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Introducción La denomina- ción tumores del estroma gas- trointestinal (GIST) se utili- za para desig- nar un grupo de neoplasias me- senquimales que se localizan en el tracto gas- trointestinal que, por su as- pecto morfológi- co, se conside- raban de origen muscular o neu- ral. Estos tumo- res contienen células que ex- presan la prote- ína KIT, que es un receptor de la tirosincinasa y característica dife- renciadora de otros tumores estroma- les. La localización de estos tumores en el tracto gas- trointestinal y su inmunofeno- tipo ha llevado a algunos autores a sugerir que los GIST se origi- nan en las célu- las intersticiales de Cajal. Estas células están lo- calizadas en el plexo mioentéri- co y su función es regular el pe- ristaltismo in- testinal (1). La mayoría de los GIST aparecen en el estómago y el intestino del- gado, mientras que son muy poco frecuentes los de localización rectal (aproxima- damente el 5% de los GIST) (2). Pre- sentamos dos casos de tumor estromal ORIGINALES Tumores del estroma gastrointestinal de localización rectal J. Jiménez / R. Luque / S. de Reyes / J. M.ª Capitán Palabras clave: Tumor del estroma gastrointestinal. Mesilato de imatinib. Fecha de recepción: Mayo 2006. Seminario Médico Año 2006. Volumen 58, N.º 2. Págs. 49-56 49 L os tumores del estroma gastrointesti- nal (GIST) son neoplasias de origen mesenquimal que se localizan en el trac- to gastrointestinal y representan el 2% de todos los tumores de esta localización. Los GIST de localización rectal son muy poco frecuentes y la experiencia de la mayor parte de los hospitales es muy li- mitada. Los tumores < 5 cm, a menudo, son silentes y se descubren de forma in- cidental. La expresión de CD-117 es el marcador diagnóstico más específico de los GIST y permite el diagnóstico dife- rencial con otras neoplasias mesenqui- males del tracto gastrointestinal de origen neural o muscular. Presentamos dos casos de tumor estromal de localización rectal tratados en el Servicio de Cirugía Gene- ral del Hospital Médico-Quirúrgico de Jaén. El diagnóstico fue establecido en base a la positividad de la expresión de CD-117. En uno de ellos se realizó neo- adyuvancia con mesilato de imatinib. En ambos casos se práctico exéresis del tumor por vía endoanal.

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IntroducciónLa denomina-ción tumoresdel estroma gas-trointest inal(GIST) se utili-za para desig-nar un grupo deneoplasias me-s e n q u i m a l e sque se localizanen el tracto gas-t ro in te s t ina lque, por su as-pecto morfológi-co, se conside-raban de origenmuscular o neu-ral. Estos tumo-res contienencélulas que ex-presan la prote-ína KIT, que esun receptor dela tirosincinasa y característica dife-renciadora de otros tumores estroma-les. La localización de estos tumores

en el tracto gas-trointestinal ysu inmunofeno-tipo ha llevado aalgunos autoresa sugerir que losGIST se origi-nan en las célu-las intersticialesde Cajal. Estascélulas están lo-calizadas en elplexo mioentéri-co y su funciónes regular el pe-ristaltismo in-testinal (1). Lamayoría de losGIST aparecenen el estómago yel intestino del-gado, mientrasque son muypoco frecuentes

los de localización rectal (aproxima-damente el 5% de los GIST) (2). Pre-sentamos dos casos de tumor estromal

ORIGINALESTumores del estroma gastrointestinalde localización rectal

J. Jiménez / R. Luque / S. de Reyes / J. M.ª Capitán

Palabras clave: Tumor del estroma gastrointestinal. Mesilato de imatinib.

Fecha de recepción: Mayo 2006.

