Федеральное государственное бюджетное …elar.urfu.ru › bitstream › 10995 › 68424 › 1 › urfu1971_d.pdfорганической химии»

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение

высшего образования

«Омский государственный технический университет»

На правах рукописи

ШАЦАУСКАС Антон Леонидович

3-АМИНО-4-АРИЛПИРИДИН-2(1Н)-ОНЫ

И БЕНЗО[C][1,7]НАФТИРИДИН-4(3H)-ОНЫ. СИНТЕЗ И СВОЙСТВА

02.00.03 – Органическая химия

ДИССЕРТАЦИЯ

на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор

Фисюк Александр Семёнович

Омск – 2019

2

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ ................................................................................................................................ 4

ГЛАВА 1 Синтез и свойства 3-аминопиридин-2(1H)-онов (Литературный обзор) ........... 9

1.1 Методы получения 3-аминопиридин-2(1H)-онов и их производных, основанные на

восстановлении нитрогруппы в положении С(3) ................................................................... 9


сигматропных перегруппировках .......................................................................................... 15


внутримолекулярных циклизациях ........................................................................................ 22

1.5 Синтезы, основанные на превращениях гидрированных или частично гидрированных

3-аминопиридин-2(1H)-онах ................................................................................................... 25

1.6 Другие методы получения 3-аминопиридин-2(1H)-онов .............................................. 26

1.7 Химические свойства 3-аминопиридин-2(1Н)-онов и 3-аминохинолин-2(1Н)-онов 31

1.7.1 Реакции по аминогруппе 3-аминопиридин-2(1Н)-онов .............................................. 31

1.7.2 Реакции по амидному фрагменту 3-аминопиридин-2(1Н)-онов ................................ 34

1.7.3 Аннелирование приридинового ядра ............................................................................ 35

1.8 Электрохимические свойства ........................................................................................... 38

1.9 Люминесцентные свойства некоторых 3-аминохинолин-2(1Н)-онов. ......................... 39

1.10 Биологическая активность 3-аминопиридин-2(1Н)-онов. ........................................... 41

ГЛАВА 2 Синтез и свойства 3-амино-4-арилпиридин-2-(1H)-онов (Обсуждение

результатов) .............................................................................................................................. 42

2.1 Синтез 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов, основанный на внутримолекулярной

циклизации N-(3-оксоалкенил)ацетамидов ........................................................................... 43

2.2 Синтез 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов на основе 4-арил-3-цианопиридин-

2(1Н)-онов ................................................................................................................................. 45

3

2.3 Синтез 3-алкиламино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов ......................................................... 53

2.4 Синтез амидов, мочевин и оснований Шиффа ............................................................... 57

2.5 Синтез бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов.................................................................. 60

2.6 Химические свойства бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов ........................................ 66

2.7 Электронные спектры 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов,

бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов и их производных ..................................................... 72

2.8 Антиоксидантная активность полученных соединений ................................................ 79

2.8 Изучение поведения полученных соединений в биохимических системах ................ 82

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть ..................................................................................... 85

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ...................................................................................................................... 131

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ ........................................... 133

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .................................................................................................... 135

ПРИЛОЖЕНИЕ А. Данные ЯМР 1Н, 13С, ИК-спектроскопии полученных соединений 160

ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Электронные спектры полученных соединений ............................... 182

4

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. 3-Аминопиридин-2(1Н)-оны на протяжении многих лет

вызывают устойчивый интерес как химиков, так и биологов [1-80]. Наличие

«встроенного» фрагмента аминокислоты в структурах этих соединения позволяет

использовать их в качестве скаффолдов для построения пептидомиметиков и поиска

физиологически активных веществ [13,24-27,43,63,77-80]. В ряду 3-аминопиридин-

2(1Н)-онов найдены препараты активные по отношению к ВИЧ-1 [51-62], протеазы

малярийного плазмодия [63], противобактериальные препараты [64], соединения,

перспективные для лечения болезни Альцгеймера [65], вещества, обладающие

противоопухолевым [66-68] и противодиабетическим [69,70] действием,

кардиотонические агенты [71-76]. К числу этих соединений относится широко

использующийся в клинической практике кардиотоник «Амринон» [74-76]. Близкие к

ним по строению 1,7-нафтиридин-8(7H)-оны также известны своим биологическим

действием. Производные 1,7-нафтиридин-8(7H)-онов являются антагонистами

нейрокининовых (NK1) рецепторов [81-83], эффективными мускул релаксантами [84],

ингибиторами ВИЧ-интегразы [85]. Поэтому разработка новых методов получения,

изучение свойств и поиск в ряду этих соединений практически полезных веществ

является актуальной задачей.

Степень разработанности темы. Строение 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов

позволяло предположить, что на их основе могут быть получены

бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны, например, реакцией Бишлера-Напиральского

[86,87]. Однако структурный поиск, проведенный по базам данных SciFinder, показал,

что 4-арилзамещенные производные 3-аминопиридин-2(1Н)-онов практически не

изучены, а бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны до недавнего времени вообще не были

известны.

5

Целью настоящей работы является разработка методов получения 3-амино-4-

арилпиридин-2(1Н)-онов, а на их основе ранее неизвестных бензо[c][1,7]нафтиридин-

4(3H)-онов, изучение строения и свойств этих соединений.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить подходы к синтезу 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов и разработать

метод их получения;

2. Разработать метод синтеза бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов на основе 3-

амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов;

3. Изучить химические свойства бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов в реакциях,

окисления, восстановления, галогенирования, алкилирования;

4. Изучить фотофизические свойства 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов,

бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов и их производных, а также установить их

взаимосвязь со строением этих соединений;

5. Изучить антиоксидантную активность синтезированных соединений.

Научная новизна:

Впервые реализована реакция Гофмана 4-арил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-

карбоксамидов с гипохлоритом натрия, генерируемым в реакционной среде из

дихлоризоцианурата натрия и водного раствора щелочи, и показано, что ее продуктами

являются 7-арил[1,3]оксозоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-оны. На их основе разработаны

методы синтеза 3-амино- и 3-алкиламино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов.

Впервые изучена реакция Пикте-Шпенглера 3-амиино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов

с ароматическими альдегидами, продуктами которой являлись ранее неизвестные

бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны.

Обнаружена новая перегруппировка [1,3]оксазоло[5,4-b]пиридинов, протекающая

при действии кислот Льюиса и приводящая к бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онам.

Изучены свойства бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов в реакциях

галогенирования, алкилирования, окисления, восстановления и др.

6

Установлено влияние строения 3-амиино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов,

бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов и их производных на фотофизические свойства

этих соединений. Найдены новые люминофоры с высоким квантовым выходом.

Теоретическая и практическая значимость работы: Найдены подходы к

синтезу и разработаны препаративные методы получения 3-амино-4-арилпиридин-

2(1Н)-онов и бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов. Изучены химические свойства

бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов. Среди синтезированных соединений обнаружены

вещества c антиоксидантной активностью, превышающей активность аскорбиновой

кислоты, а также соединения, которые можно использовать для определения пероксида

водорода в биохимических системах и разработки иммуноферментных диагностикумов

на основе антител, конъюгированных с пероксидазой. Выявлены новые люминофоры с

высоким квантовым выходом люминесценции. Показано, что 5,6-

дигидробензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны проникают в клетки, а при облучении

УФ-светом окрашивают как внешнюю мембрану, так и мембраны органелл.

Методология и методы исследования. При выполнении диссертационной

работы использовались методы классической синтетической органической химии. Для

установления чистоты и структуры соединений использован комплекс физических и

физико-химических методов: спектроскопия ЯМР 1Н и 13С, хромато-масс-

спектрометрия, ИК- и УФ-спектроскопия, элементный и рентгеноструктурный анализ.

Изучение фотофизических свойств (спектры абсорбции и флуоресценции, квантовые

выходы флуоресценции, коэффициенты светопоглощения) растворов исследуемых

соединений проводили в соответствии со стандартными методиками.

Достоверность результатов обеспечена применением современных методов

исследования и хорошей воспроизводимостью экспериментальных данных. Все новые

химические соединения охарактеризованы комплексом современных методов анализа.

Измерения физико-химических, фотофизических характеристик, исследование

антиоксидантной активности проведены на поверенном оборудовании лаборатории

«Новые органические материалы» ОмГТУ по стандартным методикам.

7

На защиту выносятся следующие положения:

1. Способ получения 3-амино(3-алкиламино)-4-арилпиридин-2(1Н)-онов,

основанный на перегруппировке Гофмана 2-оксо-4-фенил-1,2-дигидро-пиридин-

3-карбоксамидов, а также на основе N-(3-оксоалкенил)хлорацетамидов;

2. Способ получения бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов, основанный на реакции

Пикте-Шпенглера 3-амино-4-фенилпиридин-2(1Н)-онов с ароматическими

альдегидами и перегруппировке [1,3]оксазоло[5,4-b]пиридинов в присутствии

кислот Льюиса;

3. Изучение химических свойств бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов

4. Изучение фотофизических и антиоксидантных свойств синтезированных

соединений спектральными методами. Влияние строения синтезированных

соединений на их оптические и антиоксидантные свойства.

Личный вклад автора заключался в сборе, систематизации и анализе

литературных данных о методах синтеза и свойствах 3-аминопиридин-2(1Н)-онов.

Автор принимал непосредственное участие в планировании и проведении

экспериментов, в обсуждении и обобщении полученных результатов, написании

научных статей.

Апробация научных результатов. Материалы диссертации представлены на

всероссийских и международных конференциях: Третьей международной конференции

«Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Пятигорск, 2013); V

Всероссийской научной молодежной школе-конференции «Химия под знаком СИГМА:

исследования, инновации, технологии» (Омск, 2016); Кластере конференций по

органической химии «ОргХИМ-2016» (Санкт-Петербург, 2016); 7-й Международной

научно-технической конференции «Техника и технология нефтехимического и

нефтегазового производства» (Омск, 2017); 8-й Международной научно-технической

конференции «Техника и технология нефтехимического и нефтегазового производства»

(Омск, 2018); Всероссийской молодёжной школе-конференции «Актуальные проблемы

органической химии» (Новосибирск-Шерегеш, 2018); V Всероссийской с

международным участием конференции по органической химии (Владикавказ, 2018).

8

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в

рецензируемых научных журналах, входящих в перечень ВАК, 11 тезисов докладов в

материалах конференций.

Структура и объём диссертации. Диссертационная работа изложена на 159

страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора,

обсуждения результатов, экспериментальной части, заключения и приложения. Работа

содержит 245 ссылок на литературные источники, 9 рисунков, 94 схемы, 21 таблицу и

приложение.

Благодарность. Автор вырожает глубокую и искрению благадарность

коллективам кафедры «Химическая технология и биотехнология» ОмГТУ и кафедры

органической химии ОмГУ: научному руководителю д.х.н., проф. Фисюку А. С.

(ОмГТУ, ОмГУ) и д.х.н., проф. Мышлявцеву А. В. (ОмГТУ) за неоценимую помощь в

проведении исследования и подготовке работы; к.х.н. Богзе Ю. П. (ОмГУ), д.х.н., проф.

Кулакову И. В. (ОмГУ), к.х.н. Костюченко А. С. (ОмГТУ), Абрамову А. А. (ОмГУ),

Сайбулиной Э. Р. (ОмГУ), Мацукевич М. С. (ОмГУ) за помощь в проведении

синтетических работ; Железновой Т. Ю. (ОмГТУ) и Черненко С. А (ОмГТУ) за помощь

в регистрации спектров и помощь в анализе полученных данных; к.х.н., доц. Стишенко

П. В. (ОмГТУ) и Каюмовой Т. Ю. (ОмГТУ) за выполнение квантово-химических

расчетов; Евдокимову С. Н. (ИППУ СО РАН) за регистрацию спектров ЯМР; к.б.н.

Шаталину Ю. В. и к.б.н. Шубиной В. С. (ИТЭБ РАН) за проведение исследований в

биохимических модельных системах, а также помощь в анализе полученных

результатов; д.х.н. Гатилову Ю. В. (НИОХ СО РАН) за проведение

рентгеноструктурного анализа.

Работа выполнена при поддержке Минобрнауки России (проект №

4.1657.2017/4.6) ), а также гранта РФФИ (проект 15-53-45084 Инд_а).

9

ГЛАВА 1 Синтез и свойства 3-аминопиридин-2(1H)-онов

(Литературный обзор)

Производные 2-аминопиридин-2(1Н)-онов привлекают внимание исследователей

в первую очередь как биологически активные соединения (см. раздел 1.10) и

строительные блоки, на основе которых могут быть построены пептидомиметики.

Несмотря на высокий интерес к этим соединениям нет ни одной обзорной статьи

посвященной их синтезу и свойствам. Целью настоящего обзора является

систематизация имеющегося в литературе материала по методам получения и свойствам

3-аминопиридин-2(1Н)-онов. Поиск информации был проведен по базе данных CAS

(ChemFinder).

1.1 Методы получения 3-аминопиридин-2(1H)-онов и их производных, основанные

на восстановлении нитрогруппы в положении С(3)

Восстановление нитрогруппы для синтеза 3-аминопиридин-2(1H)-онов

используется достаточно часто. Исходные 3-нитропиридин-2(1H)-оны, как правило,

получают двумя путями: конденсацией α,β-непредельных кетонов или

1,3-дикарбонильных соединений с нитроацетамидами или нитрованием незамещенных

по положению С(3) пиридин-2(1H)-онов.

Конденсацию 1,3-дикарбонильных соединений или енаминокетонов 1 с

нитроацетамидом и N-метилнитроацетамидом 2 осуществлют в водной среде с

использованием пиперидин ацетата в качестве основания [11,12,53-55] или в среде

этанола в присутствии пирролидина [55]. Поскольку первой стадией такой конденсации

является реакция Кнёвенагеля, то при близкой активности карбонильных групп в

1,3-дикетоне, она приводит к смеси изомерных пиридин-2(1Н)-онов, различающихся

положением заместителей в пиридиновом ядре. Если хотя бы одна из карбонильных

групп является альдегидной, то реакция проходит селективно с образованием С(4)

незамещенных 3-нитропиридин-2(1Н)-онов с выходами 30-80% (Схема 1.1).

10

Схема 1.1

Нитрование пиридонов 3 до 3-нитропиридонов 4 проводят действием нитрующей

смеси при охлаждении [53,88], раствором азотной кислоты в воде [89,90] или в уксусной

кислоте [66,91]. Выходы продуктов колеблются в широком диапазоне (Схема 1.2).

Селективность процесса, как правило, не высока. Так, нитрование производных 5a,b

нитрующей смесью при комнатной температуре приводит к нитропроизводным 6a,b и

7a,b с выходами 26%, 70% и 1% , 24% соответственно [92,93] (Схема 1.2).

Схема 1.2

В работах [14,64,77,79] описано нитрозирование пиридонов 8a-g азотистой

кислотой, генерируемой из нитрита натрия действием CF3CO2H, в среде дихлорметана

при комнатной температуре. Полученные нитрозопиридоны 9a-g были окислены

кислородом до нитропиридонов 10a-g с выходами 67-84% (Схема 1.3).

Схема 1.3

11

Чаще всего нитрогруппу восстанавливают водородом на гетерогенных

катализаторах, таких как палладий, оксид платины (IV), никель Ренея, либо водородом,

образующимся при взаимодействии металлов (Zn, Fe) с кислотами.

Восстановление 3-нитропиридин-2(1H)-онов 4 до 3-аминопиридин-2(1H)-онов 11

водородом на палладии (10 % Pd/С) протекает при комнатной температуре в метаноле

[1-3,80,94,95], этаноле [4-7,63,96-98], этилацетате [8,9,51,99], хлористом метилене [52]

или в смеси метанол-ТГФ 1:1 [100,101], в течение 1-16 ч при атмосферном давлении (в

случае использования хлористого метилена время реакции увеличивалось до двух дней)

с выходами 68-100 %. В некоторых работах [53-55,74,102,103] восстановление проводят

при повышенном давлении (3.0-3.4 атм.) в среде полярных растворителей, таких как

метанол [102], метанол-ТГФ 1:1 [53-55], метанол-этилацетат [103] или ДМФА [74] в

течение 0.5-3.5 ч с выходами 38-99%. Сравнение результатов восстановления

3-нитропиридин-2(1H)-она при атмосферном [4] и повышенном [74] давлениях

показывает, что при сохранении выходов в диапазоне 98-99 % сокращается время

реакции с 10 до 3 ч (Схема 1.4).

Схема 1.4

В работе [10] восстановление 3-нитропиридона 12 проводили в среде уксусной

кислоты при атмосферном давлении с добавлением уксусного ангидрида. Реакция

протекала при комнатной температуре и атмосферном давлении с выходом 96 % с

образованием ацетамида 13 (Схема 1.5).

12

Схема 1.5

Восстановление нитропроизводных цитизина 6a,b водородом на 10% Pd/C в среде

метанола [92] и этилацетата [92] с количественным выходом привело к аминам 14a,b

(Схема 1.6).

Схема 1.6

В патентах [104,105] представлен метод синтеза 3-амино-5,6-диметил-2-

метоксипиридина 15, основанный на восстановлении 3-нитро-5,6-диметил-2-

метоксипиридина 16 в атмосфере водорода на 5% Pd/C в смеси растворителей ТГФ-

метанол 1:1 с выходом 98% (Схема 1.7).

Схема 1.7

Помимо палладия в качестве катализатора используется оксид платины (IV). Так,

для восстановления 3-нитропиридонов 4, содержащих в шестом положении

циклопропильный фрагмент (R3 = cyclo-Pr), реакцию проводили при 0°С и атмосферном

давлении в течение 3 ч с количественными выходами [11-13] 3-аминопиридонов 11 с

сохранением циклопропанового кольца. При использовании палладия на угле

циклопропановое кольцо раскрывалось [11]. Восстановление 3-нитрохинолинов 4

(R1=CF3, R2+R3 = CH=C(OMe)-C(OMe)=CH, R4=Me, CF3) до 3-аминохинолинов 11

13

осуществляли в этаноле при 50°С и давлении 50 psi (3,4 атм.) в течение 24 ч с выходами

85-96 % [88] (Схема 1.4).

Авторы работ [106-108] восстановление нитрогруппы катализировали никелем

Ренея. Реакцию проводили в среде метанола при комнатной температуре и атмосферном

давлении в течение 8 ч с выходами от 18 до 100% в зависимости от структуры

(Схема 1.4).

Для восстановления нитрогруппы также использовали водород, образующийся

при реакции цинка или железа с кислотами. 3-Нитропиридоны 4 восстанавливали до

3-аминопиридонов 11 4-5 кратным избытком цинковой пыли в водном растворе соляной

кислоты [109], спиртовых или водно-спиртовых растворах хлорида аммония, либо

хлорида триэтиламмония [16,17,110,111], а также в среде уксусной кислоты или её

спиртовых растворах [14,15,64,77,79,112-114]. В большинстве случаев реакцию

проводили при комнатной температуре в течение 30-180 минут. Выходы лежали в

пределах 65-100% (Схема 1.4).

3-Нитрохинолин 17 восстанавливали при кипячении в среде уксусной кислоты в

присутствии 6 эквивалентов цинковой пыли и далее без выделения превращали в

ацетамид 18 действием уксусного ангидрида с выходом 85 % (Схема 1.8) [115].

Схема 1.8

В работе [89] совершали аналогичные манипуляции с 6-нитро-

пиридо[2,3-d]пиримидин-2,4,7(1H,3H,8H)-трионами 19a-c. Реакцию проводили при

кипячении соединений 19a-с в уксусной или пропионовой кислотах в присутствии

соответствующего ангидрида и 4,5 эквивалентов цинка. В отличие от работы [115],

время реакции было увеличено до 12 ч. В результате этого, в качестве основных

продуктов были выделены 2-метил[1,3]оксазолы 22a-f с выходами 75-86% (Схема 1.9).

14

Схема 1.9

Для восстановления нитрогруппы был использован также 3-8 кратный избыток

железа в растворе вода-спирт [18,19,66,91,116], в уксусной кислоте [117] или

двухфазной системе CH2Cl2-вода [20,118] в присутствии уксусной кислоты. Реакции

проводили при нагревании в течение 2-3 ч. Выход продуктов 11 составил 67-95%

(Схема 1.4).

Были использованы такие восстановители как двухлористое олово (SnCl2) и

дитионит натрия (Na2S2O4). Восстановление действием SnCl2 проводили в среде

полярных растворителей, таких как этилацетат [21,22,119], водный раствор соляной

кислоты [23], этанол [57,120-122], диметилформамид [123]. Реакция протекала 1-3 ч, как

правило, при комнатной температуре с выходами 52-87%. В работах [57,120], из-за

низкой растворимости субстратов, реакцию проводили при кипячении. При

восстановлении дитионитом натрия 3-нитропиридоны 4 растворяли в 1М растворе

щёлочи, а затем вводили пятикратный избыток восстановителя. Выходы продуктов 11

составили 83-100% (Схема 1.4) [90,124-126].

В работе [127] разработан метод получения 4,5-диамино-1-трет-бутил-6-оксо-6,7-

нигидро-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина 25. Авторы нитрозировали пиразолопиридин 23

азотистой кислотой в среде ДМФА при 0°С с выходом 92%. Восстановление

5-нитрозотриазолопиридина 24 осуществляли на 10% Pd/C при кипячении в метаноле,

15

используя в качестве восстановителя гидразин гидрат. Выход продукта 25 составил 99%

(Схема 1.10).

Схема 1.10


на сигматропных перегруппировках

Превращения, основанные на перегруппировках ацилазидов или амидов в

изоцианаты, а затем в амины (реакции Курциуса и Гофмана) широко используются для

получения 3-аминопиридин-2(1Н)-онов. Исходными соединениями для синтеза амидов

и ацилазидов, как правило, служат 3-цианопиридин-2(1H)-оны или соответствующие

карбоновые кислоты, методы синтеза которых рассмотрены в обзорах [128,129].

Наиболее распространенными методами синтеза 3-цианопиридин-2(1H)-онов

являются межмолекулярные конденсации, с использованием в качестве одного из

компонентов амида или эфира циануксусной кислоты. Так, в работе [104] конденсацией

3-хлорциклогекс-2-ен-1-она 26 с цианацетамидом в среде диглима в присутствии

гидрида натрия получили соединение 27, нагревание которого в ДМФА в присутствии

N,N-диметилформамид диметилацеталя приводило к 3-цианопиридин-2(1Н)-ону 28 с

выходом 70% (Схема 1.11).

Конденсация енаминокетонов 29 [26,27,71,75], 1,3-дикетонов 29 либо их енолятов

[28,29,58,130-132], также приводит к 3-цианопиридин-2(1Н)-онам 34 с выходами

70-98 %. Необходимо отметить, что в этом случае в реакцию Кневенагеля с

цианацетамидом вступает более активная карбонильная группа (Схема 1.11).

Конденсация цианацетамида и α,β-непредельных кетонов 30, содержащих

алкильные или арильные заместители при β-атоме углерода, в присутствии трет-

16

бутилата калия в ДМСО приводит к 3,4-дигидро-3-цианпиридин-2(1Н)-онам, которые

при продувании воздухом были окислены до цианпиридонов 34 с выходами 63-89%

[133] . Известны методы синтеза 3-цианпиридонов 34, основанные на трёхкомпонентной

конденсации кетонов 31, альдегидов 32 и этил цианацетата в присутствии ацетата

аммония. Реакция протекает при кипячении в этаноле в течение 6-14 ч с выходами

70-95% [134,135] либо в присутствии первичного амина и каталитических количеств

L-пролина в условиях микроволнового излучения с выходами 20-65 % [136,137].

Образующиеся 3,4-дигидро-3-цианпиридоны 33 окисляются кислородом воздуха при

нагревании в процессе реакции в соединения 34 (Схема 1.11).

Схема 1.11

Гидролиз цианпиридонов 34 до карбоновых кислот 35 проводят кипячением в

смеси кислот HCl-AcOH [58] либо HBr-AcOH [26,29] в течение 10-15 ч с выходами

86-100%. Необходимо отметить, что щелочной гидролиз успешно протекает (12-24 ч,

выход 61-70%) только при наличии заместителя при атоме азота гетероцикла [28,104],

17

препятствующему пиридон-пиридоловой таутомерии. В работе [26] использовался 50%

водный раствор щелочи при нагревании в стальной бомбе до 140 oС (Схема 1.13).

Нагревание цианпиридонов 34 в среде концентрированной H2SO4 в течение часа [71, 75]

или полифосфорной кислоты в течение 15 ч [71] с количественными выходами

приводит к амидам 36. Полифосфорая кислота использовалась при наличии в

пиридиновом ядре электронодонорных заместителей (Схема 1.12).

Схема 1.12

Для синтеза 3-аминопиридонов используется реакция Курциуса, представляющая

собой термическую перегруппировку ацилазидов в изоцианаты. Ацилазиды часто

получают in situ из соответствующих карбоновых кислот. Для получения соединений 37,

кислоты 35 обрабатывали дифенилизофосфорил азидом (DPPA) в присутствии

триэтиламина в среде диоксана [24-34,97,104,138], толуола [111,139], ДМФА [35], либо

переводили в хлорангидрид с последующей обработкой азидом натрия в среде ТГФ

[140] или ацетонитрила [141]. Полученные ацилазиды 37 перегруппировывались в

изоцианаты 39, образующие со спиртом карбаматы 40 с выходами 32-95% (Схема 1.13).

18

Схема 1.13

В работе [142] кислоты 41 подвергли воздействию DPPA в присутствии

триэтиламина. К полученному изоцианату 42 добавляли первичные амины H2NR2 и

нагревали ещё 4.5 ч при 70°С до получения мочевин 43, выход которых достигал 90%

(Схема 1.14).

Схема 1.14

Для синтеза аминопиридонов 11 была использована реакция Гофмана, которую

проводили действием на амиды 36 гипобромита, образующегося из брома и водного

раствора щёлочи. Выход продуктов 11 лежал в пределах 23-95% [36,37,71,72,75].

Авторам работ [143-145], проводивших перегруппировку при комнатной температуре с

1.2 эквивалентами брома, удалось выделить продукты внутримолекулярной циклизации

изоционатов 39 - [1,3]оксазоло[5,4-b]пиридины 44. При нагревании в щелочной среде

эти соединения легко превращались в аминопиридоны 11 с выходами 59-69%

19

(Схема 1.15). Авторы так же отмечают, что проведение реакции с амидами 36 (R2 = H)

при повышенной температуре с использованием избытка брома или хлора происходило

бромирование либо хлорирование по положению С(5) пиридинового ядра (11, R2 = Cl,

Br) [144] (Схема 1.15).

Схема 1.15

1.3 Методы получения 3-аминопиридин-2(1Н)-онов, основанные на замещении

атома галогена в положении С(3)

В работе [146] 3-бромхинолон 46, полученный бромированием

N-бромсукцинимидом соединения 45 в среде ДМФА, подвергали действию первичных и

вторичных аминов при нагревании в метилцелозольве в присутствии эквимольных

количеств сульфата меди и L-пролина. В результате этого были получены

3-аминохинолоны 47 (Схема 1.16)

20

Схема 1.16

Для замещения атома брома в соединении 50 была использована

Pd-катализируемая реакция с 1,1-дифенилметанимином [51], которая привела к

3-[(дифенилметилиден)амино]пиридону 51. Кислотным гидролизом соединения 51 был

получен 3-аминопиридон 52 с выходом 77% (схема 1.17).

Схема 1.17

При действии NaN3 в среде этанола на 3-бромпиридоны 53 в присутствии

катализатора, состоящего из порошка меди, L-аскорбиновой кислоты и ±пипеколиновой

кислоты, образовывались азиды 54, которые расщеплялись с образованием нитренов 55,

восстанавливающихся в условиях реакции до 3-аминопиридонов 11. Выходы продуктов

11 лежали в интервале 55-98 % [56, 147] (Схема 1.18).

21

Схема 1.18

Авторы работы [148] осуществили бромирование N-метилцитизина 55 до

3,5-дибром-N-метилцитизина 56 действием бромистого калия в смеси перекиси

водорода и серной кислоты с выходом 94%. Дибромпроизводное 56 вводили в реакцию

с азидом натрия в водно-спиртовом растворе в присутствии СuI и L-пролина с

образованием 3-амино-5-бром-N-метилцитизина 57 с выходом 58 %. Соединение 57

восстанавливали цинковой пылью в среде этанола, содержашего HCl, до 3-амино-N-

метилцитизина 58. Выход продукта 58 составил 54 % (Схема 1.19).

Схема 1.19

В работе [149] 3-азидопиридин-2(1Н)-он 59 был восстановлен водородом.

Реакцию катализировали Pd/С. Образующийся в результате этого 3-аминопиридин-

2(1Н)-он после обработки N-(9-флуоренилметоксикарбонилокси)сукцинимидом

(Fmoc-ONSu) был превращен в соответствующий карбамат 60 с выходом 66%.

(Схема 1.20)

Схема 1.20

22

Обработкой 3,3-дихлорхинолиндиона 62 избытком пиперидина с выходом 78%

был получен 3,3-ди(пипиридин-1-ил)-хинолон 63, который при действии дитионита

натрия превращался в 3-пипиридин-1-хинолон 64 с выходом 94% [115] (Схема 1.21).

Схема 1.21


на внутримолекулярных циклизациях

Внутримолекулярное замыкание цикла о-(ациламино)ацилбензолов известно как

реакция Кэмпса [150]. Она используется для получения 3-алкил, арил- и 3-

функциональнозамещенных хинолин-2(1Н)-онов. Нагреванием хлорацетамидов 66 в

пиридине или в бутаноле с добавлением пиридина были получены 3-пиридиний

замещенные хинолоны 68 с выходами 55-98%. Раскрытие пиридиниевого ядра в

соединениях 68 гидразином [38-40,67,151-155], анилином [156,157], или пипиридином

[158] привело к 3-амнохинолонам 70 с выходами 45-94%. (Схема 1.22).

N

R1

O

R6

N

R1

N+

O

R6

N

O

R1

NH

O

R6 OCl

R6

ClCH2C(O)Cl

N

O

R1

ON+

R6

Cl-

Py

NaOH, H2O

R3

R4

R3

R4

R3

R4

R3

R4

R3

R4

R1

N

R1

NH2

O

R6

R3

R4Nu

HNu

R5

R2

R5

R2

R5

R2

R5

R2

R5

R2

R5

R2

65 66 67

686970

65-70 R1=H,Alk,Ar,Hetar, R2=H,CF3, R3=H,CF3,OMe R4=H,CF3,OMe,Hal, R5=H,CF3, R6=H,Ph

Схема 1.22

23

Таким же образом были получены другие конденсированные производные

3-аминопиридин-2(1Н)-онов, например, соединения 71 [151,154], 72,73 [41,159,160],

74 [154], 75 [158], 76 [42,142], 77 [161], 78 [162-167], 79 [165], 80 [162] (Схема 2.23).

N

OH

NH2

O

R2

NS O

NH2

R2

MeR1

R2

NH

O

Ar

O

R1

NH2

NH

HN

Ar

O

R1

NH2

71 72 73 74

71 R1= H,OMe;R2= H,Alk,Ph; 72,73 R1= H,OAlk,Hal; 74 R1= H,Alk, R2= Ar,CO2Et;CONHNH2

R1

R1

N

O

H2N R5

R3OR1

R4

75

N

O

H2N

N

78

N

O

H2N

N

79 O

NH2N

78 R1=H, NHC(O)Ph, R3= H, OH, NH-C6H4-4-Me, NH-C6H2-2,4,6-(Me)3, NHC(O)Ph, NHPh, NH-i-Pr, Br,R4 = H, Br, R5 = H, Alk, C6H4-4-Me

NH

N

NMe

CO2Et

O

NH2

Et

80

N N

Ar

n-Bu

O

NH2

76

NS

Ar

O

NHBoc

Alk77

Схема 2.23

Несмотря на то, что реакция Кэмпса известна более 100 лет [150], до недавнего

времени она практически не применялась для получения алкил- или арилзамещенных 3-

аминопиридин-2(1Н)-онов за исключением единственного примера опубликованного в

работе Гевальда [168]. N-(3-Oксоалкенил)хлорацетамид 82, полученный ацилированием

енаминокетона 81, при нагревании в бутаноле, содержащем пиридин, был превращен в

пиридиниевую соль 84. Расщепление пиридиниевой соли 84 гидразин-гидратом привело

к образованию 3-аминопиридин-2(1Н)-она 86 с выходом 77 % (Схема 1.24).

24

Схема 1.24

Аналогичным образом из соответствующих нитрилов 87 были получены

3,4-диаминопиридоны [168] и их конденсированные производные 91 [169,170]

(Схема 1.25).

Схема 1.25

Действием ароматических аминов на 4-(диметиламино)бута-1,3-диен-1,2,3-

трикарбоксилат 92 в кипящем метаноле были получены изомерные 4-(ариламино)бута-

1,3-диен-1,2,3-трикарбоксилаты 93 с выходами 91-98 %. Смеси Z- и E- изомеров при

нагревании в течение 35 мин превращались в 3-бензамидопиридин-2-(1Н)-оны 94 с

выходами 66-82%. Было показано, что увеличение времени реакции до 4 ч приводит

гидролизу бензамида с образованием соединения 95 [171] (Схема 1.26).

25

Схема 1.26

1.5 Синтезы, основанные на превращениях гидрированных или частично

гидрированных 3-аминопиридин-2(1H)-онах

Взаимодействием енаминокетонов 96 с 2-ацетамидоакрилатом натрия, в

присутствии этилхлорформиата, с выходами 64-91 % были получены 3-ацетамидо-3,4-

дигидропиридоны 97, окисление которых DDQ (2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-

бензохиноном) [172] либо оксидом марганца (IV) [172,173] привело к 3-

ацетамидопиридонам 98 с выходами 71-90 % (Схема 1.27).

Схема 1.27

Для синтеза 5,6-дигидпропиридин-2(1Н)-она 101 был использован метатезис

соединения 100 в присутствии 5 % катализатора Хавейда-Граббса второго поколения

(G-H II). Соединение 101 после элиминирования метанола и удаления фталимидной

защиты превращалось в 3-аминопиридон 102 с суммарным выходом по двум

стадиям 85% [174] (схема 1.28).

26

Схема 1.28

В работе [146] синтез карбамата 104 был осуществлен дегидратацией лактама 103,

протекающей при действии метилсульфохлорида в присутствии триэтиламина

(Схема 1.29).

Схема 1.29

Аналогично, дегидратацией лактама 105, был получен 3-аминопиридин-2(1Н)-он

107 [175] (Схема 1.30).

Схема 1.30

1.6 Другие методы получения 3-аминопиридин-2(1H)-онов

Нагреванием бут-3-ен-2-она 108 и гиппуровой кислоты в уксусном ангидриде в

течение 6 ч с выходом 80% был получен пиранон 109, который в концентрированных

водных растворах аммиака, метиламина и бутиламина при 100-160 oС превращался в

27

3-бензамидопиридон 111 с выходами 60-80%. Реакцией пиранона 109 с растворами

2-метоксиэтанамина, бензиламина, метиловых эфиров глицина и β-аланина в толуоле

или ДМФА были получены 5,6-дигидро-6-гидроксипиридин-2(1Н)-оны 110 с выходом

43-65%, которые при нагревании в толуоле в присутствии уксусной и п-толуолсульфо-

кислот с выходом 60-79% образовывали 3-бензамидопиридоны 111 [176,177]

(Схема 1.31).

Схема 1.31

Пиридоны 113 получили обработкой пиранонов 112 спиртовыми растворами

аммиака, первичных аминов, гидразина и гидроксиламина с выходами 25-84% [178-180]

(Схема 1.32).

Схема 1.32

В работе [181] было показано, что бензо[g]изохинолин-3,5,10(2H)-трионы 114

легко взаимодействует с аминами при комнатной температуре, образуя соединения 116

с выходами 31-56% для первичных аминов и 91% для аммиака (Схема 1.33).

28

Схема 1.33

Действие оснований на N-ацилированые бензодиазепины 118 приводит к их

перегруппировке в азиридино[2,3-с]хинолиноны 119, которые в условиях реакции

превращаются в ацетамиды 3-аминохинолин-2(1Н)-онов 120. Кислотным гидролизом

соединений 120 получены 3-аминохинолин-2(1H)-оны 121 [182,183] (Схема 1.34).

Схема 1.34

Конденсация 2-пиколинов 122, содержащих электроноакцепторные заместители

при метиленовой группе, и N-замещенных 2-амино-3-диметиламинопропеноатов 123

привела к соединениям 124 с выходами 30-96%, которые после удаления защитных

групп при атоме азота превращались в 3-амино-4H-хинолизин-4-оны 125 [184-188].

Выход продуктов 125 составил 58-94 % (Схема 1.35).

Схема 1.35

29

Авторы работы [189] для синтеза 3-аминохинолин-2(1Н)-она 129 использовали

4-(2-нитробенилиден)-2-фенилоксозол-5-он 126 полученный конденсацией

2-нитробензальдегида и гиппуровой кислоты в уксусном ангидриде. Каталитическое

гидрирование субстрата 126 привело к 4-(2-аминобензелиден)-2-фенилоксазол-5-ону

127 с выходом 93%, который при облучении лампами дневного света (250 Вт) в течение

3 дней перегруппировывался в 3-бензамидохинолин-2(1H)-он 128 с выходом 80%.

3-Аминохинолин-2(1Н)-он 129 был получен щелочным гидролизом амида 128 с


Схема 1.36

Действие микроволнового облучения на смесь эквимольных количеств

1,3-оксазин-2-онов 127 и 2-фенил-1,3-оксозол-5-она 128 привело к образованию

3-бензамидопиридин-2(1Н)-онов 129 с выходами 83-94% из которых, гидролизом

амидной группы, получены в 3-аминопиридин-2(1Н)-оны 130 с количественными

выходами [190] (Схема 1.37).

Схема 1.37

Для синтеза 3-амино-4-гидрокси-6-хлорхинолин-2-(1Н)-онов 136 была

использована конденсация 6-хлор-2-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-она 134 и

изоцианацетата в присутствии DBU (диазобициклоундекана). Последующий кислотный

30

гидролиз полученного изонитрила 135 привел к соединению 136 с выходом 66 %. [191]

(Схема 1.38).

Схема 1.38

Катализируемая палладием реакция Сузуки производных метилового эфира

2-амино-3-бромакрилавых кислот 138a-c и борорганического соединения 137 привела к

образованию 3-аминохинолинонов 139a-d с выходами 70-99%. Необходимо отметить,

что при использовании дибромзамещенного акрилата 138с (R1=Br), сочетание протекало

по обоим положениям, содержащим атом галогена. В результате этого реакция

приводила к образованию побочного продукта 139d [192] (Схема 1.39).

Схема 1.39

В работе [193] было показано, что N-окид 3-ацетиламинопиридина 140 при

нагревании в уксусном ангидриде подвергается перегруппировке, образуя

3-ацелиламинопиридин-2(1Н)-он 141, который нагреванием в 3М соляной кислоте был

превращен в 3-аминопиридин-2-(1Н)-он 142. Суммарный выход продукта 142 составил

35 % (Схема 1.40).

31

Схема 1.40

1.7 Химические свойства 3-аминопиридин-2(1Н)-онов и

3-аминохинолин-2(1Н)-онов

3-Аминопиридин-2(1Н)-оны и 3-аминохинолин-2(1Н)-оны, как типичные

ароматические амины, могут вступать в реакции ацилирования, алкилирования,

сульфирования, восстановительного аминирования. На основе их могут быть получены

диазониевые соли и построены сложные гетероциклы.

1.7.1 Реакции по аминогруппе 3-аминопиридин-2(1Н)-онов

3-Аминопиридин-2(1Н)-оны 11 вступают в реакцию ацилирования при действии

на них хлорангидридов алифатических и ароматических кислот

[14,17,28,57,70,99,121,124,125,151] либо хлорформатов [4,59] в присутствии оснований с

выходами 47-99%. Нагреванием в уксусном ангидриде в присутствии ацетата натрия

или пиридина были получены ацетамиды 143 с выходами 57-86% [4,38,57,102,152,156].

В работах [59,77] в качестве ацилирующих агентов были использованы N-защищённые

аминокислоты, активированные N,N-диизопропилкарбодиимидом или N,N-

дициклогисилкарбодиимидом в присутствии 1-гидрокси-7-азобензотриазола. Выходы

продуктов достигали 70-95% (Схема 1.41).

Схема 1.41

32

Мочевины 144 были получены при взаимодействии 3-аминопиридонов 11 с

изоцианатами при комнатной температуре в присутствии триэтиламина в ДМФА [102] и

дихлорметане [23,156] c выходами 65-69 %. Другой метод синтеза мочевин 141, основан

на взаимодействии 3-аминопиридонов 11 с фосгеном [16,21,22], трифосгеном [23], CDI

(карбонилдиимидазолом) [16] или фенил хлорформатом [15,35] в присутствии

триэтиламина, диизопропилэтиламина, DMAP (4-диметиламинопиридина) и

последующей обработки реакционной смеси первичными аминами. Выходы продуктов

составляли 64-90%. Мочевины 144 также получили взаимодействием аминов с

[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридинами 44 [143,145,194] с выходами 34-93 % (Схема 1.42).

Схема 1.42

Реакцией сульфохлоридов [5,7,10,14,51,77,140,156] или ангидридов сульфоновых

кислот [39] с 3-аминопиридонами 11 в присутствии оснований были получены

сульфонамиды 145 с выходами 23-88 % (Схема 1.43).

Схема 1.43

Ввести алкильный заместитель в экзоциклический атом азота 3-аминопиридонов

11 можно путем восстановительного амминирования. Нагревание 3-аминопиридонов 11

с альдегидами в среде ДМФА [160] или бензоле в присутствии каталитических

33

количеств метансульфоновой кислоты [156] приводит к азометинам 146 с выходами

41-76 %. При взаимодействии 3-аминопиридонов 11 с альдегидами в присутствии

триацетоксиборгидрида натрия [12,13,70] или цианоборгидрида натрия,

активированного уксусной кислотой [52,58,59,62], были получены алкиламины 147 с

выходами 67-98%. Использование 10 кратного избытка параформальдегида [62] или

водных растворов формальдегида [58,59] приводит к 3-диметиламинозамещенным

пиридин-2(1Н)-онам 148 (Схема 1.44).

Схема 1. 44

Хлорзамещенные пиридины и пиримидины вступают в реакцию с

3-аминопиридин-2(1Н)-онами 149 с образованием 3-N-гетарилзамещенных продуктов

150 c выходами 64-86% (HetAr1) [1], 90% (HetAr2) [20] и 34-37 % (HetAr3) [110]

(Схема 1.45).

N

R1

O

R2

NH2

N

R1

O

R2

NHHetArClHetAr

149 150

149, 150 R1 = H, Me, Br; R2= Alk

N

N S

O

O

N N

O

O

N

NBr

Cl

HetAr1

HetAr2

HetAr3

Схема 1.45

34

Авторами работы [92] было показано, что производное цитизина 5a подвергается

диазотированию при взаимодействии с нитритом натрия и тетрафторборной кислотой с

выходом 71% с образованием стабильной диазониевой соли 151 (Схема 1.46).

Схема 1.46

Взаимодействие диазониевой соли 152, полученной из 3-амино-2-

метокипиридина 16, с этилксантогенатом калия привело к образованию соединения 153

с выходом 36% [104,105] (Схема 1.47).

Схема 1.47

В работе [195] осуществлен синтез азидопиридинов 155 реакцией диазотрансфера

3-аминопиридонов 154 с сернокислой солью имидазол-1-сульфонил азида в присутствии

поташа и сульфата меди с выходами 69-77 % (Схема 1.48).

Схема 1.48

1.7.2 Реакции по амидному фрагменту 3-аминопиридин-2(1Н)-онов

Реакция 3-аминохинолинонов 156 с реагентом Лавессона в толуоле приводит к

образованию 3-аминохинолитионов 157 (Схема 1.49).

35

Схема 1.49

3-Аминопиридин-2(1Н)-оны 158 (R2 = Ph, CH2Ph) при действии алкилбромидов и

гидрида натрия в ДМФА[24,26] или ТГФ [27,34] подвергаются алкилированию по атому

азота гетероцикла с выходом 27-97 % соединений 159. Реакция соединений 158

(R2 = CH2Ph) с гетарилгалогенидами, такими как 2-бромпиридин, 5-бром-N-

метилпиридин-2-амин, 3-хлор-6-метилпириазин, 2-бромимидазол и 2-хлор-5-фтор-4-

метилпиримидин, при нагревании в присутствии иодида меди, N,N-диметил-1,2-

этилендиамина и поташа также протекает по атому азота гетероцикла и приводит к

соединениям 159 (R3 = HetAr) с выходами 34-68 % [111] (Схема 1.50).

Схема 1.50

1.7.3 Аннелирование приридинового ядра

В работе [196] нагреванием 3-аминипиридин-2(1Н)-она 162 и

2-(трифторметил)фенола в водном растворе щёлочи был получен 2-([1,3]оксазоло[5,4-

b]пиридин-2-ил)фенол 161 (R2 = C6H4-2-OH) с выходом 68 % (Схема 1.51). Действие

оксихлорида фосфора на амиды 160 приводит к образованию оксазоло[5,4-b]пиридинов

161 с выходом 16-75 % [121,197].

36

Схема 1.51

При наличии в положении С(4) пиридинового ядра гидроксильной группы

замыкание нового цикла возможно по связи С(3)-С(4). Таким образом, из

N-ацилированных 3-амино-4-гидроксихинолинонов 164 нагреванием в уксусном

ангидриде [124] или кисилоте в присутствии п-ТСК с выходами 36-90 % были получены

[1,3]оксазоло[4,5-c]хинолиноны 165. Синтез соединений 165 проводили также без

выделения амидов 164 путем нагревания 3-амино-4-гидроксихинолинонов 163 с

уксусным ангидридом [154], триэтилортоформиатом [125] или с сероуглеродом [124].

(Схема 1.52).

Схема 1.52

На основе 3,4-диамипиридонов и хинолонов 91 была синтезирована серия

аннелированных по связи С(3)-С(4) гетероциклов. Так, взаимодействием

3,4-диамипиридонов 91 с 2,3-бутандионом были получены пиридо[3,4-b]пиразин-5(6H)-

оны 166 с выходами 44-89 %, а с хлорускусноусной кислотой в ДМФА -

4,6-дигидропиридо[3,4-b]пиразин-3,5-дион 167 с выходом 27 %. Реакция с

N-сульфиниланилином или диоксидом селена привела к

[1,2,5]тиадиазоло[3,4-c]пиридин-4(5H)-онам 168 с выходами 52-59 % или

[1,2,5]селенодиазоло[3,4-c]пиридин-4(5H)-онам 168 с выходами 52-63 %. Сплавление

соединений 91 с мочевиной или кипячение в триэтилортоформиате приводит к

37

замыканию имидазольного цикла с образованием 1,2,3,5-тетрагидро-4H-имидазо[4,5-

c]пиридин-4-онов 169 c выходами 52-95 % [168,169] (Схема 1.53).

Схема 1.53

В работе [118] нагреванием 3-амино-4-ацитиленхинолинов 170 с 10 мол. %

PdCl2(II) в ДМФА были синтезированы пирроло[2,3-c]хинолиноны 171 с выходами

65-95 % (Схема 1.54).

Схема 1.54

Диазонивые соли 173, полученные из аминопиридонов 172, содержащих в

положении С-4 алкильный заместитель, при комнатной температуре в водных растворах

кислот циклизуются с образованием пиразоло[3,4-c]пиридинонов 174 [79] (Схема 1.55).

38

Схема 1.55

При действии микроволнового облучения азидопиридины 175 превращаются в

1,4-дигидро[1,7]нафтиридины 176, которые в условиях реакции окисляются до

1,7-нафтиридинов 177 с выходами 77-86 % [195] (Схема 1.56).

