Embed Size (px)
DESCRIPTION
Trabalho de Conclusão de Curso
Citation preview
UNIVERSIDADE BANDEIRANTE DE SÃO PAULOJULIANA VAZ PINCINATO
OSTEONECROSE POR BIFOSFONATO – ASPECTOS CLÍNICOS BUCAIS
SÃO PAULO2008
JULIANA VAZ PINCINATOODONTOLOGIA
OSTEONECROSE POR BIFOSFONATO – ASPECTOS CLÍNICOS BUCAIS
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado para Banca Examinadora da Universidade Bandeirante de São Paulo, para aprovação no curso de Odontologia com o grau de bacharelado.Orientadora: Dulce Cabelho Passarelli
SÃO PAULO2008
RESUMO
A relação entre o aumento no número de casos de osteonecrose bucal com o
aumento da utilização de bifosfonatos para o combate da osteoporose e
complicações ósseas decorrente de câncer, tem sido objeto de muitos estudos
recentes. O objetivo do presente trabalho é explorar o resultado destes estudos e
identificar o posicionamento dos pesquisadores diante da possibilidade de
desenvolvimento de osteonecrose bucal após a utilização de bifosfonatos, assim
como apresentar recomendações para médicos, cirurgiões-dentistas e fabricantes
de medicamentos no que se refere à comunicação clara e objetiva dos riscos
implícitos aos pacientes submetidos ao tratamento com bifosfonatos. A exata
relação entre a utilização de bifosfonatos e o desenvolvimento de osteonecrose
bucal ainda não foi estabelecida, sendo necessária a continuidade de estudos nesta
área, porém é possível identificar que existem características que potencializam o
risco do desenvolvimento da doença, entre elas destacam-se a administração de
bifosfonato por via intravenosa, período superior a um ano de tratamento, pacientes
com câncer ou mieloma múltiplo e pacientes submetidos a procedimentos
odontológicos durante o tratamento com bifosfonato.
Palavras-chave: osteonerose bucal, bifosfonato, mieloma múltiplo, câncer.
ABSTRACT
The relationship between the increase number of cases of osteonecrosis of the
jaws with increasing use of bisphosphonates to combat the osteoporosis and bone
complications caused by cancer, has been the subject of many recent studies. The
objective of this work is to explore the outcome of these studies and identify the
position of researchers facing the possibility of developing oral osteonecrosis after
the use of bisphosphonates, as well as make recommendations for doctors, dentists
and manufacturers of medicines as regards communication clear and objective of the
risks involved patients undergoing treatment with bisphosphonates. The exact
relationship between the use of bisphosphonates and the development of
osteonecrosis of the jaws has not been established and require the continuation of
studies in this area, but it is possible to identify that there are features that leverage
the risk of developing the disease, they stand out between the administration of
bisphosphonate intravenously, more than one year of treatment, patients with cancer
or multiple myeloma and patients undergoing dental procedures during treatment
with biphosphonate.
Keywords: osteonerose of the jaws, bisphosphonate, multiple myeloma, cancer.
.
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO..................................................................................................................5
2. REVISÃO DA LITERATURA..........................................................................................7
3. PROPOSIÇÃO..................................................................................................................16
4. DISCUSSÃO....................................................................................................................17
5. CONCLUSÃO..................................................................................................................27
REFERÊNCIAS........................................................................................................................29
1. INTRODUÇÃO
Recentemente têm-se acompanhado o aumento no número de casos de
osteonecrose bucal, motivando estudos e pesquisas que tem como objetivo
identificar suas possíveis causas e formas de tratamento.
A osteonecrose é uma doença caracterizada pela morte das células ósseas,
causada pela interrupção do fluxo sanguíneo local. Estatisticamente, os locais mais
comumente afetados são quadris, joelhos, ombros e tornozelos, nessa ordem de
freqüência, mas a osteonecrose pode atingir qualquer osso do corpo humano.