Seminario Médico Año 2006. Volumen 58, N.º 2. Págs. 49-56

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Los tumores del estroma gastrointesti-nal (GIST) son neoplasias de origen

mesenquimal que se localizan en el trac-to gastrointestinal y representan el 2%de todos los tumores de esta localización.Los GIST de localización rectal son muypoco frecuentes y la experiencia de lamayor parte de los hospitales es muy li-mitada. Los tumores < 5 cm, a menudo,son silentes y se descubren de forma in-cidental. La expresión de CD-117 es elmarcador diagnóstico más específico delos GIST y permite el diagnóstico dife-rencial con otras neoplasias mesenqui-males del tracto gastrointestinal de origenneural o muscular. Presentamos dos casosde tumor estromal de localización rectaltratados en el Servicio de Cirugía Gene-ral del Hospital Médico-Quirúrgico deJaén. El diagnóstico fue establecido enbase a la positividad de la expresión deCD-117. En uno de ellos se realizó neo-adyuvancia con mesilato de imatinib. Enambos casos se práctico exéresis deltumor por vía endoanal.

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de recto, que fueron diagnosticados ytratados en el Servicio de Cirugía Ge-neral del Hospital Universitario Mé-dico-Quirúrgico de Jaén, comentandolos aspectos diagnósticos y terapéuticosde estas neoplasias.

Casos clínicos

Caso 1: Varón de 55 años que en unarevisión rutinaria se detecta, al tactorectal, una tumoración en cara ante-rior de recto. El paciente no referíasintomatología rectal ni digestiva al-guna. En la rectoscopia se observóuna tumoración submucosa en caraanterior de recto. La TAC pélvica de-mostró una tumoración de 4,5 cm de

diámetro mayor, bien delimitada, si-tuada entre las vesículas seminales yel recto. El estudio citológico reali-zado tras la PAAF no fue concluyen-te, aunque sugería la posibilidad diag-nóstica de tumor del estroma gas-trointestinal. Se realizó exéresis deltumor por vía endoanal. El estudiohistopatológico de la pieza reveló unaneoplasia mesenquimal morfológica-mente consistente en tumor estromalgastrointestinal con áreas de tejidoneural, muscular y fibroso (figura 1).Positividad difusa a vimentina, CD-117 (figura 2) y CD-34. Positividadfocal a actina y proteína S-100. Índi-ce proliferativo < 1%. Índice mitóti-

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Figura 1.–Patrón fusocelular remedando músculo liso. Hematoxilina-eosina, 20x.

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co 7/ 50 CGA. El paciente se encuen-tra libre de enfermedad después de4 años.Caso 2: Varón de 75 años que en unestudio urológico rutinario se detectauna tumoración yuxtaprostática. Enla ecografía prostática se aprecia unnódulo en ápex marcadamente hipoe-cogénico. La punción-biopsia de la tu-moración mostró una proliferaciónneoplásica constituida por células fu-siformes alargadas de hábito mesen-quimal. La tumoración es CD-34 po-sitiva con una actividad de prolifera-ción < 5%, siendo negativa para S-100, citoqueratina y p-53. La positi-vidad para c-kit (CD-117) y actina esdudosa. El diagnóstico anatomopato-lógico es tumor estromal de recto CD-

34 positiva. Con dicho diagnóstico elpaciente fue remitido a nuestro Ser-vicio. La rectosigmoidoscopia confir-ma la existencia de una tumoraciónen cara anterior de recto de localiza-ción extramucosa. La RMN mostróun tumor sólido, bien delimitado, deunos 5 cm de diámetro, en cara ante-rior de recto que desplaza próstata yuretra prostática sin infiltrarlas. Noadenopatías ni metástasis. El pacien-te fue sometido a quimioterapia neo-adyuvante con mesilato de imatinib adosis de 400 mgr/día durante seismeses. En los controles medianteRMN realizados durante el trata-miento se aprecia una clara regresióndel tamaño tumoral (Figuras 3 y 4).Fue intervenido quirúrgicamente re-

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Figura 2.–Inmunorreactividad para KIT. Avidina-estreptavidina-peroxidasa, 20x.

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alizándose exéresis del tumor por víaendoanal. El estudio anatomopatoló-gico describió un tumor de 1,5 x 2cm, de células fusiformes y ovales,con nula/escasa atipia celular. Índicemitótico 0-1/10 CGA. Índice de proli-feración Ki67 < 1-5%. Inmunofeno-tipo: CD-117, S-100 y actina positi-vos. Un año tras la intervención, el

paciente se encuentra libre de enfer-medad.