Схема 1.56

1.8 Электрохимические свойства

В работе [198] изучено анодное окисление амринона – препарата,

использующегося в клинической практике в качестве кардиотонического агента.

Методом цикловольтапмерометрии авторами установлены потенциалы полуволны

окисления амринона и его протонированных и депротонированных форм на платиновом

дисковом электроде в 0,1 М растворе перхлората тетраэтиламмония в ацетонитриле и на

углерод стеклянном дисковом электроде в воде. Вариацию pH водных растворов

осуществляли добавлением серной кислоты и гидроксида натрия, смеси ацетонитрила –

хлорной кислотой или гидроксида тетраэтиламмония, скорость развёртки составляла

100 мВ/с. Для депротонированной формы потенциал полуволны составил -0,08 В, для

нейтральной +0,66В, для монопротонированной +0,93 В, для бикатиона +1,15 В (Схема

1.59). Было показвно, что процесс окисления носит двуэлектронный характер, однако

продукты окисления установить не удалось. Авторы отмечают ключевую роль

39

аминогруппы в процессе окисления, а также то, что алкилирование пиридонового ядра

по атому азота или кислорода приводит к повышению потенциала полуволны.

Схема 1.57

1.9 Люминесцентные свойства некоторых 3-аминохинолин-2(1Н)-онов.

Авторами работ [88,115,167,199] были зарегистрированы спектры

люминесценции растворов 3-аминохинолин-2(1Н)-онов 178-183, длины волн

испускаемого излучения лежат в диапазоне 328-533 нм, а квантовые выходы

люминесценции для образцов 180 и 182 составляют 0.45 и 0.53 соответственно

(Таблица 1.1). Для люминофора 182 исследовано влияние присутствия катионов

металлов в модельных растворах на характер люминесценции: отмечено, что катион

ртути (II) вызывает гашение люминесценции [167].

40

Таблица 1.1 – Квантовые выходы люминесценции и максимумы испускаемого

излучения (λex ) некоторых производных 3-аминопиридин-2(1Н)-онов 178-183.

№ Структура λex,

нм

Квантовый

выход, Ф Растворитель

178

431 0.17 ДМСО

179

431 0.20 ДМСО

180

446 0.45 ДМСО

181

NH

O

O

S

NH2

O O

455 0.10 ацетонитрил

182

533 0.53 вода : ДМСО

(9:1)

183

328 0.24 циклогексанон

385 0.20 хлористый

метилен

393 0.15 этанол

400 0.20 вода

41

1.10 Биологическая активность 3-аминопиридин-2(1Н)-онов.

3-Аминопиридин-2(1Н)-оны обладают высокой биологической активностью. В их

ряду найдены ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 [51-62], протеазы риновируса

человека 3С [78], сериновых протеаз [2,14,31,45], в том числе тромбина [5-

6,10,11,25,27,30,32-34], цистеиновых протеаз, таких как каспазы [24,46] и фальципаны

(протеаза малярийного плазмодия) [63], различных киназ (Mnk [1], Met [17], MSP1[37],

IL-2 [44]), интегринов αvβ3 [12,13], α4β1 [16], ацил коэнзима А (acyl-CoA) [15,35,42],

гликогенфосфорилазы (GPa) [8,9], тирозинкиназы Брутона [18-20,47,49], эластазы

лейкоцитов человека [4,26,29,43], белков Hsp90 (стабилизирует рост опухоли) [66], TNF-

α (фактор некроза опухоли) [67], XIAP (X-связанный ингибитор апоптического белка)

[68], бромодомена [48,50]; антагонисты рецепторов EP3 [23], CGRP [21,22], CB2

[3,28,36], модуляторы рецептора P2X4 [41] и гамма-секритазы (лечение болезни

Альцгеймера) [65], кардиотонические агенты [71-76], прототиводиабетические

препараты (диабет II типа) [69,70], активаторы калиевых каналов (Maxi-K, mSlo, [38]

KCNQ2 [39], BK [40]), противобактериальные препараты (Chlamydia trachomatis)[64],

блокаторы пилей кишечной палочки [77].

Заключение

Таким образом, анализ литературных данных показал, что для синтеза

3-аминопиридин-2(1Н)-онов и 3-аминохинолин-2(1Н)-онов используется широкий

набор методов. Однако, наибольшее применение нашёл метод, основанный на

восстановлении 3-нитропиридин-2(1Н)-онов и 3-нитрохинолин-2(1Н)-онов

молекулярным водородом на катализаторах или атомарным водородом,

генерированным взаимодействием таких металлов как цинк и железо с кислотами.

Кроме этого для восстановления используется гидразин гидрат, хлорид олова (II) или

дитионит натрия. Эффективными способами синтеза 3-аминопиридин-2(1Н)-онов

являются сигматропные перегруппировки амидов (реакция Гофмана) и азидов (реакция

Курциуса). Большая часть этих методов была использована для синтеза хинолон-2(1Н)-

онов. В меньшей степени они использовались для получения 4-алкилзамещенных 3-

аминопиридин-2(1Н)-онов. Примеры реализации данных методов для синтеза 3-амино-

4-арилпиридин-2(1Н)-онов ограничиваются несколькими публикациями[16,26,142,200].

42

ГЛАВА 2 Синтез и свойства 3-амино-4-арилпиридин-2-(1H)-онов

(Обсуждение результатов)1

Один из основных подходов к синтезу 3-аминопиридон-2(1Н)-онов основан на

превращениях 3-функциональнозамещенных пиридин-2(1Н)-онов (кислот, амидов,

3-нитрозамещенных производных) [1-37,51-58,64,66,71-75,88-127,138-145], которые, в

свою очередь, часто получают конденсацией 1,3-дикетонов или енаминокетонов c

α-функционально замещенными ацетамидами [23,26,140,149,201]. Такая конденсация на

первой стадии протекает как реакция Кневенагеля СН-кислоты по более активному

карбонилу несимметричного 1,3-дикетона с последующей циклизацией образующегося

интермедиата. В случае 1-алкил-3-арил-1,3-дикетонов реакция приводит к 4-алкил-6-

арилзамещенным пиридин-2(1Н)-онам (Схема 2.1, R3 = Alk, R1 = Ar) из которых 4-арил-

3-аминопиридин-2(1Н)-оны не могут быть получены [202-204] (Схема 2.1).

Схема 2.1

В то же время, пиридин-2(1Н)-оны, содержащие в положении С(4) арильный

заместитель, могут быть получены конденсацией α,β-непредельных кетонов с

α-функционально замещенными ацетамидами на воздухе [131], либо трехкомпонентной

конденсацией [134-137] (Схема 2.2).

Схема 2.2

1 Главы 1 и 2 имеют независимую нумерацию

43

Другой возможный подход к синтезу 3-амино-4-арилпиридон-2(1Н)-онов основан

на внутримолекулярной циклизации N-(3-оксоалкенил)хлорацетамидов

[38-40,151-153,156] в присутствии пиридина с последующим расщеплением

пиридиниевого ядра в образующейся соли (2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пиридиния

по Цинке-Кённигу (Схема 2.3).

Схема 2.3

Необходимо отметить, что до начала наших исследований 3-амино-4-

арилпиридин-2(1Н)-оны изучены не были.

2.1 Синтез 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов, основанный на

внутримолекулярной циклизации N-(3-оксоалкенил)ацетамидов

Ранее на единственном примере К. Гевальдом [168] был осуществлен синтез

3-амино-4,6-диметилпиридин-2(1Н)-она 5а, где в качестве исходных соединений

использовался N-(3-оксоалкенил)хлорацетамид 3а. Нами впервые продемонстрирована

возможность использование такого подхода для получения 3-амино-4-арилпиридин-

2(1Н)-онов [205] (Метод А). Позднее этим методом была получена серия таких

продуктов [153].

Исходные N-(3-оксоалкенил)хлорацетамиды 3 ранее получали ацилированием

соответствующих енаминокетонов 2 (Метод Б) [206,207]. С целью упрощения синтеза

нами была изучена возможность получения соединений 3a-e в одну стадию исходя из

1,3-дикетонов 1a-e и хлорацетамида. Было показано, что при нагревании

1,3-дикетонов 1a-e и хлорацетамида в присутствии каталитических количеств

п-толуолсульфокислоты (p-TSA) в бензоле, при удалении образующейся воды

(Метод A), реакция приводит к соединениям 3a-e. Выходы

N-(3-оксоалкенил)хлорацетамидов 3a-e зависели от строения 1,3-дикетонов 1a-e и

44

лежали в интервале 56-75%. В случае соединений 3a,b выходы оказались выше

полученных по двухстадийной схеме [205] в пересчете на исходный 1,3-дикетон.

Нагреванием хлорацетамидов 3a-e с избытком пиридина в н-бутаноле в течение

3-4 ч были получены пиридиниевые соли 4a-e с выходами 43-90%, которые в реакции с

гидразин гидратом превращались в 3-амино-4-фенилпиридин-2(1Н)-оны 5a-e с

выходами 65-86% (Схема 2.4, Таблица 2.1)

Схема 2.4

Таблица 2. 1 - Выходы N-(3-оксоалкенил)хлорацетамидов 3a-e, пирдиниевых солей 4a-e,

3-амнопиридин-2(1H)-онов 5a-e.

Соединение R1

Выходы, %

3a-e

Метод А

3a,b

Метод Б* 4a-e 5a-e

a CH3 75 53 84 66

b Ph 64 29 90 69

с C6H4-4-OMe 68 - 33 86

d C6H3-3,4-(OMe)2 56 - 51 65

e 2-Th 75 - 43 73

* Выходы представлены в пересчёте на дикетоны 1a,b

45

Строение соединений 3a-e подтверждено элементным анализом, ИК-спектрами,

данными ЯМР 1H и 13C (Глава 3, Приложение A1,A2). В спектрах ЯМР 1Н всех

соединений присутствует сигнал протона NH в области 12.9–13.4 м. д. Положение этого

сигнала свидетельствует о том, что атом азота включен во внутримолекулярную

водородную связь, характерную для Z-изомеров [208]. В ИК-спектрах присутствуют

сигналы валентных колебаний карбонильной группы кетона при 1713–1694 см–1, а также

две полосы «Амид I» и «Амид II» при 1640–1627 и 1601–1589 см–1. Необходимо

отметить, что в ИК-спектрах соединений 3a-e, записанных в растворах в хлороформе,

присутствуют слабовыраженные полосы (3250-3150 см-1), характерные для группы NH,

включённой в водородную связь.

Строение соединений 4a-e и 5a-e также подтверждено элементным анализом, ИК-

спектрами и данными ЯМР 1H и 13C (Глава 3, Приложение A3,A4,A11,A12). В спектрах

ЯМР 1Н пиридиниевых солей 4a-e в области 6.5 -7.2 м.д. присутствуют синглет протона

(Н-5) пиридонового ядра, в области 8.1-9.2 м.д. мильтиплетный сигнал 5 протонов

пиридиниевого ядра, отсутствуют протоны метиленового фрагмента ацетамида, в

спектрах 3-аминопиридин-2(1Н)-онов 5a-e в области 3.9-4.5 м.д. присутствует

уширенный сигнал двух протонов аминогруппы. В ИК-спектрах соединений 5a-e при

3250–3350 и 3400–3450 см-1 фиксируются валентные колебания связей N–H

аминогруппы.

Позднее этим методом были получены другие 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-

оны [153]. Несмотря на доступность исходных веществ и простоту проведения

эксперимента, данный метод не лишен ограничений, к которым относятся трудности

масштабирования, вызванные использованием большого объема растворителя, а также,

в ряде случаев, низкие выходы целевых продуктов.

2.2 Синтез 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов на основе

4-арил-3-цианопиридин-2(1Н)-онов

Один из путей синтеза 3-аминопиридин-2(1Н)-онов основан на превращении

функциональной группы в положении С(3) гетероцикла в аминогруппу. Доступными

3-функциональнозамещенными производными являются 4-арил-3-цианопиридин-2(1Н)-

46

оны, которые могут быть получены взаимодействием α,β-непередельных кетонов и

цианацетамида на воздухе [133], либо трехкомпонентной конденсацией ароматических

альдегидов, кетонов и цианацетамида [134-137]. Эти два метода были использованы

нами для синтеза соединений 8b-m. Гидролиз циано-производных до соответствующих

амидов с последующим введением их в реакцию Гофмана, должен был привести к

3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онам.

Соединения 8b-g были получены по методике работы [133] из цианоацетамида и

α,β-непредельных кетонов 6b-f или коричного альдегида 6g в присутствии трет-

бутилата калия в сухом ДМСО. Образующиеся дигидропроизводные пиридин-2(1Н)-

онов 7b-g мы окисляли кислородом воздуха, продувая его через реакционную смесь при

комнатной температуре. Выходы продуктов 8b-g лежали в интервале 54-83%. Попытки

заменить трет-бутилат калия на более слабое основание (NaOH или этилат натрия в

этаноле) привели к снижению выхода продукта 8b с 80 до 35 и 51% (Схема 2.5,

Таблица 2.2).

Схема 2.5

Таблица 2.2 Выходы 4-арил-3-цианпиридин-2(1Н)-онов 8b-g

Соединение R1 R2 Выход, %

8b Ph Me 80

8c C6H4-4-OMe Me 83

8d C6H3-3,4-(OMe)2 Me 79

8e 2-Th Me 72

8f C6H4-4-NMe2 Me 54

8g Ph H 54

47

4-Арил-3-цианпиридин-2(1Н)-оны 8h-m были получены трёхкомпонентной

конденсацией ароматических альдегидов 9,10, кетонов 11-16 и этилового эфира

циануксусной кислоты в присутствии ацетата аммония при кипячении в этаноле [134] с

выходами 49-70%. Такая конденсация протекает успешно при наличии ароматического

заместителя в положении С(6) (R3 = Ar), способствующего окислению промежуточно

образующихся 3,4-дигидро-3-цианпиридин-2(1Н)-онов 17h-m в соединения 8h-m

(Схема 2.6, Таблица 2.3).

Схема 2.6

Таблица 2.3 – Выходы 4-арил-3-цианпиридин-2(1Н)-онов 8h-m

Соединение R1 R2 R3 Выход, %

8h Ph H Ph 70

8i Ph H C6H3-3,4-(OMe)2 53

8j Ph H 2-Py 58

8k 2-Th H 2-Th 49

8l Ph

54

8m Ph

57

Строение соединений 8b-m подтверждено данными элементного анализа, ЯМР

1H, 13C и ИК-спектрами (Глава 3, Приложение A5,A6). Спектры достаточно просты в

48

интерпретации, полностью отвечают структуре соединений 8b-m, для известных

соединений 8b-d,g-i,k,l соответствуют литературным данным.

Провести гидролиз 4-арил-3-цианопиридин-2(1Н)-онов в щелочной среде, а также

в условиях реакции Радзишевского (в присутствии пероксида водорода) [209] нам не

удалось. Анализ литературы показал, что такой гидролиз протекает успешно только при

наличии заместителя при атоме азота пиридонового ядра [28,104], блокирующего

пиридон-пиридоловую таутомерию. Амиды 8b,f-h,j,l были получены гидролизом

цианогруппы в серной кислоте с выходами 66-86 %, а 8b-e,i,k,m – в полифосфорной

кислоте с выходами 60-79 %. (Схема 2.4). Реакция в серной кислоте протекает быстрее

(4 ч), чем в полифосфорной кислоте (24-48 ч), однако, выходы продуктов, содержащих

донорные заместители (тиенильный, алкоксифенильный) во втором случае оказываются

выше (Схема 2.7, Таблица 2.4).

Схема 2.7

49

Таблица 2. 4 - Условия реакции и выходы 2-оксо-4-арил-1,2-дигидропиридин-3-

карбоксамидов 18b-m

№ R1 R2 R3 Среда Время, ч Выход, %

18b Ph H CH3 H2SO4 4 86

PPA 24 74

18c C6H4-4-OMe H CH3 PPA 48 64

18d C6H3-3,4-(OMe)2 H CH3 PPA 48 60

18e 2-Th H CH3 PPA 36 75

18f C6H4-4-NMe2 H CH3 H2SO4 4 66

18g Ph H H H2SO4 4 75

18h Ph H Ph H2SO4 4 85

18i Ph H C6H3-3,4-(OMe)2 PPA 36 67

18j Ph H 2-Py H2SO4 4 82

18k 2-Th H 2-Th PPA 24 79

18l Ph CH2CH2-2-C6H4 H2SO4 4 83

18m Ph CH2O-2-C6H4 PPA 36 73

Строение соединений 18b-m подтверждено данными элементного анализа,

спектроскопии ЯМР 1H, 13C и ИК-спектрами (Глава 3, Приложение A7,A8). Спектры

ЯМР 18b-m близки к спектрам нитрилов 8b-m. Характерной особенностью спектров

ЯМР 1Н соединений 18b-m является наличае двух уширенных синглета магнитно

неэквивалентных протонов амидной группы в области 7.10-7.44 и 7.52-7.81 м. д. В

спектрах ЯМР 13С исчезает сигнал нитрильной группы и появляется сигнал в области

160-167 м.д., отвечающий амидной группе.

Необходимо отметить, что реакция Гофмана для синтеза 3-амино-4-

арилзамещенных пиридин-2(1Н)-онов ранее не применялась. С целью синтеза 3-амино-

6-метил-4-фенилпиридин-2(1Н)-она 5b, соединение 18b было введено в реакцию с

бромом в присутствии и гидроксида натрия. Использование 1 эквивалента брома было

недостаточным для полного превращения амида 18b. Методом ТСХ было

зафиксировано образование двух продуктов: 3-амино-6-метил-4-фенилпиридин-2(1H)-

она 5b и его бромированного производного 5n. При увеличении количества брома до 3

50

экв. основным продуктом реакции, выделенным с выходом 68%, оказался 3-амино-5-

бром-6-метил-4-фенилпиридин-2(1H)-он 5n (Схема 2.8). Об образовании побочных

продуктов галогенирования в реакции Гофмана ранее сообщалось в работах [143-145].

Схема 2.8

В реакции Гофмана могут быть также использованы гипохлориты. Однако,

трудности, вызванные низкой стабильностью солей хлорноватистой кислоты при

хранении, осложняют их применение. В последнее время для обеззараживания

поверхностей и дезинфекции воды широко используется стабильная натриевая соль

дихлоризоциануровой кислоты (NaDCC), которая при взаимодействии с водой образует

гипохлорит натрия (Схема 2.9). Мы изучили возможность использования продажного

реагента для проведения реакции Гофмана, оценку содержания гипохлорита натрия

определяли путём обратного титрования йодида калия тиосульфатом натрия (0.59 г

NaClO/1.00 г NaDCC) [210] .

Схема 2.9

При проведении реакции амидов 18b-m c 2 экв. гипохлорита натрия,

генерированного из дихлоризоцианурата натрия, неожиданно были выделены продукты

внутримолекулярной циклизации промежуточно образующихся изоцианатов 19b-m –

7-арил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-оны 20b-m, c выходами 61-92% (Схема 2.10,

Таблица 2.5). О подобном превращении амидов в реакции Гофмана ранее сообщалось в

работе [144].

51

Схема 2.10

Таблица 2.5 - Выходы 7-арил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-онов 20b-m


20b Ph H CH3 92

20c C6H4-4-OMe H CH3 83

20d C6H3-3,4-(OMe)2 H CH3 88

20e 2-Th H CH3 72

20f C6H4-4-NMe2 H CH3 72

20g Ph H H 82

20h Ph H Ph 73

20i Ph H C6H3-3,4-(OMe)2 63

20j Ph H 2-Py 64

20k 2-Th H 2-Th 68

20l Ph CH2CH2-2-C6H4 71

20m Ph CH2O-2-C6H4 69

Строение соединений 20b-m подтверждено данными элементного анализа,


ЯМР просты в интерпретации и полностью отвечают структуре этих соединений. В

спектрах ЯМР 1Н отсутствуют два уширенных синглета протонов амидной группы,

характерных для соединений 18b-m. В спектрах ЯМР 13С в области 160-167 м. д.

присутствует сигнал, отвечающий атому углерода карбамоильной группы. Сигналы

валентных колебаний C=O, фиксируются в областях 1753-1808 см-1.

На примере соединения 20b было установлено, что расщепление циклического

карбамата протекает при нагревании как в кислой (85% H3PO4, 900C, 12 ч), так и в

52

щелочной (NaOH, H2O-EtOH, 900C, 4 ч) средах до 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-она 5b

с выходами 40 и 87%. Поскольку гидролиз в щелочной среде протекал легче и с

большим выходом продукта, 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-оны 5c-m были получены

нагреванием соединений 20c-m в этаноле, содержащим щёлочь, с выходами 62-87 %

(Схема 2.11, Таблица 2.6).

Схема 2.11

Таблица 2.6 - Выходы 3-амино-4-арилпиридин-2(1H)-онов 5b-m


5b Ph H CH3 87

5c C6H4-4-OMe H CH3 82

5d C6H3-3,4-(OMe)2 H CH3 84

5e 2-Th H CH3 79

5f C6H4-4-NMe2 H CH3 62

5g Ph H H 80

5h Ph H Ph 75

5i Ph H C6H3-3,4-(OMe)2 68

5j Ph H 2-Py 70

5k 2-Th H 2-Th 70

5l Ph CH2CH2-2-C6H4 73

5m Ph CH2O-2-C6H4 64

Строение соединений 5b-n подтверждено данными элементного анализа,

спектроскопии ЯМР 1H, 13C и ИК-спектрами (Глава 3, Приложение A11,A12). В

спектрах ЯМР 1Н в области 3.91-5.31 м.д. присутствует уширенный синглет двух

протонов аминогруппы. В спектрах ЯМР 13С исчезает сигнал ядра углерода

53

карбамоильной группы. В ИК-спектрах при 3314–3361 и 3390–3478 см-1 фиксируются

валентные колебания связей N–H

2.3 Синтез 3-алкиламино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов

Для синтеза 3-алкиламинопридин-2(1Н)-онов ранее использовался метод

восстановительного аминирования, основанный на взаимодействии амина с альдегидом

в присутствии триацетоксиборгидрида натрия [12,13,70] или цианоборгидрида натрия,

активированного уксусной кислотой [52,58,59,62].

Мы изучили альтернативный подход к синтезу 3-алкиламино-4-арилпиридин-

2(1Н)-онов, включающий в себя алкилирование [1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-онов

и последующее расщепление оксазольного цикла.

Для этого 5-метил-7-фенил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-он 5b был введён в

реакцию с такими алкилирующими агентами, как дибромэтаном, метиловым эфиром

бромуксусной кислоты, 2-иодэтанолом, 1-хлор-2-(2-метоксиэтокси)этаном и 1-хлор-2-

(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этаном, которая приводила к 1-алкил[1,3]оксазоло[5,4-

b]пиридин-2(1H)-онам 22-25. Реакцию проводили в ДМФА или ТГФ в присутствии

оснований (K2CO3, NаH). В случае объектов 24 и 25 алкилирование вели в условиях

нуклеофильного катализа в присутствии йодида калия. Выходы продуктов лежали в

пределах 73-86%. При взаимодействии этилбромида 21 c монометиловым эфиром

триэтиленгликоля в сухом ДМФА в присутствии гидрида натрия с выходом 74 % был

получен поданд 26 (Схема 2.12, 2,13, Таблица 2.7).

54

N O

HN

O

N O

NO

R

20b 23-25

NH

O

HN

R

27-30

N O

NO

N O

NO

CH2CH2(OCH2CH2)3OMeBr

NaH, DMF74 %

HOCH2CH2(OCH2CH2)3OMe

21 26

73%.

ii or iii iv or v

i

74-86% 64-80%

v59%.

23,27 R= CH2CH2OH; 24,28 R= CH2CH2OCH2CH2OMe;

25,29 R= CH2CH2(OCH2CH2)2OMe; 26,30 R= CH2CH2(OCH2CH2)3OMe.

i: RBr, K2CO3, DMF, r.t. ii: RI, NaH, THF, 66oC; iii: RCl, KI, K2CO3, DMF, 60oC;

iv: NaOH, H2O, N2, 80oC; v: NaOH, dioxane-H2O 1:1, N2, 80oC

Схема 2.12

Нагреванием растворов [1,3]оксазоло[5,4-b]пиридинов 22,23 в воде и 24-26 в

диоксане содержащими NaOH были получены соответствующие 3-алкиламинопиридин-

2(1Н)-оны 27-31 с выходами 59-85 %. В случае объекта 22 одновременно с

расщеплением оксазольного цикла протекал гидролиз сложноэфирной группы

(Схема 2.14, 2.15, Таблица 2.8).

Необходимо отметить, что соединения 27 и 31, в отличие от исходного 3-амино-4-

арилпиридин-2(1Н)-она 5b, растворяются в воде даже при нейтральном pH, а поданды

28-30 хорошо растворяются в органических растворителях.

Схема 2.13

55

Таблица 2.7 - Условия синтеза и выходы 1-алкил-7-фенил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-

2(1H)-онов 22-25

Соединение R i-iii Выход, %

21 CH2CH2Br RBr, K2CO3, ДМФА, r.t. 73

22 CH2CO2Me RBr, K2CO3, ДМФА, r.t. 75

23 CH2CH2OH RI, NaH, ТГФ, 66oC 74

24 CH2CH2OCH2CH2OMe RCl, K2CO3,ДМФА,KI, 60oC 83

25 CH2CH2(OCH2CH2) 2OMe RCl, K2CO3,ДМФА,KI, 60oC 86

Таблица 2.8 - Условия синтеза и выходы 3-алкиламино-4-фенилпиридин-2(1Н)-онов

27-31.

Соединение R iv, v Выход, %

27 CH2CH2OH H2O, N2, 80oC 80

28 CH2CH2OCH2CH2OMe диоксан, N2, 80oC 68

29 CH2CH2(OCH2CH2)2OMe диоксан, N2, 80oC 64

30 CH2CH2(OCH2CH2)3OMe диоксан, N2, 80oC 59

31 CH2CO2H H2O, N2, 80oC 85

Нагревание [1,3]оксазоло[5,4-b]пиридина 24, содержащего

метоксиэтоксиэтильный фрагмент, в спиртовом растворе щёлочи привело к этил

карбамату 32 с выходом 65 %. (Схема 2.14).

Схема 2.14

Взаимодействием этилбромида 21 с пятикратным избытком этиленгликоля был

получен продукт бис-алкилирования этиленгликоля 33 c выходом 67 %. При действии

56

на соединение 33 водного раствора гидроксида натрия был выделен оксазин 34 с

выходом 53 %, образующийся, по-видимому, в результате внутримолекулярной атаки

депротонированного пиридольного гидроксила по атому углерода эфирной группы в

поданде 33 (Схема 2.15). Попытки раскрытия оксазольного цикла соединения 33 в

фосфорной кислоте также привели к оксазину 34, но выход оказался ниже (32 %).

Схема 2.15

Соединение 34 было получено также встречным синтезом при действии на

2-этаноламин 27 тионилхлорида в сухом хлороформе с выходом 68 % (Схема 2.16)

Схема 2. 16

Известно, что использование параформальдегида [62] или водного раствора

формальдегида [58,59] в реакция восстановительного аминирования 3-аминопиридин-2-

онов приводит к 3-диметиламинопиридин-2(1Н)-онам. Восстановление 5-метил-7-

фенил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-она 20b борогидридом натрия в

тетрагидрофуране в присутствии трифторуксусной кислоты, привело к образованию

3-метиламино-6-метил-4-фенилпиридин-2(1Н)-она 35 с выходом 78 %, недоступному

методом восстановительного аминирования (Схема 2.17).

57

Схема 2.17

Строение соединений 21-35 подтверждено данными элементного анализа,

спектроскопии ЯМР 1H, 13C и ИК-спектрами (Глава 3, Приложение A13,A14,A15,A16).

Спектры ЯМР просты в интерпретации и полностью отвечают структуре этих

соединений. Сигналы пиридинового ядра и ароматического заместителя в спектрах

соединений 27-31,35 и 21-27,33 мало чем отличаются от сигналов исходных соединений

5b и 20b соответственно. В ЯМР 1Н спектрах подандов 24-26,29-33 в области 2.8-4.2

м.д., присутствуют протоны метиленовых групп.

2.4 Синтез амидов, мочевин и оснований Шиффа

Известно, что 3-аминопиридоны при реакции с изоцианатами [23,102,156]

образуют соответствующие мочевины. Для синтеза мочевин было использовано

взаимодействие 3-аминопиридонов с фосгеном [16,21,22], трифогеном [23], CDI

(карбонилдиимидазолом) [16] или фенил хлорформатом [15,35] с последующей

обработкой реакционной смеси первичными аминами. Очевидным недостатком данного

метода является использование токсичных реагентов. В работе [194] на единичных

примерах было показано, что алкилзамещенные [1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-оны

при действии аминов раскрывает оказальный цикл с образованием мочевин. Мы

изучили взаимодействие соединения 20b с аминами. Было установлено, что при

действии моно- и диэтаноламинов, морфолина и анилина в диоксане при нагревании

образуются мочевины 36-39 с выходами 31-76 %. Следует отметить, что в отличие от

[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-она 20b, мочевины 36-38 хорошо растворяются в

воде, но практически не растворяются в малополярных растворителях (Схема 2.18,

Таблица 2.9).

58

Схема 2.18

Таблица 2.9 - Выходы 1-(2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил) мочевин 36-39.

Соединение NR1R2 Выход, %

36 NHCH2CH2OH 75

37 N(CH2CH2OH)2 64

38 N(CH2CH2)2O 76

39 NHPh 31


спектроскопии ЯМР 1H, 13C и ИК-спектрами (Глава 3, Приложение A17,A18). В

спектрах ЯМР 1H присутствуют сигналы пиридинового (5.98-6.03 м.д.) и фенильного

(7.17-7.53 м.д.) ядер и фрагментов, соответствующих заместителям при атоме азота

(Таблица 2.9). В ИК-спектрах в области 1626-1676 см-1 наблюдаются полосы

поглощения, соответствующие валентным колебаниям С=O карбамидной и амидной

групп, а в области 3280-3439 см-1 – полосы поглощения связей NH.

С целью изучения последующего изучения реакций Пикте-Шпенглера и Бишлера-

Напиральского нами были синтезированы амиды 40-42 и основания Шиффа 50-57.

Ацилирование алкилзамещенных 3-аминопиридин-2(1Н)-онов изучено на многих

примерах [14,17,28,38,57,59,70,77,99,102,121,124,125,151,152,156]. Соединения 40-42 мы

получали действием ацетилхлорида, хлорацетилхлорида или бензоилхлорида на 3-

амино-6-метил-4-фенилпиридин-2(1Н)-он 5b в хлористом метилене в присутствии

пиридина при комнатной температуре с выходами 66-81 %. Необходимо отметить, что

при проведении ацилирования соединения 5b хлорацетилхлоридом в ДМФА в

присутствии поташа нами был выделен 1H-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-2(3H)-он 43 с

59

выходом 55 %, полученный в результате внутримолекулярной циклизации

хлорацетамида 41, образующегося в условиях реакции. Это же соединение было

получено при нагревании хлорацетамида 41 с K2CO3 в ДМФА. (Схема 2.19) .

Схема 2.19

Таблица 2.10 - Выходы N-(2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропридин-3-ил) амидов 40-42

Соединение R Выход, %

40 Me 66

41 CH2Cl 69

42 Ph 81


спектроскопии ЯМР 1H, 13C и ИК-спектрами (Глава 3, Приложение A17,A18), которые

полностью соответствуют их строению. Сравнение спектров ЯМР 1Н соединений 41 и

43 показывает, что в 1H-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-2(3H)-оне 43 сигнал протона у

пиридинового цикла смещается в слабое поле на 0.65 м. д., так же как и сигнал

метиленовой группы СH2 на 0.82 м.д. в область 4.80 м.д.

Нагреванием 3-аминопиридин-2(1Н)-она 5b с ароматическими альдегидами

9,10,44-49 в изопропаноле в присутствии каталитических количеств муравьиной

кислоты были получены азометины 50-57 с выходами 73-95 % (Схема 2.20).

60

Схема 2.20

Таблица 2.11 - Выходы 4-фенил-3-[(арилметилиден)амино]пиридин-2(1H)-онов 50-57

Соединение R Выход, %

50 Ph 82

51 C6H4-2-OH 95

52 C6H4-4-OMe 79

53 2-Py 73

54 4-Py 79

55 C6H4-3-NO2 78

56 C6H4-4-NO2 90

57 2-Th 91


спектроскопии ЯМР 1H, 13C и ИК-спектрами (Глава 3, Приложение A19,A20), которые

полностью отвечают их структуре. В спектре ПМР наиболее характерен сигнал протона

иминогруппы в области 9.3-10.0 м. д. В ИК-спектре помимо харатереного сигнала

валентных колебаний С=O группы в области 1620-1626 см-1 у всех соединений

наблюдается сигнал валенных колебаний C=N связи в области 1572-1657 см-1.

2.5 Синтез бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов

Основные методы получения и химические свойства известных представителей

нафтиридинов подробно описаны в обзорах [211,212]. В ряду этих соединений найдено

большое количество алкалоидов [213], таких как перлолидин [214] и перлолин [215]

61

(Рисунок 2.1), а также биологически активных веществ неприродного происхождения

[216,217]. Несмотря на высокий интерес к этим соединениям, бензо[c][1,7]нафтиридин-

4(3H)-оны ранее получены не были.

Рисунок 2.1 – Структура алкалоидов перлолидин (слева) и перлолин (справа)

Известно, что реакция амидоалкилирования используется для синтеза

изохинолинов [218,219]. С целью получения N-ацил-5,6-дигидробензо[c][1,7]-

нафтиридин-4(3H)-она, мы попытались провести реакцию внутримолекулярного

амидоалкилирования при действии на азометин 50 хлористым ацетилом в присутствии

хлорида алюминия. Однако в этом случае реакция не привела к желаемому результату.

Её продуктом оказался ацетамид 40 (Схема 2.21).

Схема 2.21

Для синтеза изохинолинов также используется реакция Пикте-Шпенглера

[220-224]. При нагревании соединения 50 в полифосфорной кислоте в течение 6 ч при

120 °С с выходом 82% был выделен 6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3Н)-он 60b,

образующийся в результате окисления кислородом воздуха дегидропроизводного 59

(Схема 2.22).

Схема 2.22

62

С целью упрощения синтеза была исследована возможность получения

бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3Н)-онов двухкомпонентной конденсацией 3-аминопиридин-

2(1H)-онов с ароматическими альдегидами в кислой среде. Синтез 8,9-диметокси-2-

метилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов 60-63d осуществляли при нагревании

3-амино-4-(3,4-диметоксифенил)-6-метилпиридин-2(1H)-она 5d с ароматическими

альдегидами 9,45-47 в течение 10 ч в трифторуксусной кислоте (TFA) с невысокими

выходами 19-47% (Схема 2.25, Таблица 2.13). В то же время 3-амино-4-фенил-6-

метилпиридин-2(1H)-он 5d, не содержащий донорных заместителей в арильном ядре, в

этих условиях с альдегидами не реагировал.

Реакция 3-аминопиридин-2(1H)-онов 5b,d с ароматическими альдегидами 9,10,44-

47,68,69 в фосфорной и полифосфорной кислотах. В спектрах ЯМР 1Н продуктов,

выделенных после обработки реакционной смеси полученной после нагревания

соединения 5b и бензальдегида 9 при 125 oС в течение 2, 5 и 10 ч, присутствовали

сигналы исходного соединения 5b и 6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3Н)-она 60b в

отношениях 62/38, 50/50 и 10/90 соответственно.

Нафтиридины 60-67b и 60-64d были получены при нагревании соединений 5b,d с

ароматическими альдегидами 9,10,44-47,68,69 при 120-130 оС в полифосфорной кислоте

в течение 4-10 ч с выходами 19-70%. Выходы нафтиридинов 60,62,63d, полученных при

нагревании соединения 5d и альдегидов 9,46,47 в РРА в течение 4 ч, оказались выше

(59-69%), а в случае анисового альдегида 44, содержащий донорный заместитель, ниже

(19%), чем при использовании TFA (Схема 2.23, Таблица 2.13). За протеканием реакции

следили методом ТСХ по исчезновению пятна исходного соединения.

Схема 2.23

63

Таблица 2.12 - Условия синтеза и выходы бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов 60-67b,

60-67d

№ Ar R

Условия реакции и выходы

TFA, PPAa, 130°C 80 % PA, 130°C

время,

ч

выход,

%

время,

ч

выход,

%

время,

ч

выход,

%

60b

H × 11 70 12 50

60d OMe 10 44 4 59 12 60

61b

H × 10 32 12 51

61d OMe 10 46 4 19 12 48

62b

H × 6 64 10 36

62d OMe 10 19 4 64 10 40

63b

Н × 6 60 10 40

63d OMe 10 28 4 69 10 33

64b

H × 10 68 12 57

64d OMe - - 10 46

65b

Н × 10 66 12 54

65d OMe - - 12 83

66b

H × 10 40b 12 53b

66d OMe - - 10 40b

67b

H × 10 45b 10 45b

67d OMe - - 10 53b

a PPA (полифосфорная кислота): получают из 6 г P2O5 и 4 мл 80%-ой фосфорной кислоты (PA). b Синтез проводили при 110°С × В данных условия реакция не идёт

Интересный результат был получен при реакции 3-аминопиридона 5b с

салициловым альдегидом 44 в РРА и тиофен-2-карбальдегидом 10 в РРА и РА при

130 oС. И в том и в другом случае был получен один и тот же продукт

2-метилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-он 70, структура которого подтверждена

данными элементного анализа и ЯМР спектроскопией. Соединение 70 образуется в

результате элиминирования тиофена или фенола от промежуточнообразующихся

дигидронафтиридинов 71,72. Подобные превращения, протекающие при замыкании

изохинолинового цикла в условиях реакции Пикте-Шпенглера, были отмечены ранее

[220]. По этой причине синтез соединений 66,67b и 66,67d мы проводили при

температуре 105-110 оС (Схема 2.24).

64

Схема 2.24

При нагревании 3-(метиламино)пиридин-2(1Н)-она 35 с бензальдегидом 9 в

полифосфорной кислоте в течение 22 ч привело к 6-фенил-бензо[c][1,7]нафтиридин-

4(3H)-он 60b с выходом 39%, образующийся в результате деметилирования атома азота

(Схема 2.25).

Схема 2.25

Известно, что N-ацилированные 3-амино-4-арилхинолины при действии POCl3

могут вступать в реакцию Бишлера-Напиральского с образованием

дибензо[c,f][1,7]нафтиридинов [86,87]. В нашем случае, нагревание бензамида 42 с

хлорокисью фосфора не привело к бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-ону 60b. В качестве

продукта реакции был выделен оксазоло[5,4-b]пиридин 72 полученный с выходами 80%

(Схема 2.28). Аналогичная циклизация ранее была реализована для N-бензоил-3-

аминопиридин-2(1Н)-онов, не содержащих арильных заместителей в пиридиновом ядре

[121,197]. Бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны не были также получены из

3-аминопиридона 5b ни при действии на него реагента Вильсмейера, ни при нагревании

с триэтилортоацетатом или триэтилортоформиатом в присутствии каталитических

количеств пиридиниевой соли пара-толуолсульфокислоты [225,226] в толуоле. В

первом случае продуктом реакции оказался формамид 75 с выходом 81 %, а во втором -

оксазоло[5,4-b]пиридины 73,74 выделенные с выходами 84% и 73%.соответственно

(Схема 2.26).

65

Схема 2.26

Мы изучили возможность перегруппировки арилзамещенных оксазоло[5,4-

b]пиридинов 72-74 в бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны 60b,70 и 76. С этой целью

соединения 72-74 были введены в реакцию с хлористым алюминием при нагревании в

хлорбензоле в течение 1-2 ч. Продукты этой реакции - бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-

оны 60b,70 и 76 – были выделены с выходом 83%, 69 % и 74% соответственно. При

действии кислоты Льюиса происходит расщепление оксазольного цикла с образованием

катионов 77-79 циклизующихся в бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны 60b, 70 и 76

(Схема 2.27). Стоит отметить, что в научной литературе отсутствуют примеры данной

перегруппировки.

Схема 2.27

Аналогичным образом, при нагревании с хлоридом алюминия в хлорбензоле,

была осуществлена перегруппировка [1,3]оксазоло[5,4-b]пиоридин-2(1H)-она 20b.

Выход 3,5-дигидробензо[c][1,7]нафиридин-4,6-диона 80 соствил 64 % (Схема 2.280).

Схема 2.28

66

Строение соединений 60-67b, 60-67d, 70,72-76,80 подтверждено данными

элементного анализа, спектроскопии ЯМР 1H, 13C и ИК-спектрами (Глава 3,

Приложение A21,A22,A23,A24). В спектрах 1Н соединений 60-67b,70,76,80

присутствуют сигналы, характерные для бензо[c][1,7]нафтиридинов: синглет

пиридонового цикла в области 7.13–7.26 м.д., сигналы арильного ядра - два дуплета в

областях 7.97–8.52 и 8.55–8.73 м.д. и два дуплета дуплетов при 7.73–7.86 и 7.85-7.98 м.д.

В спектрах ПМР соединений 60-67d присутствуют три синглета в областях 7.09-7.20,

7.79-7.93 и 7.30-7.89 м.д., соответствующие 7,8-диметоксибензо[c][1,7]нафтиридинам.

Рентгенографическое исследование кристалла, полученного кристаллизацией

соединения 60b из смеси 2-пропанол-хлороформ показало, что это соединение

кристаллизуется в виде кристаллосольвата с хлороформом в соотношении 1:1,

(Рисунок 2.2).

Рисунок 2.2 – Структура кристаллосольвата 2-метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-

4(3H)-она 60b и хлороформа. Тепловые эллипсоиды показаны с вероятностью 50%

2.6 Химические свойства бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов

Так как бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны ранее не были известны,

представлялось необходимым изучить их химические свойства на примере наиболее

доступного 6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3Н)-она 60b.

Стоит отметить низкую растворимость этих соединений в большинстве

органических растворителей, за исключением ДМСО, ДМФА и уксусной кислоты, что

затрудняет их исследование.

67

Мы изучили алкилирование 6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3Н)-она 60b

алкилгалогенидами. В результате депротонирования бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3Н)-она

60b образуется амбидентный анион с центрами на атоме азота и кислорода, направление

алкилирования которого определяется правилом ЖМКО. При действии на соединения

60b йодистого метила и метилового эфира бромуксусной кислоты при комнатной

температуре в среде ТГФ в присутствии гидрида натрия, реакция протекает

региоспецефично по атому азота (мягкому нуклеофильному центру), а в качестве

единственных продуктов образуются 4-алкилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны 82 и 83

с выходами 81 % и 65 % соответственно. При использовании 1-хлор- и 1-иод-2-(2-

метоксиэтокси)этана или 4-хлор- и 4-(иодацетил)морфолина реакция приводила к смеси

продуктов N- и О-алкилирования 84,86 и 85,87. Однако, при использовании

иодпроизводных (мягкий электрофил) выход продуктов N-алкилирования оказывался

выше (48 и 67%). (Схема 2.29, Таблица 2.13).

Схема 2.29

Таблица 2.13 - Выходы N-алкилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов 82-84,86 и

4-алкилоксибензо[c][1,7]нафтиридинов 85,87

Соединения R Hal Выходы, %

N-R O-R

82 Me I 81 -

83 CH2CO2Me Br 65 -

84(N-R), 85(O-R) CH2CH2OCH2CH2OMe Cl 54 20

I 67 15

86(N-R), 87(O-R) CH2CON(CH2CH2)2O Cl 58 31

I 48 17

68

После введения заместителей N-алкилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны

оказываются растворимы в большинстве органических растворителей (ароматические

углеводороды, хлороформ, этилацетат, ацетон, спирты).


спектроскопии ЯМР 1H, 13C и ИК-спектрами, которые полностью отвечают их

структуре. В спектрах ПМР соединений O-алкилпроизводных 85 и 87 наблюдается

смещение сигнала протона в положении С(1)-H в область слабого поля на 0.74-0.79 м.д.

В спектрах поглощения ИК N-алкилпроизводных 82-84,84 в области 1652-1662 см-1

наблюдаются сигналы, соответствующие карбонилу амидной группы, отсвутствующие в

спектрах соединений 85 и 87.

Взаимодействие N-бромсукцинимида (NBS) с нафтиридином 60b при комнатной

температуре в уксусной кислоте протекало по положению С(1) с образованием

1-бромбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-она 88 с выходом 91%. (Схема 2.30).

Схема 2.30

При нагревании нафтиридина 60b с хлорокисью фосфора в течение 1 ч была

получена смесь 2-метил-6-фенил-4-хлорбензо[c][1,7]нафтиридина 89 и 2-метил-6-фенил-

1,4-дихлорбензо[c][1,7]нафтиридина 90 с суммарным выходом продуктов 65 % в

соотношении 8:1. При увеличении времени реакции до 2,5 ч в присутствии

триэтиламина суммарный выход удалось увеличить до 78%, однако, соотношение

продуктов реакции осталось прежним (Схема 2.31). Соединения 89 и 90 были

разделены колоночной хроматографией на силикагеле.

Схема 2. 31

69

При нагревании 4-хлорбензо[c][1,7]нафтиридина 89 с избытком

моноэтаноламина, диэтаноламина, анилина или бензиламина с выходами 68-76% были

получены бензо[c][1,7]нафтиридин-4-амины 91-94 (Схема 2.32, Таблица 2.15).

Схема 2.32

Таблица 2.14 - Выходы бензо[c][1,7]нафтиридин-4-аминов 91-94.

Соединение NHR1R2 Выходы, %

91 NHCH2CH2OH 68

92 N(CH2CH2OH)2 70

93 NHPh 76

94 NHCH2Ph 73

В результате взаимодействия 4-хлорбензо[c][1,7]нафтиридина 89 с роданидом

натрия при нагревании в уксусной кислоте был получен 4-изотиоциано-

бензо[c][1,7]нафтиридин 95 с выходом 63 %. Реакция метилового эфира тиогликолевой

кислоты с соединением 89 привела к метил [(бензо[c][1,7]нафтиридин-4-ил)тио]ацетату

96 с выходом 76% (Схема 2.33)

Схема 2.33

70

Нагреванием 4-хлорбензо[c][1,7]нафтиридина 89 в сухом пиридине была

получена пиридиниевая соль 97, которая при взаимодействии с водой превращалась в

пентадиеналь 98 с выходом 61%. Пиридиниевую соль 97 удалось выделить с выходом

31% при обработке реакционной смеси абсолютным ацетоном. Последующая реакция

соединения 98 с гидразин-гидратом привела к бензо[c][1,7]нафтиридин-4-амину 99 с


Схема 2.34

Восстановление 4-хлорбензо[c][1,7]нафтиридина 89 цинком в уксусной кислоте

при комнатной температуре с выходом 59% был получен бензо[c][1,7]нафтиридин 100

(Схема 2.35).

Схема 2.35



ЯМР 1Н и 13С соединений 88-100 полностью подтверждают их структуру. В ИК-спектре

соединения 95 в области 2050 см-1 присутствует широкая интенсивная полоса

поглощения, характерная для колебаний группы N=C=S.

Мы изучили взаимодействие нафтиридина 60b с боргидридом натрия. При

проведении восстановления в присутствии трифторуксусной кислоты, в ТГФ c

последующей обработкой реакционной смеси соляной кислотой реакция привела к соли

71

5,6-дигидробензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-она 59 с выходом 69 %. Необходимо

отметить, что при попытке выделить дигидронафтиридин 59 в виде основания, была

получена его смесь с нафтиридином 60b, образующимся в результате окисления

соединения 59 на воздухе (Схема 2.36).

Схема 2. 36

В том случае, когда мы использовали в качестве реакционной среды уксусную

кислоту, единственным выделенным продуктом, полученным с выходом 78%, оказался

дигидронафтиридин 101, содержащий у атома азота этильный заместитель. По-

видимому, в условиях реакции происходило восстановление уксусной кислоты до

ацетальдегида, который вступал в реакцию восстановительного аминирования с

соединением 59, образовывая 5-этил-5,6-дигидронафтиридин 101 (Схема 2. 38).