Podemos classificar a origem da osteonecrose em dois grandes grupos: locais
ou sistêmicos. A osteonecrose de origem local ocorre após a incidência de uma
fratura ou deslocamento do osso. Por outro lado, a osteonecrose decorrente de
fatores sistêmicos ocorre com maior freqüência em pessoas com histórico de alto
consumo de álcool, fumo e altas dosagens de corticóides.
No caso da osteonecrose bucal, os fatores de risco sistêmico identificados são:
câncer da mama, pulmão ou próstata, com metástase óssea; mieloma múltiplo; e
uso intravenoso de bifosfonatos como pamidronato e ácido zoledrônico.
Os fatores de risco local são: extrações dentárias; manipulação óssea cirúrgica,
trauma causado por próteses; presença de infecção oral; e má saúde oral.
No universo dos fatores de risco sistêmico, pesquisas recentes nos indicam
que o tratamento com bisfosfonato pode ser o grande responsável pelo aumento do
número de casos de osteonecrose bucal.
Os bifosfonatos são medicamentos utilizados no tratamento da osteoporose, da
patologia óssea e de hipercalcemia da doença óssea de Paget, assim como em
pacientes com câncer da mama e próstata com metátase óssea e mieloma múltiplo,
a fim de controlar a perda óssea resultante de lesões esqueléticas metastáticas.
Possuem grande afinidade com o cálcio e são rapidamente incorporados à
matriz mineral dos ossos, podendo manter-se no organismo por diversos anos.
Durante o processo de reabsorção óssea, os bifosfonatos são liberados e
incorporados pelos osteoclastos através de fagocitose, provocando a apoptose
destas células (MIGLIORATI, Cesar A. et al, 2005).
Porém, o uso contínuo de bifosfonatos pode inibir a remodelação óssea, função
fisiológica que ocorre em ossos saudáveis. Esta função tem o objetivo de remover
os microdanos e substituir o osso danificado por tecido ósseo elástico novo.
A absorção do bisfosfonato pelo osso diminui sua regeneração, e com o passar
do tempo, sua remodelação fisiológica é reduzida, tornando-o quebradiço e incapaz
de reparar as microfaturas decorrentes do processo diário de mastigação.
A incapacidade do osso responder à necessidade de regeneração torna-se
mais crítica em situações de infecção maxilar ou mandibular provocadas por
dispositivos protéticos e após extrações dentárias, podendo evoluir para o
desenvolvimento do quadro de osteonecrose bucal.
Os avanços proporcionados pelos bifosfonatos no tratamento de doenças como
a osteoporose justificam o aprofundamento de estudos que buscam identificar suas
reações adversas. O presente trabalho tem como objetivo analisar os resultados das
recentes pesquisas e apresentar a importância da atuação de equipe multidisciplinar
na prevenção, identificação e tratamento da osteonecrose bucal.
2. REVISÃO DA LITERATURA
O primeiro bifosfonato aprovado pela FDA (Food and Drug Administration) foi o
etidronato , em 1977, nos Estados Unidos. O alendronato foi aprovado em 1995 para
a prevenção e tratamento da osteoporose, enquanto que o pamidronato foi
introduzido no mercado em 1999 e o ácido zoledrônico, em 2002.
Os bifosfonatos surgiram como uma nova opção para o tratamento da
osteoporose e mostraram-se efetivos também no tratamento de complicações
esqueléticas decorrentes de metástase óssea.
Quimicamente, os bifosfonatos são compostos pela ligação Fósforo – Carbono
– Fósforo e duas cadeias adicionais, com estruturas variáveis, conforme
representado na figura 01, e segundo MIGLIORATI, Cesar A. et al, 2005, são
análogos sintéticos do pirofosfato inorgânico que tem grande afinidade com o cálcio.
Desaparecem rapidamente da circulação e unem-se aos minerais dos ossos. Se não
forem incorporados na matriz óssea, os bifosfonatos são eliminados através da urina
(MIGLIORATI, Cesar A. et al, 2005 apud GRIPPO, Jo, 1991, PIOTROWSKI, B.T.,
2001).