Comentarios

Las cifras exactas de incidencia deGIST son desconocidas. En los estu-dios epidemiológicos de base pobla-cional encontramos importantes dife-rencias en la tasa de incidencia anual,que oscila entre 0,68 y 1,8 casos/100,000 habitantes (3,4). Esta varia-ción se explica porque hasta hacepocos años muchos de estos casoseran considerados neoplasias benig-nas o se diagnosticaban como leio-miosarcomas. Consecuentemente,gran parte de los trabajos realizadosantes del reconocimiento del papeldefinitivo que tiene la positividad deKIT en el diagnóstico de GIST tieneun valor limitado ya que incluyenconjuntamente GIST con otros sar-comas intraabdominales (5). La loca-lización rectal de estas neoplasias esmuy poco frecuente. Para algunos au-tores los GIST que se originan en elrecto suponen sólo el 0,1% de todoslos cánceres de esta localización (6). Los tumores localizados en el recto, amenudo, son silentes. En los dos casosque presentamos, los pacientes nopresentaban ningún tipo de sintoma-tología. En ambos casos los tumoresfueron descubiertos en el curso deuna revisión médica de rutina. Lapresentación y los síntomas varían de-pendiendo del tamaño tumoral. Lasneoplasias menores de 5 cm, habi-tualmente, son detectadas de formaincidental durante un examen gine-cológico o prostático.

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Figura 3.–RMN: Tumor en cara anterior derecto que desplaza próstata.

Figura 4.–RMN: se aprecia disminución deltamaño tumoral tras la quimioterapia.

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Aunque los GIST han sido reconoci-dos como entidad tumoral diferen-ciada hace aproximadamente unosdiez años, hasta el año 2000 no hansido diagnosticados con precisión. Laprecisión diagnóstica ha sido el re-sultado de la aplicación de la inmu-nohistoquímica para CD-117 en losestudios patológicos rutinarios en lasneoplasias epiteliales y mesenquima-les del tracto gastrointestinal. Re-cientes estudios han demostrado quelos GIST expresan KIT, un receptorde la tirosincinasa. Este receptor esproducto del proto-oncogén c-Kit ypuede ser detectado por tinción in-munohistoquímica para CD-117. Laprevalencia de la mutación c-Kit enlos GIST es superior al 90% (5). Ac-tualmente la expresión de CD-117 esel marcador diagnóstico más específi-co para los GIST. La expresión deKIT es habitualmente citoplásmica ydifusa, si bien en la mitad de los casosse observa además acentuación de laexpresión de patrón punteado quepuede aparecer también (aunquepoco frecuentemente) en casos sin tin-ción citoplásmica. Es necesario re-cordar que un pequeño número decasos con características citoarqui-tecturales típicas de los GIST no pre-sentan mutación del gen y/o expre-sión inmunohistoquímica del mismo.Estos casos suelen presentar inmuno-rreactividad al receptor alfa del fac-tor de crecimiento derivado de lasplaquetas (PDGFRA).Junto a este aspecto característico esconveniente recordar que más de dostercios de los GIST muestran tambiénpositividad a CD34 y, en menor me-dida, a actina muscular lisa (aproxi-

madamente un tercio de los casos) yproteína S-100 (menos del 5%), indi-cando un cierto grado de heteroge-neidad inmunofenotípica (7). En los dos casos que presentamos laexpresión de CD-117 fue positiva.Ambos casos también mostraron uninmunofenotipo similar: positividadpara actina, S-100 y CD-34.Actualmente los GIST se considerantumores de «potencial maligno in-cierto». Se han propuesto distintascaracterísticas clínicas e histológicascomo factores con significación pro-nóstica. Algunos estudios sugieren quela localización anatómica es un fac-tor pronóstico independiente. Segúnestos autores los GIST localizados enel recto tiene peor pronóstico que losque se originan en el esófago y estó-mago (8). Sin embargo, las dos varia-bles con valor de predicción más im-portantes son el tamaño tumoral y elíndice mitótico. En base a estas dosvariables Fletcher et al. (9) clasifica-ron los pacientes en diferentes gru-pos de riesgo (tabla I). Los GIST de localización rectal sonmuy poco frecuentes y la experienciade la mayor parte de los hospitales esmuy limitada. La falta de series sufi-cientemente amplias hace difícil va-lorar la adecuada extensión de la re-sección quirúrgica. La Conferencia deConsenso de 2004 sobre los GIST, asícomo el Grupo Español de Investiga-ciones en Sarcomas (GEIS) reco-miendan, en los tumores de recto, lacirugía radical (amputación abdómi-no-perineal / resección anterior) fren-te a la resección local (10, 11). Sinembargo, en las conclusiones de laconferencia de consenso se refleja la