Примеры подобного восстановительного аминирования встречаются в литературе [227]

в том числе с участием хинолинов [228,229] и хиноксалинов [230].

Строение соединений 59,101 подтверждено данными элементного анализа,

спектроскопии ЯМР 1H, 13C и ИК-спектрами (Глава 3). В спектрах ПМР 1Н

дигидронафтиридинов 59,101 характерен сигнал протона sp3-гибридизованного атома

углерода C(6)-H находящийся в области 5.48-5.64 м. д.

Действие на нафтиридин 60b 30 % перекиси водорода в уксусной кислоте при

нагревании, приводит к его окислению с образованием к 2-метил-6-

фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3Н)-он 5-оксида 102 с выходом 31 % (Схема 2.37).

Схема 2.37

72

Строение N-окиси 102 подтверждено данными элементного анализа,

спектроскопии ЯМР 1H, 13C и ИК-спектрами (Глава 3). В спектрах ЯМР 1Н отсутствует

сигнал протона амидной группы, в область 9.39 м. д. присутствует сигнал протона

амидной группы, наблюдается смещение сигнала протона в положении С(1)-H в область

слабого поля на 0.43 м.д. В спектрах ЯМР 13С наблюдается смещение сигнала атома

С(4a) из области 139 м.д. в область 194 м.д. В спектрах поглощения в ИК-области 1380

см-1 наблюдается сигнал, характерный для валентных колебаний N→O связи N-окисей

пиридинов.

2.7 Электронные спектры 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов,

бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов и их производных

Люминесцентные соединения широко используются в биологических и

биомедицинских исследованиях для изучения структуры, динамики и функций белков,

нуклеиновых кислот, диагностики заболеваний, изучения механизмов биологического

действия молекул, а также в органической электронике, маркировании продуктов и т.д.

Однако для рационального дизайна люминесцентной метки, зонда или органического

полупроводника необходимо знать влияние структуры на оптические свойства

соединений.

Оптические свойства 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов и

бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов до настоящего времени изучены не были. О

люминесценции этих соединений ранее не сообщалось. Нами были зарегистрированы

спектры поглощения и флуоресценции разбавленных растворов (10-7-10-5 моль/л) этих

соединений в этаноле или ДМСО, рассчитаны квантовые выходы флуоресценции 2 и

найдены сдвиги Стокса. Необходимо отметить, что алкилзамещенные 3-аминопиридин-

2(1Н)-оны люминесцентными свойствами не обладают.

Во всех спектрах абсорбции производных 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов

5b-g присутствует полоса поглощения с максимумом в области 230-275 нм,

соответствующая π-π* переходу, а также полоса поглощения с максимумом в области

329-352 нм, советующая n-π* переходу аминогруппы. Максимумы полос испускаемого

2

Квантовый выход рассчитан относительно стандарта (хинин сульфат в 0,5 M H2SO4, Фf=0.546)

73

излучения лежат в диапазоне 420-451 нм, значение сдвига Стокса достигает 109 нм (0.91

эВ) (5c), а квантовый выход люминесценции 0.76 (5b). В качестве примера на рисунке

2.3 представлены спектры абсорбции и люминесценции соединения 5b.

300 350 400 450 500 550 600

Wavelength / nm

No

rmalize

d a

bso

rban

ce

No

rmalized

flu

ore

sce

nce

200 300 400

0,00

0,05

0,10

0,15

0,205b

-*

n-*

abs), nm

D

236

334

Рисунок 2.3 – Нормализованные спектры абсорбции и флуоресценции (слева) и

деконволюция спектра абсорбции (справа) 3-амино-6-метил-4-фенилпиридин-2(1Н)-она

5b

Введение π-донорных заместителей (OMe, NMe2) в бензольное кольцо 3-амино-4-

арилпиридин-2(1Н)-онов 5c,d,f приводит лишь к незначительному батохромному сдвигу

(1-6 нм), по-видимому, в результате того, что арильный заместитель и пиридоновый

цикл не лежат в одной плоскости. Об этом свидетельствуют расчёты, выполненные

методом DFT, согласно которым двухгранный угол между ядрами составляет 38.20°


Рисунок 2.4 – Торсионный угол в молекуле 3-амино-4-фенилпиридин-2(1H)-она 5b

В 3-амино-6-метил-4-тиенилпиридин-2(1Н)-оне 5e стерические взаимодействия

между гетероциклами не столь значительны, что приводит к смещению полосы

74

поглощения в длинноволновую область спектра (по сравнению с 5b) на 17 нм. При

введении в положение С(6) соединений 5h-m ароматического кольца, расположенного

планарно, наблюдается батохромный сдвиг на 20-38 нм, растёт молярный коэффициент

светопоглощения с 9-13×103 до 16-23×103 л/см×моль, но вместе с тем падает квантовый

выход люминесценции с 0.24-0.74 до 0.08-0.36. Положения максимумов в спектрах

люминесценции сохраняют приблизительно те же значения, что и для соединений 5b-g -

435-452 нм, что приводит к уменьшению сдвига Стокса с 97-109 до 66-89 нм (с 0.78-0.91

до 0.46-0.71 эВ) (Таблица 2.15, Приложение Б1,Б2).

Алкильная группа у атома азота 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов 27-31,35 на

положение максимумов абсорбции и люминесценции существенно не влияет.

Наблюдается лишь уменьшение квантового выхода до 0.26-0.62 по сравнению с

соединением 5b, содержащим первичную аминогруппу и имеющим квантовый выход

0.76. Введение акцепторного заместителя к атому азота (получение амидов 39,40,42,

мочевин 36-39 и формамида 75) приводит к уменьшению квантового выхода по

сравнению с N-незамещенными соединениями до 0.00-0.35, а также к гипсохромному

сдвигу, как в спектрах абсорбции (321-333 нм), так и люминесценции (423-431 нм)

(Таблица 2.16, Приложение Б3,Б4).

Максимум абсорбции 7-фенил[1,3]оксазо[5,4-b]пиридинов 72-74 лежат в области

274-276 нм и соответствуют π-π* переходу ароматической π-системы, коэффициент

светопоглощения достигает 15.3-18.8×103л/см×моль, максимумы люминесценции

принимают значения 334-342 нм, квантовые выходы - 0.30-0.32, сдвиги Стокса –

58-68 нм (0.78-0.89 эВ). Введение фенильного ядра в положении С(2) [1,3]оксазо[5,4-

b]пиридина 74 приводит увеличению коэффициента светопоглощения до 27.5×103,

батохромному сдвигу максимума поглощения до 319 нм (+43 нм) и испускания до 364

нм (+30 нм), уменьшению сдвига Стокса до 45нм (0.48 эВ). Квантовый выход

люминисценции возрастает до 0.86 (Таблица 2.17, Приложение Б5)

75

Таблица 2.15 - Данные электронных спектров 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов 5 b-m, записанных в растворе этанола.

№ R1 R2 R3

Абсорбция Фотолюминесценция

max λ abs

[нм]

ε, 103

л/см×моль

λex

[нм]

max λ em

[нм]

Сдвиг

Стокса Квантовый

выход [нм] [эВ]

5b Ph H Me 334 8.9 335; 350 435 101 0.86 0.76 ± 0.03

5c MeO-4-C6H4 H Me 335 7.7 325; 355 444 109 0.91 0.48 ± 0.02

5d (MeO)2-3,4-C6H3 H Me 334 9.8 335; 350 437 103 0.88 0.50 ± 0.02

5e Th H Me 351 8.3 350; 355 451 100 0.78 0.37 ± 0.01

5f Me2N-4-C6H4 H Me 308; 341 13.4 345; 350 438 97 0.81 0.24 ± 0.01

5g Ph H H 329 7.4 320; 330 420 91 0.82 0.70 ± 0.03

5h Ph H Ph 364 16.4 345; 350 430 66 0.52 0.22 ± 0.01

5i Ph H C6H3-3,4-(OMe)2 353 15.9 350; 355 442 89 0.71 0.18 ± 0.01

5j Ph H Py 364 21.1 355; 364 430 66 0.52 0.03 ± 0.00

5k Th H Th 363 16.1 350; 360 452 89 0.67 0.08 ± 0.00

5l Ph

364 18.0 355; 364 424 60 0.48 0.32 ± 0.02

5m Ph

372 23.0 355; 372 432 60 0.46 0.36 ± 0.02

Спектры соединений записаны в этаноле (10-7-10-5 моль/л), квантовый выход рассчитан относительно стандарта (хинин сульфат в 0,5 M H2SO4, Фf=0.546)

76

Таблица 2.16 - Данные электронных спектров соединений 27-31, 34-40,42,43,75, записанных в растворе этанола.

№ R4


max λ abs [нм]

ε, 103 л/см×моль

λex

[нм]

max λ em [нм]

Сдвиг Стокса Квантовый выход [нм] [эВ]

27 CH2CH2OH 338 6.9 340; 350 447 109 0.89 0.53 ± 0.02 28 CH2CH2OCH2CH2OMe 337 8.8 340; 350 448 111 0.91 0.55 ± 0.02 29 CH2CH2(OCH2CH2)2OMe 336 7.7 325; 335 449 113 0.93 0.58 ± 0.02 30 CH2CH2(OCH2CH2)3OMe 336 9.7 330; 340 450 114 0.93 0.62 ± 0.03 31 CH2CO2H 340 6.9 340; 350 444 104 0.85 0.26 ± 0.01 35 Me 340 9.3 340; 350 445 105 0.86 0.43 ± 0.02 36 CONHCH2CH2OH 322 7.6 325; 340 423 101 0.92 0.23 ± 0.01 37 CON(CH2CH2OH)2 322 7.9 325; 340 428 106 0.95 0.35 ± 0.02 38 CON(CH2CH2)2O 321 8.6 329; 340 427 106 0.96 0.32 ± 0.02 39 CONHPh 322 9.2 325; 340 426 104 0.96 0.22 ± 0.01 40 COMe 333 7.0 330; 340 431 98 0.85 0,16 ± 0.01 42 COPh 321 8.5 320 - - - 0.00 ± 0.00 75 CHO 344 8.8 330; 340 444 100 0.81 0.02 ± 0.00 34 - 329 5.0 330; 350 443 114 0.87 0.66 ± 0.03 43 - 302 7.5 300 394 92 0.96 0.06 ± 0.00

Спектры соединений записаны в этаноле (10-7-10-5 моль/л), квантовый выход рассчитан относительно стандарта (хинин сульфат в 0,5 M H2SO4, Фf=0.546)

77

Таблица 2.17 - Данные электронных спектров 7-фенил[1,3]оксазо[5,4-b]пиридинов 72-74, бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов

60b,70,76,83, 5,6-дигидробензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов 59,101 и 3-амино-6-метил-4-фенилпиридин-2(1H)-она 5b.

№ Структура Раство-

ритель

Абсорбция Фотолюминесценция max λ abs

[нм]

ε, 103

л/см×моль

λex

[нм]

max λ em

[нм]

Сдвиг Стоксса Квантовый

выход R [нм] [эВ]

74

N O

NR

H

EtOH

276 18.2 265; 275 334 58 0.78 0.30±0.01

73 Me 274 15.3 265; 275 342 68 0.89 0.32±0.01

72 Ph 319 27.5 310; 320 364 45 0.48 0.82±0.03

70

R1=H, R2=H

ДМСО

346 5.1 340; 350 414 68 0.59 0.28±0.01

76 R1=Me R2=H 349 9.2 340; 350 415 66 0.57 0.27±0.01

60b R1=Ph R2=H 356 12.8 345; 355 448 92 0.72 0.02±0.00

83 R1=Ph

R2=CH2CO2Me

347 15.8 340; 350 436 89 0.73 0.02±0.00

EtOH 347 14.7 335;345 414 67 0.58 0.02±0.00

59

H EtOH 366 5.2 360; 370 494 128 0.88 0.30±0.01

ДМСО 375 5.4 370;380 497 112 0.81 0.40±0.02

101 Et EtOH 360 7.5 350;360 467 107 0.79 0.19±0.01

ДМСО 370 6.8 360;370 480 110 0.77 0.23±0.03

5d

NH

Ph

O

NH2

EtOH 334 8.9 335; 350 435 101 0.86 0.76±0.03

ДМСО 343 7.5 330; 340 452 109 0.87 0.76±0.02

Спектры соединений записаны в этаноле и ДМСО (10-7-10-5 моль/л), квантовый выход рассчитан относительно стандарта (хинин сульфат в 0,5 M H2SO4,

Фf=0.546)

Спектры поглощения и люминесценции растворов

2-метилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-она 70 и 2,6-диметилбензо[c][1,7]нафтиридин-

4(3H)-она 76 в ДМСО близки друг к другу. Максимумы поглощения (70 – 346 нм, 76 -

349 нм) и испускания (70 – 414 нм, 76 – 415 нм) этих соединений лежат приблизительно

в одинаковых областях, квантовые выходы люминисценции (70 - 0.28, 76 -0.27), сдвиги

Стокса (70 – 0.59 эВ, 76 - 0.57 эВ) и молярные коэффициенты светопоглощения (70 -

5.1×103 л/см×моль и 76 - 9.2×103 л/см×моль) также различаются незначительно.

Введение фенильного заместителя в положение С(6) ведет к росту коэффициента

светопоглощения (60b - 12.8* 103 л/см*моль) и снижению квантового выхода до 0.02.

Максимум в спектре абсорбции находится приблизительно на том же уровне (max λ abs=

356 нм), что для соединений 70,76, однако в спектре люминесценции наблюдается

смещение максимума в длинноволновую область спектра (max λ em = 448 нм), что

приводит к росту сдвига Стокса (0.72 эВ). Наличие алкильного заместителя в

(бонзо[c][1,7]нафтиридин-3(4H)-ил)ацетата 83 не приводит к значимым изменениям в

спектрах абсорбции и люминесценции.

Для растворов 5,6-дигидробензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов 59,101 в ДМСО

характерно увеличение квантового выхода до 0.23-0.40, а также батохромный сдвиг

максимумов как в спектрах абсорбции (375-370 нм), так и люминесценции (480-497 нм)

по сравнению с 6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оном 60b (Таблица 2.17,

Приложение Б5).

6-Фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4-амины 91-94,98 поглощают в области 352-378

нм, испускают в области 473-498 нм, сдвиг Стокса лежит в диапазоне 109-130 нм

(0.77-0.90 эВ), квантовый выход люминесценции не превышает 0.10. Оптические

свойства пентадиеналя 97 характеризуются максимумом поглощения и испускания при

413 нм и 470 нм, увеличением молярного коэффициента светопоглощения (48.7

л/см×моль). Максимум поглощения 2-метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридина 100

соответсвует 247 нм, при возбуждении раствова излучением данной длины волны,

фотолюминисценции не наблюдается (Таблица 2.18, Приложение Б6).

79

Таблица 2.18 – Данные электронных спектров 6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4-

аминов 91-94,98,99 и 6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридина 100, записанных в этаноле.

№ X


max λ abs

[нм]

ε, 103

л/см×

моль

λex

[нм]

max λ em

[нм]

Сдвиг

Стокса

Кванто-

вый

выход [нм] [эВ]

100 H 247 38.6 247 - - - 0.00±0.00

99 NH2 352 7.4 345

355 473 121 0.90 0.02±0.00

91 NHCH2CH2OH 367 9.6 355

365 476 109 0.77 0.04±0.01

92 N(CH2CH2OH)2 370 10.9 355

365 481 111 0.77 0.04±0.00

93 NHPh 378 14.9 360 - - - 0.00±0.00

94 NHCH2Ph 368 8.1 365

375 498 130 0.88 0.10±0.01

98 NHCHCHCHCHCHO 413 48.7 400

410 470 57 0.36 0.01±0.00

Спектры соединений записаны в этаноле (10-7-10-5 моль/л), квантовый выход рассчитан относительно

стандарта (хинин сульфат в 0,5 M H2SO4, Фf=0.546)

Таким образом, 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-оны и бензо[c][1,7]нафтиридин-

4(3H)-оны являются люминофорами, излучающими в синей или сине-зеленой области

спектра. Однако более высокий квантовый выход люминисценции наблюдается для 3-

амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов, 5,6-дигидробензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов и их

производных. Введение различных заместителей к атомам азота этих соединений

(липофильных или гидрофильных) приводит к люминофорам, растворимым в

неполярных или полярных (в том числе и в воде) растворителях. Это свойство можно

использовать для «настройки» красителей для биохимических систем.

2.8 Антиоксидантная активность полученных соединений

Ранее на нескольких примерах было показано, что 3-аминопиридин-2(1Н)-оны в

тесте с радикалом 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила (DPPH) проявляли выраженную

80

антирадикальную активность, выше чем аскорбиновая кислота [153]. С целью

дальнейшего изучения этих соединений по отношению к окислителям мы изучили

антиоксидантную активность (АОА) 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов 5b-m,27-31,35,

оксазина 34 и 5,6-дигидробензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-она 59 модифицированным

методом FRAP, основанным на спектрофотометрическом определении комплекса Fe(II)-

2,2’-бипиридил, полученного восстановлением комплекса Fe(III)-2,2’-бипиридил под

действием антиоксиданта [231]. Время инкубации соответсвовало 15 минутам.

Оценку АОА исследуемых соединений проводили относительно аскорбиновой

кислоты по градуировочному графику (Рисунок 2.5).

Рисунок. 2.5 - Градуировочный график зависимости оптической плотности от

концентрации раствора аскорбиновой кислоты.

Перед исследованием соединений на АОА была изучена возможность

комплексообразования этих реагентов с ионами Fe2+. Данные реагенты не образуют

комплексов с Fe2+, что подтверждается отсутствием значимых отклонений от

аддитивности в спектрах растворов, содержащих реагент и соль Fe2+ (в соотношении

Fe2+: R = 1:3).

Результаты исследования, выраженные как эквивалентная антиоксидантная

активность аскорбиновой кислоты (моль АК/моль вещества), представлены в

таблице 2.19.

81

Таблица 2. 19 Антиоксидантная активность 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов

5b-m,27-31,35, оксазина 34 и 5,6-дигидробензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-она 101

№ АОА

моль АК/моль в-ва

№ АОА


№ АОА


5b 0.94±0.04 5c 1.04±0.02 5d 0.97±0.02

5e 1.17±0.03 5f 1.45±0.04 5g 1.08±0.07

5h 0.83±0.01 5i 0.95±0.02 5j 0.69±0.01

5k 1.05±0.02 5l 0.89±0.03 5m 1.16±0.01

27 0.91±0.01 28 0.94±0.01 29 0.95±0.03

30 1.14±0.01 31 0.20±0.01 35 0.95±0.03

34 0.05±0.00 . 59 0.55±0.02

Антиоксидантные свойства 3-аминопиридонов 5b-i,k-m,28-31,35 сопоставимы с

антиоксидантными свойствами аскорбиновой кислоты: 0.83 – 1.45 моль, а в ряде

случаев ее превышают. Лучшую АОА показали соединения, содержащие донорные

заместители 5e,f,m (1.16-1.45 моль-экв), худшую - оксазин 35 (0.05 моль-экв) и кислота

31 (0.20 моль-экв). Невысокую активность (0.55 моль-экв) также показал 5,6-

дигидронафтиридин-3(4Н)-он 59 , что, по-видимому, связано с его плохой

растворимостью. Поскольку 3-амино-4-арилпиридонин-2(1Н)-оны и их производные

обладают антиоксидантной активностью, а также выраженными люминесцентными

свойствами, они представляют интерес для поиска в их ряду люминесцентных зондов на

активные формы кислорода (АФК) в биохимических системах.

82

2.8 Изучение поведения полученных соединений в биохимических системах

В лаборатории тканевой инженерии ИТЭБ РАН было исследовано поведение

синтезированных нами соединений (зондов) (Рисунок 2.6) в модельной биохимической

системе: зонд – пероксид водорода – пероксидаза хрена. Концентрацию введённого в

систему зонда определяли по изменению интенсивности флуоресценции. Исследуемые

вещества, в присутствии пероксида водорода (без добавления пероксидазы хрена),

окислялись медленно. При добавлении пероксидазы хрена (4 U) наблюдалось

окисление всех исследуемых соединений. Данное свойство может быть использовано

для определения пероксида водорода в биохимических системах, а также для разработки

иммуноферментных диагностикумов (ИФ анализ) на основе антител, конъюгированных

с пероксидазой.

Установлено, что 5,6-дигидробензо[c][1,7]нафтиридин 59 окисляется с большей

скоростью, чем 3-аминопиридиноны 5b,d,27 (Таблица 2. 20, Рисунок 2.7). Для

аминокислоты 31 окисление протекало с лаг-фазой, сокращающейся при больших

концентрациях фермента (Рисунок 2.8). Это может свидетельствовать о том, что

окисление соединения 31 протекает как минимум в две стадии, при этом интермедиат

оказвается более устойчив к окислению в присутствии пероксидазы, чем исходное

соединение и обладает схожими спектральными характеристиками.

Таблица 2. 20 - Константы скоростей окисления флуоресцентных зондов 5b,d,27,31 и 59

в присутствии пероксидазы хрена (4U) и пероксида водорода (50 μM).

C, μM

5b 5d 27 31 59

CA0,

μM

-k,

10-3с-1

CA0,

μM

-k,

10-3с-1

CA0,

μM

-k,

10-3с-1

CA0,

μM

-k,

10-3с-1

CA0,

μM

-k,

10-3с-1

100 92.7 0.73 83.4 1.61 89.6 0.69 116.0 0.63 76.3 3.49

50 46.6 0.79 41.7 1.75 46.0 0.56 51.1 0.59 27.8 6.55

25 21.3 0.87 19.6 1.74 23.0 1.03 23.1 0.58 10.0 8.52

12.5 10.3 0.93 9.6 1.78 11.4 1.05 10.9 0.62 3.6 9.54

6.25 4.8 1.07 4.6 1.84 5.6 1.07 5.4 0.68 1.0 10.52

3.125 2.1 1.20 2.2 2.32 2.8 1.14 4.3 0.78 0.3 9.23

kср, 10-3 с-1 0.93 1.84 0.92 0.65 7.98

*CA0, μM - начальная концентрация флуоресцентного зонда, определяемая на

момент начала реакции окисления.

83

Рисунок 2.6 - Исследуемые объекты

0 20 40 60 80 100

0

10

20

30

40

50

Con

centr

ation, M

Time, min

1U 2U 4U 8U

5b, Co= 50M

0 1 2 3 4 5 6 7

0

10

20

30

40

50

Con

centr

ation

, M

Time, min

1U 2U 4U

101, Co= 50M

Рисунок 2.7 - Изменения концентрации зонда с течением времени в зависимости от

содержания пероксидазы хрена (1-8U). 3-Амино-6-метил-4-фенилпиридин-2(1Н)-он 5b3

и 2-метил-6-фенил-5,6-дигидробензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-он 59

0 10 20 30 40 50 60

0

10

20

30

40

50

Concen

tration, M

Time, min

1U 2U 4U 8U

28, Co= 50mkM

Рисунок 2.8 - Изменения концентрации

[(6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)амино]уксусной кислоты 31 с

течением времени в зависимости от содержания пероксидазы хрена (1-8U).

3 Аналогичные графики зависимости в силу близких значений констант скорости реакции наблюдаются для

3-амино-6-метил-4-(3,4диметоксифенил)пиридин-2(1Н)-она 5d и 3-[(2-гидроксиэтил)амино]-6-метил-4-фенилпиридин-2(1Н)-она 27.

84

Показано, что дигидронафтиридин 59 представляет интерес в качестве

люминесцентного красителя для визуализации клеток. При изучении действия

соединений 5d,b,27,31 и 59 на нейтрофилы было установлено, что соединение 59

проникает в клетку. При распределении соединения 59 внутри клетки, оно локализуется

в области липидных мембран (как внешней цитоплазматической, так и внутренних

мембранах органелл). Накопление дигидронафтиридина 59 в клетке сопровождается

увеличением интенсивности флуоресценции в области 536-540 нм. Связывания

соединения 59 с нуклеотидами не наблюдается. Оно не препятствует связыванию ДНК с

такими флуоресцентными красителями как Hoechst 33342, (λ ex = 350 нм; λ em = 461 нм),

окрашивающего ядра всех клеток, и Propidium Iodide (λ ex = 540 нм; λ em = 608 нм),

окрашивающего ядра мёртвых клеток. При сопоставлении фотографий, снятых через

зелёный и красный светофильтры, наблюдается, что окраска мертвых клеток зондом 59,

происходит существенно слабее. Накопление дигидронафтиридина 59 в клетке

сопровождается увеличением интенсивности флуоресценции в области 536-540 нм


a b c d

Рисунок 2.9 - Фотографии микроскопии нейтрофилов, окрашенных ядерными

красителями (Hoechst 33342 и Propidium Iodide) и соединением 59. Фотографии

получены с использованием следующих оптических кубиков: a) DAPI-5060B (λex= 370-

350 нм; λem= 447-460 нм); b) FITC-3540B (λex= 482-435 нм; λem= 536-40 нм); d) TXRED-

4040B (λex= 562-540 нм; λem= 624-40 нм), c) наложение фотографий, полученных через

зелёный (FITC-3540) и красный (TXRED) фильтры. Стрелками отмечены

специфические гранулы.

85

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть

Спектры 1H и 13C ЯМР были записаны на приборе Bruker DRX 400 (400 и 100

МГц соответственно) в DMSO-d6, CDCl3, D2O, CF3CO2D. В качестве внутреннего

стандарта использовали ТМС. Спектры ЯМР 13C были записаны с развязкой от

протонов. Химические сдвиги приведены в шкале δ, м.д., константы спин-спинового

взаимодействия – в Гц.

ИК-спектры (4000–400см–1) полученных соединений были зарегистрированы на

спектрометре «Инфралюм FT-801» в таблетках KBr для твердых и в тонкой пленке для

жидких веществ, максимум частот поглощения приведены в см-1.

Элементный анализ был проведен на автоматическом CHN анализаторе Carlo

Erba 1106.

Спектры абсорбции записаны на спектрофотометре Perkin Elmer Lambda 750 с

кварцевыми кюветами толщиной 1см. Источник излучения: УФ - дейтериевая лампа,

Вид/БлИК- галогенная лампа накаливания. Ширина входной щели – 2 нм, спектральной

щели – 2,5 нм, шаг сканирования 1 нм.

Спектры флуоресценции сняты на приборе Agilent Cary Eclipse с кварцевыми

кюветами толщиной 1 см. Источник света – пульсирующая ксеноновая лампа с шириной

импульса – 2 мкс, эквивалентная мощность – 75 кВт. Детекторы – два ФЭУ R298.

Оптический диапазон – возбуждение: 200-900 нм, эмиссия: 200-900 нм. Спектральная

ширина щели – 1.5, 2.5, 5, 10 и 20 нм. Квантовый выход исследованных соединений

оценивали относительно стандарта, используя метод сравнения по формуле:

где Ф – квантовый выход, m – угол наклона, соответствующий линейному

участку интегральной интенсивности флуоресценции флуорофора (m – угол наклона

линейного участка графика зависимости интегральной интенсивности флуоресценции от

абсорции люминофора), n – коэффициенты преломления растворителей образца и

стандарта. В качестве стандарта использован хининсульфат в этаноле (Φст = 0.546).

86

Оценку антиоксидантной активности исследуемых соединений проводили

относительно вещества-стандарта – аскорбиновой кислоты по градуировочному графику

путем измерения оптической плотности водных растворов, содержащих 1,0 мл

спиртового раствора 2,2′-дипиридила концентрации 1.2∙10-2 моль/л и 1.0 мл раствора

железоаммонийных квасцов концентрации 6.0∙10-3 моль/л и и 0.5-1.00 мл раствора

исследуемого соединения концентрацией 0.1 мг/мл.

Изучение окисления исследуемых веществ в присутствии пероксида водорода и

пероксидазы хрена4 оценивали по изменению флуоресценции веществ. Эксперименты

проводили в 96 луночных планшетах на микропланшетном ридере Tecan Infinite F200

(Австрия) при 37 oC . Исследования проводили в растворах, содержащих NaCl (137 mM),

KCl (2.7 mM), Na2HPO4 (10 mM), KH2PO4 (1.76 mM), исследуемые соединения (в

диапазоне концентраций 1.6-100.00 µM) и пероксид водорода (в диапазоне

концентраций 1.25-100 µM) (pH 7.4). Реакцию окисления флуоресцентных соединений

запускали добавлением к растворам пероксидазы хрена (в зависимости от скорости

реакции: 0.4 и 4 U).

Флуоресцентную микроскопию нейтрофилов4, выделенных из крови крыс [232],

проводили с использованием системы многопараметрического скрининга ImageXpress

Micro XL (Molecular Devices, США). Для визуализации клеток использовали окраску

ядерными красителями Hoechst 33342 и Propidium Iodide. Для регистрации изображений

использовали следующие наборы фильтров: DAPI-5060B (λex= 370-350 нм; λem= 447-460

нм); FITC-3540B (λex= 482-435 нм; λem= 536-540 нм); TXRED-4040B (λex= 562-540 нм;

λem= 624-640 нм).

Рентгеноструктурное исследование5 соединений было выполнено на

дифрактометре «Bruker KAPPA APEX II» при 295 K (графитовый монохроматор,

MoK\α, CCD детектор). Структура расшифрована прямым методом в программе ShelXL

и уточнена по программе ShelXL методом наименьших квадратов в анизотропном

4

Исследование выполнено в лаборатории тканевой инженерии ИТЭБ РАН ; к.б.н. Шаталиным Ю. В. и

к.б.н. Шубиной В. С.

5 Исследование выполнено в центре спектральных исследований НИОХ СО РАН д.х.н. Гатиловым Ю. В.

87

приближении. Позиции водородов были рассчитаны геометрически, параметры атомов

водорода уточняли в изотропном приближении в модели наездника.

Геометрия основного состояния и исследуемых соединений6 была

оптимизирована с использованием теории функционала плотности (DFT) в вакууме с

учетом влияния растворителя, расчёты проводили с использованием фенкционала GGA.

Были использованы стандартные значения диэлектрических постоянных и показателей

преломления. Частоты колебаний и термохимические параметры были вычислены в

гармоническом приближении при Т = 298.15 К и р = 1 атм. Все расчеты выполнялись с

использованием программного пакета Quantum espresso.

Контроль над ходом реакций и чистотой полученных соединений осуществлялся

методом ТСХ с использованием пластин Sorbfil УФ-254. Колоночная хроматография

проводилась на силикагеле фирмы Sigma Aldrich с диаметром пор 60Å, размер зерен

0.060–0.200 мм. Для флэш-хроматографии использовали силикагель 0.035–0.070 мм.

Температуры плавления соединений определяли на столике Кофлера и на приборе Reach

devices RD-MP.

В качестве исходных соединений в работе использовались коммерчески

доступные реагенты: бензальдегид 9, 2-тиофенкарбальдегид 10, салициловый альдегид

44, 4-метоксибензальдегид 45, 2-пиридинкарбальдегид 46, 4-пиридинкарбальдегид 47,

4-нитробензальдегид 48, 3-нитробензальдегид 49, 4-фторбензальдегид 68,

4-диметиламинобензаальдегид 69, коричный альдегид 6g, ацетофенон 11,

3,4-диметоксиацетофенон 12, 2-ацетилпиридин 13, 2-ацетилтиофен 14, тетралон 15,

дихлоризоциануратнатрия (NaDCC). Дикетоны 1b-e [233], енаминокетоны 2a-e

[234,235], α,β-непередельные кетны 6b-e [236], 1-хлор-2-(2-метоксиэтокси)этан, 1-хлор-

2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этан [237], 2-иодэтанол, 1-иод-2-(2-метоксиэтокси)этан

[238] получены по изестным методикам или синтезированы по аналогоии с

литературными методиками. Растворители очищены по стандартным методикам [239].

6 Расчёты выполнены на кафедре «Химическая технология и биотехнология» ОМГТУ к.х.н.Стишенко

П. В. и Каюмовой Т. Ю.

88

N-(1-Метил-3-оксопроп-1-ен-1-ил)-2-хлорацетамиды (3a-e). Общая методика.

Метод А: К раствору дикетона 1a-e (20 ммоль) в 20 мл бензола добавляют 2.413 г

(26 ммоль) хлорацетамида и 0.950 г (5 ммоль) п-толуолсульфокислоты. Реакционную

смесь кипятят в колбе с обратным холодильником и насадкой Дина-Старка в течение

24 ч. По завершении реакции реакционную смесь пропускают через фильтр Шотта для

удаления избытка хлорацетамида, осадок промывают бензолом. Органические фракции

объединяют, промывают водой до нейтральной среды и сушат над Na2SO4. Бензол

отгоняют при пониженном давлении. Продукт очищают перекристаллизацией из

гексана.

Метод Б: К раствору енаминокетона 2a,b (20 ммоль) и 2.0 мл (11 ммоль)

безводного пиридина в 30 мл абсолютного хлороформа прикапывают 1.68 мл (21 ммоль)

хлорангидрида монохлоруксусной кислоты. Смесь перемешивают в течение 1 ч при

охлаждении льдом и в течение 1-5 ч при комнатной температуре. Затем разбавляют 20

мл хлороформа и промывают 10% раствором HCl (60 мл) и водой до нейтральной

реакции. Органическую фазу сушат над безводным Na2SO4, хлороформ упаривают.

Продукт отчищают хроматографически, используя в качестве элюента систему

хлороформ-гексан 1:1.

N-(4-Метил-4-оксобут-2-ен-2-ил)-2-хлорацетамид (3a). Выход 2.63 г (75 %, Метод А),

2.38 г (68%, Метод Б, 53 % в пересчёте на дикетон 1а) белые

кристаллы, т.пл. 67-68 оC (гексан) (лит. т. пл. 115-117 °C [206]). ИК-

спектр (KBr), ν, см–1: 1601, 1651, 1706 (С=О); 3250-3150 (NH).

N-(4-оксо-4-фенилбут-2-ен-2-ил)-2-хлорацетамид (3b). Выход 3.04 г (64 %, Метод А),

3.24 г (68%, Метод Б, 29 % в пересчёте на дикетон 1a), белые

кристаллы, т.пл. 64-65 оC (гексан). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1598,

1627, 1713 (С=О); 3150 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение

А, Таблица А.1–А.2). Найдено, %: С 60.95, H 5.02, N 6.20.

C12H12ClNO2. Вычислено, %: С 60.64, H 5.09, N 5.89.

O HN

O

Cl

O HN

O

Cl

89

N-(4-(4-метоксифенил)-4-оксо-бут-2-ен-2-ил)-2-хлорацетамид (3c). Выход 3.63 г

(68 %, Метод А), белыые кристаллы, т.пл. 48-50 оC (гексан)

(лит. т. пл. 48–50 °C [153]). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1591,

1625, 1731 (С=О); 3109 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С

(Приложение А, Таблица А.1–А.2). Найдено, %: C 58.62; H

5.02; N 5.49. C13H14ClNO3. Вычислено, %: C 58.33; H 5.27; N 5.23.

N-(4-(3,4-диметоксифенил)-4-оксо-бут-2-ен-2-ил)-2-хлорацетамид (3d). Выход 3.32 г

(56 %, Метод А), белые кристаллы, т.пл. 115-117 оC (гексан)

(лит. т. пл. 115-117 °C [153]). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1596,

1623, 1709 (С=О); 3109 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С

(Приложение А, Таблица А.1–А.2). Найдено, %: C 56.71; H

5.11; N 4.36. C14H16ClNO4. Вычислено, %: C 56.48; H 5.42; N 4.70.

N-(4-оксо-4-(2-тиенил)бут-2-ен-2-ил)-2-хлорацетамид (3e). Выход 3.65 г (75 %, Метод

А), белые кристаллы, т.пл. 81-83 оC (гексан) (лит. т. пл. 81-83 °C

[153]). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1578, 1626, 1706 (С=О); 3181 (NH).

Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.1–А.2). Найдено,

%: C 49.53; H 3.88; N 5.31. C10H10ClNO2S. Вычислено, %: C 49.28;

H 4.14; N 5.75

(2-Оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пиридиний хлориды (4a-e). Общая методика.

К раствору хлорацетамида 3a-e (10 ммоль) в 20 мл абсолютного н-бутанола

добавляют 2.4 мл (30 ммоль) пиридина. Реакционную смесь кипитят течение 4 ч.

Растворитель упаривают, остаток растирают в безводном ацетоне, отфильтровывают и

промывают несколько раз ацетоном, высушивают.

1-(4,6-Диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пиридиний хлорид (4a). Выход

1.81 г (90%), белый порошок т. пл. > 250 oC (лит. т. пл. 303-305 °C

[168]). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1632 (С=О); 3250-3150 (NH).

NH

N+

OCl-

90

1-(6-Метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)пиридиний хлорид (4b).

Выход 2.21 г (84%), белый порошок т. пл. > 250 oC. ИК-спектр (KBr), ν,

см–1: 1643 (С=О); 3414, 3505 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение

А, Таблица А.3–А.4). Найдено, %: С 68.10, H 4.82, N 11.66

C17H15ClN2O. Вычислено, %: С 68.34, H 5.06, N 11.87.

1-(4-(4-Метоксифенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пиридиний

хлорид (4c). Выход 1.08 г (33%), белый порошок, т. пл. >250 °C (лит. т.

пл. > 300 °C [153]). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1638 (С=О); 3393, 3485

(NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.3–

А.4).Найдено, %: C 66.22; H 5.09; N 8.26. C18H17ClN2O2. Вычислено, %:

C 65.75; H 5.21; N 8.52.

1-(4-(3,4-Диметоксифенил)-6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил)пиридиний

хлорид (4d). Выход 1.82 г (51%), бежевый порошок, т. пл. >250 °C

(лит. т. пл. > 300 °C [153]). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1630 (С=О);

3412, 3506 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица

А.3–А.4). Найдено, %: C 63.91; H 5.33; N 8.25. C19H19ClN2O3.

Вычислено, %: C 63.60; H 5.34; N 7.81.

1-(6-Метил-2-оксо-4-(2-тиенил)-1,2-дигидропиридин-3-ил)пиридиний хлорид (4e).

Выход 1.30 г (43%), белый порошок т. пл. > 250 oC (лит. т. пл. 298–300

°C [153]). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1646 (С=О); 3408, 3514 (NH).

Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.3–А.4). Найдено, %:

C 59.49; H 4.58; N 8.85. C15H13ClN2OS. Вычислено, %: C 59.11; H 4.30;

N 9.19.

4-Арил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрилы (8b-g). Общая методика.

Синтез нитрилов 8b-g выполнены по методике работы [133].

К раствору α,β-непредельного кетона 6b-f или коричного альдегида 1g (0.1 моль),

9.24 г (0.11 моль) 2-цианацетамида в 100 мл сухого ДМСО при охлаждении вносят

22.4 г (0.2 моль) трет-бутилата калия. Охлаждение убирают и при комнатной

температуре продувают в реакционную смесь сухой воздух в течение суток. Протекание

NH

N+

OCl-

91

реакцию контролируют методом ТСХ. По завершении реакции, реакционную смесь

выливают в стакан, содержащий 500 мл холодной воды, и нейтрализуют 1М раствором

соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают

из этанола или смеси растворителей этилацетат – уксусная кислота.

6-Метил-2-оксо-4-фенило-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (8b). Выход 16.80 г

(80 %), белый порошок, т.пл. > 250 ᵒC (этанол) ) (лит. т.пл. 265-270 ᵒC

[240]). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1669 (C=O), 2234 (CN), 3197, 3293 (NH).

Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.5–А.6). Найдено, %: С

74.23, H 4.82, N 13.36, C13H10N2O Вычислено, %: С 74.27, H 4.79, N 13.33

6-Метил-4-(4-метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидронафтиридин-3-карбонитрил (8c).

Выход 19.92 г (83 %), жёлтый порошок, т пл. > 250 ᵒC (этанол) (лит. т.пл.

242 ᵒC [240]). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1664 (C=O), 2220 (CN), 3138, 3294

(NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.5–А.6). Найдено,

%: С 70.08, H 4.99, N 11.69, C14H12N2O2. Вычислено, %: С 69.99; H 5.03; N

11.66.

6-Метил-4-(3,4-Диметоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидронафтиридин-3-карбонитрил

(8d). Выход 21.33 г (79 %) , жёлтый порошок, т. пл. > 250 ᵒC (этилацетат –

уксусная кислота), лит. т. пл. > 280 ᵒC [240]. ИК-спектр (KBr), ν, см–1:

1636 (C=O), 2219 (CN), 3288 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А,

Таблица А.5–А.6). Найдено, %: С 66.87; H 5.18; N 10.42. C15H14N2O3.

Вычислено, %: С 66.66; H 5.22; N 10.36.

6-Метил-4-(2-тиенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (8e).

Выход 15.55 г (72 %) жёлтый порошок, т. пл. > 250 ᵒС (этанол). ИК-спектр

(KBr), ν, см–1: 1656 (C=O), 2213 (CN), 3123, 3300 (NH). Спектры ЯМР 1H,

13С (Приложение А, Таблица А.5–А.6). Найдено, %: С 61.24; H 3.76; N

12.90. C11H8N2OS. Вычислено, %: С 61.09; H 3.73; N 12.95.

92

6-Метил-4-[4-(диметиламино)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил

(8f). Выход 13.66 г (54 %), оранжевый порошок, т. пл. > 250 ᵒC (этилацетат

– уксусная кислота). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1648 (C=O), 2216 (CN),

3177, 3341 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.5–

А.6).Найдено, %: С 70.99; H 5.95; N 16.62. C15H15N3O. Вычислено, %: С

71.13; H 5.97; N 16.59.

2-Оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (8g). Выход 10.58 г (54 %),

белые кристаллы, т.пл. 235-236 ᵒC (этанол) ((лит. т.пл. 237-238 ᵒС [133]). ИК-

спектр (KBr), ν, см–1: 1667 (C=O), 2220 (CN), 3095 (NH). Спектры ЯМР 1H,

13С (Приложение А, Таблица А.5–А.6). Найдено, %: С 73.28; H 4.16; N 14.32.

C12H8N2O. Вычислено, %: С 73.46; H 4.11; N 14.28.

4,6-Диарил-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрилы 8h-m. Общая методика

Раствор ароматического кетона 11-16 (0.05 моль), ароматического альдегида 9,10

(0.06 моль), 6.4 мл (0.06 моль) этилового эфира циануксусной кислоты и 30.8 г(0.4 моль)

ацетата аммония в 80 мл абсолютного этанола кипятят в течение 16-20 ч. Продукт

отфильтровывают, промывают холодным этанолом и водой.

2-Оксо-4,6-дифенил-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (8h). Выход 9.52 г (70%),

зелёные порошок, т.пл. > 250 ᵒC (этанол) (лит. т.пл. > 300 ᵒC [133]).

ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1645 (C=O), 2219 (CN), 3134 (NH). Спектры

ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.5–А.6). Найдено, %: С 79.55;

H 4.51; N 10.36. C18H12N2O. Вычислено, %: С 79.39; H 4.44; N 10.29.

6-(3,4-Диметоксифенил)-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (8i).

Выход: 8.80 г (53 %), зелёный порошок, т пл. > 250 ᵒC (этанол)

лит.т. пл. 255-257 ᵒC [241]). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1643 (C=O),

2222 (CN), 3004, 3291 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение

А, Таблица А.5–А.6). Найдено, %: С 72.43; H 4.92; N 8.49.

C20H16N2O3. Вычислено, %: С 72.28; H 4.85; N 8.43.

93

6-Оксо-4-фенил-1,6-дигидро-2,2'-бипиридин-5-карбонитрил (8j). Выход 7.92 г (58 %),

тёмно-зелёный порошок т пл. > 250 ᵒC (этанол). ИК-спектр (KBr), ν,

см–1: 1647 (C=O), 2220 (CN), 3066, 3279 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С

(Приложение А, Таблица А.5–А.6). Найдено, %: С 74.89; H 4.00; N

15.33. C17H11N3O. Вычислено, %: С 74.71; H 4.06; N 15.38.

4,6-Ди-2-тиенил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрил (8k) Выход 6.96 г (49 %)

зелёный порошок, т. пл. > 250 ᵒС (этанол) (лит. т. пл. > 300 ᵒC

[242,243]). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1653 (C=O), 2214 (CN), 3096, 3287

(NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.5–А.6).

Найдено, %: С 59.30; H 2.91; N 9.79. C14H8N2OS2. Вычислено, %: С

59.13; H 2.84; N 9.85.

2-Оксо-4-фенил-1,2,5,6-тетрагидробензо[h]хинолин-3-карбонитрил (8l). Выход 8.46 г

(54 %), зелёный порошок, т.пл. > 250 ᵒC (этанол) лит. т. пл. 312-314 ᵒC

[132]. ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 1632 (C=O), 2222 (CN), 3068, 3126

(NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.5–

А.6).Найдено, %: С 80.33; H 4.81; N 9.30. C20H14N2O. Вычислено, %: С

80.52; H 4.73; N 9.39.

2-Оксо-4-фенил-1,5-дигидро-2H-хромено[4,3-b]пиридин-3-карбонитрил (8m). Выход

8.55 г (57 %), зелёный порошок, т.пл. > 250 ᵒC (этанол). ИК-спектр

(KBr), ν, см–1: 1656 (C=O), 2219 (CN), 3072, 3296 (NH). Спектры ЯМР

1H, 13С (Приложение А, Таблица А.5–А.6). Найдено, %: С 75.81; H

4.09; N 9.39. C19H12N2O2. Вычислено, %: С 75.99; H 4.03; N 9.33.

4-Арил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамиды 18b-m. Общая методика.

Раствор нитрила 8b-m (0.01 моль) в 3 мл серной кислоты нагревают в течение 3 ч

(метод А) или в полифосфорной кислоте, приготовленной из 3 г пентоокиси фосфора и 3

мл 80% фосфорной кислоты, в течение 48-72 ч (метод Б). После охлаждения

реакционную смесь выливают в 50 г измельчённого льда и нейтрализуют водным

94

раствором аммиака. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодной водой и

перекристаллизовывают из этанола или смеси растворителей этилацетат – уксусная

кислота.

6-Метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (18b). Выход 1.96 г (86

%, Метод А), 1.69 (74 %, Метод Б), белые кристаллы, т.пл. 255-257 ᵒC

(этанол) (лит. т.пл. 253-255 ᵒС [244]). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1658,

1677 (C=O), 3313, 3436 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А,

Таблица А.7–А.8). Найдено, %: С 68.44, H 5.33, N 12.35, C13H12N2O2

Вычислено, %: С 68.41, H 5.30, N 12.27.

6-Метил-4-(4-Метоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидронафтиридин-3-карбоксамид (18c).

Выход 1.64 г (64 %, Метод Б), бежевый порошок, т. разл. 234-235 ᵒC

(этилацетат – уксусная кислота). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1664, 1679

(C=O), 3175, 3341 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица

А.7–А.8). Найдено, %: С 65.34; H 5.32; N 10.66. C14H14N2O3. Вычислено,

%: С 65.11; H 5.46; N 10.58.

6-Метил-4-(3,4-диметоксифенил)-2-оксо-1,2-дигидронафтиридин-3-карбоксамид

(18d). Выход 21.33 г (79 %, Метод Б), бежевый порошок, т. раз.199-201

ᵒC (этилацетат – уксусная кислота). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1637, 1656

(C=O), 3304, 3432 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица

А.7–А.8). Найдено, %: С 62.63; H 5.54; N 9.62. C15H16N2O4. Вычислено,

%: С 62.49; H 5.59; N 9.72.