Figura 01 – Estrutura química dos bifosfonatos
Fonte: KYLE, Robert A., 2000 apud Coukell and Markham, 1998
No caso da cadeia R1 ser ocupada por uma hidroxila (OH), a molécula adquire
uma grande afinidade aos cristais de cálcio e à matriz óssea, resultando na
interferência da atividade osteoclástica (KYLE, Robert A., 2000).
A partir de sua incorporação à matriz óssea, os bifosfonatos acumulam-se por
longo período de tempo, podendo manter-se por anos no organismo humano.
Geralmente, os bifosfonatos possuem baixos níveis de absorção quando
ministrados oralmente e são indicados apenas para o tratamento da osteoporose,
pois não são eficazes no tratamento de doenças osteolíticas malígnas (RUGGIERO,
Salvatore L., et al, 2004). Segundo o American Dental Council on Scientific Affairs,
em seu estudo “Dental management of patients receiving oral bisphosphonate
therapy: expert panel recommendations”, de 2006, menos do que 1% da dose de
bifosfonato ministrado oralmente é absorvido, enquanto que a absorção por via
intravenosa pode alcançar índices superiores a 50%.
Por este motivo, a recomendação nas bulas dos bifosfonatos ministrados por
via oral indicam que nos dias escolhidos, o paciente deve ingerir o medicamento
antes de se alimentar, beber ou ingerir qualquer medicamento, acompanhado
apenas de um copo de água filtrada, evitando ingerir qualquer alimento ou bebida
por um período mínimo de 30 minutos.
Ao ministrar o bifosfonato para casos de osteoporose, espera-se que o
medicamento consiga eliminar a perda óssea e aumentar a sua densidade,
diminuindo o risco de fraturas patológicas, resultantes da progressiva perda de osso
(MIGLIORATI, Cesar A. et al, 2005 apud CHEW, Neo J., 1996).
Para pacientes com mieloma mútiplo (doença imunoproliferativa das células
plasmocitárias) ou câncer, o resultado esperado do tratamento com bifosfonatos é o
controle da perda óssea resultante de lesões esqueléticas metastáticas
(MIGLIORATI, Cesar A. et al, 2005 apud GRIPPO, Jo, 1991).
A metástase óssea provoca a ativação excessiva dos osteoclastos devido à
uma variedade de citocinas produzidas pelas células cancerígenas. Os bifosfonatos
possuem a capacidade de localizar o osso e inibir a ação dos osteoclastos
(RUGGIERO, Salvatore L., et al, 2004).
De acordo com o guia de referência da Sociedade Americana de Oncologia
Clínica, os bifosfonatos são recomendados como medicamento padrão para o
tratamento de hipercalcemia associada ao câncer e lesões osteolíticas metastáticas
associadas ao câncer de mama e ao mieloma múltiplo em conjunto com agentes
quimioterapêuticos antineoplásticos (RUGGIERO, Salvatore L., et al, 2004 apud
HILLNER, BE, et al, 2000 e BERENSON, JR, et al, 2002).
O sucesso dos bifosfonatos no tratamento da osteoporose, de mielomas
múltiplos e metástase óssea provocou um grande aumento no número de
prescrições. A tabulação dos resultados de pesquisa referente à administração de
bifosfonatos na Alemanha apresentou um acréscimo de 100 vezes, no período de 10
anos, de 1994 a 2004 (ABU-ID, Mario H., et al, 2007 apud Schwabe and Ziegler,
2005).
Porém os resultados positivos destes medicamentos no campo da Medicina
não podem reduzir os esforços para o esclarecimento das suspeitas de que os
bifosfonatos são um dos principais responsáveis pelo aumento no número de casos
de osteonecrose bucal.
Conforme publicado no Boletim Farmacoterapêutica (Conselho Federal de
Farmácia – Farmacovigilância, jan-fev 2005) uma das grandes empresas mundiais
da indústria farmacêutica, Novartis, editou em setembro de 2004 uma carta aos
médicos informando mudanças na informação para prescrição, nos EUA, para os
bifosfonatos pamidronato dissódico e ácido zoledrônico. Foram incorporadas
informações na seção “Precauções” da bula sobre a ocorrência de casos de
osteonecrose maxilar em pacientes com câncer que receberam bifosfonatos.