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controversia que existe en aquellostumores de tamaño =< 2 cm de lo-calización rectal, en los que la exére-sis radical implicaría el sacrificio delaparato esfinteriano. En los dos pa-cientes que hemos tratado se optó porla resección del tumor por vía endoa-nal. Han transcurrido 4 años y unaño, respectivamente, desde la inter-vención sin que se haya detectado re-cidiva a nivel locorregional ni a dis-tancia. En este aspecto, algunos au-tores han puesto de manifiesto que eltipo de cirugía no ha demostrado serun factor pronóstico de superviven-cia. Miettinen et al, en una serie de133 GIST de localización rectal estu-dian el valor pronóstico del tipo decirugía (resección local vs resecciónanterior o amputación abdómino-pe-rineal). Estos autores concluyeronque el tipo de cirugía no fue un factorpronóstico relacionado con la super-vivencia. En esta serie los tumores =0 < 2 cm fueron tratados medianteenucleación, los tumores >2 y < 5cm fueron habitualmente tratados me-diante excisión local y los > 5 cm me-diante resección anterior o amputa-ción abdómino-perineal (12). Simila-

res resultados obtienen Aparicio etal, al estudiar una serie de 59 pa-cientes con GIST (siete de recto): noencuentran relación significativa,tanto en el análisis uni como multi-variable, entre el tipo de cirugía y lasupervivencia (13). El desarrollo del mesilato de imati-nib ha supuesto una revolución en eltratamiento de los GIST. Este fárma-co ejerce un «efecto diana» en elGIST c-Kit positivo, ya que actúa di-rectamente contra el defecto patoge-nético fundamental en los GIST in-hibiendo selectivamente la tirocinci-nasa c-Kit. Las guías de práctica clí-nica elaboradas por expertos dejanclaro que la indicación de la terapiacon Imatinib son los GIST irreseca-bles o en estadios avanzados, c-Kitpositivos. Sin embargo, en las conclu-siones se señala que algunos pacientesen los cuales la cirugía implicaría lapérdida de la función del órgano(GIST de localización rectal, cuandono se puede preservar el esfínter anal)pueden ser tratados con imatinibpreoperatorio en un intento de lograruna citorreducción y la preservacióndel órgano (11). En el caso que pre-

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Tabla I.–Factores de riesgo de metástasis

Muy bajo riesgo: < 2 cm < 5 mitosis x50CGA

Bajo riesgo: 2 – 5 cm < 5 mitosis x50CGA

Riesgo medio: < 5 cm 6-10 mitosis x50CGA5-10 cm < 5 mitosis x50CGA

Alto riesgo: > 5 cm > 5 mitosis x50CGA> 10 cm cualquier índice mitótico

cualquier tamaño > 10 mitosis x50CGA

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sentamos la reducción del tamaño tu-moral experimentada tras el trata-miento con imatinib nos permitió laexéresis tumoral por vía endoanal res-petando los esfínteres. Dado que estostumores raramente metastatizan porvía linfática, no está justificada la rea-lización de linfadenectomía. La neo-adyuvancia con imatinib debe serconsiderada como una opción excep-cional, que sólo está indicada en elcontexto de ensayos clínicos adecua-

damente controlados y cuando la re-ducción del tamaño tumoral permitela exéresis con conservación de esfín-teres. �

Juan Jiménez Anula, Saturnino deReyes Lartategui, José María Capi-tán Vallvey, Servicio de CirugíaGeneral. Rafael Luque Barona, Ser-vicio de Anatomía Patológica. Com-plejo Hospitalario de Jaén.

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