6-Метил-4-(2-тиенил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (18e). Выход 1.76 г

(75 %, Метод Б), бежевый порошок, т. пл. 236-237 ᵒC (этанол). ИК-

спектр (KBr), ν, см–1: 1641, 1670 (C=O), 3343, 3459 (NH). Спектры ЯМР

1H, 13С (Приложение А, Таблица А.7–А.8). Найдено, %: С 56.19; H 4.39;

N 12.04; C11H10N2O2S. Вычислено, %: С 56.36; H 4.30; N 11.96.

95

6-Метил-4-[4-(диметиламино)фенил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид

(18f). Выход 1.78 г (66 %, Метод А), оранжевый порошок, т. пл. 251-

252 ᵒC (этилацетат – уксусная кислота). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1648,


Таблица А.7–А.8). Найдено, %: С 66.59; H 6.25; N 15.56; C15H17N3O2.

Вычислено, %: С 66.40; H 6.32; N 15.49.

2-Оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (18g). Выход 1.63 г (75 %, Метод

А), белые кристаллы, т.пл. > 250 ᵒC (этанол) ((лит. т.пл. 285-287 ᵒС [245]).

ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1645, 1667 (C=O), 3153, 3431(NH). Спектры

ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.7–А.8). Найдено, %: С 67.40; H

4.65; N 13.16; C12H10N2O2. Вычислено, %: С 67.28; H 4.71; N 13.08.

2-Оксо-4,6-дифенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (18h). Выход 2.46 г (85%,

Метод А), белый порошок, т.пл. 252 ᵒC (этанол) (лит. т.пл. 254-256

ᵒC [244]). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1630, 1660 (C=O), 3125, 3353,

3403. (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.7–

А.8). Найдено, %: С 74.60; H 4.80; N 9.72. C18H14N2O2. Вычислено,

%: С 74.47; H 4.86; N 9.65.

6-(3,4-Диметоксифенил)-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (18i).

Выход: 2.10 г (60 %, Метод Б), бежевый порошок, т пл. 172-

173 ᵒC (этанол). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1630, 1673 (C=O),

3271, 3402 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А,

Таблица А.7–А.8). Найдено, %: С 68.39; H 5.16; N 8.92.


6-Оксо-4-фенил-1,6-дигидро-2,2'-бипиридин-5-карбоксамид (18j). Выход 7.92 г (82

%, метод А), жёлтый порошок, т. пл. 223-224 ᵒC (этанол). ИК-

спектр (KBr), ν, см–1: 1638, 1662 (C=O), 3172, 3305 (NH). Спектры

ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.7–А.8). Найдено, %: С

70.30; H 4.46; N 14.16. C17H13N3O2. Вычислено, %: С 70.19; H 4.50;

N 14.24.

NH

O

NH2

O

NH

NH2

O

O

MeO

MeO

NH

O

N

NH2

O

96

4,6-Ди-2-тиенил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид (18k) Выход 2.39 г

(Метод Б, 79 %) бежевый порошок, т. пл. > 250 ᵒС (этанол). ИК-

спектр (KBr), ν, см–1: 1616, 1664 (C=O), 3262, 3423 (NH). Спектры


55.83; H 3.25; N 9.40. C14H10N2O2S2. Вычислено, %: С 55.61; H 3.33;

N 9.26.

2-Оксо-4-фенил-1,2,5,6-тетрагидробензо[h]хинолин-3-карбоксамид (18l). Выход

2,62 г (Метод А, 83 %), бежевый порошок, т.пл. > 250 ᵒC (этанол).

ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1629, 1668 (C=O), 3188, 3381(NH).

Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.7–А.8).

Найдено, %: С 76.11; H 5.05, N 8.93. C20H16N2O2 Вычислено, %: С

75.93; H 5.10; N 8.86.

2-Оксо-4-фенил-1,5-дигидро-2H-хромено[4,3-b]пиридин-3-карбоксамид (18m).

Выход 2.32 г (Метод Б, 73 %), жёлтый порошок, т.пл. > 250 ᵒC

(этанол). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1627, 1679 (C=O), 3183, 3388


Найдено, %: С 71.90; H 4.38; N 8.87. C19H14N2O3. Вычислено, %: С

71.69; H 4.43; N 8.80.

7-Арил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-оны (20b-m). Общая методика.

К суспензии амида 18b-m (5 ммоль) в 20 мл воды при внешнем охлаждении

вносят 1.60 г (40 ммоль) гидроксида натрия и 1.10 г (5 ммоль) дихлоризоцианурата

натрия, смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. По

окончании реакции смесь нейтрализуют, осадок отфильтровывают, промывают водой и

перекристаллизовывают из ацетона.

5-Метил-7-фенил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-он (20b). Выход 1.04 г (92 %),

белый порошок (ацетон), т.раз. 225-228 ᵒC. ИК-спектр (KBr), ν, см–1:

1798 (C=O), 3122 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица

А.9–А.10). Найдено, %: С 68.89, H 4.53, N 12.52, C13H10N2O2

Вычислено, %: С 69.02, H 4.46, N 12.38. N O

HN

O

NH

O

S

S

O

NH2

NH

O

O

NH2

NH

O

O NH2

O

97

5-Метил-7-(4-метоксифенил)[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-он (20c). Выход 1.06

г (83 %), белый порошок (ацетон), т.пл. 205 ᵒC. ИК-спектр (KBr), ν, см-1:


А.9–А.10). Найдено, %: С 65.38; H 4.83; N 10.77. C14H12N2O3.

Вычислено, %: С 65.62; H 4.72; N 10.93.

5-Метил-7-(3,4-диметоксифенил)[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-он (20d). Выход

1.33 г (88 %), белый порошок (ацетон), т.пл. 214-215 ᵒC. ИК-спектр

(KBr), ν, см–1: 1787 (C=O), 3207 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С


10.01. C15H14N2O4. Вычислено, %: С 62.93; H 4.93; N 9.79.

5-Метил-7-(2-тиенил)[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-он (20e). Выход 0.84 г (72 %),

белжэевый порошок (ацетон), т.пл. > 250 ᵒC. ИК-спектр (KBr), ν, см–1:


А.9–А.10). Найдено, %: С 56.06; H 3.61; N 12.23. C11H8N2O2S.

Вычислено, %: С 55.88; H 3.47; N 12.06.

5-Метил-7-[4-(диметиламино)фенил][1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-он (20f).

Выход 0.97 г (72 %), бежевый порошок (ацетон), т.пл. > 250 ᵒC. ИК-

спектр (KBr), ν, см–1: 1753 (C=O), 3229 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С



7-Фенил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-он (20g). Выход 1.04 г (82 %), белый

порошок (ацетон), т.пл. 229-230 ᵒC. ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1793, 1808

(C=O), 3507 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.9–

А.10). Найдено, %: С 68.10; H 3.71; N 13.30. C12H8N2O2. Вычислено, %: С

67.92; H 3.80; N 13.20.

N O

HN

O

OMe

N O

HN

O

OMe

OMe

N O

HN

O

NMe2

N O

HN

O

N O

HN

O

S

98

5,7-Дифенил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-он (20h). Выход 1.05 г (73 %), белый

порошок (ацетон), т.пл. 224 ᵒC. ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1756

(C=O), 3106 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица


Вычислено, %: С 74.99; H 4.20; N 9.72.

5-(3,4-Диметоксифенил)-7-фенил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-он (20i).

Выход 1.09 г (63 %), белый порошок (ацетон), т.пл. > 250 ᵒC.

ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1777 (C=O), 3208 (NH). Спектры

ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.9–А.10). Найдено,

%: С 68.73; H 4.75; N 8.16. C20H16N2O4. Вычислено, %: С

68.96; H 4.63; N 8.04.

5-Пиридин-2-ил-7-фенил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-он (20j). Выход 0.95 г

(64 %), белый порошок (ацетон), т.пл. 224 ᵒC. ИК-спектр (KBr), ν,

см–1: 1785 (C=O), 3202 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А,



5,7-Ди-2-тиенил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-он (20k). Выход 1.02 г (68 %),

бжевый порошок (ацетон), т.пл. > 250 ᵒC. ИК-спектр (KBr), ν, см–1:

1783 (C=O), 3207 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А,

Таблица А.9–А.10). Найдено, %: С 56.17; H 2.73; N 10.83;

C14H8N2O2S2. Вычислено, %: С 55.98; H 2.68; N 10.56.

7-Фенил-5,8-дигидробензо[h][1,3]оксозоло[5,4-b]хинолин-9(6H)-он (20l). Выход 1.11 г

(71 %), белый порошок (ацетон), т. пл. > 250 ᵒC. ИК-спектр (KBr), ν,

см–1: 1767 (C=O), 3179 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А,



N O

HN

O

S

S

N O

HN

O

N O

HN

OMeO

MeO

N O

HN

O

N

N O

HN

O

99

7-Фенил-6H-хромено[4,3-b][1,3]оксазоло[4,5-e]пиридин-9(8H)-он (20m). Выход 1.09 г

(69 %), бежевый порошок (ацетон), т. пл. > 250 ᵒC. ИК-спектр




3-Амино-4-арилпиридин-2(1Н)-оны (5a-m). Общая методика.

Метод А: раствор 7-арил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-она 20b-m (2.0

ммоль) и 0.320 г (8.0 ммоль) гидроксида натрия в 2 мл воды и 2 мл этанола кипятят в

инертной атмосфере в течение 2-4 ч. Реакционную смесь охлаждают, вносят ещё 6 мл

воды, доводят pH среды до 8-9 2М раствором соляной кислоты. Выпавший осадок

отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола или смеси растворителей

этанол-вода 1:1.

Метод Б: смесь, содержащую пиридиниевую соль 4a-e (2.0 ммоль), 1.0 мл

гидразингидрата и 1.0 мл воды, кипитят в течение 3 ч, охлаждают, а затем разбавляют

5.0 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси

растворителей этанол–вода 1:1.

3-Амино-4,6-диметилпиридин-2(1Н)-он (5a). Выход 0.182 г (66 %, Метод Б), белые

кристаллы, т. пл. 202-203 oC (лит. т. пл. 200-202 °C [168]). ИК-спектр

(KBr), ν, см–1: 1639 (С=О); 3326, 3440 (NH).

3-Амино-6-метил-4-фенилпиридин-2(1Н)-он (5b). Выход 0.348 г (87 %, Метод А),

0.276 г (69%, Метод Б), белые кристаллы, т.пл. 194-195 ᵒC (этанол). ИК-

спектр (KBr), ν, см–1: 1632 (C=O), 3350, 3448 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С



NH

O

NH2

O

N O

HN

O

NH

NH2

O

100

3-Амино-6-метил-4-(4-метоксифенил)пиридин-2(1H)-он (5c). Выход 0.377 г (82 %,

Метод А), 0.400 г (86%, Метод Б), бледно-желтые кристаллы, т. раз. 206-

208 ᵒC (этанол). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1634 (C=O), 3354, 3452 (NH).


С 67.94; H 6.07; N 12.25. C13H14N2O2. Вычислено, %: С 67.81; H 6.13; N

12.17.

3-Амино-6-метил-4-(3,4-диметоксифенил)пириди-2(1H)-он (5d). Выход 0.437 г (84 %,

Метод А), 0.338 (65%, Метод Б), бледно-желтые кристаллы, т. пл. 216-

217 ᵒC (этанол). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1637 (C=O), 3337, 3438 (NH).


С 64.82; H 6.13; N 10.88. C14H16N2O3. Вычислено, %: С 64.60; H 6.20; N

10.76.

3-Амино-6-метил-4-(2-тиенил)пиридин-2(1H)-он (5e). Выход 0.313 г (79 %, Метод А),

0.290 (73%, Метод Б), бежевые кристаллы, т. пл. 189-191 ᵒС (этанол). ИК-

спектр (KBr), ν, см–1: 1656 (C=O), 3314, 3390 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С


13.67. C10H10N2OS. Вычислено, %: С 58.23; H 4.89; N 13.58.

3-Амино-6-метил-4-[4-(диметиламино)фенил]пиридин-2(1H)-он (5f). Выход 0.290 г

(62 %, Метод А), бежевые кристаллы, т. пл. 244-245 ᵒC (этанол). ИК-

спектр (KBr), ν, см-1: 1632 (C=O), 3361, 3476 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С



3-Амино-4-фенилпиридин-2(1H)-он (5g). Выход 0.296 г (80 %, Метод А), белые

кристаллы, т.пл. 227-228 ᵒC (этанол). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1618 (C=O),

3321, 3418 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.11–А.12).

Найдено, %: С 71.18; H 5.50; N 15.16. C11H10N2O. Вычислено, %: С 70.95; H

5.41; N 15.04.

NH

O

NH2

OMe

NH

O

NH2

OMe

OMe

NH

O

NH2

NMe2

NH

O

NH2

NH

O

NH2

S

101

3-Амино-4,6-дифенилпиридин-2(1H)-он (5h). Выход 3.93 г (75%, Метод А), жёлтые

кристаллы, т.пл. 208 ᵒC (этанол). ИК-спектр (KBr), ν, см–1:

1632(C=O), 3348, 3445. (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А,



3-Амино-6-(3,4-диметоксифенил)-4-фенилпиридин-2(1H)-он (5i). Выход: 2.10 г (60 %,

Метод А), жёлтые кристаллы, т пл. 218-219 ᵒC (этанол). ИК-

спектр (KBr), ν, см–1: 1633 (C=O), 3342, 3435 (NH). Спектры

ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.11–А.12). Найдено, %:

С 70.68; H 5.52; N 8.80. C19H18N2O3. Вычислено, %: С 70.79; H

5.63; N 8.69.

5-Амино-4-фенил-2,2'-бипиридин-6(1H)-он (5j). Выход 0.368 г (70 %, Метод А),

жёлтые кристаллы т. пл. 98 ᵒC (этанол). ИК-спектр (KBr), ν, см–1:




3-амино-4,6-ди-2-тиенилпиридин-2(1Н)-он (5k) Выход 0.384 г (70 %, Метод А)

жёлтый порошок, т. раз. 193-194 ᵒС (этанол). ИК-спектр (KBr), ν, см–1:



C13H10N2OS2. Вычислено, %: С 56.91; H 3.67; N 10.21.

3-Амино-4-фенил-5,6-дигидробензо[h]хинолин-2(1H)-он (5l). Выход 0.420 г (73 %,

Метод А), бежевые кристалы, т.пл. 167-169 ᵒC (этанол). ИК-спектр

(KBr), ν, см–1: 1638 (C=O), 3358, 3478 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С

(Приложение А, Таблица А.11–А.12). Найдено, %: С 79.36; H 5.67;

N 9.60. C19H16N2O. Вычислено, %: С 79.14; H 5.59; N 9.72.

NH

O

NH2

NH

O

MeO

MeO

NH2

NH

O

NH2

N

NH

O

NH2

S

S

NH

O

NH2

102

3-Амино-4-фенил-1,5-дигидро-2H-хромено[4,3-b]пиридин-2-он (5m). Выход 0.371 г

(64 %, Метод А), желтые кристаллы, т.пл. > 250 ᵒC (этанол). ИК-

спектр (KBr), ν, см–1: 1641 (C=O), 3351, 3463 (NH). Спектры ЯМР 1H,

13С (Приложение А, Таблица А.11–А.12). Найдено, %: С 74.69;

H 4.73; N 9.54. C18H14N2O2. Вычислено, %: С 74.47; H 4.86; N 9.65.

3-Амино-5-бром-6-метил-4-фенилпиридин-2(1H)-он (5n). К раствору 0.240 г

(6 ммоль) гидроксида натрия в 2 мл воды, добавляют 5 г льда и 0.16 мл

(3 ммоль) брома. Смесь перемешивают до полной гомогенизации,

вводят 0.228 мг (1 ммоль) 4-фенилпиридин-3-карбоксамида 4 a и

нагревают до 100 °С в течение 4 ч. После охлаждают на ледяной бане

подкисляют 6М раствором соляной кислоты (pH ~3), перемешивают

еще 30 мин. при комнатной температуре, а затем нейтрализуют насыщенным раствором

NaHCO3 (pH ~7–8). Осадок отфильтровывают, промывают водой и

перекристаллизовывют из этанола. Выход 0.190 г (68 %), белые кристаллы, т. раз. 191-

192 ᵒC (этанол). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1646 (C=O), 3349, 3456 (NH). Спектры ЯМР

1H, 13С (Приложение А, Таблица А.11–А.12). Найдено, %: С 51.49; Н 3.81; N 10.16.

C12H11BrN2O. Вычислено, %: С 51.63; Н 3.97; N 10.04.

1-(2-Бромоэтил)-5-метил-7-фенил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-он (21). Смесь

1.13 г (5 ммоль) [1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-она 20b, 0.528 мл

(6 ммоль) дибромэтана, 3,45 г (25 ммоль) карбоната калия и 5 мл

сухого ДМФА нагревают при 60 ᵒC в инертной атмосфере в течение

3-4 ч. Реакционную смесь охлаждают, добавляют 50 мл воды и

экстрагируют хлороформом (3×10 мл). Экстракт сушат над Na2SO4 и упаривают при

пониженном давлении. Продукт отчищают колоночной хроматографией (элюент

CHCl3:EtOAc 4:1). Выход 1.00 г (74 %), белые кристаллы, т.пл. 122-123 ᵒC. ИК-спектр

(KBr), ν, см–1: 1777 (C=O). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.13–А.14).

Найдено, %: С 54.26; H 4.08; N 8.28. C15H13N2O2Br. Вычислено, %: С 54.07; H 3.93;

N 8.41.

NH

O

NH2O

NH

Br NH2

O

N O

NO

Br

103

Метил (5-метил-2-оксо-7-фенил[1,3]оксазоло[5,4-b]-пиридин-1(2H)-ил)ацетат (22).

Синтез проводят аналагично 21, используя в качестве

алкилирующего агента 0.570 мл (6 ммоль) метилового эфира

бромуксусной кислоты. Выход 1.12 г (75 %), белые кристаллы, т.пл.

92-93 ᵒC. ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1742, 1796 (C=O). Спектры ЯМР

1H, 13С (Приложение А, Таблица А.13–А.14). Найдено, %: С 64.31; H 4.85; N 9.28.


1-(2-Гидроксиэтил)-5-метил-7-фенил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-он (23).

Смесь 1.13 г [1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-она 20b (5 ммоль),

0.780 мл (10 ммоль) 2-йодэтанола, 0.60 г (15 ммоль) гидрида натрия

(60%, суспензия в парафине) и 10 мл сухого ТГФ нагревают при 60

ᵒC в инертной атмосфере в течение 14-16 ч. Реакционную смесь

охлаждают, удаляют растворитель при пониженном давлении, добавляют 20 мл воды и

нейтрализуют 2М раствором соляной кислоты. Продукт отфильтровывают, а затем

отчищают колоночной хроматографией (элюент EtOAc:EtOH 10:1). Выход 1.00 г (74 %),

белые кристаллы, т.пл. 196-197 ᵒC. ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1751 (C=O), 3284 (OH).

Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.13–А.14). Найдено, %: С 66.83; H 5.33;

N 10.42. C15H14N2O3. Вычислено, %: С 66.66; H 5.22; N 10.36.

1-[2-(2-Метоксиэтокси)этил]-5-метил-7-фенил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-он

(24). Получают аналогично 21, используя в качестве

алкилирующего агента 0.810 мл (6 ммоль) 1-хлор-2-(2-

метоксиэтокси)этана в присутствии каталитических количеств

йодистого калия, реакцию проводят при 90 ᵒC в течение 5 ч.

Выход 1.36 г (83 %), бледно-жёлтое масло. ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1784 (C=O).

Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.13–А.14). Найдено, %: С 65.73; H


N O

NO

O

OMe

N O

NO

OH

N O

NO

(CH2CH2O)2Me

104

1-{2-[2-(2-Метоксиэтокси)-этокси]этил}-5-метил-7-фенил[1,3]оксазоло[5,4-

b]пиридин-2(1H)-он (25). Получают аналогично 21, используя

в качестве алкилирующего агента 0.957 мл (6 ммоль)1-хлоро-2-

[2-(2-метоксиэтокси)этокси]этана в присутствии

каталитических количеств йодистого калия, реакцию проводят

в течение 5 ч при 90 ᵒC. Выход 1.60 г (86 %), бледно-жёлтое масло. ИК-спектр (KBr), ν,

см–1: 1779 (C=O). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.13–А.14). Найдено,

%: С 64.36; H 6.62; N 7.40. C20H24N2O5. Вычислено, %: С 64.50; H 6.50; N 7.52.

5-Метил-1-(3,6,9,12-тетраоксатридек-1-ил)-7-фенил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-

2(1H)-он (26). Смесь 1.66 г (5 ммоль) 1-(2-

бромоэтил)[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-она 21, 0.638 мл

(10 ммоль) монометиловогоэфира триэтиленгликоля, 0.60 г

(15 ммоль) гидрида натрия (60%, суспензия в парафине) и 5 мл

сухого ДМФА перемешивают при комнатной температуре 3-4 ч, затем охлаждают,

добавляют 50 мл воды и экстрагируют хлороформом (3×10 мл). Экстракт сушат над

Na2SO4 и упаривают при пониженном давлении. Продукт отчищают колоночной

хроматографией (элюент CHCl3:EtOAc 4:1). Выход 1.54 г (74 %), бледно-жёлтое масло.

ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1781 (C=O). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица

А.13–А.14). Найдено, %: С 63.52; H 6.70; N 6.91. C22H28N2O6. Вычислено, %: С 63.45;

H 6.78; N 6.73.

3-[(2-Гидроксиэтил)амино]-6-метил-4-фенилпиридин-2(1Н)-он (27). К суспензии

0.270 г (1 ммоль) 1-(2-гидроксиэтил [1,3]оксазоло[5,4-

b]пиридина 22 в 2.0 мл воды добавляют 0.160 г (4 ммоль)

гидроксида натрия и кипятят в инертной атмосфере 2 ч.

Реакционную смесь охлаждают, нейтрализуют 2 М раствором

HCl и экстрагируют хлороформом (3×5 мл). Экстракт сушат над

Na2SO4 и упаривают при пониженном давлении. Продукт отчищают колоночной

хроматографией (элюент EtOAc:EtOH, 10:1). Выход 0.195 г (80 %), белые кристаллы,

т.пл. 123-125 ᵒC. ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1648, 1753 (C=O), 3104 (OH), 3272, 3382 (NH).

Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.15–А.16). Найдено, %: С 68.61; H


N O

NO

(CH2CH2O)4Me

N O

NO

(CH2CH2O)3Me

NH

O

NHCH2CH2OH

105

6-Метил-3-(оксаалкил-1-иламино)-4-фенилпиридин-2(1H)-оны 28-30. Общая

методика.

К раствору 1-алкил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-она 24-26 (1 ммоль) в 2 мл

диоксана добавляют 0.320 г (8 ммоль) гидроксида натрия и 2 мл воды и кипятят в

инертной атмосфере в течение 4 ч. Реакционную массу охлаждают, нейтрализуют 2 М

раствором HCl и экстрагируют хлороформом (3×5 мл), экстракт сушат над Na2SO4 и

упариват при пониженном давлении. Продукт отчищают колоночной хроматографией

(элюент EtOAc:EtOH, 10:1).

3-{[2-(2-Метоксиэтокси)этил]амино}-6-метил-4-фенилпиридин-2(1Н)-он (28). Выход

0.215 г (68 %), бежевые кристаллы, т.пл. 75-76 ᵒC. ИК-спектр


(Приложение А, Таблица А.15–А.16). Найдено, %: С 67.78; H

7.46; N 9.34. C17H22N2O3. Вычислено, %: С 67.53; H 7.33; N

9.26.

3-({2-[2-(2-Метоксиэтокси)этокси]этил}амино)-6-метил-4-фенилпиридин-2(1Н)-он

(29). Выход 0.221 г (64 %), бежевые кристаллы, т.пл.

98-100 ᵒC. ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1625 (C=O), 3334 (NH).


Найдено, %: С 65.59; H 7.48; N 8.20. C19H26N2O4. Вычислено,

%: С 65.87; H 7.56; N 8.09.

6-Метил-3-(3,6,9,12-тетраоксатридек-1-иламино)-4-фенилпиридин-2(1H)-он (30).

Выход 0.230 г (59 %), бежевые кристаллы, т.пл. 119-120 ᵒC.

ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1625 (C=O), 3335 (NH). Спектры

ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.15–А.16). Найдено,

%: С 64.74; H 7.63; N 7.32. C21H30N2O4. Вычислено, %: С 64.59;

H 7.74; N 7.17.

NH

O

NH(CH2CH2O)2Me

NH

O

NH(CH2CH2O)4Me

NH

O

NH(CH2CH2O)3Me

106

N-(6-Метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)глицин (31). К суспензии

0.298 г (1 ммоль) сложного эфира 23 в 2.0 мл воды добавляют

0.160 г (4 ммоль) гидроксида натрия и кипятят в инертной

атмосфере в течение 2 ч. Реакционную массу охлаждают и

нейтрализуют 2М раствором HCl. Выпавший осадок

отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 0.219 г (85 %), белые

кристаллы, т.пл. 194-195 ᵒC (этанол). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1632,1645 (C=O), 3155,

3332 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.15–А.16). Найдено, %: С

65.29; H 5.39; N 10.69. C14H14N2O3. Вычислено, %: С 65.11; H 5.46; N 10.85.

Этил [2-(2-метоксиэтил)этил](6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-

ил)карбамат (32). Раствор 0.656 г (2.0 ммоль) 7-

фенил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-она 24 и 0.320 г

(8.0 ммоль) гидроксида натрия в 2 мл воды и 2 мл

этанола кипятят в инертной атмосфере в течение 2 ч.

Реакционную смесь охлаждают, вносят ещё 6 мл воды, 2

М раствором соляной кислоты доводят pH до 8-9. Выпавший осадок отфильтровывают и

перекристаллизовывают из этанола. Выход 0.215 г (68 %), бежевые кристаллы, т.пл.

133-134 ᵒC. ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1639, 1706 (C=O), 3298 (NH). Спектр ЯМР 1Н

(CDCl3), δ, м. д., J/Гц: 1.18-1.29 (3Н, м, CH2CH3); 2.34 (3H, c, CH3); 3.04-3.10 (1H, м,

NCH2CH2O); 3.29 (3H, c, OCH3); 3.36-3.47 (6H, м, OCH2CH2O, OCH2CH3); 3.51-3.58 (1H,

м, NCH2CH2O); 4.14-4.21 (2H, м, NCH2CH2O); 6.06 (1H, c, H-5); 7.34-7.41 (5H, м, Ph);

13.29 (1H, уш. c, NH). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), δ, м. д.: 14.7 (CH2CH3); 18.2 (CH3); 48.7

(NHCH2CH2O); 58.9 (OCH3); 61.7 (OCH2CH3); 68.3, 70.0 (OCH2CH2O); 71.7

(NHCH2CH2O); 107.7 (C-5); 126.4 (C-3); 127.8, 128.5; (C-2,3,5,6 Ph); 128.7 (C-4 Ph); 137.0

(C-1 Ph); 143.6 (C-4); 150.2 (C-6); 156.7 (C-2); 163.2 (NHCO2) Найдено, %: С 63.91; H


1,1'-[этан-1,2-диилбис(оксиэтан-2,1-диил)]бис(5-метил-7-фенил[1,3]оксазоло[5,4-

b]пиридин-2(1H)-он) (33). Смесь 0.352 г

(1 ммоль) 1-(2-бромоэтил)[1,3]оксазоло[5,4-

b]пиридин-2(1H)-она 21, 0.279 мл (5 ммоль)

этиленгликоля, 0.120 г (3 ммоль) гидрида натрия

ON O N

O ON NOO

NH

O

NHCH2CO2H

107

(60%, суспензия в парафине) и 2 мл сухого ДМФА перемешивают при комнатной

температуре в течение 3-4 ч. Реакционную массу охлаждают, добавляют 10 мл воды,

выпавший осадок отфильтровыают и перекристаллизовывают из этанола. Выход 0.188 г

(67 %), белые кристаллы т. пл. > 250 ᵒC (этанол). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1702 (C=O).

Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м. д., J/Гц: 2.46 (6H, с, CH3); 2.55-2.67 (1H, м, OCH2CH2O);

2.69-2.82 (1H, м, OCH2CH2O); 3.15-3.44 (м, 2H, OCH2CH2O; 1H, NCH2CH2O); 3.64-3.71

(1H, м, NCH2CH2O); 4.00-4.12 (1H, м, NCH2CH2O); 4.29-4.40 (2H, м, NCH2CH2O); 4.46-

4.45 (2H, м, NCH2CH2O); 4.56-4.67 (1H, м, NCH2CH2O); 7.12-7.40 (м, 10H, Ph). Спектр

ЯМР 13C (CDCl3): 24.0 (CH3); 41.7 (NHCH2CH2O); 62.5 (NHCH2CH2O); 66.9 (OCH2CH2O);

115.5 (C-7a); 118.5 (C-6); 126.9, 128.7 (C-2,3,5,6 Ph); 128.2 (C-4 Ph); 138.1 (C-1 Ph); 146.5

(C-7); 153.4 (C-5); 153.8 (C-3a); 154.5 (C-2). Найдено, %: С 67.61; H 5.47; N 9.76.


6-Метил-8-фенил-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин (34).

Метод А. К раствору 0.270 г (1 ммоль) 3-[(2-

гидроксиэтил)амино]пиридин-2(1Н)-она 27 в 5 мл абсолютного

хлористого метилена добавляют 0.357 мл тионилхлорида (3 ммоль) и

перемешивают в течение ночи. После растворитель удаляют при

пониженном давлении, остаток растираю в воде, нейтрализуют насыщенным раствором

NaHCO3 и отфильтровывают. Продукт отчищают колоночной хроматографией (элюэнт

CHCl3:EtOAc 1:1).

Метод Б. К раствору 0.283 г (0.5 ммоль) 1,1'-[этан-1,2-диилбис(оксиэтан-2,1-

диил)]бис(5-метил-7-фенил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-она) 33 в 2 мл диоксана

добавляют 0.320 г (8 ммоль) гидроксида натрия и 2 мл воды и кипятят в инертной

атмосфере в течение 8 ч. Реакционную массу охлаждают, нейтрализуют 2 М раствором

HCl и экстрагируют хлороформом (3×5 мл), экстракт сушат над Na2SO4 и упариват при

пониженном давлении. Продукт отчищают колоночной хроматографией (элюент

EtOAc:EtOH, 1:1).

Метод В. Раствор 0.283 г (0.5 ммоль) 1,1'-[этан-1,2-диилбис(оксиэтан-2,1-диил)]бис(5-

метил-7-фенил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-она) 33 в 2 мл 80% фософорной

кислоты нагревают в инертной атмосфере при 100 °С в течение 8 ч. Реакционную массу

охлаждают, нейтрализуют насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагируют

N O

HN

108

хлороформом (3×5 мл), экстракт сушат над Na2SO4 и упариват при пониженном

давлении. Продукт отчищают колоночной хроматографией (элюент EtOAc:EtOH, 1:1).

Выход 0.153 г (68 %, Метод А), 0.120 (53 %, Метод Б), 0,073 (32 %, Метод В), белые

кристаллы, т.пл. 122 ᵒC (этанол). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 3356 (NH). Спектр ЯМР 1Н

(CDCl3), δ, м. д., J/Гц: 2.35 (3H, c, CH3); 3.30 (2H, м, H-2); 3.89 (1H, уш. c, NH); 4.40 (2H,

м, H-3); 6.57 (1H, с, H-7); 7.34-7.44 (5H, м, Ph). Спектр ЯМР 13C (CDCl3): δ, м. д.: 23.0

(CH3); 40.2 (C-2); 65.7 (C-3); 117.8 (C-7); 123.6 (C-8a); 128.1 (C-4 Ph); 128.4, 128.9 (C-

2,3,5,6 Ph); 135.4 (C-1 Ph); 136.6 (C-8); 144.9 (C-6); 150.7 (C-4a). Найдено, %: С 74.17; H

6.36; N 12.45; C14H14N2O. Вычислено, %: С 74.31; H 6.24; N 12.38.

6-Метил-3-(метиламино)-4-фенилпиридин-2(1Н)-он (35). К раствору 0.226 г (1 ммоль)

[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридина 20b и 0.483 мл (5 ммоль)

трифторусксусной кислоты в 2 мл сухого тетрагидрофурана медленно

вносят 0.190 г, (5 ммоль) борогидрид натрия и перемешивают в

течении 2 ч, затем растворитель удаляют при пониженном давлении,

остаток растирают в воде, отфильтровывают и

перекристаллизовывают из этанола. Выход 0.167 г (78 %), белые кристаллы, т.пл. 196

ᵒC (этанол). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1618 (C=O), 3338 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С

(Приложение А, Таблица А.15–А.16). Найдено, %: С 72.69; H 5.63; N 13.18. C13H14N2O.

Вычислено, %: С 72.87; H 5.59; N 13.07.

N-(2-Оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил) мочевины (36-39). Общая методика.

Раствор 0.226 г (1 ммоль) 5-метил-7-фенил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-она

20b и амина (1,5 ммоль) в 3 мл сухого диоксана кипятят 1-6 ч, затем растворитель

удаляют при пониженном давлении, оставшуюся массу растирают в диэтиловом эфире,

отфильтровывают и перекристаллизовывают из этилацетата.

N-(2-Гидроксиэтил)-N'-(6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)

мочевина (36). Получают по общей методике в течение 1 ч.

Выход 0.215 г (75 %), белый порошок, т. пл. >250 оС

(этилацетат). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1626, 1676 (С=O), 3280,

3330 (NH), 3403 (OH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А,


NH

O

NHMe

NH

HN

HN

OO

OH

109


N,N-Бис(2-гидроксиэтил)-N'-(6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)

мочевина (37). Получают по общей методике в течение 1 ч.

Выход 0.212 г (64 %), белый порошок, т. пл. >250 оС

(этилацетат). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1649, 1666 (С=O), 3439

(уш, NH, OH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица


Вычислено, %: С 61.62; H 6.39; N 12.68.

N-(6-Метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)морфолин-4-арбоксамид (38).

Получают по общей методике в течение 1 ч. Выход 0.238 г (76 %),

белый порошок, т. пл. >250 оС (этилацетат). ИК-спектр (KBr), ν,

см–1: 1630, 1642(С=O), 3224, 3292 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С



N-(6-Метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)-N'-фенил мочевина (39).

Получают по общей методике в течение 6 ч. Выход 0.099 г (31

%), белый порошок, т. пл. >250 оС (этилацетат). ИК-спектр (KBr),

ν, см–1: 1662, 1667(С=O), 3293, 3546 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С



N-(2-Оксо-4-фенил-1,2-дигидропридин-3-ил) амиды (40-42). Общая методика.

К раствору 0.200 г (1 ммоль) 3-амино-6-метил-4-фенилпиридин-2(1Н)-она 5b и

0.161 мл (2 ммоль) пиридина в 4 мл абсолютного хлористого метилена прикапывают

раствор хлорангидрид (2 ммоль) в 1 мл абсолютного хлороформа при охлаждении.

Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Растворитель

удаляют при пониженном давлении, остаток растирают в воде, фильтруют и

перекристаллизовывают из этанола или смеси растворителей этанол – вода.

NH

HN

HN

OO

NH

HN N

OO

O

NH

HN N

OO

OH

OH

110

N-(6-Метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)ацетамид (40). Выход: 0,160 г

(66%), бледно-желтые кристаллы, т. пл. 159 °С. ИК-спектр, ν, см–1:

1631, 1696 (С=O), 3479 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А,

Таблица А.17–А.18). Найдено, %: С 69.29; Н 5.94; N 11.38. C14H14N2O2.

Вычислено, %: С 69.41; Н 5.82; N 11.56.

N-(6-Метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)-2-хлорацетамид (41). Выход:

0,190 г (69%), бледно-желтые кристаллы, т. пл. 204-205 °С. ИК-

спектр, ν, см–1: 1633, 1675 (С=O), 3270 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С

(Приложение А, Таблица А.17–А.18). Найдено, %: С 60.95; Н 4.84; N

10.31. C14H13N2O2. Вычислено, %: С 60.77; Н 4.74; N 10.12.

N-(6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензамид (42). Выход 0.246 г

(81 %), белые кристаллы, т. пл. >250 оС (этанол). ИК-спектр (KBr),

ν, см–1: 1643 (С=O), 3319 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение

А, Таблица А.17–А.18). Найдено, %: С 74.76; H 5.12; N 9.42.


6-Метил-8-фенил-1H-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-2(3H)-он (43). К раствору 0.200 г

(1 ммоль) 3-амино-6-метил-4-фенилпиридин-2(1Н)-она 5b в 3 мл

ДМФА добавляют 0.276 г (2.0 моль) K2CO3 и при охлаждении

прикапывают хлорангидрид монохлоруксусной кислоты 0.141 мл (2.0

ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 100 °С 15

ч, охлаждают и выливают в 20 мл воды. Водный слой экстрагируют хлороформом (3×5

мл), органический слой сушат над Na2SO4, растворитель отгоняют при пониженном

давлении, остаток растирают гексаном и перекристаллизовывают из смеси

растворителей i-PrOH–гексан, 1:1. Выход 0.131 г (55 %), былые кристаллы, т. пл. 180-

181 оС (изо-пропанол). ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1642, 1693 (С=O), 3466 (NH). Спектр

ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м. д., J/Гц: 2.47 (3Н, с, СН3); 4.80 (2Н, с, CH2); 6.79 (1Н, с, 7-Н);

7.35–7.55 (5Н, м, Ph), 7.62 (1Н, уш. с, NH). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), δ, м. д.: 23.5

(CH3); 67.3 (C-3); 115.2 (C-7); 118.9 (C-8a); 128.3, 129.6 (C-2,3,5,6 Ph); 129.4 (С-4 Ph);

134.1 (С-1 Ph); 137.7 (С-8); 150.4 (C-6); 151.2 (C-4a); 163.7 (C-2). Найдено, %: С 70.23; H


NH

HN

OO

NH

HN

OO

NH

HN

OO

Cl

N

HN

O

O

111

6-Метил-4-фенил-3-[(арилметилиден)амино]пиридин-2(1H)-оны (50-57). Общая

методика.

Смесь 0.200 г (1 ммоль) 3-амино-4-фенилпиридин-2(1H)-она 5b, ароматического

альдегида (1.5 ммоль) и несколько капель муравьиной кислоты в 10 мл изо-пропанола

кипятят в течение 1-3 ч. После охлаждения выпавшие кристаллы отфильтровывают и

промывают холодным изо-пропанолом, а затем гексаном.

3-(Бензилиденамино)-6-метил-4-фенилпиридин-2(1H)-он (50). Выход: 0.236 г (82%),

жёлтые кристаллы, т.пл.214-215°С (изо-пропанол). ИК-спектр (KBr),

ν, см-1: 1621 (C=O), 1657 (C=N). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение

А, Таблица А.19–А.20). Найдено, %: C, 79.42; H, 5.87; N, 9.91.

C19H16N2O. Вычислено, %: C, 79.14; H, 5.79; N, 9.72.

3-(2-Гидроксибензилиденамино)-6-метил-4-фенилпиридин-2(1Н)-он (51). Выход

0.289 г (95 %), жёлтые кристаллы, т.пл. 251-252 °С (изо-пропанол).

ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1610 (C=N), 1626 (C=O), 3454 (OH); Спектры

ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.19–А.20). Найдено, %: C,

75.21; H, 5.46; N, 9.27. C19H16N2O2. Вычислено, %: C, 74.98; H, 5.30; N,

9.20.

3-(4-Метоксибензилиденамино)-6-метил-4-фенилпиридин-2(1Н)-он (52). Выход 0.250

г (79 %), жёлтые кристаллы с т.пл. 217-219°С (2-пропанол-

хлороформ). ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 1572 (C=N); 1625 (C=O);


Найдено, %: C, 75.72; H, 5.86; N, 8.61. C20H18N2O2. Вычислено,

%: C, 75.45; H, 5.70; N, 8.80.

6-Метил-4-фенил-3-(пиридин-2-илметиленамино)-пиридин-2(1Н)-он (53). Выход

0.286 мг (79%), зелёные кристаллы, т. пл. 218°С (изо-пропанол). ИК-

спектр (KBr), ν, см–1: 1626 (C=O), 1644 (C=N), 3127 (NH). Спектры

ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.19–А.20). Найдено, %: C,

74.99; H, 5.16; N, 14.66. C18H15N3O. Вычислено, %: C, 74.72; H, 5.23;

N, 14.52.

NH

N

O

NH

N

O

OH

NH

N

O

OMe

NH

N

O

N

112

6-Метил-4-фенил-3-(пиридин-4-илметиленамино)-пиридин-2(1Н)-он (54). Выход

0.286 мг (79%), жёлтые кристаллы, т. пл.= 268-271°С (изо-пропанол).

ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1619 (C=O), 1633(C=N); Спектры ЯМР 1H,

13С (Приложение А, Таблица А.19–А.20).Найдено, %: C, 74.48; H,

5.35; N, 14.67. C18H15N3O. Вычислено, %: C, 74.72; H, 5.23; N, 14.52.

6-Метил-3-(3-нитробензилиденамино)-4-фенилпиридин-2 (1Н)-он (55). Выход 0.260 г

(78 %), жёлтые кристаллы т. пл. 290-291°С. ИК-спектр (KBr), ν,

см–1: 1624 (C=O), 1655 (C=N). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение

А, Таблица А.19–А.20). Найдено, %: C, 68.69; H, 4.63; N, 12.77.

C19H15N3O3. Вычислено, %: C, 68.46; H, 4.54; N, 12.61.

6-Метил-3-(4-нитробензилиденамино)-4-фенилпиридин-2(1Н)-он (56). Выход 0.300 г

(90%), оранжевые кристаллы, т. пл 309-310°С (изо-пропанол).

ИК-спектр (KBr), ν, см–1: 1620 (C=O), 1651 (C=N); Найдено, %:

C, 68.63; H, 4.61; N, 12.77. C19H15N3O3. Вычислено, %: C, 68.46;

H, 4.54; N, 12.61.

6-Метил-4-фенил-3-(тиофен-2-илметиленамино)пиридин-2(1Н)-он (57). Выход 0.268

г (91%), жёлтые кристаллы, т. пл. 195-197 °С (бензол). ИК-спектр

(KBr), ν, см-1: 1624 (C=O), 1654 (C=N); Спектры ЯМР 1H, 13С

(Приложение А, Таблица А.19–А.20). Найдено, %: C, 69.52; H, 4.65;

N, 9.68. C17H14N2OS. Вычислено, %: C, 69.36; H, 4.79; N, 9.52.

6-Арилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны (60-67b), 6-арил-8,9-диметокси-

бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны (60-67d) и 2-Метилбензо[c][1,7]нафтиридин-

4(3H)-он (70). Общая методика.

Метод А. Раствор 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-она 5b,d (1 ммоль) и

ароматического альдегида (1.5 ммоль) в 1 мл 80 % трифторуксусной кислоты кипитят в

течение 10 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в 5 г колотого льда и

нейтрализуют 1М раствором NaOH. Выпавший осадок отфильтровывают и

пееркристаллизовыывают из смеси растворителей изо-пропанол – диоксан.

NH

N

O

N

NH

N

O

NO2

NH

N

O

NO2

NH

N

O

S

113

Метод Б. 3-Амино-4-арилпиридин-2(1Н)-она 5b,d (1 ммоль) и ароматический

альдегид (1.5 ммоль) растворяют в полифосфорной кислоте, приготовленной из 0.5 мл

80% фософрной кислоты и 0.5 г пентаксида фософра. Раствор перемешивают при 120-

130 °C в течение 4-11 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в колотый лёд

и нейтрализуют 1М раствором NaOH. Выпавший осадок отфильтровывают и

пееркристаллизовыывают из смеси растворителей изо-пропанол – диоксан.

Метод B. Раствор 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-она 5b,d (1 ммоль) и

ароматического альдегида (1.5 ммоль) в 1 мл 80% фософрной кислоты перемешивают

при 120-130 °C в течение 10-12 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в 5 г

колотого льда и нейтрализуют 1М раствором NaOH. Выпавший осадок

отфильтровывают и пееркристаллизовыывают из смеси растворителей изо-пропанол –

диоксан.

Метод Г. 0.288 г (1 ммоль) 3-(бензилиденамино)-6-метил-4-фенилпиридин-2(1H)-

он 50 растворяют в полифосфорной кислоте, приготовленной из 0.5 мл 80% фософрной

кислоты и 0.5 г пентаксида фософра. Раствор перемешивают при 120-130 °C в течение 4-

11 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в колотый лёд и нейтрализуют

1М раствором NaOH. Выпавший осадок отфильтровывают и пееркристаллизовыывают

из смеси растворителей изо-пропанол – диоксан.

Метод Д. Аналогичен методу Б, в качестве субстрата используется 0.214 г (1

ммоль) 6-метил-3-(метиламино)-4-фенилпиридин-2(1Н)-она 35.

2-Метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-он (60b). Выход 0.200 г (70 %, метод

Б), 0.143 г (метод В), 0.238 г (82%, Метод Г), 0.114 (39%, Метод Д),

бледно-жёлтый порошок т. пл. > 250 oC. ИК-спектр, ν, см–1: 1650

(C=O), 3406 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица

А.21–А.22). Найдено, %: С 79.48; H 4.79; N 9.97. C19H14N2O.

Вычислено, %: С 79.70; H 4.93; N 9.78.

NH

N

O

114

6-(4-Метоксифенил)-2-метилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-он (61b). Выход 0.101 г

(32%, метод Б), 0.161 г (51 %, метод B), бледно-жёлтый порошок

т. пл. > 250 oC. ИК-спектр, ν, см–1: 1668 (C=O), 3409 (NH).


Найдено, %: С 75.65; H 5.33; N 8.98. C20H16N2O2. Вычислено, %:

С 75.93; H 5.10; N 8.86.

2-Метил-6-(пиридин-2-ил)бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-он (62b). Выход 0.184 г (64

%, метод Б), 0.103 г (36 %, метод В), жёлтый порошок т. пл. > 250 oC.

ИК-спектр, ν, см–1: 1645(C=O), 3406 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С



2-Метил-6-(пиридин-4-ил)бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-он (63b). Выход 0.172 г

(60 %, метод Б), 0.114 г (40 %, метод В), жёлтый порошок т. пл. > 250

oC. ИК-спектр, ν, см–1: 1655(C=O), 3404 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С



2-Метил-6-(4-фторфенил)бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-он (64b). Выход 0.206 г

(68%, метод Б); 0.173 г (57 %, метод B), бледно-жёлтый порошок т.

пл. > 250 oC. ИК-спектр, ν, см–1: 1673 (C=O), 3411 (NH). Спектры


75.31; H 4.16; N 9.44. C19H13FN2O. Вычислено, %: С 74.99; H 4.31;

N 9.21.

6-(4-Диметиламинофенил)-2-метил-бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-он (65b). Выход

0.217 г (66%, метод Б); 0.178 г (54 %, метод B), бледно-зелёный

порошок т. пл. > 250 oC. ИК-спектр, ν, см–1: 1610 (C=O), 3428


Найдено, %: С 76.32; H 5.64; N 12.48. C21H19N3O. Вычислено, %:

С 76.57; H 5.81; N 12.76.

NH

N

O

OMe

NH

N

O

N

NH

N

O

N

NH

N

O

F

NH

N

O

N

115

6-(2-гидроксифенил)-2-метил-бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-он (66b). Получают по

общим методикам при 110 °С. Выход 0.120 г (40%, метод Б); 0.160 г

(53 %, метод B), бледно-жёлтый порошок т. пл. > 250 oC. ИК-спектр,

ν, см–1: 1649 (C=O), 3486 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А,

Таблица А.21–А.22). Найдено, %: С 75.67; H 4.88; N 9.42. C19H14N2O2.

Вычислено, %: С 75.48; H 4.67; N 9.27.

2-Метил-6-(тиофен-2-ил)бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-он (67b). ). Получают по

общим методикам при 110 °С. Выход 0.131 г (45%, метод Б); 0.131

г (45 %, метод B), бледно-жёлтый порошок т. пл. > 250 oC. ИК-спектр,

ν, см–1: 1639 (C=O), 3453 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А,

Таблица А.21–А.22). Найдено, %: С 69.84; H 4.14; N 9.58. C17H12N2OS.