O principal órgão regulatório dos Estados Unidos, responsável pelo controle e
aprovação dos medicamentos que podem ser ministrados a seres humanos, FDA –
Food and Drug Administration, divulgou em agosto de 2004 a recomendação de que
sejam incorporadas informações relacionadas a casos de osteonecrose bucal na
subseção “Reações Adversas” das bulas dos medicamentos alendronato,
risedronato e pamidronato (CHANG, Jennie, 2004). Tal recomendação foi o
resultado de estudo realizado em sua base de dados, onde foram identificados 139
casos de pessoas submetidas a tratamento com bifosfonato e que desenvolveram
osteonecrose bucal.
A divulgação de informações relacionadas às possíveis reações adversas da
utilização de bifosfonatos é de grande importância, pois a osteonecrose bucal é uma
doença de difícil identificação e com conseqüências irreversíveis, dependendo do
estágio em que é identificada.
A osteonecrose é uma terminologia que se refere à morte celular de dois
componentes do osso: a medula hematopoiética e os osteócitos (BORJAILLE,
Brunela P. et al, 2006).
Ainda segundo os autores, “a osteonecrose, também denominada necrose
avascular ou necrose asséptica óssea, não é uma entidade clínica específica. É o
processo final comum de um grande número de condições que acarretam uma
diminuição do suprimento sanguíneo ao osso. Em até 40% dos casos, não existe um
fator de risco identificável. Múltiplas etiologias podem estar associadas, dividindo-se
em traumáticas (fraturas ou deslocamentos) e não-traumáticas. Dentre estas, as
mais comuns são o abuso de álcool, diabetes mellitus, pancreatopatias,
hiperlipemia, gravidez, hemoglobinopatias, exposição à radioterapia, uso de altas
doses ou uso prolongado de corticosteróides, esteatose hepática, hiperuricemia,
transplante renal, lúpus eritematoso sistêmico e outras doenças do tecido conjuntivo,
doença de Gaucher, neoplasias e imunossupressão” (BORJAILLE, Brunela P. et al,
2006).
A apresentação clínica típica da osteonecrose bucal inclui dor, edema nos
tecidos moles, infecção, perda de dentes, drenagem e exposição de osso. Os
sintomas podem ocorrer de forma espontânea, ou, mais comumente no local de uma
prévia extração. Como não há indicação de osteonecrose, os dentistas submetem
seus pacientes a tratamento odontológico de rotina, porém não ocorre evolução
positiva do quadro (American Dental Council on Scientific Affairs, 2006).
A dificuldade na identificação da osteonecrose se dá pelo fato de que o único
sinal de necrose do tecido ósseo é a escassez dos osteócitos, cujas cavidades
mostram-se vazias e freqüentemente aumentadas de tamanho.
Por este motivo o Raio X na fase inicial da doença pode apresentar resultados
semelhantes ao de uma pessoa saudável, sendo mais recomendado a utilização da
ressonância magnética, método de diagnóstico por imagem que não utiliza radiação
e permite retratar imagens de alta definição do corpo humano. Com a evolução do
processo da osteonecrose, a alteração radiológica mais precoce é a osteopenia
localizada. Após esta fase, inicia-se um processo de tentativa de restauração óssea,
que pode conferir uma aparência mosqueada na área acometida, devido à presença
de cistos ósseos subcondrais, que revelam áreas de reabsorção do osso necrótico,
entremeadas com áreas de esclerose (BORJAILLE, Brunela P. et al, 2006).
Segundo MARKIEWICZ, Michael R., et al, 2005, a aparência da osteonecrose bucal
é idêntica à aparência da osteoradionecrose desenvolvida em pacientes submetidos
à radiação na cabeça e no pescoço.
Após a constatação de que a osteonecrose bucal está em estágio avançado, a
intervenção cirúrgica é necessária, conforme relatado por ABU-ID, Mario H., et al,
2007 e RUGGIERO, Salvatore L., et al, 2004.
