Obtención de un complejo organometálico derivado de

Revista Tendencias en Docencia e Investigación en Química

2020

Año 6

Número 6

Universidad Autónoma Metropolitana

Revista tediq 6(6) 279, 2020

Obtención de un complejo organometálico derivado de glucofuranosa-triazol-2(piridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol

Carrasco Serrano Miguel Ángel1, Sánchez Eleuterio Alma1, Ramírez Domínguez Elsie1, Negrón Silva Guillermo Enrique1*, López Medina Ricardo2, González Sebastián Lucero3

1Universidad Auto noma Metropolitana, Departamento de Ciencias Ba sicas. Av. San Pablo No. 180, Azcapotzalco, Ciudad de Me xico. C.P. 02200. Me xico. 2Universidad Auto noma Metropolitana, Departamento de Energí a. Av. San Pablo No. 180, Azcapotzalco, Ciudad de Me xico. C.P. 02200. Me xico. 3Universidad Autónoma Metropolitana, Departamento de Química, Av. San Rafael Atlixco No. 186, Ciudad de México, C.P. 09340, México. * Autor para correspondencia: [email protected]

Recibido: 06/marzo/2020 Aceptado: 03/octubre/2020 Palabras clave: Complejo organometa lico, triazol, cobre Keywords: Organometalic complex, triazole, copper

RESUMEN

Es conocido que muchos de los compuestos de cobre bioactivos muestran interesantes actividades biológicas, como: daño en la función mitocondrial de hongos, ser promisorios agentes anticancerígenos, y la alta toxicidad que muchos patógenos experimentan en presencia de este metal, mientras que sus efectos en el ser humano son mínimos. El presente trabajo describe la síntesis de un nuevo precursor bioactivo de Cu, “alofuranosa-triazol-pyridylbenzimidazol”, compuesto sintético estructuralmente interesante con posible actividad biológica; y su respectivo complejo organometálico. El precursor bioactivo se sintetizo mediante una reacción de cicloadición [3+2] en presencia de CuI como catalizador, mientras que su correspondiente complejo se obtuvo bajo condiciones estándares de coordinación. Los nuevos compuestos fueron caracterizados por RMN de 1H, y espectroscopias de Infrarrojo y Raman.

ABSTRACT

Its known that many of copper bioactive compounds show interesting biological activity, such as: damage to fungus mitochondrial function, promising anti-cancer agents, and the high toxicity that many pathogens experiment in presence of this metal, while their effects on humans are minimal. The following work describes the synthesis of a new bioactive Cu precursor, "allofuranose-triazole-pyridilbenzimidazole", a structurally interesting synthetic compound with possible biological activity; and its respective organometallic complex. The bioactive precursor was synthetized by a cycloaddition reaction [3 + 2] in presence of CuI as a catalyst, while its corresponding complex was obtained under standard conditions of coordination. This new compounds were characterized by 1H NMR, and infrared and Raman spectroscopy.

mailto:[email protected]


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Introducción

Los compuestos de coordinación han cobrado un Importante lugar no solo en la química inorgánica medicinal, sino también en la industria al ser empleados como pigmentos, destaca también su uso en análisis químicos, así como catalizadores en síntesis orgánica. Aunado a esto, en los últimos años se han realizado numerosos estudios que han explorado su actividad anticancerígena tal y como lo reportó y col (Saczewsky F., 2006) figura 1.

.

Figura 1. Compuesto de coordinación de cobre y derivados.

Es interesante resaltar que una característica estructural de estos derivados son la presencia de los benzimidazoles, los cuales son moléculas con una amplia gama de atributos, poseen una marcada propiedad antihelmíntica, además de ser buenos agentes antitumorales, antibacteriales, y antifúngicos (Spasov et al., 1999). El que la estructura del benzimidazol le permita tener derivados sustituidos en la posición 2 de su anillo, los cuales deben tener átomos de N, S, u O adyacentes al N imidazólico, hace que este tipo de compuestos presenten una variedad de modos en los que el metal pueda coordinarse, por lo que son muy usados como ligandos bidentados en la síntesis de complejos (Téllez et al., 2008).

Por otra parte, los carbohidratos son una fuente natural de energía por excelencia, otras características principales es la alta disponibilidad que presentan, y la capacidad que tienen de funcionalizarse con gran variedad de otros grupos. Dentro del campo de los compuestos de coordinación, estos presentan propiedades que mejoran al complejo, como aumentar su solubilidad en agua y reducir la posible toxicidad derivada del metal de transición al que estén ligados (Storr et al., 2006). Por estas cualidades mencionadas anteriormente también han sido objeto de investigación en tratamientos contra el cáncer, demostrando tener actividad citotóxica ante células cancerosas (Cucciolito et al., 2010).