Вычислено, %: С 70.15; H 4.37; N 9.58.

2-Метил-8,9-диметокси-6-фенилбензо[с][1,7]-нафтридин-4(3H)-он (62d). Выход

0.163 г (47%, метод А), 0.204 (59 %, метод Б), 0.207 (60 %, метод

В), бледно-жёлтый порошок, т. пл. > 250 oC. ИК-спектр, ν, см–1:

1640 (C=O); 3392 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А,



2-Метил-8,9-диметокси-6-(4-метоксифенил)бензо[с][1,7]-нафтридин-4(3H)-он (61d).

Выход 0.181 (48 %, метод В), бледно-жёлтый порошок, т. пл.

> 250 oC. ИК-спектр, ν, см–1: 1656 (C=O); 3409 (NH).

Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.23–

А.24).Найдено, %: С 70.20; H 5.36; N 7.44. C22H18N2O4.

Вычислено, %: С 70.09; H 5.12; N 7.61.

NH

N

O

OH

NH

N

O

S

NH

N

O

OMe

MeO

NH

N

O

OMe

MeO OMe

116

2-Метил-8,9-диметокси-6-(пиридин-2-ил)бензо[с][1,7]-нафтридин-4(3H)-он (62d).

Выход 0.139 (40 %, метод В), жёлтый порошок, т. пл. > 250 oC.

ИК-спектр, ν, см–1: 1640 (C=O); 3415 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С



2-Метил-8,9-диметокси-6-(пиридин-4-ил)бензо[с][1,7]-нафтридин-4(3H)-он (63d).

Выход 0.115 (33 %, метод В), жёлтый порошок, т. пл. > 250 oC.

ИК-спектр, ν, см–1: 1641 (C=O); 3484 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С


4.70; N 12.35. C20H17N3O3. Вычислено, %: С 69.15; H 4.93; N

12.10.

2-Метил-8,9-диметокси-6-(4-фторфенил)бензо[с][1,7]-нафтридин-4(3H)-он (64d).

Выход 0.168 (46 %, метод В), бледно-жёлтый порошок, т. пл. >

250 oC. ИК-спектр, ν, см–1: 1640 (C=O); 3392 (NH). ЯМР 1Н,

Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.23–

А.24).Найдено, %: С 69.48; H 4.46; N 7.48. C21H17FN2O3.

Вычислено, %: С 69.22; H 4.70; N 7.69.

6-[4-(Диметиламино)фенил]-2-метил-8,9-диметоксибензо[с][1,7]-нафтридин-4(3H)-

он (65d). Выход 0.323 (83 %, метод В), зелёный порошок, т.

пл. > 250 oC. ИК-спектр, ν, см–1: 1665 (C=O); 3402 (NH).


Найдено, %: С 70.59; H 5.78; N 10.79. C23H23N3O3.

Вычислено, %: С 70.93; H 5.95; N 10.79.

NH

N

N

O

OMe

MeO

NH

N

N

O

OMe

MeO

NH

N

O

OMe

MeO F

NH

N

O

OMe

MeO NMe2

117

6-(2-Гидроксифенил)-2-метил-8,9-диметоксибензо[с][1,7]-нафтридин-4(3H)-он (66d).

Получают по общим методикам при 110 °С. Выход 0.145 (40 %,

метод В), бледножёлтый порошок, т. пл. > 250 oC. ИК-спектр, ν,

см–1: 1650 (C=O); 3163 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение

А, Таблица А.23–А.24).Найдено, %: С 69.84; H 5.12; N 7.69.


2-Метил-8,9-диметокси-6-(тиофен-2-ил)бензо[с][1,7]-нафтридин-4(3H)-он (67d).

Получают по общим методикам при 110 °С. Выход 0.187 (53 %,

метод В), бледно-жёлтый порошок, т. пл. > 250 oC. ИК-спектр, ν,

см–1: 1640 (C=O); 3052 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение

А, Таблица А.23–А.24). Найдено, %: С 64.98; H 4.81, N 7.73.

C19H16N2O3S. Вычислено, %: С 64.76; H 4.58; N 7.95.

2-Метилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-он 70. Выход 0.059 г (28 %, Метод Б при

использовании тиофен-2-карбальдегида), и 0.068 г (32 %, Метод Б при

использовании салицилового альдегида), белый порошок т. пл. 220-225

oC (этилацетат-уксусная кислота). ИК-спектр, ν, см–1: 1642(C=O), 3168


Найдено, %: С 74.09; H 4.91; N 13.07. C13H10N2O. Вычислено, %: С 74.27;

H 4.72; N 13.33.

5-Метил-2,7-дифенил-оксазоло[5,4-b]пиридин (72). Раствор 0.304 г (1 ммоль) N-(6-

метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)бензамида 42 в

2 мл оксихлорида фосфора кипитят в течении 4-5 ч. Рекционную

смесь охлаждают, выливают в 10 г колотого льда, нейтрализуют

насыщенным раствором NaHCO3 и экстаригируют бензолом (3 ×

10 мл). Органический слой сушат над Na2SO4, растворитель упаривают при

пониженном давлении, остаток перекристаллизовывают из гексана. Выход: 0.230 г

(89 %), белые кристаллы. т. пл. 114-115 oC. ИК-спектр, ν, см–1: 1613 (C=N). Спектр

ЯМР 1Н, (CDCl3), δ, м.д.: 2.65 (3H, c, СН3); 7.48 - 7.59 (5H, м, 7-Ph); 7.60 (1H, с, H-6);

8.25-8.29 (5H, м, 2-Ph). Спектр ЯМР 13С (CDCl3) δ, м.д.: 24.0 (CH3); 119.2 (C-6); 127.9

(C-7a); 128.5, 129.8, 129.8 (С-2,3,5,6 7-Ph); 129.9 (C-4 7-Ph); 130.0, 130.2, 130.2 (C-

2,3,5,6 2-Ph); 130.6 (C-4 2-Ph); 133.1 (C-1 7-Ph); 135.9 (C-1 2-Ph); 141.1 (C-7); 155.8 (C-

NH

N

O

OMe

MeO

OH

NH

N

O

OMe

MeO

S

N O

N

NH

N

O

118

5); 161.4 (C-3a); 162.7 (C-2). Найдено, %: С 74.43; H 5.46; N 9.89. C19H14N2O.

Вычислено, %: С 74.14; H 5.59; N 9.72.

5-Метил-7-фенил-оксазоло[5,4-b]пиридины (73 и 74). Общая методика.

К раствору 0.200 г (1 ммоль) 3-амино-6-метил-4-фенилпиридин-2(1Н)-она 5b в 5

мл толуола прибавляют ортоэфир (12 ммоль), пиридиниевую соль 0.005 г (20 мкмоль)

пара-толуолсульфокислоты и кипятят в течение 1.5 ч. Реакционную смесь охлаждают,

добавляют 10 мл этилацетата и промывают водой (50 мл), органический слой сушат над

Na2SO4. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток очищают

колоночной хроматографией (элюент CHCl3:EtOAc 4:1).

2,5-Диметил-7-фенил-оксазоло[5,4-b]пиридин (73). Выход 0.188г (84%), бледно-

желтые кристаллы т. пл. 84 оС. ИК-спектр, ν, см–1: 1619 (C=N). Спектр

ЯМР 1Н, (CDCl3), δ, м. д., J/Гц: 2.63 (3H, с, CH3); 2.64 (3H, с, CH3); 7.29

(1H, с, H-6); 7.41 (1H, т, 3J=7.3, H-4 Ph); 7.49 (2H, д.д., 3J=7.5, 3J=7.3,

H-3,5 Ph); 7.99-8.20 (2H, м, H-2,6 Ph). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.:

14.8 (CH3); 24.1 (CH3); 118.0 (C-6); 128.2 (C-7a); 128.6, 128.8 (C-2,3,5,6 Ph); 129.2 (С-4

Ph); 134.9 (С-1 Ph); 140.2 (C-7); 153.7 (C-5); 160.5 (C-2); 163.1 (C-3a). Найдено, %: С

75.73; H 5.42; N 12.60. C14H12N2O. Вычислено, %: С 74.98; H 5.39; N 12.49.

5-Метил-7-фенил-оксазоло[5,4-b]пиридин (74). Выход: 0.153 г (73%), бледно-

желтые кристаллы, т. пл. 69 оС. ИК-спектр, ν, см–1: 1614 (C=N). Спектр

ЯМР 1Н, (CDCl3), δ, м. д., J/Гц: 2.68 (3H, c, CH3); 7.38 (1H, c, H-6); 7.44

(1H, т., 3J=7.3, Ph-4); 7.50 (2H, д.д., 3J=7.3, 3J=7.3, Ph-3,5); 8.03 (2H, д,

3J=7.3, Ph-2,6); 8.14 (1H, c, H-2). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 24.3

(CH3); 118.5 (C-6); 126.7 (C-7a); 128.8, 128.9 (C-2,3,5,6 Ph); 129.6 (С-4 Ph); 134.5 (С-1

Ph); 141.7 (C-7); 151.7 (C-5); 155.6 (C-2); 159.7 (C-3a). Найдено, %: С 74.53; H 5.00; N


N-(6-Метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)формамид (75). К 2 мл

абсолютного ДМФА медленно и при охлаждении прибавляют 0.188

мл (1.0 ммоль) оксихлорида фосфора и перемешивают в течение 40

мин. В полученный раствор вносят 0.200 г (1 ммоль) 3-амино-6-

метил-4-фенилпиридин-2(1Н)-она 5b и перемешивают 3 ч при 60 оС. NH

HN

O

O

N O

N

119

Реакционную смесь выливают в 50 мл воды, нейтрализуют насыщенным раствором

NaHCO3, фильтруют и перекристаллизовывают из этанола. Выход: 0,055 г (81%),

желтые кристаллы, т.пл. 194оС. ИК-спектр, ν, см–1: 1598 (HC=O), 1642 (С=O), 3127

(NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.17–А.18). Найдено, %: С

68.27; H 5.44;N 12.46. C13H12N2O2. Вычислено, %: С 68.41; H 5.30; N 12.27.

3,5-Дигидробензо[c][1,7]нафиридин-4,6-дион (80) и бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-

оны (60b,70,76). Общая методика.

Суспензию [1,3]оксазоло[5,4-b]пиридина 20b, 72-74 (1 ммоль) и 0.226 г (2 ммоль)

хлорида алюминия в 2 мл сухого хлорбензола нагревают в течении 0.5-2 ч. После

охлаждения реакционную смесь разбавляют 4 мл гексана, выпавший осадок

отфильтровывают, сушат и обрабатывают водным раствором аммиака для удаления

AlCl3. Продукт отчищают перекристаллизацией из смеи растворителей этилацетат –

уксусная кислота.

2-Метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-он (60b). Выход 0.237 г (83 %),

Т.пл, ИК- и ЯМР-спектры соответствуют ранее порлученному

образцу.

2-Метилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-он (70). Выход 0.145 г (69 %), Т.пл, ИК- и

ЯМР-спектры соответствуют ранее порлученному образцу.

2,6-Диметилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-он (76). Выход 0.145 г (69 %), белый

порошок т. пл. >250 oC. ИК-спектр, ν, см–1: 1640, 1666 (C=O), 3485


Найдено, %: С 74.86; H 5.26; N 12.32. C14H12N2O. Вычислено, %: С

74.98; H 5.39; N 12.49.

NH

N

O

NH

N

O

120

2-Метил-3,5-дигидробензо[c][1,7]нафтиридин-4,6-дион (80). Выход 0.144 г (64 %),

белый порошок т. пл. > 250 oC. ИК-спектр, ν, см–1: 1650, 1657 (C=O),

3201, 3305 (NH). Спектр ЯМР 1Н, (CF3CO2D), δ, м. д., J/Гц: 2.26 (3H, c,

CH3); 7.49 (1H, c, H-1); 8.00 (1H, д.д, 3J=8.0, 3J=7.3, H-8); 8.14 (1H, д.д,

3J=8.2, 3J=7.3, H-9); 8.47(1H, д, 3J=8.2, H-10); 8.71 (1H, д, 3J=8.0 H-7).

Спектр ЯМР 13С (CF3CO2D) δ, м.д.: 20.5 (CH3); 107.3 (C-1); 123.5 (C-

10); 127.1 (C-6a); 128.7 (C-8); 131.5 (C-10b); 132.8 (C-9); 135.2 (C-10a); 135.4 (C-7);

138.4 (C-4a); 143.3 (C-2); 159.2 (C-4); 166.6 (C-6). Найдено, %: С 69.21; H 4.59; N


3-Алкил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны (82-84,86) и 4-алкилокси-6-

фенилбензо[c][1,7]нафтиридины (85,86). Общая методика

К суспензии 0.286 г (1 ммоль) 2-метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3Н)-

она 60b и алкилирующего агента (1.2 ммоль) в 2,5 мл абсолютного ТГФ при

охлаждении присыпают 0.045г (1.2 ммоль) гидрида натрия (60 %, суспензия в

парафине). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5-

10 ч, раствориетль удаляют при пониженном давлении, к остатку добавляют 2 мл воды,

нейтрализуют 1 М раствором HCl. Продукты экстрагируют хлористым метиленом (3×5

мл), экстракт сушат над Na2SO4 растворитель удаляют при пониженном давлении,

продукты разделяют колоночной хроматографией (элюент CHCl3:EtOAc 4:1).

2,3-Диметил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3Н)-он (82). Получают из соединения

60b и иодистого метила. Выход 0.243 г (81%), бледно-желтые

кристаллы т. пл. 216-217 оС. ИК-спектр, ν, см–1: 1611 (Ar), 1655 (C=O).

Спектр ЯМР 1Н, (CDCl3), δ, м. д., J/Гц: 2.52 (3 H, c, CH3); 3.67 (c, 3 H,

N-CH3); 7.00 (1 H, c, Н-1); 7.45-7.47 (3 H, м, H-3,4,5 Ph); 7.64-7.71 (3 H,

м, Н-8, H-2,6 Ph); 7.80 (1 H, т, 3J=8.0, 3J=7.2, Н-9); 8.14 (1 H д, 3J=7.8,

Н-7); 8.38 (1 H, д, 3J=8.0, Н-10). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 21.5 (CH3); 31.8 (N-

CH3); 99.1 (C–1); 123.2 (C-10); 127.5 (C–6a); 128.0, 130.3, 130.3 (C-2,3,4,5,6 Ph); 128.5 (C–

8); 128.7 (C-9); 128.8 (C–10b); 128.9 (C-7); 131.6 (C-10a); 133.6 (C-1 Ph); 139.3 (C-4a);

141.9 (C-2); 159.6 (C-6); 162.4 (C-4). Найдено, %: С 80.14; H 5.29; N 9.41. C20H16N2O.

Вычислено, %: С 79.98; H 5.37; N 9.33.

NH

NH

O

O

N

N

O

121

Метил(2-метил-4-оксо6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-3(4Н)-ил)ацетат (83).

Получают из соединения 60b и метилового эфира бромуксусной

кислоты. Выход 0.233 г (65%), бледно-оранжевые кристаллы т. пл.

198-199 оС. ИК-спектр, ν, см–1: 1610 (Ar), 1662, 1739 (C=O). Спектр

ЯМР 1Н, (CDCl3), δ, м.д., J/Гц: 2.46 (3H, c, CH3) 3.74 (3H, c, OCH3);

4.96 (2H, c, CH2); 7.00 (1 H c, H-1); 7.43-7.49 (3 H, м, H-3,4,5 Ph); 7.65

(1H, дд, 3J=8.4, 4J=7.1, H-8); 7.72-7.75 (2 H, м, H-2,6 Ph); 7.76-7.80 (1H,

дд, 3J =8.3, 4J=1.0, Н–9); 8.15-8.17 (1H, д, 3J =7.6, Н–7); 8.35-8.37 (1 H, д, 3J =8.4, H–10).

Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м. д.: 21.0 (CH3); 45.8 (CH2); 52.5 (OCH3); 99.6 (С–1); 123.1

(C-10); 127.4 (C-6a; 128.0, 130.3, 130.3 (C-2,3,4,5,6 Ph); 128.5 (C–8); 129.0 (C-9); 129.1 (C-

10b); 130.3 (C-10); 131.5 (C–10a); 133.7 (C-1 Ph); 139.2 (C–4a); 141.0 (C-2); 159.6 (C-6);

162.0 (C-4); 168.6 (CO2Me). Найдено, %: С 73.56; H 5.13; N 7.67. C22H18N2O3. Вычислено,

%: С 73.73; H 5.06; N 7.82.

3-((2-Метоксиэтокси)этил)-2-метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3Н)-он (84).

Выход 0.225 г (54% при испольовании 1-хлор-2-(2-

метоксиэтокси)этана), 0,279 (67% при испольовании 1-иод-2-(2-

метоксиэтокси)этана), желтые кристаллы т. пл. 212-213 оС. ИК-

спектр, ν, см–1: 1614(Ar), 1656 (C=O). Спектр ЯМР 1Н, (CDCl3), δ, м.

д., J/Гц: 2.63 (3H, c, CH3), 3.29 (3H,c, OCH3); 3.43-3.55 (4H, м, OCH2),

3.89 (2H, т, 3J=5.3, NCH2); 4.39 (2H, т, 3J=5.3, OCH2); 6.98 (1H, c, H–1);

7.42-7.50 (3H, м, H–3,4,5 Ph); 7.63-7.68 (1H, м, H-8); 7.75 (2H, дд,

3J=7.9, 4J=1.6, H-2,6 Ph); 7.77-7.82 (1H, м, H–9); 8.18 (1H, д, 3J=7.8, H–7); 8.40 (1H, д,

3J = 8.4, H–10). Спектр ЯМР 13С, (CDCl3), δ, м.д.: 21.7 (CH3); 45.3 (NCH2); 58.9 (OCH3);

68.9, 70.6, 71.7 (OCH2); 99.1 (C–1); 123.7 (C-10); 127.4 (C-6a); 130.3, 128.0 (С-3,4,5,6 Ph);

128.5 (C-8); 128.6 (C-9); 128.9 (C–10); 129.0 (C–10b); 130.2 (C-4 Ph); 131.6 (C–10a); 133.8

(C-1 Ph); 139.4 (C-4a); 142.8 (С-2); 159.4 (C–6); 162.0 (C–4). Найдено, %: С 74.34; H 6.11;


N

N

O

O

O

N

N

O

O

OMe

122

4-(2-(2-Метоксиэтокси)этокси)-2-метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин (85). Выход

0.083 г (20% при испольовании 1-хлор-2-(2-метоксиэтокси)этана),

0.062 (15% при испольовании 1-хлор-2-(2-метоксиэтокси)этана).

Желтое масло. ИК-спектр, ν, см–1: 1609 (Ar). Спектр ЯМР 1Н,

(CDCl3), δ, м. д., J/Гц: 2.64 (3H, c, CH3); 3.36 (3H, c, OCH3); 3.57 (2H,

дд, 3J=5.6, 3J=4.0, OCH2); 3.79-3.84 (2H, дд, 3J=5.6, 3J=4.0, OCH2); 4.04

(2H, т, 3J=5.3, OCH2); 4.80 (2H, т, 3J=5.3, OCH2); 7.48-7.55 (3H, м,

H-3,4,5 Ph); 7.65-7.69 (1H, м, H–8); 7.71-7.77 (3H, м, H-2,6 Ph, H–1);

7.81-7.86 (1H, м, H-9); 8.15 (1H, д, 3J=8.2, H–7); 8.58 (1H, д, 3J=8.2, H–10). Спектр ЯМР

13С, (CDCl3), δ, м.д.: 24.6 (CH3); 59.0 (OCH3); 65.7, 69.3, 70.6, 72.0 (OCH2), 107.4 (C–1);

123.0 (C–10); 126.7 (C-6a); 127.4 (C-1 Ph), 128.2, 130.2 (C-2,3,5,6 Ph); 128.6 (C–8), 128.7

(C-9); 128.8 (C-7); 130.5 (C-4 Ph); 130.7 (C–10b), 131.6 (C-10a), 139.4 (C-4a), 151.3 (C-2),

159.8 (C-6), 151.9 (C-4). Найдено, %: С 74.03; H 6.31; N 7.36. C24H24N2O3. Вычислено, %:

С 74.21; H 6.23; N 7.21.

2-Метил-3-(2-морфолино-2-оксоэтил)-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3Н)-он

(96). Выход 0.238 г (58%, при использовании

4-(хлорацетил)морфолина)), 0.197 г (48%, при использовании

4-(иодацетил)морфолина)), белые кристаллы. т. пл. > 250оС. ИК-

спектр, ν, см–1: 1613(Ar), 1652 (C=O). Спектр ЯМР 1Н, (CDCl3), δ, м.

д., J/Гц: 2.56 (3H, c, CH3); 3.62-3.82 (8H, м, N(CH2CH2)2O); 4.99 (2H, c,

CH2); 7.05 (1H, c, H-1); 7.43-7.50 (3H, м, H-3,4,5 Ph); 7.65-7.69 (м, 1H,

H-8); 7.72 (2H, дд, 3J=7.8, 4J=1.8, H-2,6 Ph); 7.78-7.83 (1H, м, H-9);

8.16(1H, д, 3J=8.2, H–7); 8.40 (1H, д, 3J=8.2, H-10). Спектр ЯМР 13С, (CDCl3), δ, м.д.: 21.3

(CH3); 42.6, 44.8 (N(CH2CH2)2O); 46.1 (NCH2C=O); 66.6, 66.7 (N(CH2CH2)2O); 99.6 (C-1);

123.2 (C-10); 127.5 (C-6a); 128.0, 130.3, 130.3 (C–2,3,4,5,6 Ph); 128.5 (C-8); 128.6 (C-9);

129.0 (C-7); 129.4,129.4 (C-10a,10b); 131.6 (C-1 Ph); 139.3 (C-4a); 142.0 (C-2); 159.6 (C-6);

162.2 (C-4); 165.8 (C=O). Найдено, %: С 72.86; H 5.52; N 10.33. C25H23N3O3. Вычислено,

%: С 72.62; H 5.61; N 10.16.

N

N

O

N

O

O

N

N

O

O

O

123

2-((2-Метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4-ил)окси)-1-морфолиноэтан-1-он

(87). Выход 0.127 г (31%, при использовании 4-

(хлорацетил)морфолина), 0.070 г (17%, при использовании 4-

(иодацетил)морфолина), белые кристаллы т. пл. 156-157 оС. ИК-

спектр, ν, см–1: 1644 (C=O). Спектр ЯМР 1Н, (CDCl3), δ, м. д., J/Гц:

2.63 (3H, c, CH3); 3.64-3.74(8H, м, N(CH2CH2)2O); 5.27 (2H, c, CH2);

7.48-7.54 (3H, м, H-3,4,5 Ph); 7.66-7.74 (3H, м, H-8, H-2,6 Ph), 7.79

(1H, c, H–1), 7.84(1H, т, 3J=7.2, H-9), 8.10-8.17 (1H, д, 3J=8.0, H–7),

8.54-8.60 (1H, д, 3J=8.2, H–10). Спектр ЯМР 13С, (CDCl3), δ, м.д.: 24.5 (CH3); 40.5, 42.4

(N(CH2CH2)2O); 64.1 (NCH2C=O); 66.8 (N(CH2CH2)2O); 108.2 (C–1); 123.0 (C–10); 126.8

(C-6a); 127.2 (C-1 Ph); 128.2, 130.0 (C-2,3,5,6 Ph); 128.7 (C–7); 128.8 (C-8); 128.9 (C-9);

130.6 (C-4 Ph); 131.0 (C–10b), 131.5 (C-10a), 139.5 (C-4a), 150.9 (C-2), 158.8 (C-6), 160.3

(C-4), 167.0 (C=O). Найдено, %: С 72.81, H 5.83, N 9.96. C25H23N3O3. Вычислено, %: С

72.62; H 5.61; N 10.16.

1-Бром-2-метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-он (88). К растовру 0.286 г (1

ммоль) 2-метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-она 60b в 2

мл уксусной кислоты добавляют 0.130 г (1.1 ммоль)

N-бромсукцинимида и перемешивают при комнатной температуре в

течение 2 ч. После чего в реакционную смесь добавляют 4 мл воды,

осадок отфильтровывают и перикристаллизовывают из смеси

растворителей этилацетат - уксусная кислота. Выход (0.332 г, 91 %), желтый порошок, т.

разл. 236-237 oС. ИК-спектр, ν, см–1: 1659 (C=O), 3302 (NH). Спектр ЯМР 1Н,

(CF3CO2D), δ, м. д., J/Гц: 3.19 (3H, с, CH3); 8.06-8.23 (5H, м, Ph); 8.54 (1H, д.д., 3J=8.2,

3J=6.9, H-8), 8.57 (1H, д.д., 3J=8.8, 3J=6.9, H-9), 8.90 (1H, д, 3J=8.2, H-7); 10.80 (1H, д,

3J=8.8, H-10). Спектр ЯМР 13С (CF3CO2D) δ, м.д.: 24.7 (CH3); 100.3 (C-1); 125.8 (C-6a);

130.8 (C-1 Ph); 131.4 (C-4 Ph); 131.5 (C-4a); 132.7, 132.7 (C-2,3,5,6 Ph); 136.3 (C-10b);

136.5 (C-8); 136.6 (C-9); 136.8 (C-7); 131.2 (C-10a); 140.5 (C-10); 148.9 (C-2); 160.0 (C-6);

162.9 (C-4). Найдено, %: С 62.71; H 3.73; N 7.49. C19H13BrN2O. Вычислено, %: С 62.48; H

3.59; N 7.67.

4-Хлор-2-метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин (89) и 1,4-дихлор-2-метил-6-

фенилбензо[c][1,7]нафтиридин (90).

N

N

O

O

N

O

NH

N

O

Br

124

Метод А: 0.150 г ( 0.5 ммоль) 2-метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3Н)-она

60b нагревают в течение 1 ч в 1 мл оксихлорида фосфора. Избыток POCl3 удаляют при

пониженном давлении, остаток растирают в 5 мл воды, нейтрализуют водным

растовром NaHCO3, осадок отфильтровывают. Продукт очищают колоночной

хроматографией (элюент – хлороформ).

Метод Б: Смесь 0.075 мл (5.5 ммоль) триэтиламина и 0.150 г (0.5 ммоль) 2-

метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3Н)-она 60b нагревают 2.5 ч в 1 мл

оксихлорида фосфора. Избыток POCl3удаляют при пониженном давлении, остаток

растирают в 5 мл воды, нейтрализуют водным растовом NaHCO3, осадок

отфильтровывают. Продукт очищают колоночной хроматографией (элюент –

хлороформ).

4-Хлор-2-метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин (89). Выход: 0.098 г (58%, метод А),

0.110 г (68%, метод Б), белые кристаллы т. пл. 184-185 оС. ИК-спектр,

ν, см-1: 782 (С-Сl), 1602 (Ar). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А,

Таблица А.25–А.26). Найдено, %: С 74.66; H 4.41; N 9.27. C19H13ClN2.

Вычислено, %: С 74.88; H 4.30; N 9.19.

1,4-Дихлор-2-метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин (90). Выход 0.010 г (6%, метод

А), 0.012 г (7% метод Б), белые кристаллы. т. пл. 207-208оС. ИК-

спектр, ν, см –1: 668, 693 (С-Сl), 1661 (Ar). Спектр ЯМР 1Н, (CDCl3),

δ, м. д., J/Гц: 2.86 (3H, c, СН3); 7.54-7.59 (3H, м, H-3,4,5 Ph); 7.75-

7.83 (3H, м, H-8, H-2,6 Ph); 7.87-7.94 (1H, м, H-9); 8.26 (1H, д, 3J=7.8,

H-7); 9.88 (1H, д, 3J=8.5, H–10). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, (м.д.): 24.0 (СН3); 124.7 (C-

6a); 127.1 (C–10); 127.5 (C-8); 128.2 (C-9); 128.5 130.2 (C-2,3,5,6); 129.2 (C-7); 129.5 (C-1);

129.8 (Ph–4); 130.6 (C–10b); 131.4 (C-10a); 135.6 (C-1 Ph); 138.5 (C-4a); 150.7 (C–2); 152.4

(C–4); 162.6 (C-6). Найдено, %: С 67.56; H 3.70; N 8.42. C19H12Cl2N2. Вычислено, %: С

67.27; H 3.57; N 8.26.

N

N

Cl

N

N

Cl

Cl

125

N-Алкил-2-метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтриридин-4-амины (91-94). Общая

методика.

В атмосфере азота в течение 2 ч при 120 оС нагревают 0.152 г (0.5 ммоль) 2-

метил-6-фенил-4-хлорбензо[c][1,7]нафтиридин 89 в 1,5 мл амина. Избыток амина

отгоняют при пониженном давлении, остаток растирают в воде, отфильтровывают и

отчищают колоночной хроматографией (элюент CHCl3:EtOAc 4:1).

2-((2-Метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтриридин-4-ил)амино)этан-1-ол (91). Выход

0.224 г (68 %), жёлтые кристаллы, т. пл. 110-111 oC. ИК-спектр

(KBr), ν, см-1: 1555, 1596 (Ar), 3280 (OH), 3402 (NH). Спектры ЯМР

1H, 13С (Приложение А, Таблица А.25–А.26). Найдено, %: С 76.73,

H 5.99, N 12.58. C21H19N3O. Вычислено, %: С 76.57, H 5.81, N 12.76.

2,2'-[(2-Метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4-ил)имино]диэтанол (92). Выход

0.187 г (70 %), жёлтые кристаллы, т. пл. 169-170 oC. ИК-спектр

(KBr), ν, см-1: 1547, 1595 (Ar), 3296 (OH), 3402 (NH). Спектры ЯМР

1H, 13С (Приложение А, Таблица А.25–А.26). Найдено, %: С 74.75;

H 6.09; N 11.40. C23H23N3O2. Вычислено, %: С 73.97; H 6.21;

N 11.25.

2-Метил-N,6-дифенилбензо[c][1,7]нафтриридин-4-амин (93). Выход 0.133 г (76 %),

жёлтые кристаллы, т. пл. 202-203 oC. ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 1528,

1605 (Ar), 3356 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица

А.25–А.26). Найдено, %: С 83.31; H 5.17; N 11.52. C25H19N3.

Вычислено, %: С 83.08; H 5.30; N 11.63.

N-бензил-2-метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтриридин-4-амин (94). Выход 0.133 г (73

%), жёлтые кристаллы, т. пл. 130-131 oC. ИК-спектр (KBr), ν, см-1:

1525, 1587 (Ar), 3419 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А,

Таблица А.25–А.26). Найдено, %: С 83.51; H 5.48; N 11.01. C26H21N3.

Вычислено, %: С 83.17; H 5.64; N 11.19.

N

N

NH

OH

N

N

NOH

OH

N

N

NH

N

N

NH

126

4-Изотиоциано-2-метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин (95). Раствор 0.160 г

(0.5 ммоль) 4-хлор-2-метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридина 89 и

0.060 г (0.75 ммоль) изотиоцианата натрия в 1,5 мл абсолютной

уксусной кислоты кипятят 2 ч, реакционную смесь выливают в воду,

выпавший осадок фильтруют, промывают холодной водой и

перекристаллизовывают из этанола. Выход 0.103 г (63%), желтые кристаллы, т. пл. 246-

247 оС (этанол). ИК-спектр, ν, см–1: 960, 2050 (N=C=S), 1517, 1605 (С=N). Спектры ЯМР

1H, 13С (Приложение А, Таблица А.25–А.26). Найдено, %: С 73.66; H 4.11; N 12.56.

C20H13N3S. Вычислено, %: С 73.37; H 4.00; N 12.83.

Метил[(2-метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4-ил)тио]ацетат (96). Смесь

0.160 г (0.5 ммоль) 4-хлор-2-метил-6-

фенилбензо[c][1,7]нафтиридина 89 и 1,5 мл метилового эфира

тиогликолевой кислоты нагревают при 130оС в течение 8 ч.

Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении,

остаток растирают в воде, фильтруют и отчищают колоночной

хроматографией (элюент – хлороформ). Выход 0.142 г. (76%), белые кристаллы т.

пл. 176-177 оС. ИК-спектр, ν, см –1: 690 (C-S), 1544, 1595 (Ar); 1724 (С=О). Спектры

ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.25–А.26). Найдено, %: С 70.83, H 4.70, N

8.71. C22H18N2O2S. Вычислено, %: С 70.57, H 4.85, N 8.55.

Хлорид 1-(2-Метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4ил)пиридиния (97). Раствор 2-

метил-6-фенил-4-хлорбензо[c][1,7]нафтиридина 89 (0.304 г, 1 ммоль)

в 3.0 мл пиридина кипитят в течение 4 ч, избыток пиридина удаляют

при пониженном давлении, остаток растирают в ацетоне и

фильтруют. Выход 0.120г (31%), белый порошок, т. разл. >250 oC.

ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 1625(Ar).Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение

А, Таблица А.25–А.26). Найдено, %: С 74.81; H 4.87; N 11.13. C19H15ClN3. Вычислено, %:

С 75.09; H 4.73; N 10.95.

N

N

N C S

N

N

SOMe

O

N

N

N+

Cl-

127

(2E,4E)-5-[(2-метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4-ил)амино]пента-2,4-диеналь

(98). Раствор 0.304 г (1 ммоль) 2-метил-6-фенил-4-

хлорбензо[c][1,7]нафтиридина 89 в 3.0 мл пиридина кипитят 4

ч, избыток пиридина удаляют при пониженном давлении,

остаток растирают в водном растворе NaHCO3 и

отфильтровывают. Продукт отчищают колоночной

хроматографией (элюэнт - хлороформ) и промывают на фильтре холодным этанолом.

Выход 0.225 г (61 %), жёлтые кристаллы, т. разл. 179-183 oC. ИК-спектр (KBr), ν, см-1:

1593(Ar), 1611 (C=O), 3214 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А, Таблица А.25–

А.26). Найдено, %: С 80.03; H 5.35; N 11.41. C24H19N3O. Вычислено, %: С 78.88; H 5.24;

N 11.50.

2-Метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4-амин (99). Суспензию 0.365 г

(1.0 ммоль) (2E,4E)-5-[(2-метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4-

ил)амино]пента-2,4-диеналя 98 в 2,5 мл гидразин-гидрата и 2,5 мл

воды кипитят в течении 1 ч. После охлаждения в реакционную смесь

добавляют ещё 5 мл воды, осадок отфильтровывают. Продукт

отчищают колоночной хроматографией (элюэнт - этилацетат) и перекристаллизовывают

из этанола. Выход 0.200 г (70 %), жёлтые кристаллы, т. разл. 164-165 oC (этанол). ИК-

спектр (KBr), ν, см-11640 (Ar), 3372 (NH). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А,

Таблица А.25–А.26). Найдено, %: С 80.13; H 5.32; N 14.55. C19H15N3. Вычислено, %: С

79.98; H 5.30; N 14.73.

2-Метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин (100). К суспензии 0.304 г (1 ммоль)

2-метил-6-фенил-4-хлорбензо[c][1,7]нафтиридина 89 в 5 мл уксуной

кислоты добавляют 0.650 г (10 ммоль) цинковой пыли и 0.5 мл воды

и перемешивают при комнатной температуре в течении 12-16 ч. Затем

в реакционную смесь добавляют 20 мл воды и экстаригуруют

хлороформом (3 × 5 мл). Экстракт сушат над Na2SO4, растворитель упаривают при

пониженном давлении. Продукт отчищают колоночной хроматографией (элюэнт

CHCl3:EtOAc 10:1). Выход 0.104 г (76%), бледножёлтые кристаллы т. пл. 167 oС. ИК-

спектр (KBr), ν, см-1: 1556, 1579, 1607 (Ar). Спектры ЯМР 1H, 13С (Приложение А,

Таблица А.25–А.26). Найдено, %: С 84.63; H 5.06; N 10.31. C19H14N2. Вычислено, %: С

84.42; H 5.22; N 10.36.

N

N

N

N

NH2

N

N

NH

O

128

2-Метил-6-фенил-5,6-дигидробензо[c][1,7]нафтиридин-4(3Н)-он гидрохлорид (59). К

суспензии 0.286 г (1 ммоль) 2-метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-

4(3Н)-она 60b в 5 мл абсолютного ТГФ последовательно добавляют

0.383 мл (5 ммоль) трифторуксусной кислоты и 0.190 г (5 ммоль) и

боргидрид натрия. Реакционную смесь премешивают при комнатной

температуре в течение 3 ч, затем выливают в 20 мл холодной воды и

экстрагируют хлористым метиленом (3×5 мл), органические слой сушат над Na2SO4,

растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 2 мл изо-

пропанола, к полученному раствору прибавляют 0.072 мл (1 ммоль) хлористого

тионила, выпавшую соль отфильтровывают и промывают холодным абсолютным

ацетоном. Выход 0.224 г (69%), жёлтые кристаллы. т. пл. > 250оС. ИК-спектр, ν, см–1:

1617 (C=O), 3277 (NH). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), δ, м. д., J/Гц: 2.14 (3H, c, CH3); 5.64

(1H, c, H–6); 5.67 (1H, уш. с., N(5)-H); 6.51 (1H, c, H–1); 7.15-7.23 (6H, м, H–7 , 5H Ph);

7.26-7.34 (2H, м, H-8,9); 7.66-7.71 (1H, д, 3J=6.9, H–10); 11.62 (1H, уш. с, N(3)-H). Спектр

ЯМР 13С (DMSO-d6), δ, м.д.: 18.2 (CH3); 56.8 (C–6); 100.0 (C–1); 120.2 (C-6a); 122.8 (C-

10); 126.3, 128.3 (C-2,3,5,6 Ph); 127.1 (C-7); 127.7 (C-8), 127.8 (C-9), 128.5 (C-4 Ph), 129.4

(C-1 Ph), 130.1 (C–10b), 130.7 (C-10a), 134.3 (C-4a), 144.5 (C–2), 157.2 (C–4). Найдено, %:

С 70.45; H 5.13; N 8.41. C19H17ClN2O. Вычислено, %: С 70.26; H 5.28; N 8.62.

2,3-Диметил-6-фенил-5-этил-5,6-дигидробензо[c][1,7]нафтиридин-4(3Н)-он (101). К

раствору 2-метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3Н)-она 60b

(0.286 г, 1 ммоль) в 3 мл лебяной усусной кислоты медленно

добавляют боргидрид натрия (0.380 г, 10 ммоль). Реакционную смесь

перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, после

выливают в 20 мл холодной воды и экстрагируют хлористым

метиленом (3 × 5 мл), органиечкий слой сушад над Na2SO4, растворитель упаривают при

пониженном давлении. Продукт отчищают колоночной хроматографией (элюент –

хлороформ). Выход 0.246 г (78 %), жёлтые кристаллы. т. разл. 215оС. ИК-спектр, ν, см–1:

1628 (C=O), 2835 (уш.) (NH). Спектр ЯМР 1Н, (CDCl3), δ, м.д., J/Гц: 0.97 (3H, т, 3J=7.0,

CH2CH3); 2.11 (3 H, c, CH3); 3.66-3.72 (1H, м, NCH2); 3.95-4.02 (1H, м, NCH2); 5.48 (1H, c,

H–6); 6.38 (1H, c, H–1); 7.06-7.17 (5H, м, Ph); 7.38 (1H, д.д., 3J=7.8, 3J=6.8, H-8); 7.45 (1H,

д.д, 3J=7.9, 3J=6.8, H-9); 7.50 (1H, д, 3J=7.8, H-7); 7.69 (1H, д, 3J=7.9, H-10). Спектр ЯМР

13С (CDCl3), δ, (м.д.): 14.7 (CH2CH3); 18.2 (CH3); 31.4 (N-CH3); 46.2 (CH2); 61.5 (C–6);

NH

NH

O

HCl

NH

N

O

129

99.4 (С–1), 123.4 (С-10); 126.3, 127.7 (C-2,3,5,6 Ph); 126.5 (C-7); 127.4 (C-4 Ph); 128.3 (C-

8); 128.6 (C-9); 129.2 (C-6a); 130.1 (C-10a); 130.7 (C-10b); 134.6 (C-1 Ph); 135.6 (C-4a);

143.2 (C-2); 160.0 (C-4). Найдено, %: С 79.96; H 6.53; N 8.57. C21H20N2O. В ычислено, %:

С 79.72; H 6.37; N 8.85.

2-Метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-он 5-оксид (101). К суспензии 0.286

г, (1 ммоль) 2- метил-6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4(3Н)-она 60b

в 1.6 мл уксусной кислоты прибавляют 0.2 мл 30%-й перекиси

водорода и перемешивают при 65оС 3 ч, затем добавляют еще 0.2 мл

30%-й перекиси водорода и нагревают 2 ч. Реакционную смесь

охлаждают, выливают в 20 мл воды, выпавшие кристаллы

отфильтровывают и перекристаллизацией из этанола. Выход: 0.100 г (34%), жёлтый

порошок. т разл. 198 oC. ИК-спектр, ν, см–1: 1380 (N+-O-), 1694(C=O), 3305 (NH). Спектр

ЯМР 1Н, (DMSO-d6), δ, м. д., J/Гц: 1.61 (3H, c, CH3); 7.56-7.67 (4H, м, H–1, H–3,4,5 Ph);

7.71 (1H, д.д., 3J=8.4, 3J=6.4, H–8); 8.04 (1H, д.д., 3J=8.6, 3J=6.4, H–9); 8.13 (1H, д, 3J=8.4,

H-7), 9.11 (1H, д, 3J=8.6, H-10); 9.39 (1H, c, NH). Спектр ЯМР 13С, (DMSO-d6), δ, (м.д.):

23.0 (CH3); 120.2 (C-1 Ph); 125.5 (C–1); 127.2 (C-6a); 128.0 (C–10); 128.4, 129.9 (C-2,3,5,6

Ph); 128.5 (C-7); 129.5 (C–8); 129.7 (C-9); 133.0 (C-10a); 133.2 (C-4 Ph); 138.2 (C-10b);

142.8 (C-2); 160.8 (C-6); 165.3 (C-4); 193.8 (C-4a). Найдено, %: С 75.71; H 4.51; N 9.41.


Исследование антиоксидантной активности полученных соединений.

Построение градуировочного графика. В мерные колбы вместимостью 50 см3

помещают по 1,0 см3 спиртового раствора 2,2′-дипиридила концентрации 1,2∙10-2

моль/дм3 и 1,0 см3 раствора железоаммонийных квасцов 6,0∙10-3. Добавляют ⅔ объема

бидистиллированной воды, затем вводят V см3 (V = 0; 0,05; 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7;

0,8; 1,0) рабочего раствора аскорбиновой кислоты и доводят объем до метки

бидистиллированной водой. Полученный раствор термостатируют в течение 15 минут

при температуре 25 °С. Измеряют оптическую плотность каждого раствора трижды

(длина поглощающего слоя кювет 10 мм) на длине волны 520 нм относительно чистого

растворителя – воды. Находят среднее значение оптической плотности для каждого

раствора. По полученным данным строят градуировочный график и рассчитывают его

уравнение методом МНК. Во всех случаях по полученным данным рассчитывают

130

среднее значение, стандартное отклонение, коэффициент вариации и рассчитывают

доверительный интервал по Стьюденту. Расчет ведут по формулам, предполагающим

нормальное распределение данных (P = 0,95; n=3-5).

Определение антиоксидантной активности индивидуальных соединений. В

мерные колбы вместимостью 50 см3 помещают по 1,0 см3 спиртового раствора

2,2′-дипиридила концентрации 1,2∙10-2 моль/дм3 и 1,0 см3 раствора железоаммонийных

квасцов 6,0∙10-3. Добавляют ⅔ объема бидистиллированной воды, затем вводят V см3

(V = 0,5 и 1,0) раствора исследуемогосоединения (Сисх = 0,1 мг/мл) и доводят объем до

метки бидистиллированной водой. Полученные растворы термостатируют 15 мин при

температуре 25 °С. Измеряют оптическую плотность каждого раствора трижды (длина

поглощающего слоя кювет 10 мм) на длине волны 520 нм относительно чистого

растворителя – воды. Находят среднее значение оптической плотности для каждого

раствора. Подставляя значение аналитического сигнала исследуемого соединения в

усредненное уравнение регрессии для вещества-стандарта – аскорбиновой кислоты,

полученного в диапазоне 0,1 – 2,0 мкг/мл (или 0,5 – 12 мкмоль/л), рассчитывают

величину АОА данного соединения и выражают ее в г (или моль) аскорбиновой кислоты

на 1 г (или 1 моль) соединения.

131

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Установлено, что 4-арил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамиды при

взаимодействии с гипохлоритом натрия, генерируемом в реакционной среде из

натриевой соли дихлоризоциануровой кислоты, превращаются в

7-арил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-оны.

2. Разработан метод получения 3-амино- и 3-алкиламино-4-арилпиридин-2(1Н)-

онов, основанный на щелочном гидролизе 7-арил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-

2(1H)-онов.

3. Впервые изучена реакция Пикте-Шпенглера 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов с

ароматическими альдегидами, протекающая при нагревании в трифторуксусной,

фосфорной или полифосфорной кислотах и показано, что ее продуктами являются

ранее неизвестные бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны, образующиеся в

результате окисления кислородом воздуха 5,6-дигидробензо[c][1,7]нафтиридин-

4(3H)-онов.

4. Обнаружена новая перегруппировка 7-арил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридинов,

протекающая при нагревании с хлоридом алюминия и приводящая к

бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онам.

5. Изучены химические свойства бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов в реакциях

галогенирования, алкилирования, окисления, восстановления. Получены ранее

неизвестные функциональнозамещенные производные бензо[c][1,7]нафтиридина.

6. Изучены фотофизические свойства 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов,

бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов и их производных в органических

растворителях. Найдены закономерности влияния структуры на их оптические

свойства. В ряду синтезированных соединений обнаружены эффективные

люминофоры.

7. Методом FRAP выявлены соединения, антиоксидантная активность которых

выше, чем у аскорбиновой кислоты. Исследовано поведение полученных

соединений в биохимических системах. Установлено, что 3-амино-4-

арилпиридин-2(1Н)-оны и 5,6-дигидробензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны,

окисляются перекисью водорода в присутствии пероксидазы хрена. Показано, что

132

5,6-дигидробензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-оны проникают в клетки, а при

облучении ультрафиолетом окрашивают, как внешнюю мембрану, так и

мембраны органелл.

Перспективы дальнейшей разработки темы автор видит в изучении

перегруппировки 7-арил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридинов, а также в разработке методов

синтеза новых 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов, бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-

онов и их производных, представляющих интерес как биологически активные

соединения, лиганды, люминесцентные зонды и красители для визуализации процессов

протекающих в клетке.

133

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АОА – антиоксидантная активность

АФК – активные формы кислорода

ВИЧ – вирус иммунодефицита человека

ДМСО (DMSO) – диметилсульфоксид

ДМФА (DMF) – диметилформамид

ТГФ (THF) – тетрагидрофуран

ТМС - тетраметилсилан

ТСХ – тонкослойная хроматография

Фfl- квантовый выход флуоресценции

ЯМР – ядерный магнитный резонанс

atm. - атмосфера

Ac – ацетил

Alk – алкил

Ar – арил

base - основание

Boc – трет-бутоксикарбонильная группа

Bu - бутил

CDI - карбонилдиимидазол

DBU – диазобициклоундекан

DFT – теория функционала плотности

DMAP - 4 диметиламинопиридин

DPPA - дифенилизофосфорил азид

DPPH - 2,2-дифенил-1-пикрилгидразил

DDQ - 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон

Et – этил

Fmoc - 9-флуоренилметоксикарбонильная группа

FRAP – ferric reducing antioxidant power

G-H II - катализатора Хавейда-Граббса второго поколения

HetAr – гетероароматическая группа

Hal – галоген

L.R. – реагент Лавессона

134

Me – метил

MW – микроволновое излучение

NBS – N-бромсукцинимид

Nu – нуклеофил

NaDCC – дихлоризоцианурат натрия

Ph – фенил

Pr - пропил

PA – форная кислота

PPA – полифосфорная кислота

p-TSA (п-ТСК) – пара-толуолсульфокислота

Py – пиридин

r.t. – комнатная температура

Su - сукцинат

TFA – трифторуксусная кислота

Th - тиофен

Δ – кипячение

δ – химический сдвиг

λex – длина волны возбуждения

λem – длина волны испускания

135

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Yu M., P. Li, Basnet S. K.C., Kumarasiri M., Diab S., Teo T., Albrecht H., Wang S.