A dificuldade no diagnóstico e a complexidade de seu tratamento motivaram
diversos estudos para identificar a participação dos bifosfonatos no aumento de
casos da osteonecrose bucal.
Segundo RUGGIERO, Salvatore L., et al, 2004, os resultados apresentados
pelo estudo de 63 pacientes com osteonecrose bucal no período de 2 anos indicam
que o processo osteonecrótico ocorre devido à insuficiência vascular localizada. Os
autores constatam em suas pesquisas que a ocorrência de casos em pessoas que
não são submetidas ao tratamento com bifosfonatos mantém-se a mesma (em 3
anos, apenas 4 pacientes tiveram um quadro clínico similar à osteonecrose bucal).
Para os autores a poderosa inibição da função dos osteoclastos pelos
bifosfonatos provoca a diminuição da reabsorção óssea e, conseqüentemente, a
redução da remodelagem óssea, resultando no acúmulo de microdanos e na
redução das propriedades mecânicas do osso (inibição da formação de osso novo).
Além da inibição da ação dos osteoclastos, foi relatada importante diminuição
do fluxo sanguíneo do osso, decorrente do uso do pamidronato (RUGGIERO,
Salvatore L., et al, 2004 apud KAPITOLA, Jack L., et al, 2000).
Os autores relatam que os resultados apresentados indicam o claro
relacionamento entre a utilização dos bifosfonatos e a ocorrência da osteonecrose
bucal, pois o tratamento com bifosfonato foi o único fator em comum aos 63
pacientes. Além disso, dentre o universo de sua pesquisa, 7 pacientes que
receberam bifosfonato para o tratamento de osteoporose que não possuiam histórico
de câncer e nunca foram submetidos à quimioterapia, também desenvolveram
osteonecrose bucal. Destacam a importância do aprofundamento de pesquisas
sobre o tema e principalmente a comunicação de seus resultados, pois a maioria
dos casos de osteonecrose bucal foi identificada por dentistas e não pelos
oncologistas, responsáveis pela prescrição dos bifosfonatos.
No estudo específico sobre os efeitos do uso do alendronato (bifosfonato
ministrado intravenosamente) por um longo período de tempo, realizado por
ODVINA, Clarita V., et al, 2005, relatam a ocorrência de fraturas espontâneas ou
não traumáticas em todos os 9 pacientes acompanhados.
A constatação de que a inibição da ação dos osteoclastos reduz de forma
substancial as propriedades mecânicas do osso também é feita neste estudo. Os
autores concluem sua pesquisa informando que os resultados apresentados não são
conclusivos, porém a incidência de fraturas espontâneas em todos os pacientes
acompanhados é um indício da possível complicação provocada pelo uso contínuo
do alendronato por longo período de tempo (a média de utilização do alendronato
em seu estudo foi de 5 anos contínuos). E completam recomendando que as futuras
pesquisas busquem identificar qual o período limite para a utilização dos
bifosfonatos de uma forma segura.
Para GEGLER, Anderson, et al, 2005, a maior incidência de osteonecrose
bucal decorrente da utilização de bifosfonatos se justifica pelas características
específicas da mandíbula e da maxila, pois encontram-se em contato direto com a
cavidade bucal e são mais sujeitas a processos infecciosos.
No relato de caso de paciente com osteonecrose mandibular decorrente da
utilização de pamidronato para o tratamento de mieloma múltiplo, realizado por
MELO, Andréia C., et al, 2005, descrevem que após cinco anos de terapia mensal
com bifosfonato a paciente queixou-se de intensa dor de dente e mandibular à
direita, trismo, disestesia e halitose. Desta forma identificou-se que o
desenvolvimento da osteonecrose bucal ocorreu de forma espontânea.
Para os autores os pacientes que recebem bifosfonatos devem ser orientados
a evitar procedimentos odontológicos e caso se identifique o quadro de
osteonecrose bucal, a terapia com bifosfonatos deve ser interrompida.