Una forma útil para aprovechar las particularidades de ambos grupos, y usarlos como un único ligando, es la formación de un 1,2,3-triazol que los unifique, estructura presente en compuestos heterocíclicos que han denotado un amplio espectro de actividades farmacológicas, como: ser agentes antifúngicos, antivirales, antibacterianos, y antiinflamatorios (Lauria et al., 2014; Asif , 2016).

Finalmente es conocido que el cobre forma parte de diversos procesos biológicos dentro del organismo humano, razón por la cual es altamente usado como ion metálico en la formación de complejos (Sorenson J., 1989). En adición a esto, se ha demostrado que el cobre tiene la capacidad de amplificar la actividad antibacteriana, antifúngica, antiviral y antiinflamatoria que presentan por si mismos los ligandos a los que se encuentra unido en compuestos de coordinación (Brewer G., 2003).

Metodología

Los puntos de fusión se determinaron mediante un aparato Fisher-Johns y no estan corregidos. Los espectros de IR se obtuvieron en un espectrofotómetro Bruker Alpha FT-IR/ATR. Los espectros de RMN de 1H y 13C se generaron a temperatura ambiente en el espectrómetro Bruker Ascend-400 trabajando a 400 MHz y 100 MHz respectivamente, empleando CDCl3 como disolvente. Los espectros Raman se produjieron en el equipo correspondiente.

Síntesis del ligando glucofuranosa-triazol-piridinylbenzimidazol

1,2:5,6-Di-O-isopropylidene-α-D-allofuranose (3)

En un tubo sellado, dotado de un agitador magnetico, se colocó 1,2:5,6-Di.O-isopropylidene-α-D-glucofuranosa (1) (1g, 3.84 mmol) obtenido de manera comercial, TBAHS (0.260g, 0.768 mmol), y TEMPO (0.090g, 0.576 mmol), los cuales se disolvieron en 15mL de mezcla CH2Cl2/Sol. NaClO 13% (1:1 v/v) y se llevó a calentamiento a 33°C durante 20 minutos en agitacion constante. Una vez pasado este tiempo se confirmó el termino de la reaccion mediante TLC. Habiendo terminado de reaccionar (1), y convertirse en el intermediario (2), se retiró el tubo del calentamiento y se adicionó NaBH4 (0.290g, 7.68 mmol) a 0°C. Posteriormente se dejó la reaccion en agitacion a temperatura ambiente (23°C) durante 40 minutos siguiendo su progreso por TLC. Pasado el tiempo, se extrajo el crudo de reacción con CH2Cl2 y fue secado con Na2SO4 anhidro y presion reducida. Depués, el crudo fue purificado mediante cromatografía en columna (SiO2, Hex:AcOEt, 1:1) obteniendose un solido blanco (3).


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3-Azido-1,2:5,6-Di-O-isopropylidene-α-D-glucofuranose (5)

En un matraz balon de 100mL con agitador magnetico y atmósfera de N2 se agregó allofuranosa (3) (0.5g, 1.92 mmol) y se disolvió con 5mL de CH2Cl2, paso seguido se llevó a un baño de hielo con sal (-10°C) en agitación, se adiciono piridina (0.228g, 2.88 mmol) y se dejó agitando por 5 minutos. Transcurridos los minutos se añadió lentamente Tf2O (0.648g, 2.29 mmol) y se continuó agitando la reaccion durante 1 hora, tiempo durante el cual fue monitoreada por TLC.

Con el intemediario (4) formado, se quitó el matraz del baño de hielo y se filtro el crudo de reacción con un algodón hacio otro matraz. Después, mediante presion reducida, se evaporó el CH2Cl2, se colocó nuevamente una barra magnetica, y se adicionó NaN3 (0.374g, 5.76 mmol), TBAF (0.251g, 0.96 mmol), y 4mL de DMF para disolverlos. Posteriormente se monto el matraz de reaccion en un equipo de reflujo simple y se dejó reflujando a 70°C durante 1 hora. Al termino de la reacción, determinado por TLC, se extrajo el crudo con AcOEt y se pasó por un filtro con Na2SO4 anhidro para eliminar las trazas de agua restantes. Finalmente se purifico el crudo mediante cromatografía en columna (SiO2, Hex:AcOEt, 9:1) y se obtuvo un aceite transparente (5).