Discovery of 4-(dihydropyridinon-3-yl)amino-5-methylthieno[2,3-d] pyrimidine

derivatives as potent Mnk inhibitors: synthesis, structureeactivity relationship analysis

and biological evaluation // Eur. J. Med. Chem. – 2015 – Vol. 95. – P. 116-126.

2. South M. S., Zeng, Q., Rueppel M. L., Hamme, A. T. Substitituted polycyclic aryl and

heteroaril pyridines useful for selective inhibitor of the coagulation cascade // Pat. US

US 6870056. – 22.03.2005.

3. Gado F., Mannelli L. D. C., Lucarini E., Bertini S., Cappelli E., Digiacomo M.,

Stevenson L. A., Tuccinardi T., Ghelardini C., Pertwee R. G., Manera C. Identification

of the first synthetic allosteric modulator of the CB2 receptors and evidence of its

efficacy for neuropathic pain relief // J. Med. Chem. – Ahead of print. – DOI:

10.1021/acs.jmedchem.8b00368.

4. Warner P. Green R. C., Games B., Strimpler A. M. Non-peptidic inhibitors of human

leukocyte elastase. 1. The design and synthesis of pyridone-containing inhibitors //

J. Med. Chem. – 1994. Vol. 37. – P. 3090-3099.

5. Zhu B.-Y., Scarborough R. M. Selective Factor Xa Inhibitors // Pat. US 6369080. –

09.04.2002.

6. Sanderson P. E. J., Cutrona K. J., Savage K. L., Naylor-Olsen A. M., Bickel D. J.,

Bohn D. L., Clayton F. C., Krueger J. A., Lewis S. D., Lucas B. J., Lyle E. A., Wallace

A. A., Welshc D. C., Yane Y. 3-Amino-4-sulfonylpyridinone acetamide and related

pyridothiadiazine thrombin inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2003. – Vol. 13. –

P. 1441-1444.

7. Brunck T. K., Tamura S. Y., Semple J. E., Ardecky R. J., Ge Y., W. C. Ripka. Aromatic

heterocyclic derivatives as enzyme inhibitors // Pat. US 6342504. – 29.01.2002.

8. Loughlin W. A., Jenkins I. D., Karis N. D., Schweiker S. S., Healy P. C. 2-Oxo-1,2-

dihydropyridinyl-3-yl amide-based GPa inhibitors: Design, synthesis and structure-

activity relationship study // Eur. J. Med. Chem. – 2016 – Vol. 111. – P. 1-14.

9. Loughlin W. A., Jenkins I. D., Karis N. D., Healy P. C. Discovery of new nanomolar

inhibitors of GPa: Extension of 2-oxo-1,2-dihydropyridinyl-3-yl amide-based GPa

inhibitors // Eur. J. Med. Chem. – 2017 – Vol. 127. – P. 341-356.

136

10. Reiner J. E., Lim-Wilby M. S., Brunck T. K., Ha-Uong T., Goldman E. A., Abelman M.

A., Nutt R. F., Semple J. E., Tamura S. Y. Investigation of the S3 Site of thrombin:

design, synthesis and biological activity of 4-substituted 3-amino-2-pyridones

incorporating P1-argininals // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 1999. – Vol. 9. – P. 895-990.

11. Isaacs R. C. A., Cutrona K. J., Newton C. L., Sanderson P. E. J., Solinsky M. G., Baskin

E. P., Chen I-W., Cooper C. M., Cook J. J., Garde S. J., Lewis S. D., Lucas Jr. R. J.,

Lyle E. A., Lynch Jr. J. J., Naylor-Olsen A. M., Stranieri M. T., Vastag, K., Vacca J. P.

C6 modification of the pyridinone core of thrombin inhibitor L-374,087 as a means of

enhancing its oral absorption // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 1998. – Vol. 8. – P. 1719-

1724.

12. Duggan M. E., Hartman G. D., Hoffman W. F., Meissner R. S., Perkins J. J., Askew

B. C., Coleman P. J., Hutchinson J. H., Naylor-Olsen A. M. Integrin antagonists // Pat.

US 5981546. – 09.11.1999.

13. Breslin M. J., Duggan M. E., Halczenko W., Fernandez-Metzler C., Hunt C. A., Leu C.-

T., Merkle K. M., Naylor-Olsen A. M., Prueksaritanont T., Stump G., Wallace A.,

Rodan S. B., Hutchinson J.H. Non-peptide αvβ3 antagonists. Part 6: Design and

synthesis of αvβ3 antagonists containing a pyridone or pyrazinone central scaffold //

Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2003. – Vol. 13. – P. 1809-1812.

14. Almqvist F., Chorell E., Das P., Emtenas H., Fjellstrom O., Mogemark M., Polla M.,

Aberg V. New Compounds // Pat. US 20080139607. – 12.06.2008

15. Ban H., Muraoka M., Ohashi N. Synthesis of SMP-797: a new potent ACAT inhibitor //

Tetrahedron. – 2005. – Vol. 61. – P. 10081–10092.

16. Biediger R. J., Chen Q., Decker E. R., Holland G. W., Kassir J. M., Li W., Market

R. V., Scott I. L., Wu C., Li J. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of

integrins to their receptors. Pat. US 7812038. – 12.10.2010.

17. Borzilleri R. M., Cai Z.-W., Wei D. D., Tokarski J. S. MET kinase inhibitors. Pat. US

7880004. – 01.02.2011.

18. Blomgren P. A., Currie K. S., Kropf J. E., Lee T.,. Darrow J. W, Mitchell S. A., Xu J.,

Schmitt A. C. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof.

Pat. US 8058446. – 15.11.2011.

19. Dewdney N. J., Kondru R. K., Lou Y., Soth M., Gabriel T. BTK protein kinase

inhibitors. Pat. US 7943618. – 17.05.2011.

137

20. Hong J.-B., Davidson J. P., Jin Q., Lee G. R., Matchett M., O’Brien E., Welch M.,

Bingenheimer B., Sarma K. Development of a scalable synthesis of a BTK Inhibitor via

C-N and C-C bond couplings as an endgame strategy // Org. Process Res. Dev. – 2014.

Vol. 18. – P. 228-238.

21. Nguyen D. N., Paone D. V., Shaw A. W., Burgey C. S., Mosser S. D., Johnston V.,

Salvatore C. A., Leonard Y. M., Miller-Stein C. M., Kane S. A., Koblan K. S., Vacca J.

P., Grahama S. L., Williams T. M. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) receptor

antagonists: Investigations of a pyridinone template // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2008.

– Vol. 18. – P. 755-758.

22. Paone D. V., Nguyen D. N., Shaw A. W., Burgey C. S., Tucker T. J., Graham S. L.

CGRP receptor antagonists. Pat. US 7994325. – 09.09.2011.

23. Li Y. H., Tseng P.-S., Evans K. A., Jaworski J.-P., Morrow D. M., Fries H. E., Wu C.

W., Edwards R. M., Jin J. 3-Urea-1-(phenylmethyl)-pyridones as novel, potent, and

selective EP3 receptor antagonists // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2010. – Vol. 20. – P.

6744-6747.

24. Semple G., Ashworth D. M., Baker G. R., Batt A. R., Baxte A. J., Benzies D. W. M.,

Ellio L. H., Evans D. M., Franklin R. J., Hudson P., Jenkins P. D., Pitt G.R., Rooker D.

P., Sheppard A., Szelkea M., Yamamoto S., Isomura Y. Pyridone-based peptidomimetic

inhibitors of interleukin-1β-converting enzyme (ICE) // Bioorg. Med. Chem. Lett. –

1997. – Vol. 7. – P. 1337-1342.

25. Tamura S. Y., Semple J. E., Reiner J. E., Goldman E. A., Brunck T. K., Lim-Wilby M.

S., Carpenter S. H., Rote W. E., Oldeshulte G. L., Richard B. M., Nutt R. F., Ripka

W.C. Design and synthesis of a novel class of thrombin inhibitors incorporating

heterocyclic dipeptide surrogates // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 1997. – Vol. 7. – P.

1543-1548.

26. Damewood, Jr. J. R., Edwards P. D., Feeney S., Games B. C., Steelman G. B., Tuthill P.

A., Williams J. C., Warner P., Woolson S. A., Wolanin D. J., Veale C. A. Nonpeptidic

inhibitors of human leukocyte elastase. 2. Design, synthesis, and in vitro activity of a

series of 3-amino-6-arylopyridin-2-one trifluoromethyl ketones // J. Med. Chem. –

1994. – Vol. 37. P. 3303-3312.

27. Sanderson P. E. J., Lyle T. A., Cutrona K. J., Dyer D. L., Dorsey B. D., McDonough C.

M., Naylor-Olsen A. M., Chen I-W., Chen Z., Cook J. J., Cooper C. M., Gardell S. J.,

138

Hare T. R., Krueger J. A, Lewis S. D., Lin J. H., Lucas, Jr. B. J., Lyle E. A., Lynch, Jr.

J. J., Stranieri M. T., Vastag K., Yan Y., Shafer J. A., Vacca J. P. Efficacious, orally

bioavailable thrombin inhibitors based on 3-aminopyridinone or 3-aminopyrazinone

acetamide peptidomimetic templates // J. Med. Chem. – 1998. – Vol. 41. – P. 4466-

4474.

28. Kusakabe K., Tada Y., Iso Y., Sakagami M, Morioka Y., Chomei N., Shinonome S.,

Kawamoto K., Takenaka H., Yasui K., Hamana H., Hanasaki K. Design, synthesis, and

binding mode prediction of 2-pyridone-based selective CB2 receptor agonists // Bioorg.

Med. Chem. Lett. – 1997. – Vol. 7. – P. 1337-1342.

29. Bernstein P. R., Shaw A., Thomas R. M., Warner P., Wolanin D. J. Heterocyclic

amides. Pat. US 5521179. - 28.05.1996.

30. Blagg J., Brown A. D., Gautier E. C. L., Smith J. D., McElroy A. B. Antithrombotic

agents // Pat. US 6180627. – 30.01.2001.

31. Wang A., Lu T.; Tomczuk B. E., Soll R. M., Spurlino J., Bone R. Heterocyclic protease

inhibitors // Pat. US 6326492. – 04.12.2001.

32. Lu T., Tomczuk B. E., Markotan T. P., Siedem C. Heteroaryl aminogunidines and

alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors. Pat. US 6350764. – 26.02.2002.

33. Pan W., Lu T., Soll R. M., Tomczuk B. E. Heteroaryl protease inhibitors and diagnostic

imaging agents. Pat. US 6420397. – 16.06.2002.

34. Sanderson P. E. J., Dyer D. L., Naylor-Olsen A. M., Vacca J. P., Gardell S. J., Lewis S.

D., Lucas Jr. B. J., Lyle E. A., Lynch Jr. J. J., Mulichak A. M. L-373,890, an achiral,

noncovalent, subnanomolar thrombin inhibitor // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 1997. –

Vol. 7. – P. 1497-1500.

35. Ban H., Muraoka M., Ioriya K., Ohashi N. Synthesis and biological activity of novel 4-

phenyl-1,8-naphthyridin-2(1H)-on-3-yl ureas: Potent acyl-CoA:cholesterol

acyltransferase inhibitor with improved aqueous solubility // Bioorg. Med. Chem. Lett.

– 2006. – Vol. 16. – P. 44-48.

36. Raitio K. H., Savinainen J. R., Vepsalainen J., Laitinen J. T., Poso A., Jarvinen T.,

Nevalainen T. Synthesis and SAR studies of 2-oxoquinoline derivatives as CB2 receptor

inverse agonists // J. Med. Chem. – 2006. – Vol. 49. – P. 2022-2027.

37. Fearon D., Westwood I. M., van Montfort R. L. M., Bayliss R., Jones K., Bavetsias V.

Synthesis and profiling of a 3-aminopyridin-2-one-based kinase targeted fragment

139

library: Identification of 3-amino-5-(pyridin-4-yl)pyridin-2(1H)-one scaffold for

monopolar spindle 1 (MPS1) and Aurora kinases inhibition // Bioorg. Med. Chem. –

2018. – Vol. 26. – P. 3021-3029.

38. Hewawasam P., Fan W., Knipe J., Moon S. L., Boissard C. G., Gribkoff V. K., Starrett

Jr. J. E. The synthesis and structure–activity relationships of 4-Aryl-3-aminoquinolin-2-

ones: a new class of calcium-dependent, large conductance, potassium (Maxi-K)

channel openers targeted for post-stroke neuroprotection // Bioorg. Med. Chem. Lett. –

2002. – Vol. 12. – P. 1779-1783.

39. Hewawasam P., Chen N., Ding M., Natale J. T., Boissard C. G., Yeola S., Gribkoff V.

K., Starretta J., Dworetzky S. I. The synthesis and structure–activity relationships of 3-

amino-4-benzylquinolin-2-ones: discovery of novel KCNQ2 channel openers // Bioorg.

Med. Chem. Lett. – 2004. – Vol. 14. – P. 1615-1618.

40. Hewawasam P., Starrett, Jr. J. E., Swartz S. G. 4-Aril-3-aminoquinoline-2-one

derivatives as potassium channel modulation. Pat. US 5972961. – 26.10.1999.

41. Newcom J., Spear K. L. P2X4 receptor modulating compounds // Pat. WO 2015088564.

– 18.06.2015.

42. Ban H., Muraoka M., Morisita K., Ohashi N. A practical synthesis of 1-alkil-3-amino-4-

aril-1,8-naphtyridin-2(1H)-one, a partial structure of ACAT inhibitors SMP-797 //

Heterocycles. – Vol. 65. – P. 2763-2770.

43. Bernstein P. R., Andisik D., Bradley P. K., Bryant C. B., Ceccarelli C., Damewood, Jr.

J. R., Earley R., Edwards P. D., Feeney S., Gomes B. C., Kosmider B. J., Steelman G.

B., Thomas R. M., Vacek E. P., Veale C. A., Williams J. C., Wolanin D. J., Woolson S.

A. Nonpeptidic inhibitors of human leukocyte elastase. 3. Design, synthesis, X-ray

crystallographic analysis, and structure-activity relationships for a series of orally active

3-amino-6-phenylpyridin-2-on Tifluoromethyl ketones // J. Med. Chem. – 1994. – Vol.

37. – P. 3313-3326.

44. Charrier J.-D., Miller A., Kay D. P., Brenchley G., Twin H. C., Collier P. N., Ramaya

S., Keily S. B., Durrant S. J., Knegtel R. M. A., Tanner A. J., Brown K., Curnock A. P.,

Jimenez J.-M. Discovery and structure-activity relationship of 3-aminopyrid-2-ones as

potent and selective interleukin-2 inducible T-cell kinase (Itk) inhibitors // J. Med.

Chem. – 2011. – Vol. 54. – P. 2341-2350.

140

45. Akahoshi F., Yoshimura T., Eda M., Ashimori A., Fukuyama H., Nakajima M., Imada

T., Okunishi H., Miyazaki M. Heterocyclic amides compounds and pharmaceutical use

of the same // Pat. US 5948785. – 07.09.1999.

46. Brenchley G., Charrier J.-D., Durrant S., Knegtel R., Mortimore M., Studley J. Cacpase

inhibitors and uses thereof // Pat. US 7960415. – 14.06.2011.

47. Berthel S., Firooznia F., Fishlock D., Hong J.-B., Lou Y., Lucas M., Owens T. D.,

Sarma K., Sweeney Z. K., Taygerly J. P. G. Inhibitors of Bruton’s tyrosine kenase //

Pat. US 8299077. – 30.10.2012.

48. Liu, S., Duffy B. C., Quinn J. F., Jiang M. X., Wang R., Martin G. S., Zhao H., Molino

B. F., Yiung P. R. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors // Pat. WO

2014096965. – 26.06.2014.

49. Crawford J. J., Lee, W., Young W. B. Heteroaryl pyridine and aza-pyridone amide

compounds // Pat. WO 2015000949. – 08.01.2015.

50. Jaing M.X., Molino B. F, Liu S., Wang R., Duffy, B. C., Quinn J. F., Warner G. S.

Substituted pyridines as bromodomain inhibitors // Pat. WO 2016087936. – 09.06.2016.

51. Johns B. A., Velthuisen E. J. Phenyl and tertbutylacetic acid substituted pyridinones

having anti-HIV effects // Pat. WO 2016012913. – 28.01.2016.

52. Cao Y., Zhang Y., Wua S., Yang Q., Sun X., Zhao J., Pei F., Guo Y., Tian C., Zhang Z.,

Wangd H., Mad L., Liu J, Wang X. Synthesis and biological evaluation of pyridinone

analogues as novel potent HIV-1 NNRTIs // Bioorg. Med. Chem. – 2015. – Vol. 23. –

P. 149-159.

53. Hoffman J. M., Wai J. S., Thomas C. M., Levin R. B., O’Brien J. A., Goldman M. E.

Synthesis and evaluation of 2-pyridinone derivatives as HIV-1 speoific reverse

transcriptase inhibitors. 1. phthalimidoalkyl and -alkylamine analogues // J. Med. Chem.

– 1992. – Vol. 35. – P. 3784-3791.

54. W. S. Saari, Wai J. S., Fisher T. E., Thomas C. M., Hoffman J. M., Rooney C. S., Smith

A. M., Jones J. H., Bamberger D. L., Goldman M. E., O’Brien J. A., J. H. Nunberg,

Quintero J. C., Schleif W. A., Emini E. A., Anderson P. S. Synthesis and evaluation of

2-pyridinone derivatives as HIV-1-specific reverse transcriptase inhibitors. 2.

Analogues of 3-aminopyridin-2( 1H)-one // J. Med. Chem. – 1992. - Vol. 35. – P. 3792-

3802.

141

55. Hoffman, Jr. J. M., Saari W. S., Rooney C. S., Wai J. S. Inhibitors of HIV reverse

trancriptase // Pat.US 53028854. – 03.05.1994.

56. Benjahad A., Guillemont J., Andries K., Nguyena C. H., Grierso D. S. 3-Iodo-4-

phenoxypyridinones (IOPY’s), a new family of highly potent non-nucleoside inhibitors

of HIV-1 reverse transcriptase // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2003. – Vol. 13. – P.

4309-4312.

57. Bisagni E., Dolle V., Nguyen C. H., Legraverend M., Aubertin A.-M., Kirn A.,

Andreola M.-L., Tarrago-Litvak L., Ventura M. 4-Aryl-thio-pyridin-2(1H)-ones,

medicine containing them and their uses in the treatment of illnesses linked to HIV //

Pat. US 6015820. – 18.01.2000.

58. Benjahad A., Croisy M., Monneret C. Bisagni E., Mabire D., Coupa S., Poncelet A.,

Csoka I., Guillemont J., Meyer C., Andries K., Pauwels R., de Bethune M.-P., Himmel

D. M., Das K., Arnold E., Nguyen C. H., Grierson D. S. 4-Benzyl and 4-benzoyl-3-

dimethylaminopyridin-2(1H)-ones: in vitro evaluation of new C-3-amino-substituted

and C-5,6-alkyl-cubstituted analogues against clinically important HIV mutant strains //

J. Med. Chem. – 2005. V. 48. – P. 1948-1964.

59. Dolle V., Nguyen C. H., Legraverend M., Aubertin A.-M., Kirn A., Andreola M. L.,

Ventura MTarrago-Litvak. L., Bisagni E. Synthesis and antiviral activity of 4-benzyl

pyridinone derivatives as potent and selective non-nucleoside human immunodeficiency

virus type 1 reverse transcriptase inhibitors // J. Med. Chem. – 2000- Vol. 43. – P. 3949-

3962.

60. K. L. Van, Cauvin C., de Walque S., Georges B., Boland S., Martinelli V., Demonte D,

Durant F., Hevesi L., Lint C. V. New pyridinone derivatives as potent HIV-1

nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors // J. Med. Chem. – 2009. – Vol. 52. – P.

3636-3643.

61. Bisagni E., Dolle V., Nguyen C. H., Monneret C., Grierson D., Aubertin A.-M. 3-

(Amino- or alkilamino)pyridinone derivatives and their use for the treatment of HIV

related diseases // Pat. US 6451822. – 17.09.2002.

62. Benjahad A., Courte K., Guillemont J., Mabire D., Coupa S., Poncelet A., Csoka I.,

Andries K., Pauwels R., de Bethune M.-P., Monneret C., Bisagni E., Nguyen C. H.,

Grierson D. S. 4-Benzyl- and 4-benzoyl-3-dimethylaminopyridin-2(1H)-ones, a new

142

family of potent anti-HIV agents: optimization and in vitro evaluation against clinically

important HIV mutant strains // J. Med. Chem. – 2004. – Vol. 47. – P. 5501-5514.

63. Verissimo E., Berry N., Gibbons P., Cristiano M. L.S., Rosenthal P. J., Gut J., Ward S.

A., O’Neill P.M. Design and synthesis of novel 2-pyridone peptidomimetic falcipain

2/3 inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2008. – Vol. 18. – P. 4210-4214.

64. Good J. A. D., Silver J., Núunez-Otero C., Bahnan W., Krishnan K. S., Salin O.,

Engström P., Svensson R., Artursson P., Gylfe A., Bergström S., Almqvist F.

Thiazolino 2‑pyridone amide inhibitors of Chlamydia trachomatis infectivity // J. Med.

Chem. – 2016. Vol. 59. – P. 2094-2108.

65. Aslanian R. G., Huang X., Palani A., Qin J., W. Zhou, Zhu X., Mazzola Jr. R. D.,

Dhondi P., Greenlee W. J. Gamma secretes modulators // US 8518975. – 27.08.2013.

66. Audisio D., Messaoudi S., Cegielkowski L., Peyrat J.-F., Brion J.-D., Methy-Gonnot D.,

Radanyi C., Renoir J.-M., Alami M. Discovery and biological activity of 6BrCaQ as an

inhibitor of the Hsp90 protein folding machinery // ChemMedCmem. – 2011. – Vol. 6.

– P. 804-815.

67. Ribeiro N., Tabaka H., Peluso J., Fetzer L., Nebigil C., Dumont S., Muller C. D.,

Desaubry L. Synthesis of 3-O-methylviridicatin analogues with improved anti-TNF-α

properties // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2007. – Vol. 17. – P. 5523-5524.

68. Chen Z., Wang R. D., Chen M., Straub C. S., Zawel L. Pyridine derivatives used XIAP

inhibitors. WO 2008073306. – 19.06.2008.

69. Lizarzaburu M., Turcotte S., Du X., Duquette J., Fu A., Houze J., Li L., Liu J.,

Murakoshi M., Oda K., Okuyama R., Nara F., Reagan J., Yu M., Medina J. C.

Discovery and optimization of a novel series of GPR142 agonists for the treatment of

type 2 diabetes mellitus // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2012. – Vol. 22. – P. 5942-5947.

70. Karis N. D., Loughlin W. A., Jenkins I. D., Healy P. C. Glycogen phosphorylase

inhibitory effects of 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl amide derivatives // Bioorg. Med.

Chem. – 2009. – Vol. 17. – P. 4725-4733.

71. Lesher G. Y., Opalka Jr. C. J. Page D. F. 3-Amino-5-(hydroxyl and/or animophenyl)-6-

(lower-alkyl)-2(1H)-pyridinones and cardiotonic use thereof // Pat. US. 4515797. –

07.05.1985.

72. Kaiho T., San-nohe K., Kajiya S., Suzuki T., Otsuka K., Ita T., Kamiya J., Maruyamat

M. Cardiotonic agents. l-Methyl-7-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)-isoquinolinones

143

and related compounds. Synthesis and activity // J. Med. Chem. – 1989. – Vol. 32. – P.

351-357.

73. Leclerc G., Marciniak G., Decker N., Schwartz J. Cardiotonic Agents. 1. Synthesis and

structure-activity relationships in a new class of 3-, 4-, and 5-Pyridyl-2(1H)-quinolone

derivatives // J. Med. Chem. – 1986. – Vol. 29. – P. 2427-2432.

74. Lesher G. Y., Opalka C. J. 3-Cyano-5-(pyridinyl)-2(1H)-pyridinones. Pat. US 4004012.

– 18.01.1977.

75. Gomez-Parra V., del Carmen Gomez M., Shchez F., Stefani V. New cardiotonic agents

related to amrinone: synthesis of 1,2-Dihydro-5-arylpyridin-2-ones // Arch. Pharm. –

1992. – Vol. 325. – P. 438-490.

76. Ward A., Brogden R. N., Heel R. C., Speight T. M., Avery G. S. Amrinone. A

preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic use // Drugs. –

1983. – Vol. 26. – P. 468-502.

77. Aberg V., Sellstedt M., Hedenstrom M., Pinkner J. S., Hultgren S. J., Almqvist F.

Design, synthesis and evaluation of peptidomimetics based on substituted bicyclic 2-

pyridones—Targeting virulence of uropathogenic E. coli // Bioorg. Med. Chem. – 2006.

– Vol. 14. – P. 7563-7581.

78. Dragovich P. S., Prins T. J., Zhou R., Brown E. L., Maldonado F. C., Fuhrman S. A.,

Zalman L. S., Tuntland T., Lee C. A., Patick A. K., Matthews D. A., Hendrickson T.

F., Kosa M. B., Liu B., Batugo M. R., Gleeson J.-P. R., Sakata S. K., Chen L., Guzman

M. C., Meador J. W., Ferre R. A., Worland S. T. Structure-based design, synthesis, and

biological evaluation of irreversible human rhinovirus 3C protease inhibitors. 6.

Structure-activity studies of orally bioavailable, 2-pyridone-containing peptidomimetics

// J. Med. Chem. – 2002. – Vol. 45. – P. 1607-1623.

79. Sellstedt M., Almqvist F. Synthesis of a novel tricyclic peptidomimetic scaffold // Org.

Lett. – 2008. – Vol. 10. – P. 4005-4007.

80. Shu C., Ge H., Song M., Chen J., Zhou H., Qi Q., Wang F., Ma X., Yang X., Zhang G.,

Ding Y., Zhou D., Peng P., Shih C., Xu J., Wu F. Discovery of imigliptin, a novel

selective DPP‑4 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes

81. Natsugari H., Ikeura Y., Kiyota Y., Ishichi Y., Ishimaru T., Saga O., Shirafuji H.,

Tanaka T., Kamo I. Novel, potent, and orally active substance P antagonists: synthesis

144

and antagonist activity of N-benzylcarboxamide derivatives of pyrido[3,4-b]pyridine //

J. Med. Chem. – 1995. – Vol. 38. – P. 3106-3120.

82. Natsugari H., Ikeura Y., Kamo I., Ishimaru T., Ishichi Y., Fujishima A., Tanaka T.,

Kasahara F., Kawada M., Doi T. Axially chiral 1,7-naphthyridine-6-carboxamide

derivatives as orally active tachykinin NK1 receptor antagonists: synthesis, antagonistic

activity, and effects on bladder functions // J. Med. Chem. – 1999. – Vol. 42. – P. 3982-

3993.

83. Humphrey J. M. Medicinal chemistry of selective neurokinin-1 antagonists // Curr. Top.

Med. Chem. – 2003. – Vol. 3. – P. 1423-1435.

84. Venkova K., Sutkowski-Markmann D. M., Greenwood-Van Meerveld B. Peripheral

activity of a new NK1 receptor antagonist TAK-637 in the gastrointestinal tract // J.

Pharmacol. Exp. Ther. – 2002. – Vol. 300. – P. 1046-1052.

85. Dress K., Johnson T., Plewe M., Tanis S., Zhu H. Inhibitors of the HIV integrase

enzyme // Pat. US 20070099915. – 03.05.2007.

86. Ockenden W.,Schofield K. Reactions of methazonic acid. Part IV. Further experiments

with 3-amino-4-arylquinolines // J. Chem. Soc. – 1953. – P. 3914-3919.

87. Schofield K., Theoba, R. S. Reactions of methazonic acid. Part II. Some 3-

aminolepidines, 3-amino-4-arylquinolines, and derived compounds // J. Chem. Soc. –

1951. – P. 2993-2295.

88. Uray G., Niederreiter K. S., Belaj F., Fabian W. M. F. Long-wavelength-absorbing and

-emitting carbostyrils with high fluorescence quantum yields // HeIv. Chim. Acta. –

1999. – Vol. 82. – P. 1408-1417.

89. Tinha D.V., Stadlbauer, W. Ring closure reactions of pyrido[2,3-d]pyrimidines to

pyrano[2',3':4,5]- and oxazolo[5',4':4,5]pyrido[2,3-d]pyrimidines // J. Heterocyclic

Chem. – 2008. – Vol. 45. P. 1359-1364.

90. Hergenrother P. J., Putt K. S., Liu X. Compounds for the treatment of

neurodegeneration and stroke // Pat. US 20070032496. – 08.02.2007.

91. Audisio D., Messaoudi S., Cojean S., Peyrat J.-F., Brion J.-D., Bories C., Huteau F.,

Loiseau P. M., Alami M. Synthesis and antikinetoplastid activities of 3-substituted

quinolinones derivatives // Eur. J. Med. Chem. – 2012. – Vol.52. – P. 44-50.

145

92. Marriere E., Rouden J., Tadino V., Lasne M.-C. Synthesis of analogues of (-)-cytisine

for in vivo studies of nicotinic receptors using positron emission tomography // Org.

Lett. – 2000. –Vol. 2. – P. 1121-1124.

93. Tsypysheva I. P., Petrova P. R., Koval’skaya A. V., Lobov A. N., Baikova I. P.,

Vinogradova V. I., Galin F. Z. Synthesis of several 3,5- and 3-substituted thermopsine

derivatives // Chem. Nat. Compd. – 2015. – Vol. 51. – P. 805-807.

94. Anderson W.K., Dalvie D. K. Synthethus of 4-(2-chloroethyl)-2,3-

dihydro[1,4]oxazino[2,3-b]quinoline and 4-(2-chloroethyl-2,3-dihydropyrido[2,3-

b][1,4]oxazine // J. Heterocyclic Chem. – 1993. Vol.30. – P. 1533-1536.

95. Bannwarth L., Kessler A. Pethe S., Collinet B., Merabet N., Boggetto N., Sicsic S.,

Reboud-Ravaux M., Ongeri S. Molecular tongs containing amino acid mimetic

fragments: new inhibitors of wild-type and mutated HIV-1 protease dimerization // J.

Med. Chem. – 2006. – Vol. 49. – P. 4657-4664.

96. Nagato S., Ueno K., Kawano K., Norimine Y., Ito K., Hanada T., Ueno M., Amino H.,

Ogo M., Hatakeyama S., Urava Y., Naka H., Groom A., Rivees L., Smith T. 1,2-

Dihyropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof // Pat

EP 1300396. – 14.01.2009

97. Tamura S. Y., Semple J. E., Ripka W. C., Ardecky R. J., Ge Y., Carpenter S. H.,

Brunck T. K., Lim-Wilby M. S. L., Nutt R. F., Abelman M. M. Aromatic heterocyclic

derivatives as enzyme inhibitors // Pat. US 6011158. – 04.01.2000.

98. Xin B.-T., de Bruin G., Plomp J.-W., Florea B. I., van der Marel G. A., Overkleeft H. S.

Incorporation of the constrained pPeptidomimetic, 5-methylpyridin-2-one into peptide

vinyl sulfones and peptide epoxy ketones is detrimental for proteasome inhibition //

Eur. J. Org. Chem. – 2016. – Vol. 2016. P. 1132-1144.

99. Karis N. D., Loughlinb W. A., Jenk I. D. A facile and efficient method for the synthesis

of novel pyridine analogues by aminolysis of an ester under solvent-free conditions //

Tetrahedron. – 2007. – Vol. 63. – P. 12303-12309.

100. Dolle V., Nguyen C. H., Bisagni E. Studies towards 4-C-alkylation of pyridin-2(1H)-

one derivatives // Tetrahedron. – 1997. – Vol. 53. – P. 12505-12524.

101. BurgessL. E., Cowen S. D., Gwaltney S. L., Seo J., Stafford J. A. Dipeptidtl peptidase


146

102. Hwang D. R., Proctor G. R., Driscoll J. S. Pyridones as potential antitumor agents II: 4 -

pyridones and bioisosteres of 3-acetoxy-2-pyridone // J. Pharm. Sci. – 1980. – Vol. 69.

– P. 1074-1076.

103. Cogan D., Goldberg D. R., Hao M.-H., Xiong Z., Aungst R. A., Davis A. L. Cytokine


104. Tada Y., Iso Y., Hanasaki K. Pyridone derivatives a having a binding activity to the

cannabinoid type 2 receptor // Pat. US 8088924. – 03.01.2012.

105. Yasui K., Morioka Y., Hanasaki K. Antipruritics // Pat. US 20080312292. – 18.12.2008.

106. Furet P., Guagnano V., Holzer P., Mah R., Masuya K., Shclapbach A., Stuts S., Vauper

A. Pyrazolopyrrolidine compounds // Pat. WO 2013080141. – 06.06.2013.

107. Furet P., Guagnano V., Holzer P., Mah R., Masuya K., Shclapbach A., Stuts S., Vauper

A. Substituted purinone compounds // Pat. WO2014115077. – 31.07.2014.

108. Engelhardt H., Martin L., Smeth-Urst C. Pyridinones // Pat. WO2015022332. –

19.02.2015.

109. Lassalle G., Bellevergue P., Bourbier J.-C., Galtier D., Martin V. Pyridone derivatives,

their preparation and their use as synthesis intermediates // Pat. US 6252082

110. Thunugutla S. S. R., Hosahalli S., Srikanth C. V. Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as

kinase inhibitors // Pat. WO 2014091265. – 19.06.2014.

111. Liu C., Lin J., Moslin R. M., Weinstein D. S., Tokarski J. S. Imidazopyridazine

compound useful as modulators of IL-2, IL-23 and/or INF alpha responses // Pat. WO

2015089143. – 18.06.2015.

112. Good J. A. D., Kulén M., Silver J., Krishnan K. S., Bahnan W., Nunez-Otero C.,

Nilsson I., Wede E., de Groot E., Gylfe A., Bergström S., Almqvist F. Thiazolino

2‑pyridone amide isosteres as inhibitors of Chlamydia trachomatis infectivity // J. Med.

Chem. – 2017. – Vol. 60. – P. 9393-9399.

113. Currie K. S., Young W. B Pyridinones/pyrazinones, method of making, and of use

thereof // Pat. WO 2012031004. – 08.03.2012.

114. Boehringer M., Zbinden K. G., Haap W., Hilpert H., Panday N., Ricklin F.

Heteroarylacetamide inhibitors of factor Xa // Pat. US 20060142362. – 29.01.2006.

115. Enoua G. C., Lahm G., Uray G., Stadlbauer W. 6-Methoxy-2-oxo-1,2-

dihydroquinoline-3,4-dicarbonitriles, a red compound class with solvent and pH

147

independent green fluorescence maxima // J. Heterocyclic Chem. – 2014. – Vol. 51. – P.

492-501.

116. Chen X., Ren C., Xu X., Shao X., Li Z. Direct one-pot synthesis of 3-nitroquinolin-

2(1H)-one via H2O/AcOH system: An improvement to classical Friedlander reaction //

Tetrahedron Lett. – 2017. – Vol. 58. P. 1433-1436.

117. Hong J.-B. Development of a scalable synthesis of a BTK inhibitor via C-N and C-C

Bond couplings as an endgame strategy // Org. Process Res. Dev. – 2014. – Vol. 18. –

P. 228-238.

118. Wang Z., Xing X., Xue L., Gao F., Fang L. Synthesis of 3H-pyrrolo[2,3-c]quinolin-

4(5H)-ones via Pd-catalyzed cross-coupling reaction and cyclization // Org. Biomol.

Chem. – 2013. – Vol. 11. – P. 7334-7341.

119. Benjahad A., Guillemont J., Andries K., Nguyena C. H., D. S. Grierson. 3-iodo-4-

phenoxypyridinones (IOPY’s), a new family of highly potent non-nucleoside inhibitors

of HIV-1 reverse transcriptase // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2003. – Vol. 13. – P.

4309-4312.

120. Dolle V., Fan E., Nguyen C. H.,. Aubertin A.-M, Kirn A., Andreola M. L., Jamieson G.,

Tarrago-Litvak L., Bisagni E. A New series of pyridinone derivatives as potent non-

nucleoside human immunodeficiency virus type 1 specific reverse transcriptase

inhibitors // J. Med. Chem. – 1995. – Vol. 38. – P. 4679-4686.

121. Dangel B., Manchester J. I., Sherer B. 6,5-Bicyclic heteroaromatic compounds with

antibacterial activity // Pat. WO 2009027732. – 05.03.2009.

122. Poomathi N., Perumala P. T., Ramakrishna S. An efficient and eco-friendly synthesis of

2-pyridones and functionalized azaxanthone frameworks via indium triflate catalyzed

domino reaction // Green Chem. – 2017. – Vol. 19. – 2524-2529.

123. Campbell S. F., Roberts D. A. Quinolinone inotropic agents // Pat. US 4710507 –

01.12.1987.

124. Calabri F. R., Colotta V., Catarzi D., Varano F., Lenzi O., Filacchioni G., Costagli C.,

Galli A. Synthesis and pharmacological studies at the Gly/NMDA,AMPA and Kainate

receptors of new oxazolo[4,5-c]quinolin-4-one derivatives bearing different substituents

at position-2 and on the fused benzo ring // Eur. J. Med. Chem. – 2005 – Vol. 40. – P.

897-907.

148

125. Borchardt A. J., Beauregard C., Cook T., Davis R. L., Gamache D. A., Yanni J. M.

Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease // US

20100120741. – 13.05.2010.

126. Rose J. D., Secrist J. A., Montgomery J. A. Certain 3,9-dideazapurines as inhibitors of

purine nucleoside phosphorylase // Nucleosides and Nucleotides. – 1999. – Vol. 18. – P.

2443-2461.

127. Spalluto G., Cacciari B. Facile and versatile route to the synthesis of fused 2‑pyridones:

useful intermediates for polycyclic systems // Synth. Commun.- Vol. 36. – P. 1177-

1183.

128. Litvinov V. P., Krivokolysko S. G., Dyachenko V. D. Synthesis and properties of 3-

cianopyridine-2(1H)-chalcogenenones. Review // Chem. Heterocycl. Compd. – 1999. –

Vol. 35. – P. 509-540.

129. Keller P. A. Product Class 2: Pyridinones and Related Systems // Science of synthesis. –

2005. – Vol. 15. – P. 285-387.

130. Heravi M. M., Oskooie H. A., Karimi N., Hamidi H. KAl(SO4)212H2O catalyzed

efficient synthesis of 3,4,6-trisubstituted 2-pyridone in water // Chin. Chem. Lett. –

2011. – Vo. 22. – P. 1059-1062.

131. Heravi M.M., Tahershamsi L., Oskooie H. A., Baghernejad B. 1,4-Diaza-

bicyclo[2,2,2]octane as a novel and efficient catalyst for the synthesis of 3,4,6-

trisubstituted 2-pyridone derivatives // Chin. J. Chem. – 2010. – Vol. 28. – P. 670-672.

132. Faidalah H. M., Khan K. A., Asiri A. M. Synthesis of some new 2-oxo-1,4-

disubstituted-1,2,5,6-tetrahydrobenzo[h]quinoline-3-carbonitriles and their biological

evaluation as cytotoxic and antiviral agents // J. Chem. Sci. – 2012. –V. 124. – P. 625-

631.

133. Jain R., Roschangar F., Ciufolini M. A. A One-Step Preparation of Functionalized 3-

Cyano-2-Pyridones // Tetrahedron Lett. – 1995. – Vol. 36. – P. 3307-3310.

134. Serry A. M., Luik S., Laufer S., Abadi A. H. One-pot synthesis of 4,6-diaryl-2-

oxo(imino)-1,2-dihydropyridine-3-carbonitrile; a new scaffold for p38α MAP Kinase

Inhibition // J. Comb. Chem. – 2010. – Vol. 12. – P. 559-565.

135. Faidalah H. M., Saquer A. A., Aiamry A. A., Khan K. A., Zayed M. A. M., Khan S. A.

Design, synthesis and biological evaluation of some novel hexahydroquinoline-3-

149

carbonitriles as anticancer and antimicrobial agents // Asian J. Chem. – 2014. Vol. 26. –

P. 8139-8144.

136. Radi M., Vallerini G. P., Petrelli A., Vincetti P., Costantino G. A one-pot two-step

microwave-assisted synthesis of N1-substituted 5,6-ring-fused 2-pyridones //

Tetrahedron Lett. – 2013. – Vol. 54. – P. 6905-6908.

137. Wang Y., Liu G., Reyes J. C. P., Duverna R. One-pot synthesis of 3-cyano-2-pyridones

// J. Heterocyclic Chem. – 2014. – Vol. 52. – P. 1185-1191.

138. Lu T., Tomczuk B. E., Markotan T. P., Siedem C. Heteroaryl aminoguanidines and

alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors // Pat. US 6037356. – 14.03.2000.

139. Lamothe S., Zacharie B., Attardo G., Labrecque D., Courchesne M., Falardeau G., Rej

R., Abbott S. Quinolizinones as integrin inhibitors // Pat. US 6630488.- 07.10.2003.

140. Zhang X., Schmitt A. C., Decicco C. P. Design and synthesis of 6-amino-5-oxo-1,2,3,5-

tetrahydro-3-indolizinecarboxylic acids as β-sheet peptidomimetics // Tetrahedron Lett.

– 2002. – Vol. 43. – P. 9663-9666.

141. Tabusa F., Nagami K., Tsutsui H. Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-

arrhythmic agents containing the carbostyril derevatives // Pat. US 5358949. –

25.10.1994.

142. Muraoka M., Morishita K., Aida N., Tanaka M., Yuri M., Ohashi N. Preparation of

pyridine derevatives using phthalimido containing starting material // Pat. US 6300500.

– 09.10.2001.

143. Gudrinietse E., Yure M., Pastors P., Karklinya A., Paliatis E. Synthesis of 2-

oxooxazolo[5,4-b]pyridines and their reactions with amines // Chem. Heterocycl.

Compd. – 1995. – Vol. 31. – P. 243-244.

144. Yure M. V., Shantare D. V.,. Gurdinietse E. Yu. 7-Trifluormethyl-5-phenil-2-oxo-(1H)-

oxazolo[5,4-b]pyridine and some of its properties // // Chem. Heterocycl. Compd. –

1995. – Vol. 32. – P. 473-476.

145. Shantare D., Yure M., Belyakov S. V., Petrova M. V., Gudrinietse E. 2-

Oxoozazolopyridines. 1. Synthesis of alkil N-(2-oxo-3-pyridyl)carbamates // Chem.

Heterocycl. Compd. – 1997. – Vol. 33. – P. 208-215.

146. Babaoglu K., Corkey B. K., Jiang R. H., Sperandio D., Yang H. Quiniline derivatives as

bromodomain inhibitors // Pat. WO 2015080707. – 04.06.2015.

150

147. Messaoudi S., Brion J.-D., Alam M. An expeditious copper-catalyzed access to

3-aminoquinolinones, 3-aminocoumarins and anilines using sodium azide // Adv. Synth.

Catal. – 2010. – Vol. 352. – P. 1677-1687.

148. Tsypysheva I. P., Kova’skaya A. V., Lobov A. N., Nikolaeva E. A., Yunusov M. S.

Synthesis of 3- and 5-amino derevatives of methylcytisine // Chem. Nat. Compd. –

2013. – Vol. 5. – P. 902-906.

149. Seger H., Geye A. Synthesis and diversification of pyridone dipeptide chromophores //

Synthesis. – 2006. – Vol. 2006. – P. 3224-3230.

150. J.-J. Li. Name Reactions in Heterocyclic Chemistry. - Hoboken, NJ: John Wiley &

Sons. – 2005 – P.386

151. Ukrainets I. V., Taran S. G.,. Sidorenko L. V, Gorokhova O. V., Ogirenko A. A., Turov

A. V., Filimonova N. I. 4-Hydroxy-2-quinolones. 31. 3-amino-1R-2-oxo-4-

hyroxyquinolines and their acyl derevatives // Chem. Heterocycl. Compd. – 1996. –

Vol. 32. – P. 960-970.

152. Cheng P., Zhang Q., Maa Y.-B., Jiang Z.-Y., Zhang X.-M., Zhang F.-X., Chen J.-J.

Synthesis and in vitro anti-hepatitis B virus activities of 4-aryl-6-chloroquinolin-2-one

and 5-aryl-7-chloro-1,4-benzodiazepine derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2008.

– Vol. 18. – P. 3787-3789.

153. Kulakov I. V., Matsukevic M. V., Shulgau Z. T., Sergazy S., Seilkhanov T. M., Puzari

A., Fisyuk A. S. Synthesis and antiradical activity of 4-aryl(hetaryl)-substituted 3-

aminopyridin-2(1Н)-ones // Chem. Heterocycl. Compd. – 2015. – Vol. 51. – P. 991-

996.

154. Rehwald M., Bellmann P., Jeschke T., Gewald K. Synthese von hetaryl-

pyridiniumsalzen und kondensierten 3-amino-pyrid-2-onen // J. Prakt. Chem. – 2000. –

Vol. 342. – P. 371-378.

155. Chen P., Daugan A. C.-M., Gosmini R. L. M., Igo D., Katrincic L., Martres P.,

Nicodeme E., Patience D. Compounds which increase apolipoprotein A-1 production

and uses theirof in medicine // Pat. WO 2006032470. – 30.03.2006.

156. Asis S. E., Bruno A. M., Dominici D. A., Bollini M., Gaozza C. H. Chemical

transformations of 3-amino-2-quinolones // J. Heterocyclic Chem. – 2003. – Vol. 40. –

P. 107-112.

151

157. Esteve M. E., Gaozza C. H. Synthesis of pyridinium heterocyclic ylides. Degradation of

the pyridinium group // J. Heterocyclic Chem. – 1981. – Vol. 18. – P. 1061-1063.

158. Tennant G., Wallis C. J., Weaver G. W. Synthesis of 5-substituted imidazo[4,5-

b]pyridinones by annelation of 4-amino-5-ethoxalyl-1H-imidazole derivatives with

active methylene compounds // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. – 1999 – Vol. 7. – P.

827-823.

159. Lantsetti N. A., Ryabova S. Yu., Alekseeva L. M., Shashkov A. S., Granik V. G.

Synthesis and properties of [1,4]diazepino[6,5-b]indoles // Russ. Chem. Bull. – 2002. –

Vol. 51. – P. 506-512.

160. Rastorgueva N. A., Ryabova S. Yu., Lisitsa E. A., Alekseeva L. M., Gran V. G.

Synthesis of derivatives of a new heterocyclic system, indolo[2,3f ][1,7]naphthyridine //

Russ. Chem. Bull. – 2002. – Vol. 52. – P. 2149-2156.

161. Brouillette Y., Martinez J., Lisowski V. From thienodiazepinediones to

thienopyridinones: flexible synthesis of substituted thieno[3,2-e][1,4]diazepinones and

6-aminothieno[3,2-b]pyridinones // J. Org. Chem. – 2009. – Vol. 74. – P. 4975-4981.

