): mononucleosisinfecciosa (enfermedad del beso) y diversos tipos de linfoma

- Virus del Papiloma Humano (dsDNA): cáncer cervicouterino

Expresan oncogenes o promueven la expresesiónde protooncogenes de la célula hospedera

Virus del Papiloma

Humano

Oncogenes del Papilomavirus:

E7 y E6

Algunas sustancias anti-proliferativas

Sustancia Modo de acción

Hidroxiurea Inhibidor de la ribonucleótido

reductasa

Análogos de acido

fólico (metotrexato)

Inhibidor de la dihidrofolato

reductasa (síntesis de DNA)

Análogos de pirimidina

(5-fluorouracilo)

Inhibe timidilato sintetasa, se

incorpora en RNA

Análogos de purina (6-

mercaptopurina)

Inhibición de enzimas para la

síntesis de DNA

Colchicina Inhibe el paso de metafase a

anafase, actúa sobre las

proteínas del huso mitótico

Vinblastina Interacciona con tubulina,

interfiere con el huso mitótico

Tratamientos específicos

(Tratamiento para leucemia)

La droga bloquea la vía del oncogen

Resumen de cáncer