omeostasi del ferro

Forme chimiche del ferroredox attivo

Trasporto (transferrina),

deposito (ferritine)

Funzionale – Fe/S clusters (es. aconitase)

– Eme (es. hemoglobin)

– Siti binucleari (es. Ribonucleotide reductase)

– Siti mononucleari (es. prostaglandin synthase)

Cammini biologici in cui è coinvolto il ferro

• Respirazione (Trasposto O2 e catena respiratoria)• Sintesi del DNA (Ribonucleotide riduttasi)• Proliferazione cellulare (cyclin dependent kinases)• Risposta all’ipossia (HIF)• Infiammazione (ciclo ossigenasi, Adenilato ciclasi)• Sintesi di ormoni(Triptofano ossigenasi) • Sintesi NO (NO sintasi) • Attività anti-ossidante (Catalasi, SOD, perossidasi)

Tossicità del Ferro

• Reazione di Fenton

Fe(II) + H2O2 Fe(III) + OH- + °OH

(Reactive Oxygen Species) ROS + Fe (Cu) OH°

• Per ridurre la produzione di OH° occorre– Controllare la produzione di ROS

– Controllare la disponibilità di Fe (Cu)

Distribuzione del ferro nell’uomo

Ferro totale: 4-6 g

Scambi : 1-2 mg/die

Ferro-transferrina: 3 mg

Assorbimento del ferro

Avviene nel duodeno, circa 10% del totale, è influenzato da

• Quantità e biodisponibilita’ del ferro nella dieta

• Dai depositi organici di ferro

• Velocità di eritropoiesi

• Ipossia dei tessuti

Movimenti del ferro

•La transferrina cede il ferro a tutti i tessuti, ed in particolare ai precursori eritroidi

• I depositi organici del ferro sono principalmente nel fegato, epatociti, nelle molecole di ferritina.

•L’assorbimento del ferro è regolato dal fegato (storage regulator) e dal midollo osseo (erithroid regulator)

Cellule specializzate nel rilascio del ferro: enterociti e macrofagi

Gli enterociti rilasciano 1-2 mg Fe/die, i macrofagi 20-30 mg/die

Altre cellule specializzate

Precursori eritroidi

Acquisiscono il ferro solo con transferrina ed il suo recettore

Lo usano principalmente per la sintesi di Hb

Non sembrano avere sistemi di secrezione

epatocita

Può acquisire il ferro da varie fonti.

Può rilasciare il ferro tramite ferroportin, con l’assistenza della ceruloplasmina (CP)

E’ la cellula più sensibile ai depositi organici del ferro.

Il ciclo della transferrina

La Fe-transferrina si lega al recettore (TfR)

Il complesso è internalizzato negli endosomi

Il ferro è rilasciato e trasportato nel citosol da DMT1

Esso è usato per la sintesi di enzimi e depositato nella ferritina

Regolazione cellulare del ferro: IRPs e IREs

Struttura IRE:Iron Responsive Element

Attività delle IRPs: le Iron Regulatory Proteins

L’Aconitasi: una proteina con due funzioni

[Fe] bassa [Fe] alta

IREBP1 <--------------------> Aconitasi

Traduzione ferritinaRepressa Attivata

stabilita’ mRNA recettore transferrinaAumentata Diminuita

Proteine del metabolismo cellulare del ferro

Esistono vie di ingresso alternative a TfR1

Sembra esistere solo una via di secrezione

Le Ferritine

• Sono le principali proteine di deposito del ferro, e legano circa il 20% del ferro corporeo

• Sono strettamente regolate dal ferro• Sono composte da 24 subunità di due tipi: la

subunità H che ha attività ferrossidasica, e la subunità L che assiste l’attività di incorporazione del ferro.

Ferritina Mitocondriale

La ferritina mitocondriale (MtF), è codificata da un gene senza introni sul cromosoma

Il precursore è una proteina di 242 amino acidi che è processata nel mitocondrio nella forma matura che assembla in ferritina funzionale

Ha proprietà di iron storage

Traffico del Ferro nel mitocondrio

Il Fe è incorporato nell’eme dalla Ferrochelatasi mitocondriale

Il Fe è incorporato nei centri Fe/S da una complessa serie di passaggi mitocondriali

Può essere depositato nella ferritina mitocondriale

L’ingresso forse coinvolge i trasportatori mitoferrins

L’uscita il trasportatore ABC7 (per Fe/S) ed altri

Regolazione sistemica del ferro

• Un eccesso di ferro è dannoso, particolarmente per i parenchimi

• Carenza di ferro causa anemia.

• Non solo il carico totale di ferro deve essere regolato, ma anche la sua compartimentalizzazione.

L’emocromatosi ereditaria• Comune. Aumentato assorbimento del ferro i cui effetti si

manifestano tardivamente (dopo 30)• Determina accumulo di ferro nei parenchimi (Fegato, cuore,

pancreas,..) e danno tissutale• Se non curato porta a cirrosi epatica con forte rischio di tumore

epatico, diabete, artropatie.• Sintomi aspecifici e diagnosi non facile• Cura: salassi

Emocromatosi giovanile• Rara. Si manifesta precocemente (<30). Più severa, con

coinvolgimento cardiaco • Terapia: salassi

Emocromatosi ereditaria

• Associata all’HLA, quindi sul cromosoma 6

• Disordine autosomico recessivo

• Il disordine genetico più diffuso nel Nord Europa (1 su 200-500)

• Diagnosi: saturazione della transferrina (>45%) e biopsia epatica (Fe in epatociti)

Gene dell’Emocromatosi ereditaria-1

• Identificato nel 1996 (Feder et al). Denominato HFE. • Codifica per una proteina di membrana di 348 aa analoga

a MHC classe I.• Porta una mutazione Cys282Tyr nella maggior parte dei

pazienti• Esiste un’altra mutazione His63Asp• Permette di fare una diagnosi genetica

Prevalenza di mutazioni di HFE:gradiente Nord-Sud

• Hepcidin induces Fpn-GFP degradation in lysosomes and ablates cellular iron export.

Hepcidin Regulates Cellular Iron Efflux by Binding to Ferroportin and Inducing Its Internalization

Nemeth et al, Science 2004

Il regolatore sistemico del ferro: l’epcidina

• Epcidina è secreta dal fegato

• Interagisce con ferroportin ed inibisce il rilascio del ferro

• È regolata da ferro e infiammazione