1-propargyl-2-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole (7)

En un tubo sellado con su respectivo agitador magnetico se agregó pyridinbenzimidazol (6) (1g, 5.12 mmol) y se disolvio con 6mL de DMF, luego a baja temperatura (0°C) se adicionó NaH al 70% (0.263g, 7.68 mmol), se dejo agitando por 5 minutos, y se añadio por goteo bromuro de propargil al 80% (0.99g, 6.66 mmol). La reacción se llevo a calentamiento a 80°C durante 1.3 horas con agitacion constante. Pasado el tiempo, y habiendo verificado el termino de la reacción con TLC, se detuvo la reaccion con agua, se extrajo el crudo con AcOEt y se dejó en condiciones anhidras filtrandolo a traves Na2SO4 anhidro. Al final se purifico mediante cromatografía en columna (SiO2, Hex:AcOEt, 3:1), logrando la obtención de un sólido blanco cristalino (7).

1-(((1,2:5,6-Di-O-isopropylidene-α-D-glucofuranose)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)-2-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole (8)

En un tubo para microondas, dotado de un agitador magnetico, se colocó azida-glucofuranosa (5) (0.050g, 0.17 mmol), pyridinbenzimidazol propargilado (7) (0.049g, 0.21 mmol), ascorbato de sodio (0.003g, 0.017 mmol), CuI (0.006g, 0.035 mmol), y DIPEA (0.009g, 0.07 mmol), los cuales se disolvieron con 0.3mL de una solución EtOH/H2O (1:1). La reacción se llevo a cabo en

un reactor de microondas CEM Vojager a una temperatura de 100°C a 90 Watts de potencia y maxima agitación durante 1 hora.

El termino de la reacción se determino mediante TLC. El crudo se extrajo con AcOEt, se dejo en condiciones anhidras con Na2SO4 anhidro y se seco a presión reducida. Por último se purificó mediante cromatografía en columna (SiO2, Hex:AcOEt, 1:1), obteniendose un solido blanco (8).

Síntesis del complejo organometálico

Dichloro[1-(((1,2:5,6-Di-O-isopropylidene-α-D-glucofuranose)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methyl)-2-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole-N,N’]copper(II) (9)

En un tubo sellado dotado de su respectivo agitador magnético se agregó glucofuranosa-triazol-pyridinbenzimidazol (8) (0.025g, 0.048 mmol) y CuCl2·2H2O (0.01g, 0.06 mmol), posteriormente se disolvieron con 0.1mL de DMF y se dejó en agitación a temperatura ambiente (23°C) por 2 dias. Se dio seguimiento a la reacción mediante TLC hasta su término. El producto se decantó con Hex: AcOEt (2:1) y se lavó repetidamente con AcOEt hasta eliminar los residuos orgánicos. Se obtuvo un sólido verde opaco (9).

Resultados y discusión

Para lograr la obtención del complejo organometálico derivado de glucofuranosa-triazol-pyridinbenzimidazol se partió de la síntesis del ligando, que, al ser un triazol, se centró en obtener una azida y un alquino terminal de las moléculas elegidas para su posterior unión en una reacción de cicloadición [3+2].

La síntesis de la azida-glucofuranosa comenzó con la inversión de la configuración del grupo -OH de la 1,2:5,6-Di-O-isopropylidene-α-D-glucofuranosa (1) mediante su oxidación con TEMPO y NaClO en condiciones acuosas y posterior reducción de la cetona con NaBH4, obteniendo el producto 1,2:5,6-Di-O-isopro pylidene-α-D-allofuranose (3), sólido blanco con un P.F: 65-68°C en un 72% de rendimiento (Esquema 1).

Esquema 1. Síntesis de 1,2:5,6-Di-O-isopropylidene-α-D-allofuranose.


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Debido a la deficiencia de la espectroscopia infrarroja para la detección de estereoisómeros de una molécula se procedió al uso de RMN de 1H para corroborar la obtención de 1,2:5,6-Di-O-isopropylidene-α-D-allofuranose. Para esto, se comparó el espectro de la materia prima de partida (1) con su homólogo del estereoisómero esperado (3). La RMN de 1H de 1,2:5,6-Di-O-isopropylidene-α-D-glucofuranosa (Figura 2) nos muestra la señal característica del protón del grupo -OH con un desplazamiento químico de 4.05 ppm, mientras que la misma señal en el espectro correspondiente a la 1,2:5,6-Di-O-isopropylidene-α-D-allofuranose (Figura 3) se muestra con un desplazamiento químico de 3.72 ppm. Esta situación se debe a que hay un mayor apantallamiento electrónico sobre el grupo hidroxilo del carbohidrato cuando este se encuentra orientado adentrándose en el plano (allofuranosa), pudiendo ser los electrones de los átomos de oxígeno unidos a los carbonos C1 y C2 los principales causantes ya que al tener la misma orientación se encuentran más cerca del -OH. Lo anterior nos confirma que la materia prima se transformó en el producto deseado (3) exitosamente.