162. Kazankov M. V., Putsa G. I. Synthesis of antradipiridone derivatives // Chem.


163. Kazankov M. V., Putsa G. I., Mukhina L. L. Synthesis of 1-aminoantrapyridones and

their derivatives // Chem. Heterocycl. Compd. – 1972. – Vol. 8. – P. 1498-1501.

164. Kazankov M. V., Bernadskii M. I., Mustafina M. Ya. Synthesis of diqunolinoanthracene

and pyridonoanthraquinolines // Chem. Heterocycl. Compd. – 1984. – Vol. 20. – P. 784-

786.

165. Kazankov M. V., Bernadskii M. I. Synthesis of pyridonoantrapyrimidines. // Chem.


166. Simon M. S., Rogers J. B. Red dyes of the azabenzanthrone series. 1-Substituted 2-keto-

3-alkylamino-3-azabenzanthrones // J. Org. Chem. – 1961. – Vol. 26. – P. 4352-4359.

167. Kumar A., Kumar S. Anthroneamine based chromofluorogenic probes for Hg2+

detection in aqueous solution // Tetrahedron Lett. – 2012. – Vol. 53. – P. 2030-2034.

168. Gewald K., Rehwald M., Miiller H., Bellmann P. Synthesis of new substituted 1-(3-

pyridyl)pyridinium salts and 3,4-diamino-2(1H)-pyridinones // Liebigs Ann. – 1995. –

Vol. 5. – P. 787-792.

152

169. Gewald K., Schafer H., Bellmann P., Miiller H. 4-Amino-3-pyridiniochinolin-2(1H)-on-

chloride und 3,4-diaminochinolin-2(lH)-one // Chem. Ber. – 1991. – Vol. 124. – P.

1237-1241.

170. Komarova E. S., Makarov V. A., Alekseeva L. M., Avramenko G. V., Granik V. G.

Synthesis of derivatives of a new heterocyclic system pyrazolo[3,4-

b]pyrido[1’,2’:1,2]imidazo[4,5-d]pyridine // Russ. Chem. Bull. – 2006. – Vol. 55. – P.

735-740.

171. Ursic U., Svete J., Stanovnik B. Transformations of (1E,3E)-1-(benzoylamino)-4-

(dimethylamino)buta-1,3-diene-1,2,3-tricarboxylates into pyridine and pyrrole

derivatives // Tetrahedron. – 2008. – Vol. 64. – P. 9937-9946.

172. Beholz L. G., Benovsky P., Ward D. L., Barta N. S., Stille J. R. Formation of

dihydropyridone- and pyridone-dased peptide analogs through aza-annulation of β-

enamino ester and amide Substrates with α-amido acrylate derivatives // J. Org. Chem.

– 1997. – Vol. 62. – P. 1033-1042.

173. Hussenether T., Troschütz R. Synthesis of 5-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-

naphthyridines and 5-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrido[3,2-c]azepines as potential

D1 receptor ligands // J. Heterocyclic Chem. – 2004. – Vol. 41. – P. 857-865.

174. Donohoe T. J., Jones C. R., Barbosa L. C. A. Total synthesis of (±)-streptonigrin: de

bovo construction of a pentasubstituted pyridine using ring-closing metathesis // J. Am.

Chem. Soc. – 2011. – Vol. 133. – P. 16418-16421.

175. Piro J., Forns P., Blanchet J., Bonin M., Micouin L., Diez A. Asymmetric synthesis of

β-pseudopeptides from chiral3,4-aziridinolactams // Tetrahedron: Asymmetry. – 2002. –

Vol.13. –P. 995-1004.

176. Tolmachova N. A., Dolovanyuk V. G., Gerus I. I., Kondratov I.S., Polovinko V. V.,

Bergander K., Haufe G. Catalytic hydrogenation of 3-amino-6-(trifluoromethyl)-5,6-

dihydropyridin-2(1H)-ones and its use in the synthesis of trifluoromethyl-containing

mimetics of ornithine and thalidomide // Synthesis. – 2011. – Vol. 2011. – P. 1149-

1156.

177. Gerus I. I., Tolmachova N. A., Vdovenko S. I., Frohlich R., Haufe G. A Convenient

synthesis and chemical properties of 3-acylamino-6-polyfluoroalkyl-2H-pyran-2-ones //

Synthesis. – 2005. – Vol. 2005. – P. 1269-1278.

153

178. Kocvar M., Polanc S., Tisler M., Vercek B., Kardelj E. Pyrano[3,2-c]azepine, a new

heterocuclic system. A new approach to pyrido[3,2-c]azepines // Heterocycles. – 1990.

– Vol. 30. – P. 227-230.

179. Anzic B., Kocevar M., Polanc S. Synthesis and transformations of some quinolines and

1H-pyrido[3,2-c]azepines containing amino acid units // J. Heterocycl. Chem. – 1994. –

Vol. 31. – P. 1305-1309.

180. Cernigoj-Marzi A., Polanc S., Kocevar M. Synthesis of some N-substituted

isonicotinamides // J. Heterocycl. Chem. – 1997. – Vol. 34. – P. 1753-1756.

181. Jacobs J., Kesteleyn B., De Kimpe N. First straightforward synthesis of 2,4-

disubstituted benz[g]isoquinoline-3,5,10(2H)-triones, 1,2,3,5-substituted naphtho[3,2,1-

de]isoquinoline-4,7-diones, and 6-substituted benzo[h]pyrido[3,4,5-kl]-1,2,3,4-

tetrahydroacridine-5,8-diones // Tetrahedron – 2008. – Vol. 64. – P. 7545-7554.

182. Fryer R. I., Sternbach L. H. Quinazolines and 1,4-benzodiazepines. XXII. A

rearrangement of 5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4 -benzodiazepin-2-ones // J. Org. Chem.

– 1965. – Vol. 30. – P. 524-525.

183. Kovac T., Belin B., Fajdiga T., Sunjic V. New synthesis of 7-bromo-l,3-dihydro-3-

hiydroxy-5-(2'-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-one // J. Heterocycl. Chem. – 1981. –

Vol. 18. – P. 59-62.

184. Selic L., Grdaddolnik S. G., Stanovnik B. The synthesis of ethil 2-(2-cyano-2-

ethoxycarbonyl-ethenyl)amino-3-dimethylaminopropenoate. The synthesis of

substituted aminoazolo-, aminoazino- pyrimidinones and 2H-1-benzopyran-2-ones //

Heterocycles. – 1998. – Vol. 49. – P. 133-142.

185. Sorsak G., Grdadolnik S. G. , Stanovik B. The synthesis of ethyl 2-[(2,2-

dibenzoyl)ethrnyl]amino-3-dimethyl-aminopropronate and its application to the

synthesis of fused 3-aminopyran-2-ones and 3-aminoazolo- and –azinopyrimidin-

4(4H)-ones // J. Heterocycl. Chem. – 1998. Vol. 35. – P. 1275-1279.

186. Tolpak R., Svete J., Stanovnik B. The synthesis of methyl 2-(benzylcarbonyl)amino-3-

dimethylaminopropeonate. The synthesis of trisubstituted pyrroles, 3-amino-2H-pyran-

2-ones, fused 2H-pyran-2-ones and 4H-pyridin-4-ones // J. Heterocycl. Chem.- 1999. –

Vol. 36. – P. 225-235.

154

187. Simunek P., Svete J., Stanov B. Synthesis an characterization of some new N-glycosies

containing substituted pyridopyrimidinone, pyrinidopyridazinone, thiazolopyrimidinone

and quinolizine-4-one moiety // Heterocycles. – 2008. – Vol. 75. – P. 2477-2491.

188. Bevk D., Kmetic M., Recnik S., Svete J., Golic L., Golobic A., Stanovnik B. Synthesis

and transformations of ethyl (Z)-2-(2,3-dihidro-1,3-diozo-1H-isoindol-2-yl)-3-

(dimethyl-amino)propionate // Chem. Heterocycl. Compd. – 2001. – Vol. 37. – P. 1498-

1510.

189. Juarez-Gordiano C., Hernández-Campos A., Castillo R. An improved method for

synthesis of 3-amino-1H-quinolin-2-one // Synth. Commun. – 2002. – Vol. 32. – P.

2959-2963.

190. Yadav L. D. S., Rai A., Rai V. K., Awasthi C. Carbohydrates to Ffunctionalized

pyridines: a new synthetic approach via enol-driven ring transformations // Synlett. –

2008. – Vol. 2008. – P. 529-534.

191. Escribano J., Rivero-Hernandez C., Rivera H., Barros D., Castro-Pichel J., Perez-Herren

E., Mendoza-Losana A., Angulo-Barturen I. , Ferrer-Bazaga S., Jimenez-Navarro E.,

Ballell L. 4-substituted thioquinolines and thiazoloquinolines: potent, selective, and

Tween-80 in vitro dependent families of antitubercular agents with moderate in vivo

activity // ChemMedChem. – Vol. 6. – P. 2252-2263.

192. Queiroz M. J.R.P., Abreu A. S., Calhelha R. C., Carvalho M. S. D., Ferreira P. M. T.

New strategies for the synthesis of heteroannulated 2-pyridinones, substituted 2-

quinolinones and coumarins from dehydroamino acid derivatives // Tetrahedron. –

2008. – Vol. 64. – P. 5139-5146.

193. Carroll F. I., Berrang B. D., Linn C. P. Synthesis of naphthyridinone derivatives as

potential antimalarials // J. Heterocycl. Chem. – 1981. – Vol. 18. – P. 941-946.

194. Shantare D., Yure M., Gudrinietse E., Malinovskaya T. 2-Oxooxazolopyridines. 2.

Synthesis of N’-alkyl-N-(2-oxo-3-pyridyl)ureas // Chem. Heterocycl. Compd. – 1998. –

Vol. 34. – P. 351-358

195. Singh P., Chorell E., Krishnan K. S., Kindahl T., Aden J., Wittung-Stafshede P.,

Almqvist F. Synthesis of multiring fused 2‑pyridones via a nitrene insertion reaction:

fluorescent modulators of α‑synuclein amyloid formation // Org. Lett. – 2015. –

Vol. 17. – P. 6194-6197.

155

196. Clark R. L., Pessolano A. A., Witzel B., Lanza T., Shen T. Y. 2-(Substituted

phenyl)oxazolo[4,5-b]pyridines and 2-(substituted phenyl)oxazolo[5,4-b]pyridines as

nonacidic antiinflammatory agents // J. Med. Chem. – 1978. – Vol. 21. – P. 1158-1162.

197. Qiao J. X., Wang T. C., Hu C., Li J., Wexler R. R., Lam P. Y. S. Transformation of

anionically activated trifluoromethyl groups to heterocycles under mild aqueous

conditions // Org. Lett. – 2011. – Vol. 13. – P. 1804-1807.

198. Hagen V., Kilauschenz E. A. anodic oxidation of 3-amino-5-(pyrid-4-yI)-1,2-

dihydropyrid-2-one (amrinone) // J. Prakt. Chem. – 1987. – Vol. 329. – P. 793-803.

199. Abreu A. S., Hermenegildo B. F. C., Ferreira P. M. T., Queiroz M. J. R. P., Castanheira

E.M. S. Interaction of fluorescent quinolin-2-one and coumarin derivatives including

dipeptides with lipid bilayers // RSC Adv. – 2016. – Vol. 6. – P. 72141-72148.

200. Godard A., Rovera J.-C., Marsais F., Pld N., Queguiner G. Convergent synthesis of the

streptonigrin alkaloid skeleton. Directed orthometalation connection to aryl-aryl cross-

coupling // Tetrahedron. – 1992. – Vol. 48. – P. 4123-4134.

201. Hoffman J. M., Wai J. S., Thomas C. M., Levin R. B., O'Brien J. A., Goldman M. E.

Synthesis and evaluation of 2-pyridinone derivatives as HIV-1 specific reverse

transcriptase inhibitors. 1. Phthalimidoalkyl and -alkylamino analogs // J. Med. Chem. –

1992. – Vol. 35. – P. 3784-3791.

202. Elzanate A. M. A novel synthesis route to nitrosopyridine-2(1H)-thiones and nitroso-N-

arylpyridones // Heterocycl. Commun. – 2002. – Vol. 8. – P. 145-150.

203. Elgemeie G. H., El-Ezbawy S. R., Ramiz M. M., Mansou O. A. Novel synthesis of

pyridine-2(1H)-thiones, N-amino-2-pyridones and pyridazine derevatives // Org. Prep.

Proc. Int. – 1991. – Vol. 23. – P. 645-650.

204. Elgemeie G. E. H., El-Ezbawy S. R., Ali H. A.,. Mansour A.-K. Synthesis of several N-

substituted amino-2-pyridones // Org. Prep. Proc. Int. – 1994. – Vol. 26. – P. 465-468.

205. Fisyuk A.S., Kulakov I.V., Goncharov D.S., Nikitina O.S., Bogza Y.P., Shatsauskas

A.L. Synthesis of 3-aminopyridin-2(1H)-ones and 1H-pyrido[2,3-b][1,4]oxazin-2(3H)-

ones // Chem. Heterocycl. Compd. – 2014. – Vol. 50. – P. 214-224.

206. Гончаров Д.С., Костюченко А.С, Фисюк А.С. Синтез пиридин-2(1Н)-онов

внутримолекулярной циклизацией амидов β-енаминокетонов // ХГС. – 2009. – Т.

45. – С. 1005-1007.

156

207. Фисюк А.С., Богза Ю. П., Поендаев Н. В., Гончаров Д. С.. Синтез 3-S-

гетарилзамещенных пиридин-2(1H)-онов и 5,6-дигидро-пиридин-2(1H)-онов //

ХГС. – 2010. – Т.56 – С. 1044-1049.

208. Goncharov D. S., Garkushenko A. K., Savelieva A. P., Fisyuk A. S. Intramolecular

cyclization of N-(3-oxoalkenyl)phenylacetamides: synthesis of 3-phenyl-2(1H)-

pyridone // ARKIVOC. – 2015. –Vol. 2015 (v). – P. 176-189.

209. Зильберман Е.Н. Реакции нитрилов / Москва: Химия, 1972. – С. 74-78.

210. ГОСТ 18190-72 Вода питьевая. Методы определения содержания остаточного

активного хлора – M.: Стандартинформ, 1972. – 5c.

211. Brown, D.J. Chemistry of Heterocyclic Compounds. Vol.16 / D. J. Brown. – John

Wiley & Sons. Inc., 2008. – 423 p.

212. Литвинов В. П., Роман С. В., Дяченко В. Д. Нафтиридины. Строение, физико-

химические свойства и общие методы синтеза // Усп. хим. – 2000. – Т. 69. – С.

218–238.

213. Shubina, L. K., Kalinovsky, A. I., Fedorov, S. N., Radchenko, O. S., Denisenko, V. A.,

Dmitrenok, P. S., Dyshlovoy, S. A., Krasokhin, V. B., Stonik, V. A. Aaptamine

alkaloids from the vietnamese sponge aaptos sp // Nat. Prod. Commun. – 2009. –

Vol. 4. – P. 1085-1088.

214. Bracher, F. Polycyclische aromatische alkaloide, 3. mitt.: synthese von perlolidin

polycyclic aromatic alkaloids, iii: synthesis of perlolidine // Arch. Pharm. (Weinheim).

– 1989. – V. 322. – P. 511-512.

215. Prager, R. H, Were S. T.. The synthesis of perloline, 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-

hydroxy-5,6-dihydrobenzo[c]-[2,7]naphthyridin-4(3H)-one // Aust. J. Chem. -1983. –

Vol. 36. – P. 1441-1453.

216. Ohizumi Y., Kajiwara A., Nakamura H., Kobayashi J.. α‑Adrenoceptor blocking action

of aaptamine, a novel marine natural product, in vascular smooth muscle // J. Pharm.

Pharmacol. – 1984. – Vol. 36. – P. 785-786.

217. Karim, R. M., Schonbrunn E.. An Advanced Tool To Interrogate BRD9 // J. Med.

Chem. – 2016. – Vol. 59. – P. 4459-4461.

218. Fisyuk A.S., Mukanov A.Yu., Novikova E.Yu. New synthesis of 1,2,3,6,7,11b-

hexahydro-4H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-ones and 2,3,6,7,12,12b-

157

hexahydropyrimido[1’,6’:1,2]pyrido[3,4-b]indol-4(1H)-ones // Mendeleev

Communications. – 2003. – Vol.13. – P. 278-279.

219. Speckamp W. N., Hiemstra H.. Intramolecular reactions of N-acyliminium

intermediates // Tetrahedron. – 1985. – Vol.41. – P. 4367-4416.

220. Bogza S. L., Kobrakov K. I., Malienko A. A., Perepichka I. F., Sujkov S. Y., Bryce M.

R., Lyubchik S. B., Batsanov A. S., Bogdan N. M. A versatile synthesis of

pyrazolo[3,4-c]isoquinoline derivatives by reaction of 4-aryl-5-aminopyrazoles with

aryl/heteroaryl aldehydes: the effect of the heterocycle on the reaction pathways // Org.

Biomol. Chem. – 2005. – Vol. 3. – P. 932-940.

221. Zinchenko S. Y., Efimenko R. A., Suikov S. Y.; Kobrakov K. I.; Bogza S. L. Acid

cyclization of amino-substituted heterocycles. Synthesis of 1,3-dioxo- pyrrolo[3,4-c]-

and thieno[3,4-c]isoquino- lines and cinnolines // Chem. Heterocycl. Compd. – 2009. –

Vol. 45. P. – P. 365-369.

222. Agarwal P. K., Sharma S. K., Sawant D., Kundu B. Application of the Pictet–Spengler

reaction to aryl amine-based substrates having pyrimidine as a π-nucleophile: synthesis

of pyrimidoquinolines with structural analogy to benzonaphthyridines present in

alkaloids // Tetrahedron. – 2009. – Vol. 65. – P. 11531161.

223. Youn S. W., Bihn, J. H. Studies toward the total synthesis of cyclodidemniserinol

trisulfate. Part II: 3,5,7-Trisubstituted 6,8-dioxabicyclo [3.2.1] octane core structure

construction via I2-mediated deprotection and ring closure tandem reaction //

Tetrahedron Lett. – 2009. – Vol. 50. – P. 4598-4594.

224. Zhang X., Xu X., Yu L., Zhao Q. Bronsted acid-mediated reactions of aldehydes with 2-

vinylaniline and biphenyl-2-amine // Tetrahedron Lett. – 2014. – Vol. 55. – P. 2280-

2282.

225. N. Sakai, Y. Aoki, T. Sasada, and T. Konakahara. New Approach to the practical

synthesis of tri- or tetrasubstituted pyrimidine derivatives: A four-component coupling

reaction from a functionalized silane, two types of aromatic nitriles, and ccetals // Org.

Lett.. – 2005. – Vol. 7. – P. 4705-4708.

226. F. Freeman, D. S. H. L. Kim. Condensation reactions of (1E,3E)-4-Amino-3-cyano-4-

methoxy-l-phenyl-2-azabutadiene and electrocyclizations of Diazatrienes // J. Org.

Chem.. – 1992. – Vol. 57. – P. 550-552.

158

227. Quadri S. A. I., Das T.C., Jadhav S., Farooqui M. Efficient synthesis of tertiary amine

by direct N-alkylation of secondary amine with carboxylic acid using Ni(0) enact

catalyst // Synth. Commun. – 2018. – V. 48. – P. 267–277.

228. Gribble G. W., Heald P. W. Reactions of sodium borohydride in acidic media: III.

Reduction and alkylation of quinoline and iso-quinoline with carboxylic acids //

Synthesis. – 1975. – P. 650-652.

229. Katayama H., Ohkoshi M., Yasue M. A convenient preparation of N-acyl-1,2-

dihydroquinoline // Chem. Pharm. Bull. – 1980. – V. 28. – P. 2226-2228.

230. Strohmeier G. A., Fabian W. M. F., Uray G. A Combined experimental and theoretical

approach toward the development of optimized luminescent carbostyrils // Helvetica

Chimica Acta. – 2004. – V. 87. – P. 215-226.

231. Цюпко Т. Г., Петракова И. С., Бриленок Н. С., Николаева Н. А., Чупрынина Д. А.,

Темердашев З. А., Вершинин В. И. Определение суммарного содержания

антиоксидантов методом FRAP // Аналитика и контроль. – 2011. – Т. 15. – С. 287-

298.

232. Beloborodova N., Bairamov I., Olenin A., Shubina V., Teplova V., Fedotcheva N.

Effect of phenolic acids of microbial origin on production of reactive oxygen species in

mitochondria and neutrophils // J. Biomed. Sci. – 2012. – Vol. 19. – P. 89-97.

233. Вульфсон Н. С. Шапанов В.В. Володина В.С. Препаративная органическая

химия.– М: Госхимиздат. – 1959. – С. 623-624.

234. Lacey M. B. Conveient syntheses of 4-aminopent-3-en-2-one and its copper and nickel

complexes // Aust. J. Chem. – 1970. – Vol. 23. – P. 841-842.

235. Baraldi P. G., Simon D., Manfredini S. An improved preparation of enaminones from

1,3-diketones and ammonium acetate or amine acetates// Synsthesis. – 1983. – Vol.

1983. – P. 902-903.

236. Конант А., Марвел А., Ноллер Б., Уптмор К. Синтезы органических препаратов.

Ч. 1. – Москва: Государственное издателство инострананной лититературы –

1949. – С. 76-77.

237. . Gudipati V., Curran D. P., Wilcox C. S. Solution-phase parallel synthesis with

oligoethylene glycol sorting tags. Preparation of all four stereoisomers of the

hydroxybutenolide fragment of murisolin and related acetogenins// J. Org. Chem. –

2006. – Vol. 71. – P. 3599-3607.

159

238. Латовский Р. П., Поспелов А. М., Божевольнов Е. А., Бромберг А. В., Бруздь В.

Г., Дзимомко В. М., Певцов Г. А. Методы получения химичекских реактивов

(ИРЕА). В. 13. – Москва: Всесоюзный научно-исследовательский институт

химических реактивов и особо чистых веществ. – 1965. – С. 24.

239. Armatego W.L.F., Chai C.L.L. Purification of laboratory chemicals (6th ed.). –

Burlinhton-Oxford: Butterworth Heynemann. – 2009. – 759 p.

240. Rai S. K., Khanam S., Khanna R. S., Tewari A. K. Cascade synthesis of 2-pyridones

using acrylamides and ketones // RSC Adv. – 2014. – Vol. 4. – P. 41414-4145.

241. Heravi M. M., Beheshita Y. S., Khorshidi M., Baghrejad B., BAmoharram F. F.

Application of heteropolyacids as heterogeneous and recyclable catalysts for one-pot

synthesis of 3-cyanopyridine derivatives // Chin. J. Chem . – 2009. – Vol. 27. – P. 569-

572.

242. Abouzid K. M., Al-Ansary G. H., El-Nagga A. M. Eco-friendly synthesis of novel

cyanopyridine derivatives and their anticancer and PIM-1 kinase inhibitory activities //

Eur. J. Med. Chem. – 2017. – Vol. 134. – P. 357-365.

243. Trupthi Devaiah C., Hemavathi B., Ahipa T.N. New blue emissive conjugated small

molecules with low lying HOMO energy levels for optoelectronic applications //

Spectrochim. Acta, Part A. – 2017. – Vol. 175. – P. 222-228.

244. Bomika Z. A., Andaburskaya M. B., Pelcher Yu. E., Dubur G. Ya. 2-Oxopyridine

derivatives // Chem. Heterocycl. Compd. – 1997. Vol. 11. – P. 967-970.

245. Powers J.C., Ponticello I. A total synthesis of the diazaphenanthrene alkaloid perlolidine

// J. Am. Chem. Soc. – 1968. – Vol. 90. – P. 7102-7106.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

Данные ЯМР 1Н, 13С, ИК-спектроскопии полученных соединений

Таблица А.1 – Данные ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии N-(4-арил-4-оксобут-2-ен-2-ил)-2-хлорацетамидов 3b-e

Соединие Химические сдвиги (δ), м.д. и константы ССВ, J/Гц (р-р CDCl3) ИК-спектр,см-1

R CH=C CH3 CH2Cl NH C=O NH

3b Ph 6.18

(к, 4J=0.9) 2.54

(д, 4J=0.9) 4.16 (c) 13.37 (уш. c)

1598, 1627, 1713

3150 7.41–7.60 (3H, м); 7.89–8.02 (2H, м)

3c C6H3-4-OMe

6.11 (уш.с,) 2.55

(д, 4J=0.9) 4.20 (c) 13.20 (уш. с)

1591, 1625, 1703

3109 3.86 (3H, с); 7.04 (2H, д, 3J=8.7); 7.96 (2Н, д, 3J=8.7)

3d C6H3-3,4-(OMe)2

6.15 (уш. с) 2.53

(д, 4J= 0.9) 4.15 (с) 13.37 (уш. с)

1586, 1623, 1709

3099 3.95 (3H, с); 3.96 (3H, с); 6.89 (1H, д, 3J=9.2); 7.55–7.57 (2Н, м)

3 e 2-Th

6.02 (уш. с) 2.52

(д, 4J=0.9) 4.14 (с) 13.10 (уш. с)

1578, 1626, 1706

3081 7.14 (1H, д.д, 3J=5.0, 4J=3.7); 7.64 (1H, д.д, 3J=5.0, 4J=0.9); 7.73 (1H, д.д, 3J=3.7, 4J=0.9)

R

HN

O

ClO

Таблицв А.2 - Данные ЯМР 13С спектроскопии N-(4-арил-4-оксобут-2-ен-2-ил)-2-хлорацетамидов 3b-e

Соединение Химические сдвиги (δ), м.д. (р-р CDCl3)

R CH3 CH2Cl CH=C CH=C-N NHC=O C=O

3b Ph

22.4 43.2 103.6 155.6 166.3 191.5 127.8, 128.6, 132.6, 138.3

3c C6H3-4-OMe

22.2 43.1 103.0 149.0 167.4 189.6 55.1, 113.8, 127.5, 128.9, 158.5

3d C6H3-3,4-(OMe)2

22.4 43.2 103.2 149.0 166.2 190.0 56.0, 56.0, 109.9, 110.2, 122.0, 131.2, 153.0, 154.6

3 e 2-Th

22.3 43.2 103.6 155.1 166.1 183.8 128.3, 130.9, 133.7, 145.1

R

HN

O

ClO

161

Таблица А.3 – Данные ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии

хлоридов 1-(6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)пиридиния 4b-e

№ Химические сдвиги (δ), м.д. и константы ССВ, J/Гц (р-р ДМСО-6d) ИК-спектр,см-1

R1 Py+ CH3 H-5 NH CO NH

4b Ph 8.10-8.25 (2H, м); 8.68 (1H, т, 3J=7.7); 9.02-

9.10 (2H, м)

2.40

(c)

6.43

(c)

13.03

(уш.c) 1643

3414

3505 7.11-7.42 (5H, м)

4c C6H3-4-OMe 8.20–8.22 (2H, м); 8.74 (1H, т, 3J=7.7); 9.04

(2H, д, 5.4)

2.35

(c)

6.37

(c)

12.98

(уш. c) 1638

3399

3485 3.82 (3H, с); 7.09 (2H, д, 3J=8.6); 7.52 (2Н, д, 3J=8.6)

4d C6H3-3,4-(OMe)2 8.20 (2H, д.д, 3J=7.8, 3J=5.5);

8.70 (1H, т, 3J=7.8); 9.05 (2H, д, 3J=5.6)

2.38

(c)

6.46

(c)

12.94

(уш. c) 1630

3412

3506 3.54 (3H, с); 3.70 (3H, с); 6.69–6.72 (2H, м); 6.90 (1H, д, 3J=8.3)

4e

2-Th 8.35–8.39 (2H, д.д, 3J=7.8, 3J=6.5);

8.87 (1H, т, 3J=7.8); 9.20 (2H, д, 3J=6.5)

2.39

(c)

6.71

(c)

12.90

(уш. c) 1646

3408

3514 7.11 (1H, д.д, 3J=5.0, 3J=3.7); 7.24 (1H, д.д, 3J=3.7, 4J=1.4);

7.79 (1H, д.д, 3J=5.0, 4J=1.4)

Таблица А.4 – Данные ЯМР 13С спектроскопии

хлоридов 1-(6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)пиридиния 4b-e

№ Химические сдвиги (δ), м.д. (р-р ДМСО-6d)

C-2 C-3 C-4 C-5 C-6 CH3 R1 Py+

4b 157.9 129.3 133.7 106.3 149.4 18.8 Ph

128.9, 147.5, 147.5 127.0, 127.6, 129.6, 129.6

4c 158.8 129.8 130.2 108.6 134.2 18.8 C6H3-4-OMe

128.4, 148.1, 148.4 55.5, 114.8, 128.6, 129.1, 157.1

4d 157.9 126.6 135.9 106.5 149.7 18.8 C6H3-3,4-(OMe)2

128.0, 147.4, 147.7 55.5, 55.5, 111.1, 111.8, 120.7, 125.7, 148.6, 149.0

4e 158.2 125.1 140.8 104.4 149.0 18.7 2-Th

129.0, 148.1, 148.3 128.4, 130.7, 131.7, 133.8

NH

R

O

Py+Cl-

162

Таблица А.5 – Данные ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии 4-арил-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрилов 8b-m

№ Химические сдвиги (δ), м.д. и константы ССВ, J/Гц (р-р ДМСО-6d) ИК-спектр,см-1

R1 R3 R2 NH C=O CN NH

8b Ph CH3 H 12.60

(уш. с) 1669 2234

3197 3293 7.51-7.59 (5H, м) 1.81 (с) 6.31 (с)

8c C6H3-4-OMe CH3 H 12.37

(уш. с) 1664 2220

3138 3294 3.81 (3Н, с), 7.06 (2Н, д, 2J=8.6), 7.51 (2H, д, 3J=8.6) 2.28 (с) 6.26 (с)

8d C6H3-3,4-(OMe)2 CH3 H

- 1636 2219 3288 3.83 (3H, с), 3.84 (3H, c), 7.09 (1H, д, 3J=8.6), 7.18-7.25 (2H, м).

2.30 (с) 6.28 (с)

8e 2-Th CH3 H

- 1656 2213 3123 3300

7.27 (1H, дд, 3J=4.1 3J=3.9), 7.90 (1H, д, 3J=3.9), 7.93 (1H, д, 3J=4.1)

2.27 (с) 6.46 (c)

8f C6H4-4-NMe2 CH3 H 12.03

(уш.с) 1648 2216

3177 3341 2.99 (6H, с), 7.80 (2H, д, 3J=8.8), 7.54 (2H, д, 3J=8.8) 2.27 (c) 6.25 (с)

8g Ph H H

- 1667 2220 3095 7.51-7.64 (5H, м) 7.79 (д, 6.7) 6.34 (д, 2J=6.7)

8h Ph Ph H

- 1645 2219 3134 7.47–7.52 (3H, м); 7.52–7.55 (3H, м); 7.69 (2H, дд, 3J=6.7, 4J=2.9); 7.90 (2H, дд, 3J=7.6, 4J=2.0) 6.78 (с)

8i Ph C6H3-3,4-(OMe)2 H

- 1643 2222 3004 3291 7.54–7.57 (3H, м); 7.70 (1H, дд, 3J=6.7, 4J=2.9)

3.83 (3H, c); 3.86 (3H, c); 7.07 (1H, д, 3J=8.4); 7.48 (1H, д, 4J=2.4); 7.07 (1H, дд, 3J=8.4, 4J=2.4)

6.79 (с)

8j Ph 2-Py H

12.12 (уш.с)

1647 2220 3306 3279 7.54-7.62 (3H, м,); 7.69-7.76 (2Н, м,)

7.54-7.62 (1Н, м); 8.01 (1H, м); 8.31 (1H, д, 2J=8.0); 8.72-8.79 (1H, м,)

7.34

8k 2-Th 2-Th H

- 1653 2214 3096 3287

7.26 (1H, дд, 3J=5.0, 3J=3.9); 7.82 (1H, дд, 3J=5.0, 4J=1.1); 7.95 (1H, дд, 3J=3.9, 4J=1.1) 7.29 (1H, дд, 3J=5.1, 3J=3.7); 7.91 (1H, дд, 3J=5.1, 4J=1.1 ); 8.00 (1H, дд, 3J=3.7, 4J=1.1)

6.99 (с)

8l Ph CH2CH2-2-C6H4

- 1632 2222 30683126 7.37–7.45 (2H, м) 7.51-7.58 (3H, м,)

2.36 (2H, т, 3J=6.5), 2.72 (2H, т, 3J=6.5), 7.32 (1H, д, 3J=7.4) 7.37–7.45 (2H, м,); 8.06 (1H, д, 3J=7.4).

8m Ph CH2O-2-C6H4

- 1656 2219 3072 3296 7.41–7.48 (2H, м); 7.53-7.58 (3H, м);

4.77 (2H, с), 7.32 (1H, дд, 3J=8.2, 4J=1.0); 7.32 (1H, д.д., 3J=7.9, 4J=1.0); 7.41–7.48 (1H, м); 8.10 (1H, дд, 3J=7.9, 4J=1.5)

163

Таблица А.6 – Данные ЯМР 13С спектроскопии 4-арил-1,2-дигидропиридин-3-карбонитрилов 8b-m


C-2 C-3 C-4 C-5 C-6 CN R1 R3 R2

8b 163.2 97.7 141.1 107.0 152.6 114.1 Ph CH3 H

128.4, 129.2, 134.4, 136.5 18.7 -

8c 161.5 96.5 151.5 106.2 159.5 116.8 C6H3-4-OMe CH3 H

55.3, 114.1, 128.0, 129.6, 160.9 19.0 -

8d 159.1 96.3 148.6 105.8 159.1 116.5 C6H3-3,4-(OMe)2 CH3 H

55.5, 55.6, 112.0, 112.2, 120.9, 128.2, 150.6, 151.2

18.8 -

8e 162.1 94.6 151.3 105.3 152.3 117.6 2-Th CH3 H

129.1, 131.2, 132.0, 137.3 19.5 -

8f 161.5 94.8 151.5 105.3 159.3 117.0 C6H4-4-NMe2 CH3 H

111.3, 122.0, 128.9, 150.2 18.7 -

8g 160.7 100.9 140.3 106.7 160.6 116.3 Ph H H

128.0, 128.9, 130.5, 135.9 - -

8h 164.1 97.1 153.0 105.7 158.9 117.4 Ph Ph H 127.7, 128.3, 128.8, 128.9, 130.8, 130.1, 133.8, 136.7 -

8i 162.1 97.4 148.8 105.1 159.9 116.8 Ph C6H3-3,4-(OMe)2 H

128.2, 128.8, 130.3, 136.3 55.7, 55.8,

110.8, 111.8, 121.2, 124.2, 151.1, 151.5 -

8j 160.5 99.8 147.9 105.7 159.4 115.3 Ph 2-Py H

127.5, 128.3, 129.8, 135.7 121.7, 125.2, 137.2, 147.9, 147.9 -

8k 162.4 94.9 149.7 106.1 159.3 116.3 2-Th 2-Th H 128.6, 128.3, 129.3, 130.3, 130.8, 130.9, 136.5, 136.5 -

8l 160.6 93.1 140.6 107.8 158.7 115.3 Ph CH2CH2-2-C6H4

126.4, 127.4, 128.1, 135.1 23.0, 26.9, 124.7, 126.7, 127.6, 128.6, 130.5, 138.7

8m 161.4 99.3 143.2 109.4 156.3 115.9 Ph CH2O-2-C6H4

127.8, 128.9, 129.9, 133.5 64.5, 117.3, 122.4, 124.1, 133.8, 143.2, 156.8

164

Таблица А.7 – Данные ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии 4-арил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов 18b-m

№ Химические сдвиги (δ), м.д. и константы ССВ, J/Гц (р-р ДМСО-6d или CF3CO2D) ИК-сп.,см-1

R1 R3 R2 CONH2 NH C=O NH

18b Ph CH3 H 7.15 (c)

7.70 (c) 11.94

(уш. с) 1658 1677

3313 3436 7.36–7.41 (5H, м) 2.20 (с) 6.01 (с)

18c C6H3-4-OMe CH3 H

7.10 (c) 7.60 (c)

- 1664 1679

3343 3459

3.77 (3Н, с), 6.93 (2Н, д, 3J=8.8), 7.39 (2H, д, 3J=8.8)

2.18 (с) 6.26 (с)

18d C6H3-3,4-(OMe)2 CH3 H

7.17 (с) 7.60 (с)

- 1637 1659

3304 3432

3.73 (3Н, с); 3.76 (3Н, с); 6.95 (1 H, д, 3J=8.2); 7.01 (1 H, д, 3J=8.2); 7.09 (1 H, с);

2.19 (с) 6.05 (с)

18e 2-Th CH3 H

7.33 (с) 7.68 (с)

- 16411670

3343 3459

7.12 (1H, дд, 3J=5.1, 3J=3.7), 7.51 (1H, д, 3J=3.7) 7.69 (1H, д, 3J=5.1)

2.18 (с) 6.16 (c)

18f C6H4-4-NMe2 CH3 H

7.10 (c) 7.52 (c)

11.69 (уш. с)

1610 1633

3175 3341

2.91 (6H, с), 6.99 (2H, д, 3J=8.9), 7.35 (2H, д, 3J=8.9)

2.17 (c) 6.25 (с)

18g Ph H H 7.18 (c)

7.65 (c) 11.68

(уш. с) 1645 1667

3153 3431 7.36-7.47 (5H, м) 7.36–7.47 (1H, м) 6.85 (д, 3J=6.9)

18h Ph Ph H 7.24 (c)

7.69 (c) -

16301660

3125 3353 7.38-7.45 (3H, м); 7.47-7.52 (3H, м); 7.56-7.59 (2H, м); 7.80-7.86 (2H, м). 6.62 (с)

18i Ph C6H3-3,4-(OMe)2 H

7.33-7.28(м) 7. 72 (c)

- 1630 1673

3271 3402 7.37–7.45 (3H, м); 7.52-7.56 (2H, м)

3.79 (3H, с); 3.83 (3H, с); 7.02 (1H, д, 3J=8.4), 7.37–7.45 (2H, м)

6.57 (с)

18j Ph 2-Py H

7.24 (c) 7.68 (c)

11.38 (уш. с)

1638 1662

3172 3305 7.41-7.51 (3H, м); 7.54-7.62 (2Н, м)

7.41-7.51 (1H, м), 7.95 (1H, м); 8.23 (1H, д, 3J=8.0), 8.70 (1H, м).

7.21 (с)

18k 2-Th 2-Th H

7.44 (c) 7.81 (c)

- 1616 1664

3262 3423

7.15-7.18 (2H, м); 7.59 (1H, дд, 3J=3.6, 4J=1.1); 7.68 (1H, дд, 3J=5.1, 4J=1.1) 7.72 (1H, дд, 3J=5.1, 4J=1.1); 7.85 (1H, дд, 3J=3.7, 4J=1.1)

6.96 (c)

18l* Ph CH2CH2-2-C6H4

- - 1629 1668

3188 3381 7.41-7.49 (2H, м,); 7.77-7.85 (3H, м)

2.63 (2H, т, 3J=7.4); 3.00 (2H, т, 3J=7.4); 7.41-7.49 (1H, м); 7.59 (1H, д.д., 3J=7.8, 3J=7.4) 7.70 (1H, д.д, 3J=7.4, 3J=7.4); 8.10 (1H, д, 3J=7.8).

18m* Ph CH2O-2-C6H4

- - 1627 1679

3183 3388 7,29-7,39 (2H, м); 7.78-7.90 (3H, м)

4.89 (2H, с), 7.16 (1H, д, 3J=6.2); 7.29-7.39 (1H, м); 7.66-7.75 (1H, м); 8.07 (1H, д, 3J=5.4)

*Спектры ЯМР 1Н записаны в CF3CO2D, остальные - в ДМСО-6d

NH

R1

R3 O

NH2

O

R2

165

Таблица А.8 – Данные ЯМР 13С спектроскопии 4-арил-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов 18b-m

№ Химические сдвиги (δ), м.д. (р-р ДМСО-6d или CDF3CO2D)

C-2 C-3 C-4 C-5 C-6 CONH2 R1 R3 R2

18b 161.3 122.9 145.4 106.5 150.8 167.3 Ph CH3 H

127.5, 128.1, 128.2, 139.1 18.4 -

18c 161.3 122.8 144.9 106.2 150.0 167.7 C6H3-4-OMe CH3 H

55.1, 113.5, 129.0, 131.0, 159.3 18.4 -

18d 161.3 123.2 144.9 106.2 149.9 168.2 C6H3-3,4-(OMe)2 CH3 H

55.5, 55.6, 111.5, 111.8, 120.4, 131.1, 148.2, 149.1

18.5 -

18e 161.0 122.8 140.7 104.5 144.9 168.1 2-Th CH3 H

127.9, 128.3, 128.6, 139.0 18.4 -

18f 161.5 122.1 144.4 105.3 150.4 168.4 C6H4-4-NMe2 CH3 H

39.7, 111.6, 125.7, 128.7, 150.0 18.5 -

18g 160.9 127.3 150.2 107.5 133.1 167.7 Ph H H

128.1, 128.7, 128.9, 138.8 - -

18h 161.2 122.6 145.7 106.6 149.6 167.3 Ph Ph H

127.0, 127.8, 128.4, 128.2, 128.7, 129.8. 138.5, 138.5 -

18i 161.2 123.5 146.3 105.7 148.8 167.5 Ph C6H3-3,4-(OMe)2 H

127.8, 128.2, 128.4, 138.8 55.7, 57.0,

110.3, 111.8, 119.9,125.6, 150.3, 150.4 -

18j 160.2 125.9 159.4 105.7 147.9 167.2 Ph 2-Py H

127.5, 128.3, 129.8, 135.7 121.7, 125.2, 137.2, 147.9, 147.9 -

18k 160.6 126.9 141.0 - 144.9 167.8 2-Th 2-Th H

128.1, 128.1, 128.5, 128.5, 128.6, 128.8, 138.6, 138.6 -

18l* 165.6 126.7 143.7 109.3 163.6 173.7 Ph CH2CH2-2-C6H4

128.5, 133.3, 134.0, 135.5 25.9, 28.8, 127.0, 128.4, 130.7, 131.6, 137.6, 150.6

18m* 167.3 116.1 147.9 109.3 161.6 174.3 Ph CH2O-2-C6H4

127.0, 128.7, 134.0, 134.3 66.9 , 120.9, 121.4, 127.0, 135.0, 140.9, 161.5 *Спектры ЯМР 13С записаны в CF3CO2D, остальные - в ДМСО-6d

166

Таблица А.9 – Данные ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии 7-арил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-оны 20b-m

№ Химические сдвиги (δ), м.д. и константы ССВ, J/Гц (р-р ДМСО-6d) ИК-сп,см-1

R1 R3 R2 NH C=O NH

20b Ph CH3 H

- 1798 3122 7.27 (1H, т, 3J=7.4); 7.40 (2H, д.д, 3J=7.4, 3J=8.2); 8.16 (2H, д, 3J=8.2, H).

2.34 (с) 6.99 (c)

20c C6H3-4-OMe CH3 H

- 1791 3211 3.81 (3H, c); 7.04 (2H, д, 3J=8.8); 7.56 (2H, д, 3J=8.8) 2.42 (с) 7.13 (с)

20d C6H3-3,4-(OMe)2 CH3 H

1787 3207 3.81 (3H, c); 3.85 (3H, c); 7.07 (1H, д, 3J=8.0, H); 7.14-7.16 (2H, м).

2.43 (с) 7.14-7.16 (м)

20e 2-Th CH3 H

- 1763 3206 7.23 (1H, дд, 3J=5.0, 3J=3.7); 7.70 (1H, д 3J=3.7); 7.74 (1H, д, 3J=5.1)

2.42 (3H, с) 7.14

(д, 3J=3.5)

20f C6H4-4-NMe2 CH3 H

-

1753 3229

2.95 (6H, c); 6.77 (2H, д, 3J=9.0); 7.46 (2H, д, 3J=9.0). 2.40 (3с) 7.10 (с)

20g Ph H H

- 1793 3507 7.47-7.55 (3H, м); 7.63-7.66 (2H, м) 7.98 (1H, д, 5.5) 7.31 (д, 5.5)

20h Ph Ph H 12.12

(уш. с.) 1756 3106

7.36-7.56 (6H, м); 7.74 (2H, д, 3J=6.7); 8.06 (2H, д, 3J=7.2) 7.87 (с)

20i Ph C6H3-3,4-(OMe)2 H

- 1777 3208 7.48-7.57 (3H, м,); 7.72-7.77 (2H, м). 3.80 (3H, c,); 3.85 (3H, c); 7.02 (1H, д, 3J=9.0); 7.61-7.64 (2H, м) 7.72-7.77 (м)

20j Ph 2-Py H

12.19 (уш. с.)

1785 3202 7.49-7.59 (3H, м); 7.62-7.72 (2H, м)

7.39 (1H, дд, 3J=7.5, 3J=4.8); 7.91 (1H, м); 8.23 (1H, д, 3J=8.0); 8.63 (1H, м)

8.31 (c)

20k 2-Th 2-Th H

- 1783 3207 7.09-7.15 (1H, м); 7.25-7.30 (1H, м); 7.57 (1H, д, 3J=4.9); 7.73-7.84 (3H, м) 7.71 (c)

20l Ph CH2CH2-2-C6H4 11.78

(уш. с). 1767 3179

7.22-7.33 (3H, м); 7.42 (2H, д, 3J=6.7) 2.67-2.78 (4H, м); 7.49-7.58 (3H, м); 8.06 (1H, д, 3J=7.2)

20m Ph CH2O-2-C6H4 11.04

(уш. с) 1772

3185 7.41 (2H, д, 3J=7.7); 7.53-7.58 (3H, м)

5.07(2H, c); 6.93 (1H, дд, 3J=8.0, 4J=1.0 ); 7.10 (1H, дд, 3J=7.7, 4J=1.0); 6.93 (1H, дд, 3J=8.0, 4J=1.5); 8.00 (1H, дд, 3J=7.7, 4J=1.5 )

167

Таблица А.10 – Данные ЯМР 13С спектроскопии 7-арил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-онов 20b-m.