Em estudo de caso de paciente com osteonecrose bucal decorrente da
utilização de alendronato (via oral) durante o período de cinco anos para o
tratamento de osteoporose, realizado por NASE, John B., et al, 2006, concluem que
os dentistas devem estar atentos ao histórico médico e ao histórico de
medicamentos de seus pacientes, pois um procedimento odontológico rotineiro sem
as devidas precauções pode causar grandes complicações para um paciente sob
risco de desenvolver osteonecrose bucal.
Devido à constatação de que os bifosfonatos podem ser os causadores do
aumento do número de casos de osteonecrose bucal, RUGGIERO, Salvatore L., et
al, 2006, relacionam cuidados específicos para:
pacientes que irão inciar tratamento com bifosfonato;
pacientes em tratamento com bifosfonatos e devem ser submetidos a
procedimentos odontológicos; e
pacientes com diagnóstico de osteonecrose bucal
Antes de iniciar o tratamento com bifosfonato, segundo os autores, é
recomendado a todos os pacientes que realizem um exame odontológico de rotina,
incluindo um exame radiográfico panorâmico para identificar possíveis infecções.
Caso o paciente esteja sendo submetido a tratamento odontológico, recomendam
que, se possível, a terapia com bifosfonato seja postergada até o seu término.
A importância em manter uma excelente higiene bucal para reduzir o risco de
infecções deve ser enfatizada aos pacientes submetidos a terapia com bifosfonato.
Para pacientes portadores de prótese parcial ou total devem ser prescritos exames
preventivos e eventuais ajustes devem ser realizados para evitar possíveis
ferimentos. O tratamento endodôntico é preferido à exodontia, assim como cirurgias
e implantes devem ser evitados, quando possível (RUGGIERO, Salvatore L., et al,
2006 e GREY, Andrew, et al, 2006).
Para os pacientes com câncer que também desenvolvem osteonecrose bucal é
recomendada uma consulta a um cirurgião bucomaxilo e ao oncologista
(RUGGIERO, Salvatore L., et al, 2006 e MERIGO, Elisabetta, et al, 2006) . O
acompanhamento coordenado por estes dois profissionais da saúde é essencial
para a otimização do tratamento da osteonecrose bucal. Nestes casos, a biópsia
deve ser evitada, pois os benefícios do exame são inferiores ao risco de ter o quadro
de osteonecrose bucal exacerbado.
Em casos em que ocorre exposição de osso, deve ser considerada a
possibilidade de utilizar um dispositivo removível para cobrir e proteger a área
exposta.
O tratamento contínuo ou intermitente com antibióticos também deve ser
analisada pela junta médica que acompanha o paciente com osteonecrose bucal,
após a realização de cultura para identificar o correto antibiótico a ser ministrado.
Com isso se busca reduzir o risco de infecções, minimizar a dor e prevenir a
osteomielite.
Para casos em que é requerida a cirurgia em pacientes com osteonecrose
bucal estabelecida, a interrupção do tratamento com bifosfonato deve ser estudada.
Segundo os autores (RUGGIERO, Salvatore L., et al, 2006), a decisão sobre esta
interrupção deve ser tomada pela junta médica que acompanha o caso, levando em
consideração o quadro atual do paciente (nível de complicação da osteonecrose
bucal versus nível de complicações ósseas / hipercalcemia decorrentes do câncer).
Porém o efeito da interrupção do tratamento não é conhecido pois o bifosfonato se
incorpora à matriz óssea e permanece durante muito tempo no organismo.
No documento apresentado por CARLSON, Eric R., 2007, no Simpósio de
Atualização sobre Osteonecrose Bucal relacionada a Bifosfonatos, apresenta a
evolução dos estudos sobre o tema que inicialmente estavam focados em sua
etiologia, nomenclatura e extensão da doença, enquanto que os estudos mais
recentes apresentam recomendações de tratamento. No relato do tratamento de
quarenta e dois pacientes que desenvolveram osteonecrose bucal decorrente da
utilização de bifosfonatos, conclui que a ressecção do osso necrosado pode resultar
na resolução do processo da doença.