Figura 2. RMN de 1H 1,2:5,6-Di-O-isopropylidene-α-D-glucofuranosa.

Figura 3. RMN de 1H 1,2:5,6-Di-O-isopropylidene-α-D-allofuranose.

Ya con la 1,2:5,6-Di-O-isopropylidene-α-D-allofuranose (3) elaborada, se procedió con la síntesis de la azida-glucofuranosa, en la que primero se sustituyó el grupo -OH del carbohidrato por un -OTf, esto fue en un medio básico dotado por la Piridina y mediante la agregación de anhídrido trifluorometansulfónico (Tf2O).

Habiendo generado el intermediario (4), que posee un mejor grupo saliente que su antecesor, este se hizo reaccionar con NaN3 en una reacción de sustitución nucleofílica SN2, producto de la cual se obtuvo 3-Azido-1,2:5,6-Di-O-isopropylidene-α-D-glucofuranose (5), un líquido cristalino amarillento de consistencia aceitosa con en rendimientos del 83% (Esquema 2).

Esquema 2. Síntesis de 3-Azido-1,2:5,6-Di-O-isopropylidene-α-D-glucofuranosa.

Tanto la alofuranosa como la azida-glucofuranosa se analizaron mediante espectroscopia infrarroja (IR) con el fin de comparar ambos espectros y determinar la obtención de la azida.

El espectro IR de la 1,2:5,6-Di-O-isopropylidene-α-D-alofuranosa (Figura 4) nos muestra una señal en 3469 cm-1, que al ser muy cercana a 3500 cm-1 corresponde a la vibración del enlace O-H del grupo hidroxilo del carbohidrato, además se puede apreciar una señal en 2991 cm-1 perteneciente a los enlaces C-H de los grupos metilo que conforman la molécula.

Por su parte, en el espectro IR de la 3-Azido-1,2:5,6-Di-O-isopropylidene-α-D-glucofuranosa (Figura 5) se mantiene la señal correspondiente a la vibración del enlace C-H de los metilos, situación que indica que la molécula mantiene su estructura, pero la señal de la vibración del enlace O-H del grupo hidroxilo se pierde, y en su lugar aparece una señal fuerte en 2103 cm-1 que es característica de la vibración del enlace N=N=N de una azida. Esto ultimo nos confirma la formación de la azida-glucofuranosa (5).


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Figura 4. IR de 1,2:5,6-Di-O-isopropylidene-α-D-allofuranose.

Figura 5. IR de 3-Azido-1,2:5,6-Di-O-isopropylidene-α-D-glucofuranose.

Habiendo obtenido la azida, se procedió con la elaboración del alquino terminal. Para esto, se sometio al pyridinbenzimidazol (6) a un medio bastante básico usando NaH y asi favorecer la reacción SN2 con el bromuro de propargilo a fin de sustituir el H, unido al N imidazolico, por el grupo propargilo. Gracias a lo anterior se logro la obtención de 1-propargyl-2-(pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazole (7), sólido blanco cristalino en forma de agujas con un p.f. 126°C-128°C y un rendimiento del 79% (Esquema 3).

Esquema 3. Síntesis de 1-propargil-2-(piridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol.

El análisis espectroscópico de infrarrojo de 1-propargil-2-(piridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol (Figura 6) nos devela dos señales relevantes en el espectro IR, la primera es en 1330 cm-1 que corresponde a la vibración de los enlaces C-N de la parte piridinica e imidazolica, lo que nos indica que la molécula conserva su estructura, pero la mas importante es la segunda señal que se

encuentra en 2108 cm-1 perteneciente a la vibración del enlace C≡C de la parte del propargilo (alquino terminal), confirmandonos que se logró obtener la molecula deseada.

Figura 6. IR de 1-propargyl-2-(pyridin-2-yl)-1H-benzo [d]imidazole.