C-2 C-3a C-5 C-6 C-7 C-7a R1 R3 R2

20b 153.2 152.7 149.9 118.6 134.7 119.0 Ph CH3 H

127.9, 129.1, 129.2, 131.4 22.7 -

20c 153.0 152.7 149.1 117.9 130.8 126.2 C6H3-4-OMe CH3 H

55.4, 114.5, 118.3, 129.4, 160.0 23.1 -

20d 153.1 152.8 149.7 118.2 131.3 126.6 C6H3-3,4-(OMe)2 CH3 H

55.6, 55.7, 111.4, 112.1, 118.5, 120.7, 149.0 23.1 -

20e 153.2 153.1 148.7 116.1 135.9 117.8 2-Th CH3 H

124.0, 128.0, 128.1, 128.5 22.8 -

20f 153.0 152.8 149.0 117.3 131.7 120.8 C6H4-4-NMe2 CH3 H

39.8, 112.2, 117.7, 128.8, 150.8 23.2 -

20g 153.4 153.1 140.0 119.6 133.8 121.7 Ph H H

128.1, 129.1, 129.3, 130.6 - -

20h 153.3 153.1 147.9 115.9 137.8 120.7 Ph Ph H

126.2, 128.3, 128.5, 128.7, 129.0, 129.2, 134.0, 131.4 -

20i 153.1 152.9 147.9 118.9 134.0 120.0 Ph C6H3-3,4-(OMe)2 H

128.1, 128.8, 129.0, 131.4 55.0, 55.6 , 110.0 ,112.0, 115.0, 130.6, 149.0, 149.6 -

20j 154.3 153.0 152.9 116.3 133.9 121.1 Ph 2-Py H

128.0, 129.1, 129.2, 131.1 119.7, 123.6, 137.2, 146.7,149.1 -

20k 153.6 153.2 144.3 113.1 143.4 119.1 2-Th 2-Th H

125.3, 125.4, 128.1, 128.9, 128.9, 129.3, 129.3, 135.9 -

20l 153.0 151.3 143.1 122.1 137.0 126.3 Ph CH2CH2-2-C6H4

128.7, 128.8, 129.2, 130.7 24.6, 27.2, 124.1, 126.8, 127.5, 128.4, 132.7, 134.0

20m 152.6 152.5 149.6 120.4 131.1 122.8 Ph CH2O-2-C6H4

128.7, 128.9, 130.0, 129.2 65.1, 122.3, 116.4, 123.9, 130.5, 139.4, 154.9

168

NH

R1

R3 O

R2 NH2

Таблица А.11 – Данные ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии 3-амино-4-арил-пиридин-2(1Н)-онов 5b-n

№ Химические сдвиги (δ), м.д. и константы ССВ, J/Гц (р-р CDCl3 или ДМСО-6d) ИК-сп.,см-1

R1 R3 R2 NH2 NH C=O NH

5b Ph CH3 H 4.22

(уш. c) 12.89

(уш. с) 1634

33543452 7.32–7.55 (5H, м) 2.33 (c) 6.01 (с)

5c C6H3-4-OMe CH3 H 3.91

(уш. с.) 12.28

(уш. с) 1634

33543452 3.84 (3Н, с); 6.97 (2 H, д, 3J=8.6); 7.42 (2 H, д, 3J=8.6) 2.29 (с) 5.95 (c)

5d C6H3-3,4-(OMe)2 CH3 H

4.18 (уш. с)

12.61 (уш. с)

1637 33373438

3.89 (3Н, с); 3.91 (3Н, с); 6.93 (1 H, д, 3J=8.4); 6.98-7.06 (2H, м)

2.30 (д, 4J=0.8) 5.95

(к, 4J=0.8)

5e 2-Th CH3 H 4.51

(уш. с) 12.45

(уш. c) 1656

3314 3390 7.12-7.16 (1H, м), 7.35-7.40 (2H, м) 2.30 (с) 6.12 (c)

5f* C6H4-4-NMe2 CH3 H 4.35

(уш.с) 11.21

(уш. c) 1632

33613476 2.92 (6H, c); 6.78 (2H, д, 3J=8.8) 7.32 (2H, д, 3J=8.8) 2.10 (c) 5.80 (с)

5g Ph H H

4.37 (уш.с.)

11.94 (уш. с)

1618 3321 3418 7.34–7.51 (5H, м) 6.86 (д, 3J=6.9)

6.21 (д, 3J=6.9)

5h Ph Ph H 4.47

(уш. с) 12.23

(уш. c). 1632

3348 3445 7.33-7.34 (4H, м); 7.48 (2H, д.д, 3J=7.6, 3J=7.6);7.55 (2H, д, 3J=7.2);7.71 (2H, д, 3J=7.6) 6.49 (с)

5i Ph C6H3-3,4-(OMe)2 H 4.39

(уш. с) 11.95

(уш. c) 1633

3342 3435 7.41 (1H, т, 3J=7.2); 7.48-7.54 (2H, м.); 7.54-7.58 (2H, м) 3.93 (3H, с); 4.00(3H, с) 6.94(1H, д,3J=8.4); 7.24–7.29(2H,м) 6.43 (с)

5j Ph 2-Py H

4.66 (уш. с)

10.67 (уш. с)

1638 3358 3478 7.47-7.54 (3H, м); 7.65-7.72 (2Н, м)

7.16-7.22 (1H, м); 7.37-7.43 (1H, м,); 7.47-7.54 (1H, м); 8.56 (1H, д, 3J=4.7)

6.81 (с)

5k* 2-Th 2-Th H 5.31

(уш. с) 11.85

(уш. с) 1632

33293423 7.07-7.11 (1H, м), 7.27-7.31 (1H, м), 7.46-7.52 (2H, м), 7.60-7.66 (2H, м) 6.47 (c)

5l Ph CH2CH2-2-C6H4 4.23

(уш. с) 12.05

(уш. с. 1638

33583478 7.13–7.20 (2H, м); 7.26-7.34 (3H, м)

2.33 (2H, т, 3J=6.5); 2.70 (2H, т, 3J=7.5); 7.40 (1H, д, 3J=7.4); 7.47-7.53 (2H, м); 7.93 (1H, д, 3J=7.8);

5m Ph CH2O-2-C6H4 4.72

(уш. с) 12.85

(уш. с) 1641

33513463

7.29 (2H, д, 3J=7.4); 7.42 (1H, т, 3J=7.4); 7.42 (2H, д.д., 3J=7.4, 3J=7.4)

4.33 (2H, с); 6.87 (1H, дд, 3J=8.0, 4J=1.0); 7.04 (1H, дд, 3J=7.6, 4J=1.0); 7.16 (1H, дд, 3J=8.0, 4J=1.4); 8.03 (1H, дд, 3J=7.6, 4J=1.4)

5n Ph CH3 Br 4.36

(уш. с) 11.87

(уш.c.) 1646

33493456 7.18(2H,д,3J=7.0); 7.38(1H,т, 3J=7.4); 7.47(2H,д.д, 3J=7.4,3J=7.4) 2.23 (с) -

*Спектры ЯМР 1Н записаны в ДМСО-6d, остальные - в CDCl3

169

Таблица А.12 – Данные ЯМР 13С спектроскопии 3-амино-4-арил-пиридин-2(1Н)-онов 5b-n

№ Химические сдвиги (δ), м.д. (р-р CDCl3 или ДМСО-6d)

C-2 C-3 C-4 C-5 C-6 R1 R3 R2

5b 159.9 127.8 131.2 108.1 138.0 Ph CH3 H

128.0, 128.1, 128.9, 131.0 18.3 -

5c 159.7 128.1 130.9 108.4 131.0 C6H3-4-OMe CH3 H

55.3, 114.4, 129.3, 130.1, 159.2 18.4 -

5d 159.3 128.0 130.9 108.1 131.1 C6H3-3,4-(OMe)2 CH3 H

55.9, 56.0, 111.3, 111.5, 120.5, 130.5, 148.7, 149.3 18.3 -

5e 160.2 120.6 130.9 107.0 131.0 2-Th CH3 H

125.7, 126.2, 127.7, 139.8 17.5 -

5f* 158.6 125.1 129.6 106.2 130.7 C6H4-4-NMe2 CH3 H

40.0, 124.4, 125.5, 128.4, 149.6 18.4 -

5g 159.3 126.7 137.7 109.8 120.7 Ph H H

128.0 128.1, 129.1 134.2 - -

5h 159.4 128.7 134.1 107.8 137.9 Ph Ph H

125.7, 127.9, 128.1, 128.2, 128.8, 129.1, 133.0133.1 -

5i 159.5 127.2 133.3 107.1 138.0 Ph C6H3-3,4-(OMe)2 H

127.3, 128.0, 128.2,132.5 56.0, 56.2, 109.5, 111.6, 118.5, 129.1, 149.4, 149.5 -

5j 157.5 124.4 135.8 107.5 137.7 Ph 2-Py H

128.0, 128.1, 128.8, 129.2 117.8, 123.4 , 136.8 , 148.8, 149.0 -

5k* 158.0 116.1 132.9 104.9 139.0 2-Th 2-Th H

124.3, 125.6, 126.0, 126.4,128.1, 128.2, 136.8 136.9 -

5l 158.2 126.9 136.2 116.1 136.2 Ph CH2CH2-2-C6H4

128.0, 129.0, 129.3, 129.4 24.2, 28.6, 121.5, 127.0, 127.3, 127.8, 134.0, 135.9

5m 158.7 118.4 124.9 110.4 134.3 Ph CH2O-2-C6H4

123.7, 128.8, 129.5, 129.3 64.4, 116.7, 121.8, 122.1, 128.5, 134.1 154.2

5n 156.9 124.7 133.5 100.7 136.8 Ph CH3 Br

127.7, 128.7, 129.1, 133.5 18.9 - *Спектры ЯМР 13C записаны в ДМСО-6d, остальные - в CDCl3

170

Таблица А.13 – Данные ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии 1-алкил-7-арил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-оны 21-26.

№ Химические сдвиги (δ), м.д. и константы ССВ, J/Гц (р-р CDCl3) ИК-сп,см-1

Ph H-6 R CH3 C=O R

21 7.35--7.55 (5H, м). 6.90

(с)

CH2CH2Br 2.55

(с) 1777 -

3.06 (1H, т, 7.0); 3.91 (1H, т, 3J=7.0).

22 7.29 (2H, д, 3J=8.2);

7.44-7.50 (3H,м)

6.89

(с)

CH2CO2H 2.56

(с)

1635

1796

C=O

3.52 (3H, с); 4.24 (2H, с) 1742

23 7.36-7.45 (5H, м) 6.10

(с)

CH2CH2OH 2.37

(с)

1641

1751

OH

3.15-3.24 (1H, м); 3.90-4.00 (1H, м); 4.11-4.21 (1H, м); 4.35-4.45 (1H, м); 13.25 (1H, c). 3284

24 7.35--7.48 (5H, м) 6.85

(с)

CH2CH2OCH2CH2OCH3 2.52

(с) 1784 -

3.21-3.25 (5H, м); 3.31-3.35 (4H, м); 3.74 (2H, т, 3J=5.7)

25 7.36--7.48 (5H, м) 6.85

(с)

(CH2CH2O)3CH3 2.52

(с) 1777

3.23 (2H, т, 3J=5.7); 3.32 (3H, с); 3.32-3.36 (2H, м); 3.42-3.46 (4H, м); 3.46-3.49 (2H, м); 3.74 (2H, т, 3J=5.7)

26 7.26-7.38 (5H, м) 6.75

(с)

(CH2CH2O)4CH3 2.41

(с) 1781 -

3.13-3.55(7Н, м), 3.37-4.48 (12Н, м)

Таблица А.14 – Данные ЯМР 13С спектроскопии 1-алкил-7-арил[1,3]оксазоло[5,4-b]пиридин-2(1H)-онов 21-26.

№ Химические сдвиги (δ), м.д. (р-р CDCl3)

C-2 C-3a C-5 C-6 C-7 C-7a Ph CH3 R

21 153.0 151.5 150.4 121.3 134.4 118.8 128.6, 128.9, 129.4, 133.1 23.5 CH2CH2Br 26.7, 44.1

22 153.2 151.4 150.3 121.2 134.0 119.1 128.5, 128.6, 129.2, 133.2 23.5 CH2CO2Me

44.1, 52.4, 167.0

23 162.4 158.3 154.1 107.9 145.6 121.1 127.6, 128.5, 128.9, 136.5 19.0 CH2CH2OH 45.7, 62.7

24 153.5 151.8 149.8 121.2 134.8 119.4 128.5, 128.9, 129.1, 133.1 23.4 (CH2CH2O)2CH3

42.5, 58.8, 67.2, 69.8, 71.7

25 153.5 151.7 149.7 121.2 134.8 119.4 128.5, 128.9, 129.0, 133.1 23.4 (CH2CH2O)3CH3

42.6, 58.9, 67.1, 70.1, 70.3, 70.4, 71.8

26 154.3 154.1 146.3 118.4 138.3 115.7 127.0, 128.5, 127.9, 138.2 23.7 (CH2CH2O)4CH3

41.8, 58.8, 64.7, 67.9, 68.4, 70.2, 70.3, 70.4, 71.8

171

Таблица А.15 – Данные ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии 3-алкиламино-4-арил-пиридин-2(1Н)-онов 27-31,35

№ Химические сдвиги (δ), м.д. и константы ССВ, J/Гц (р-р CDCl3 или D2O) ИК-сп.,см-1

Ph H-5 CH3 R NHR NHC(O) C=O NH

27 7.33 (1H, т, 3J=7.3); 7.40 (2H, д.д., 3J=7.3, 3J=7.2); 7.49 (2H, д. 3J=7.2)

6.00 (c) 2.30 (c) CH2CH2OH 4.50

(уш. c) 12.71

(уш. c) 1630

3272 3382 2.79 (2H, т, 4.7); 3.43 (2H, т, 4.6); 3.62 (2H, уш. c,)

28 7.29 (1H, т, 3J=7.3); 7.37 (2H, д.д., 3J=7.3, 3J=7.2); 7.45 (2H, д. 3J=7.2)

5.91 (c) 2.29 (c) (CH2CH2O)2CH3 4.95

(уш. c) 12.92

(уш. c) 1625 3333

2.85 (2H, т, 4.9); 3.32 (3H, c); 3.37 (2H, т, 5.4); 3.43-3.48 (4H, м)

29 7.29 (1H, т, 3J=7.3); 7.37 (2H, д.д., 3J=7.3, 3J=7.2); 7.45 (2H, д. 3J=7.2)

5.91 (д, 0.8)

2.28 (д, 0.6)

(CH2CH2O)3CH3 4.47 (уш. c)

12.77 (уш. c)

1625 3334 2.82 (2H,т,5.4); 3.33 (3H,с); 3.36 (2H,т, 5.4); 3.47-3.51 (4H,м); 3.53-3.59 (4H,м)

30 7.30-7.42 (5H, м). 6.77 (c) 2.43 (c) (CH2CH2O)4CH3 4.46

(уш. c) - 1625 3335

3.21 (2H, м,); 3,43-3,66 (14H, м,); 3.52 (3H, с);

31* 7.33–7.45 (5H, м) 5.93 (c) 2.10 (c) CH2CO2H

- - 16321645

3155 3323 3,10 (2H, c)

35 7.30 (1H, т, 3J=7.2), 7.38 (2H, д.д, 3J=7.2, 3J=7.4), 7.46 (1H, д. 3J=7.4)

5.95 (д, 4J=0.8)

2.29 (д, 4J=0.8)

CH3 4.79 (уш. c.)

12.77 (уш. c)

1618 3328 2.37 ( с)

*Спектры ЯМР 1H записаны в D2O, остальные - в CDCl3

Таблица А.16 – Данные ЯМР 13С спектроскопии 3-алкиламино-4-арил-пиридин-2(1Н)-онов 27-31,35

№ Химические сдвиги (δ), м.д. (р-р CDCl3 или D2O)

C-2 C-3 C-4 C-5 C-6 Ph CH3 R

27 162.4 132.7 135.6 109.7 138.5 128.0, 128.1, 128.6, 134.1 18.4 CH2CH2OH 49.0, 61.5

28 161.5 130.9 133.2 109.2 139.3 127.4, 128.2, 128.3, 131.9 18.2 (CH2CH2O)2CH3

45.7, 59.0, 70.0, 70.2, 71.8

29 161.4 131.0 133.2 109.3 139.3 127.4, 128.2, 128.3, 131.9 18.2 (CH2CH2O)3CH3

45.7, 59.0, 70.1, 70.2, 70.4, 70.5, 71.9

30 154.4 115.8 146.3 118.4 154.1 128.0, 127.1, 128.5, 138.4 23.7 (CH2CH2O)4CH3

41.9, 61.6, 64.6, 67.0, 68.5, 70.1, 70.2, 70.3, 70.5

31* 160.4 132.6 135.2 110.8 138.2 128.3, 128.8, 128.3 134.1 23.5 CH2CO2H 50.6, 178.3

35 161.4 129.3 135.0 109.8 139.6 127.3, 128.1, 128.5, 130.9 18.3 CH3 34.1

*Спектры ЯМР 13C записаны в D2O, остальные - в CDCl3

172

Таблица А.17 – Данные ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии N-(6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил) мочевин

36-39, N-(6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропридин-3-ил) амидов 40-42 и N-(6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-

дигидропиридин-3-ил)формамида 75

№ Химические сдвиги (δ), м.д. и константы ССВ, J/Гц (р-р ДМСО-6d или CDCl3) ИК-сп.,см-1

Ph 3-NH H-5 R CH3 NHC(O) C=O NH

36 7.30-7.42 (5H, м) 7.22

(c) 5.98 (c)

NHCH2CH2OH 2.18 (c) -

1626

1676

3280

3330 2.92-2.98 (2H, м); 3.22-3.29 (2H, м); 4.00 (1H, уш. с); 6.20 (1H, c)

37 7.32-7.43 (5H, м) 7.71

(с) 5.97 (с)

N(CH2CH2OH)2 2.18 (c)

11.48

(уш. с.)

1649

1666 3439

3.17-3.40 (8H, м); 4.86 (2H, уш. с.)

38 7.17-7.53 (6H, м) 5.99 (c) N(CH2CH2)2 O

2.19 (c) 11.73

(уш. с.)

1630

1642

3224

3297 3.05-3.48 (8H, м)

39 7.24-7.46 (6H, м) 6.03 (с)

NHPh

2.21 (c) 11.88

(уш. с.)

1626

1667

3293

3546 6.87 (1H, т, 3J=7.2); 7.17 (2H, д.д., 3J=7.2, 3J=7.4);

7.24-7.46 (2H, д., 3J=7.4); 8.72 (c)

40 7.33–7.38 (5H, м) 8.64

(с) 5.96 (c)

CH3 1.75 (c)

11.63

(уш. с)

1631

1696 3479

2.20 (3H, c)

41 7.35–7.40 (5H, м) 8.06

(с) 6.14 (c)

CH2Cl 2.37 (c)

12.74

(уш. с)

1633

1675 3270

3.98 (2H, c)

42 7.29-7.40 (5H, м); 9.38

(с) 6.06 (c)

Ph 2.23 (с);

11.92

(уш.с.) 1643 3319

7.42-7.50 (3H, м) 7.79 (2H, д, 3J=5.8)

75* 7.24-7.28 (1H, т, 3J=7.2), 7.34 (2H, д.д.,

3J=7.6, 3J=7.2), 7.58 (2H, д 3J=7.6) -

6.08

(д, 3J=0.7)

H 2.30

(д,3J=0.7)

12.39

(уш. с.)

1598

1642 3127

8.43 (1H, с)

*Спектры ЯМР 1H записаны в CDCl3, остальные - в ДМСО-6d

NH

Ph

O

HN R

O

173

Таблица А.18 – Данные ЯМР 13С спектроскопии N-(6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил) мочевин 36-39,

N-(6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропридин-3-ил) амидов 40-42 и N-(6-метил-2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-

3-ил)формамида 75


C-2 C-3 C-4 C-5 C-6 NC(O)R Ph CH3 R

36 161.5 122.5 140.8 106.1 146.1 156.4 127.6, 128.0,128.0, 138.7 18.2 NHCH2CH2OH

42.1, 60.6

37 161.0 123.8 139.7 106.0 143.7 156.5 127.4, 128.0,128.0, 138.7 18.2 N(CH2CH2OH)2

49.9 ,59.6

38 161.6 123.0 141.7 105.7 147.8 156.5 127.8, 127.9, 127.9, 138.0 18.3 N(CH2CH2)2 O

44.4, 66.0

39 161.2 121.3 140.0 106.3 146.4 153.2 127.5, 127.8, 128.1, 138.5 18.3 NHPh

117.7, 121.7, 128.6, 141.2

40 160.8 121.5 143.1 106.3 149.2 169.0 127.6, 128.1 ,129.0, 137.7 18.3 CH3

22.5

41 162.1 119.9 142.9 108.5 149.3 164.7 127.4, 128.6, 128.7, 137.8 19.0 CH2Cl

42.7

42 161.1 121.6 143.3 105.6 149.4 166.0 127.5, 128.2, 128.2, 134.3 18.4 Ph

128.1, 127.8, 131.3, 137.7

75 162.7 139.3 135.5 108.7 140.4 155.4 127.1, 127.4, 129.7, 133.7 18.5 H

-

*Спектры ЯМР 1H записаны в CDCl3, остальные - в ДМСО-6d

174

Таблица А.19 – Данные ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии 4-Фенил-3-[(арилметилиден)амино]пиридин-2(1H)-онов 50-57.

№ Химические сдвиги (δ), м.д. и константы ССВ, J/Гц (р-р CDCl3 или ДМСО-6d) ИК-сп.,см-1

Ph H-5 CH3 Ar N=CHAr NH C=O C=N

50 7.35-7.40 (5H, м) 6.25 (с) 2.41 (с) Ph

9.35 (с) 13.18 (уш.с)

1621 1657 7.48-7.53 (3H, м), 7.75 (2H, д, 3J=7.1)

51* 7.36-7.44 (5Н, м.) 6.13 (с) 2.24 (с) C6H4-2-OH

9.86 (с) 12.16

(уш. с.) 1626 1610 6.68-6.73 (1Н, м); 6.86 (1Н, д, 3J=7.4); 7.26 (1Н, д.д, 3J=7.8,3J=7.4);

7.36-7.44 (1Н, м.); 12.59 (1Н, с)

52 7.43-7.53 (5H, м.) 6.23 (с) 2.40 (с) C6H4-4-OMe

9.40 (с) 13.06

(уш. с) 1625 1572

3.83 (3H, с.); 6.90 (2H, д, 3J=8.8); 7.70 (2H, д, 3J=8.8)

53 7.36-7.41 (3H, м,); 7.48-7.52 (2H, м) 6.26 (с) 2.45(с) 2-Py

9.67 (c) 13.29

(уш. с) 1626 1644

7.48-7.52 (1H, м); 7.65 (1H, д, 3J=7.6); 7.92 (1H, д, 3J=7.6); 8.64-8.67 (1H, м)

54 7.43-7.53 (5H, м.) 6.32 (с) 2.45 (с) 4-Py

9.76 (с) 12.83

(уш. с) 1619 1633

7.57 (2H, д, 3J=5.8); 8.66 (2H, д, 3J=5.8)

55* 7.33-7.42 (5H, м) 5.98 (с) 2.16 (c) C6H4-3-NO2 9.97 (с). - 1624 1655

7.70 (1H, м); 8.16 (1H, д, 3J=7.6); 8.36 (1H, д, 3J=8.2); 8.55 (1H, с);

56* 7.42-7.49 (5H, м) 6.30 (с) 2.42 (с) C6H4-4-NO2 9.85 (с). - 1620 1651

7.85 (2H, д, 3J=8.8); 8.21 (2H, д, 3J=8.8)

57 7.37-7.55 (5H, м) 6.27 (с) 2.40 (с) 2-Th

9.82 (с). 13.04

(уш. с) 1624 1654

7.08 (1H, д.д., 3J=5.1, 3J=3.4); 7.37-7.55 (2H, м) *Спектры ЯМР 1H записаны в ДМСО-6d, остальные - в CDCl3

175

Таблица А.20 – Данные ЯМР 13С спектроскопии 4-Фенил-3-[(арилметилиден)амино]пиридин-2(1H)-онов 50-57.


C-2 C-3 C-4 C-5 C-6 N=C Ph CH3 Ar

50 161.2 121.6 140.8 108.7 146.3 162.6 127.5, 128.4, 128.0, 131.0 18.7 Ph

128.6, 130.0 130.6, 131.7

51* 159.1 127.9 142.8 107.1 147.2 164.3 128.2, 128.3, 128.5, 137.9 18.3 C6H4-2-OH

116.3, 118.8, 119.7, 132.3, 132.4, 159.9

52 161.5 130.7 141.9 105.4 147.6 159.3 128.0, 129.0, 128.3, 138.6 14.1 C6H4-4-OMe

55.4 , 114.4, 127.6, 130.0, 160.1

53 161.0 130.6 142.2 108.7 147.8 162.6 127.6, 130.1, 128.1, 138.1 19.0 2-Py

124.3, 129.0, 136.2, 149.3, 156.5

54 160.9 128.0 142.3 109.0 149.4 159.3 127.6, 130.1, 129.0, 137.8 19.0 4-Py

122.1, 144.7, 150.3

55* 158.9 129.5 142.5 106.7 146.6 158.0 127.4, 129.7, 128.0, 137.7 18.2 C6H4-3-NO2

121.5, 124.5, 130.2, 134.2, 139.2, 148.3

56* 158.7 131.0 142.8 106.9 147.0 158.2 127.4, 128.7, 128.1, 137.6 18.2 C6H4-4-NO2

123.7, 129.7, 143.2, 148.3

57 161.4 130.5 140.9 108.8 147.1 154.9 127.4, 130.3, 128.1, 137.8 18.7 2-Th

127.5, 129.8, 130.7, 145.6

*Спектры ЯМР 13C записаны в ДМСО-6d, остальные - в CDCl3

176

Таблица А.21 – Данные ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов 60-67b, 70, 76

# Химические сдвиги (δ), м.д. и константы ССВ, J/Гц (р-р ДМСО-6d) ИК-сп.,см-1

H-1 H-7 H-8 H-9 H-10 R CH3 NH C=O NH

70 7.13 (с) 8.20(д, 3J=7.8)

7.86 (д.д., 3J=7.8, 3J=7.4)

7.92 (д.д, 3J=8.2, 3J=7.4)

8.58 (д, 3J=8.2)

H 2.35

(с)

11.66

(уш. с) 1642 3468

9.21 (1H, с)

76 7.08 (с) 8.24 (д, 3J=8.2)

7.82 (д.д.,

3J=8.2, 3J=6.4)

7.88 (д.д., 3J=8.0, 3J=6.4)

8.53 (д, 3J=8.0)

CH3 2.32

(с)

11.75

(уш. с.) 1666 3485

2.88 (3H, с)

60b 7.13 (с) 8.05 (д, 3J=8.2)

7.79 (д.д., 3J=8.2, 3J=7.1)

7.92 (д.д., 3J=8.2, 3J=7.1)

8.64 (д,

8.2)

Ph 2.39

(с)

11.52

(уш. с.) 1650 3406

7.57-7.59 (3H, м); 7.65-7.68 (2H, м)

61b 7.11-7.13

(м)

8.10 (д, 3J=8.2)

7.78 (д.д, 3J=8.2, 3J=6.4)

7.90 (д.д, 3J=8.2, 3J=6.4)

8.61 (д, 3J=8.2)

C6H4-4-OMe 2.37

(с)

11.62

(уш. с.) 1668 3409

3.86 (1H, с); 7.11-7.13 (2H, м); 7.62 (2H, д, 3J=8.6)

62b 7.02 (с) 8.49 (д, 3J=8.4)

7.81 (д.д, 3J=8.4, 3J=6.8)

7.92 (д.д, 3J=8.2, 3J=9.8)

8.55 (д, 3J=8.2)

2-Py 2.34

(с) - 1645 3406 7.45 (1H, т, 3J=7.1, 3J=4.1); 7.68 (1H, д.д, 3J=7.8, 3J=7.1);

8.01 (1H, д, 3J=7.8); 8.71 (д, 3J=4.1)

63b 7.26 (с) 8.03(д., 3J=8.2)

7.85 (д.д, 3J=8.2, 3J=6.9)

7.98 (д.д, 3J=8.2, 3J=6.9)

8.73 (д., 3J=8.2)

4-Py 2.38

(с)

11.88

(уш. с.) 1655 3404

7.68 (2H, д, 3J=5.0); 8.79 (2H, д., 3J=5.0)

64b 7.23 (с) 8.03(д,

3J=8.2);

7.82 (д.д, 3J=8.2, 3J=7.0)

7.95 (д.д, 3J=8.2, 3J=7.0)

8.69 (д, 3J=8.2)

C6H4-4-F 2.37

(с)

11.86

(уш. с.) 1673 3411

7.40 (2H, д.д., 3J=8.2, 3JH-F=9.2); 7.72 (2H, д.д, 3J=8.2, 4JH-F =5.5);

65b 7.04 (с) 8.16 (д, 3J=8.4)

7.73 (д.д, 3J=8.4, 3J=7.2)

7.85 (д.д, 3J=7.8, 3J=7.2)

8.57 (д, 3J=7.8)

C6H4-4-NMe2 2.34

(с) - 1610 3428

3.01 (6H, с); 6.89 (2H, д, 3J=8.8); 7.56 (2H, д, 3J=8.8)

66b 7.15 (с) 7.97 (д, 3J=8.2)

7.77 (д.д, 3J=8.2, 3J=6.9)

7.90 (д.д, 3J=8.2, 3J=6.9)

8.61 (д, 3J=8.2)

C6H4-2-OH 2.39

(с)

11.60

(уш. с.) 1649 3486 6.99 (1H, д.д, 3J=7.6, 3J=7.4); 7.05 (1H, д, 3J=7.9);

7.36 (1H, д.д, 3J=7.9, 3J=7.6); 7.44 (1H, д, 3J=7.4,); 10.30 (1H, уш. с.)

67b 7.09 (с) 8.52 (д, 3J=8.4)

7.85 (д.д, 3J=8.4, 3J=6.4)

7.91 (д.д, 3J=8.1, 3J=6.4)

8.59 (д, 3J=8.1)

2-Th 2.37

(с)

11.56

(уш. с.) 1639 3453 7.26 (1H, дд, 3J=5.1, 3J=3.7); 7.68 (1H, дд, 3J=3.7, 4J=0.9);

7.76 (1H, дд, 3J=5.1, 4J=0.9)

177

Таблица А.22 – Данные ЯМР 13С спектроскопии бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов 41 и 44-51 a.

№ Химические сдвиги (δ), м.д. и константы ССВ, J/Гц (р-р ДМСО-6d)

C-1 C-2 C-4 C-4a C-6 C-6a C-7 C-8 C-9 C-10 C-10a С-10b CH3 R

70 97.4 141.4 161.4 134.4 150.2 129.5 128.2 128.4 130.3 123.5 131.4 131.0 18.9 H

-

76 97.6 140.4 161.5 133.1 156.1 127.5 126.4 129.6 130.7 124.1 130.6 130.5 18.9 CH3

22.5

60b 96.7 141.0 160.9 138.9 157.1 126.3 127.1 129.0 130.0 123.6 131.1 130.4 18.6 Ph

127.7, 129.3, 128.0, 133.4

61b 97.0 140.9 161.1 133.5 156.9 126.4 127.4 129.1 130.2 123.8 131.3 130.2 18.7 C6H4-4-OMe

55.1, 113.5, 131.0, 131.4, 159.5

62b 97.0 141.8 160.1 133.1 157.5 126.3 128.0 129.0 130.2 123.5 131.4 131.3 18.7 2-Py

123.1, 124.8, 136.7, 147.8, 154.1

63b 97.8 143.7 161.5 134.0 153.4 126.4 127.1 130.7 131.8 125.0 132.7 132.0 19.6 4-Py

127.5, 144.4, 153.3

64b 96.7 141.2 161.0 135.4 156.1 126.3 127.1 129.2 130.3 123.8 131.2 130.5 18.7

C6H4-4-F

114.7(д, 2J=22.0), 131.5(д, 3J=8.0),

133.4, 162.1(д, 1J=246.0)

65b 96.7 140.8 160.6 133.9 154.3 126.3 126.5 127.6 129.9 123.6 130.9 129.6 18.7 C6H4-4-NMe2

39.8, 111.5, 130.5, 131.5, 150.3

66b 96.9 141.1 160.8 132.7 156.0 126.8 127.8 129.7 130.2 123.5 130.9 130.5 18.7

C6H4-2-OH

116.1, 118.5, 124.7, 128.9, 130.7,

155.6

67b 96.9 142.1 160.7 141.3 149.9 125.7 126.7 128.1 130.3 123.9 131.3 130.4 18.6 2-Th

127.2, 128.6, 129.5, 133.3

178

Таблица А.23 – Данные ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии 8,9-диметоксибензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов 60-67с.

№ Химические сдвиги (δ), м.д. и константы ССВ, J/Гц (р-р ДМСО-6d) ИК-сп.,см-1

H-1 H-7 H-10 OCH3 CH3 R NH C=O NH

60c 7.12 (c) 7.37 (c) 7.90 (с) 3.78 (c)

4.06 (c) 2.37 (с)

Ph 11.43

(уш. с) 1640 3392

7.52-7.58 (3Н, м); 7.70 (2H, дд, 3J=7.8, 3J=1.5)

61c 7.09-7.11

(м) 7.43 (с) 7.88 (с)

3.80 (c)

4.05 (c) 2,36 (с)

C6H4-4-OMe 11.43

(уш. с.) 1656 3409

3.86 (3H, c); 7.09-7.11 (2H, м); 7.66 (2H, д, 8.6)

62c 7.15 (с) 8.39 (с) 7.89 (с) 3.85 (с)

4.06 (с) 2.37 (с)

2-Py 11.51

(уш. с) 1640 3415 7.52 (1H, дд, 3J=7.0, 3J=4.1); 8.02 (1H, д.д, 3J=8.1, 3J=7.0);

8.14 (1H, д, 3J=8.1); 8.76 (1H, д, 3J=4.1)

63c 7.20 (с) 7.30 (с); 7.93 (с) 3.84 (с)

4.05 (с) 2.35 (с)

4-Py 11.65

(уш. с) 1641 3484

7.62 (2H, д, 3.7); 8.76 (2H, д, 3.7)

64c 7.18 (с) 7.35 (с) 7.79 (c) 3.80 (с)

4.06 (с) 2.34 (с)

C6H4-4-F - 1640 3392

7.23-7.28 ( 2H, м); 7.60 (2H, дд, 8.2, 5.9)

65c 7.10 (с) 7.56 (с) 7.88 (с) 3.82 (с)

4.05 (с) 2.35 (с)

C6H4-4-NMe2 11.39

(уш. с.) 1665 3402

3.00 (6H, c); 6.87 (2H, д, 8.0); 7.61 (2H, д, 8.0);

66c 7.17 (c) 7.38 (c) 7.90 (c) 3.80 (c)

4.06 (c) 2.38 (c)

C6H4-2-OH 11.53

(уш.с.) 1650 3163 6.99 (1H, д.д., 3J=7.0, 3J=6.6); 7.05 (1H, д, 3J=8.0); 7.34 (1H, д.д, 3J=8.0,

3J=6.6); 7.55 (1H, д, 3J=7.0); 9.02 (1H, уш. с.)

67c 7.13 (с) 7.87 (c) 7.90 (c) 3.94 (c)

4.07 (c) 2.36 (c)

2-Th 11.48

(уш. с) 1640 3052 7.26 (1H, дд, 3J=5.1, 3J=3.5); 7.75 (1H, дд, 3J=5.1, 4J=1.1);

7.78 (1H, дд, 3J=3.5, 4J=1.1);

179

Таблица А.24 – Данные ЯМР 13С спектроскопии 8,9-диметоксибензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов 60-67с.


C-1 C-2 C-4 C-4a C-6 C-6a C-7 C-8 C-9 C-10 C-10a С-10b CH3 OCH3 R

60c 97.1 140.0 161.0 139.2 155.2 122.1 106.6 152.3 150.7 103.7 129.7 127.3 18.6 55.2

55.9

Ph

127.8, 129.3, 128.5, 132.8

61c 97.3 139.7 161.3 133.1 155.0 122.2 106.7 152.2 150.7 103.7 129.5 127.3 18.7 55.2

56.0

C6H4-4-OMe

55.0, 113.5, 130.8, 131.8, 159.3

62c 97.4 140.6 161.1 132.7 158.0 122.3 107.5 152.1 150.7 103.4 130.6 127.7 18.7 55.3

55.9

2-Py

123.1, 124.8, 136.7, 147.7,

151.6

63c 97.7 140.8 161.5 132.5 152.8 122.5 107.3 152.3 149.8 104.2 130.9 128.0 19.0 56.1

56.2

4-Py

124.4, 147.0, 149.6

64c 97.3 139.5 161.4 133.0 154.3 122.2 106.4 152.3 150.9 103.4 129.9 127.3 18.7 55.3

55.7

C6H4-4-F

114.5 (д, 2J=21.3), 130.2, 131.3

(д, 3J=8.2), 161.7 (д, 1J=244.0)

65c 97.3 139.2 161.3 132.1 155.6 122.2 107.0 152.0 150.5 103.7 129.0 127.4 18.6 55.3

55.9

C6H4-4-NMe2

39.8, 111.3, 130.4, 131.6, 150.2

66c 97.4 140.2 160.9 131.8 155.9 122.6 107.3 152.4 150.7 103.6 129.8 127.3 18.7 55.2

56.0

C6H4-2-OH

116.4, 118.6, 124.2,

129.8, 130.6 153.8

67c 97.3 140.2 160.9 132.9 148.1 112.5 106.0 152.3 151.3 103.9 129.7 127.5 18.7 55.4

56.0

2-Th

127.4, 127.9, 127.9, 142.9

180

Таблица А.25 – Данные ЯМР 1Н и ИК-спектроскопии 6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридинов 89,19-100.

№ Химические сдвиги (δ), м.д. и константы ССВ, J/Гц (р-р CDCl3, ДМСО-6d или CF3CO2D) ИК,см-1

H-1 H-7 H-8 H-9 H-10 Ph R CH3 Ar

89 8.13 (c) 8.23

(д, 3J=7.6) 7.74-7.82

(м) 7.89-7.93 (м)

8.62 (д 3J=8.2)

7.54-7.59 (3H, м); 7.74-7.82 (2H, м)

Cl 2.78 (c) 1602

-

91 7.38 (м) 8.14

(д, 3J=7.4) 7.65-7.72

(м) 7.83 (д.д,

3J=7.8 3J=6.8) 8.52

(д, 3J=7.8) 7.50-7.60 (3H, м); 7.65-7.72 (2H, м)

NHCH2CH2OH 2.59 (c)

1555 1596

3.70-3.81 (2H, м.); 3.87-3.95 (2H, м.); 6.79 (1H, уш. с.); 7.38 (1Н, м)

92 7.60 (с) 8.06

(д, 3J=8.2) 7.67-7.81

(м) 7.84-7.88 (м)

8,56 (д, 3J=8.2)

7.54-7.57 (3H, м); 7.61-7.64 (2H, м,)

N(CH2CH2OH)2 2.60 (c) 1547 1595 3.92-4.02 (8H, м); 6.16 (2H, уш. с.)

93 7.55-7.62

(м) 8.18

(д, 3J=8.3) 7.66-7.70

(м) 7.83-7.87 (м)

8.58 (д, 3J=8.3)

7.55-7.62 (3H, м,); 7.76-7.79 (2H, м)

NHPh 2.70 (c)

1528 1605

7.02 (1H, т, 7.3); 7.37 (2H, д.д, 3J=7.8, 3J=7.3); 8.02 (2H, д, 7.8); 9.21 (1H, c)

94 7.68-7.72

(м) 8.68-8.70

(м) 7.98-8.01

(м) 8.54-8.56 (м)

8.78-8.79 (м)

7.24-7.29 (1H, м); 7.40–7.42 (2 H, м) 7.81-7.90 (2 H, м)

NHCH2Ph 2.60 (c)

1525 1587

4.95 (2 H, д, 3J=5.9); 7.20 (1H, т, 3J=7,2); 7.32-7.37 (2H, м); 7.46-7.49 (2 H, м)

95** 8.27-8.38

(м) 8.94-9.17

(м). 8.49-8.72

(м) 8.49-8.72 (м)

8.94-9.17 (м)

7.69-8.03 (5H, м); NCS

2.86 (c) 1517 1605 -

96 7.49-7.56

(м) 8.22

(д, 3J=8.4) 7.66-7.71

(м) 7.78-7.86 (м)

8.56 (д, 3J=8.2)

7.49-7.56 (2H, м), 7.78-7.86 (3H, м)

SCH2CO2Me 2.70 (c)

1544 1595 3.76 (3H, c); 4.08 (2H, c)

97* 8.14-8.24

(м) 8.37-8.49

(м) 7.96-8.06

(м) 8.14-8.24 (м)

8.37-8.49 (м)

7.53-7.62 (3H, м), 7.75 (2H, д,3J=3.3)

Py+Cl- 2.87 (с) 1625 8.93 (1H, уш. с.,); 9.10-9.19 (2H, м,);

9.68 (2H, д, 3J=3.1).

98 7.65 (c) 8.11-8.22

(м) 7.84-7.92

(м) 8.11-8.22 (м)

8.56 (д, 3J=8.2)

7.55-7.63 (3H, м,); 7.68-7.55 (2H, м)

NHCH=CHCH=CHCH=O

2.66 (с) 1593 6.01 (1H, д.д., 3J=14.4, 3J=8.2); 6.12 (1H, д.д., 3J=12.4,

3J=11.6);7.27 (1H, д.д., 3J=14.4, 11.6); 7.68-7.55 (1H, м); 9.28 (1H, д, 3J=12.4); 9.45 (1H, д, 8.2)

99 7.31 (c) 8.18

(д, 3J=9.0) 7.67-7.47

(м) 7.86 (д.д,

3J=8.2, 3J=7.0) 8.47

(д, 3J=8.2) 7.51-7.58 (3H, м); 7.67-7.47 (2H, м)

NH2 2.09 (с) 1640 8.77 (2H, уш. с)

100 8.18 (с) 8.14

(д, 3J=8.2) 7.69-7.92

(м) 7.89 (д.д,

3J=8.2, 3J=7.0) 8.22

(д, 3J=8.2) 7.52-7.59 (3H, м); 7.69-7.92 (2H, м)

H 2.83 (с)

1556 1579 1607

9.46 (1Н, с).

*Спектры ЯМР 1H записаны в ДМСО-6d, ** в CF3CO2D, остальные - в CDCl3

181

Таблица А.26 – Данные ЯМР 13С спектроскопии бензо[c][1,7]нафтиридинов 89,91-100.

# Химические сдвиги (δ), м.д. (р-р CDCl3, ДМСО-6d или CF3CO2D)

C-1 C-2 C-4 C-4a C-6 C-6a C-7 C-8 C-9 C-10 C-10a С-10b CH3 Ph R

89 113.6 152.6 153.4 138.9 162.0 126.7 129.7 129.3 129.6 123.1 131.5 131.1 24.3 128.4, 130.2, 131.1, 134.2

Cl -

91 102.7 151.9 157.9 139.5 158.0 126.0 128.8 128.5 128.6 123.2 128.7 127.0 24.4 128.3, 130.0, 130.4, 131.9

NHCH2CH2OH 46.1, 65.4

92 105.8 151.4 157.8 138.3 158.0 126.4 129.3 128.8 129.0 123.3 132.2 132.0 24.2 127.5, 128.5, 129.7, 130.9

N(CH2CH2OH)2 52.3, 60.1,

93 104.0 152.8 153.0 139.6 158.0 126.0 128.5 128.7 128.7 121.6 128.6 126.9 25.1 128.9, 130.0, 130.5, 132.0

NHPh 118.9, 123.1, 128.4, 140.7

94 102.2 154.4 156.0 154.0 158.5 125.6 126.9 122.9 123.1 125.3 132.2 129.2 25.3 128.9, 130.2, 136.8, 140.2

NHCH2Ph 45.0, 126.6, 127.9, 128.4, 128.5

95** 106.8 149.4 155.1 137.0 168.9 126.8 130.3 126.1 126.4 121.6 132.2 131.9 18.9 127.2, 130.5, 130.9, 133.8

NCS 132.3

96 109.8 153.3 159.8 139.1 159.9 126.9 128.8 128.9 129.0 123.1 134.7 131.8 24.5 127.8, 128.3, 130.3, 130.6

SCH2CO2Me 32.0, 52.3, 170.8

97* 119.4 149.7 163.1 137.9 153.3 125.9 131.4.9 128.9 129.7 124.4 132.5 130.6 23.7 127.3, 128.6, 129.3, 130.0

Py+Cl- 132.8, 146.2,148.6

98 106.9 153.1 149.3 139.0 159.4 125.5 131.0 129.0 129.0 123.1 131.5 129.5 24.9 127.0, 128.4, 129.1, 129.9

NHCH=CHCH=CHCH=O 107.0, 125.6, 137.4, 154.1, 193.1

99 103.1 156.9 147.3 138.9 159.1 126.2 130.9 128.8 129.0 123.3 131.3 129.7 21.6 127.4, 128.4, 129.4, 130.0

NH2 -

100 113.6 154.4 153.0 138.9 162.0 126.8 130.9 129.0 129.1 122.7 139.2 137.2 22.6 128.5, 129.7, 129.2,131.4

H -

*Спектры ЯМР 13C записаны в ДМСО-6d, ** в CF3CO2D, остальные - в CDCl3

182

ПРИЛОЖЕНИЕ Б. Электронные спектры полученных соединений

Таблица Б1. Электронные спектры 3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов 5 b-g, записанные в этаноле

250 300 350 400 450

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

A

Wavelength, (nm)

5b 5c 5d 5e 5f 5g

350 400 450 500 550 600 650

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

D

Wavelength,(nm)

5b 5c 5d 5e 5f 5g

Нормализованные спектры абсорбции

3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов 5 b-g

Нормализованные спектры люминесценции

3-амино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов 5 b-g

183

Таблица Б2. Электронные спектры 3-амино-4,6-диарилпиридин-2(1Н)-онов 5 h-m, записанные в этаноел

250 300 350 400 450

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

A

Wavelength, (nm)

5h 5i 5j 5k 5l 5m

350 400 450 500 550 600 650

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

D

Wavelength,(nm)

5h 5i 5j 5k 5l 5m


3-амино-4,6-диарилпиридин-2(1Н)-онов 5 h-m


3-амино-4,6-диарилпиридин-2(1Н)-онов 5 h-m

184

Таблица Б3. Электронные спектры 3-алкиламино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов 27-31,35 и 8-фенил-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]оксазина 34, записанные в этаноле

250 300 350 400 450

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

A

Wavelength, (nm)

31 27 28 29 30 34 35

350 400 450 500 550 600 650

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

D

Wavetength,(nm)

31 27 28 29 30 34 35


3-алкиламино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов 27-31,35 и 8-фенил-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]оксазина 34

Нормализованные спектры люминесценции 3-алкиламино-4-арилпиридин-2(1Н)-онов 27-31,35

и 8-фенил-2,3-дигидро-1H-пиридо[2,3-b][1,4]оксазина 34

185

Таблица Б4. Электронные спектры N-(2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил) мочевин 36-39, N-(2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)ацетамида 40, 8-фенил-1H-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-2(3H)-она 43,

(2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)формамида 75, записаные в этаноле

250 300 350 400 450

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

A

Wavelength, (nm)

36 37 38 39 40 42 43 75

300 350 400 450 500 550

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

D

Wavelength, (nm)

36 37 38 39 40 43 75


N-(2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил) мочевин 36-39, N-(2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)ацетамидов 40,42,

8-фенил-1H-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-2(3H)-она 43, (2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)формамида 75.

Нормализованные спектры люминесценции N-(2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил) мочевин 36-39,

N-(2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)ацетамида 40, 8-фенил-1H-пиридо[2,3-b][1,4]оксазин-2(3H)-она 43,

(2-оксо-4-фенил-1,2-дигидропиридин-3-ил)формамида 75.

186

Таблица Б5. Электронные спектров 7-фенил[1,3]оксазо[5,4-b]пиридинов 72-74, бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов 60b,70,76, 5,6-дигидробензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов 99,100,

записанные в этаноле(72-74), ДМСО(60b,70,76), ТГФ (59,100)

250 300 350 400 450

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

A

Wavelength, (nm)

74 73 72 70 76 70b 99 100

300 400 500 600

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

D

Wavelength, (nm)

74 73 72 70 76 60b 99 100


7-фенил[1,3]оксазо[5,4-b]пиридинов 72-74, бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов 60b,70,76,

5,6-дигидробензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов 59,101.

Нормализованные спектры люминесценции 7-фенил[1,3]оксазо[5,4-b]пиридинов 72-74,

бензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов 60b,70,76, 5,6-дигидробензо[c][1,7]нафтиридин-4(3H)-онов 59,101.

187

Таблица Б6. Электронные спектров 6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4-аминов 91-94,97,99

и 6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридина 100, записанные в этаноле.

250 300 350 400 450 500

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

A

Wavelength, (nm)

100 98 91 92 93 94 97

400 450 500 550 600

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

A

Wavelength, (nm)

99 91 92 94 97


6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4-аминов 91-94,97,99

и 6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридина 100


6-фенилбензо[c][1,7]нафтиридин-4-аминов 91,92,94,97,99

Documents

Федеральное государственное бюджетное …elar.urfu.ru › bitstream › 10995 › 68424 › 1 › urfu1971_d.pdfорганической химии»