Una vez sintetizados los dos componentes del triazol (azida y alquino terminal), llegó el momento de unirlos, para lo cual se hicieron reaccionar en un reactor de microondas a 100°C, en un medio básico proporcionado por la DIPEA, y a un catalizador de cobre (I) para favorecer la reacción de clicloadición [3+2].

Como producto de esta síntesis se obtuvo el glucofuranosa-triazol-pyridinbenzimidazol (8), que es un sólido blanco con un p.f. 172°C-175°C y un rendimiento del 83% (Esquema 4).

Esquema 4. Síntesis de glucofuranosa-triazol-pyridinbenzi midazol.

El triazol obtenido se analizó y caracterizó mediante RMN de 1H , mostrándonos en el espectro (Figura 7) un grupo de cuatro señales con un desplazamiento químico entre 0.75 y 1.5 ppm, que corresponden a los H de los cuatro grupos metilo de la parte del carbohidrato, también se aprecian un grupo de señales comprendidas entre un desplazamiento de 7.25 a 8.75 ppm que pertenecen a los H de los ciclos del piridinbenzimidazol, y por último y más importante se observa una señal con un desplazamiento de 7.81 ppm perteneciente al único H del ciclo que forma al 1,2,3-triazol, situación que nos indica la correcta formación del ligando.


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Figura 7. RMN de 1H glucofuranosa-triazol-pyridinbenzi midazol.

1H RMN (500 MHZ, CDCl3: δ (ppm) 8.66 (s, 1H), 8.48 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.88(ddd, J= 8.0, 7.6,1.8 Hz, 1H ), 7.82-7.80 (m, 1H ), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.37 (ddd, J= 7.6,4.8,1.2 Hz, 1H), 7-32-7.28 (m, 2H), 6.24-6.16(m, 3H), 5.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J= 3.7, 1H), 4.22 (dd, J=9.3, 3.7 Hz, 1H), 3.85-3.79 (m, 2H, 2.91(ddd, J= 9.3, 6.1,5.3 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.29(s, 3H), 0.80 (s, 3H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): ) δ 150.50, 149.21, 148.61, 144.63, 142.65, 137.22, 136.54, 124.90, 124.10, 124.02, 123.21, 120.19, 112.58, 110.97, 109.65, 106.49, 83.40, 80.77, 72.21, 67.66, 65.85, 41.65, 26.85, 26.82, 26.26, 24.60.

Figura 8. Caracterización por RMN de 1H glucofuranosa-triazol-pyridinbenzi midazol.

Finalmente, ya con el ligando formado, se procedio a la sintesis del complejo organoimetálico derivado de glucofuranosa-triazol-piridinbenzimidazol, para lo cual se disolvió este último en un disolvente polar aprótico como lo es la DMF y se agregó CuCl2·2H2O para complejar al triazol. Como resultado de esta reacción se obtuvo un

sólido verde opaco (9) con un P.F: 227°C-229°C en rendimientos del 44% (Esquema 5).

Esquema 5. Síntesis del complejo organometálico de glucofuranosa-triazol-pyridinbenzimidazol.

Debido a que el equipo de IR utilizado para analizar los compuestos no permite observar las señales por debajo de los 500 cm-1, y que la RMN de 1H no es una buena opción para analizar complejos, se opto por utilizar espectroscopia Raman para este fin se obtuvieron los espectros Raman correspondientes al ligando (Figura 9) y al complejo formado (Figura 10) de los que se puede rescatar la deformación que genera el Cu en las señales de los enlaces C-N encontradas entre 1250 y 1350 cm-1, lo que nos da un indicio de la formación del complejo organometalico, producto de este trabajo.

Figura 9. Raman de glucofuranosa-triazol-pyridinbenzi midazol.

Figura 10. Raman del complejo organometálico de glucofuranosa-triazol-pyridinbenzimidazol.


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Conclusiones

Conforme a los resultados obtenidos de esta investigación se concluye que se logró la obtención del complejo organometálico derivado de glucofuranosa-triazol-pyridinbenzimidazol y cloruro de cobre (II) con rendimientos bastante aceptables. Cabe destacar que las moléculas componentes del triazol sintetizado poseen una amplia actividad biológica sobre distinta agentes patógenos, por lo que posteriormente se realizaran las pruebas correspondientes a la molécula para determinar su función farmacológica, además de mas pruebas para caracterizar completamente al compuesto.

Agradecimientos

Se agradece a la UAM proyecto CB012-19 y al CONACYT proyectos 1014, 255819 y beca ayudante SNI 18623, por los recursos aportados. A los laboratorios de Resonancia Magnética Nuclear de la UAM-A y UAM-I.

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