Para RECKER (2007), os benefícios apresentados pelo tratamento da
osteoporose com bifosfonatos justificam sua utilização. Em seu trabalho, considera
ser baixo o risco do desenvolvimento de osteonecrose bucal em pacientes que são
submetidos a tratamento de osteopororose com bifosfonatos, porém recomenda que
os pacientes procurem um cirurgião-dentista antes do início do tratamento e que
realizem uma excelente higiene bucal, a fim de evitar a potencialização do risco do
desenvolvimento da osteonecrose bucal.
No estudo realizado por CARTSOS, et al (2008), foram analisados os
dados médicos de 714.217 pessoas com osteoporose ou câncer que desenvolveram
condições inflamatórias bucais (incluindo osteonecrose), necessidade de cirurgia
devido a necrose ou processo inflamatório, ou necessidade de cirurgia devido a
processo cancerígeno. Os resultados encontrados indicam que o uso de
bifosfonatos reduz o risco da ocorrência de adversidades ósseas, porém a
administração de bifosfonato intravenoso aumenta significativamente o risco do
desenvolvimento de inflamações bucais. Para os autores, não é possível identificar o
aumento do risco de desenvolvimento de osteonecrose bucal relacionado ao
tratamento com bifosfonato via oral. Porém, médicos e cirurgiões-dentistas devem
estar atentos ao aumento da freqüência do desenvolvimento da osteonecrose bucal
para pacientes submetidos a tratamento com bifosfonato intravenoso.
Em estudo de caso realizado por FARIA, et al (2008), foi acompanhado o
tratamento de paciente com câncer de pulmão com metástase hepática e
óssea, submetido a tratamento quimioterápico e com bifosfonato
(zoledronato), durante um período de 18 meses.
Foi ressaltado pelos autores que o paciente não havia sido submetido a
radioterapia na região de cabeça e pescoço. No exame físico intrabucal foi
constatado exposição óssea necrótica, com mobilidade grau III dos molares
superiores. “O tratamento instituído foi o debridamento de todo o tecido ósseo
desvitalizado, exodontia dos dentes envolvidos e sinusectomia até a obtenção de
margens vascularizadas” (FARIA, et al, 2008).
O resultado do tratamento foi positivo, havendo a regressão da dor e da
inflamação, porém após oito meses de seu início, o paciente apresentou
evidências de complicações e supuração na região. Apesar da necessidade
da intervenção cirúrgica no caso relatado, os autores descrevem que a
literatura sobre o tema recomenda que cirurgias radicais sejam evitadas, pois
produzem mais exposição óssea. Para pacientes em tratamento com
bifosfonato, a prevenção é o caminho mais prudente para evitar o
desenvolvimento da osteonecrose bucal. Porém, em casos em que se torna
necessária a intervenção, não se sabe ao certo se um procedimento cirúrgico
odontológico é beneficiado por uma interrupção do tratamento com
bifosfonatos, pois o tempo em que a medicação permanece no osso não é
conhecido. “Em vista do risco potencial do uso de bifosfonatos ocasionar
lesões graves nos maxilares, especialmente após manipulações
odontológicas, o cirurgião-dentista deve ter conhecimento desta correlação, a
fim de prevení-la e/ou tratá-la de modo adequado” (FARIA, et al, 2008).
3. PROPOSIÇÃO
O presente trabalho se propõem a realizar a revisão do conteúdo científico
produzido sobre a relação entre a terapia com bifosfonatos e o aumento no número
de casos de osteonecrose bucal, listando suas possíveis causas, aspectos clínicos,
cuidados específicos nos diferentes níveis de evolução da doença, possíveis
tratamentos e seus resultados esperados.
4. DISCUSSÃO
Os estudos realizados até o momento não permitem afirmar qual a exata
relação entre a utilização dos bifosfonatos e o aumento do risco do desenvolvimento
de osteonecrose bucal, porém seus resultados levantam a hipótese de que esta
relação existe e deve ser comunicada a todos os envolvidos para que tenham
conhecimento deste risco potencial, se possível, antes do início do tratamento com
bifosfonatos.
Analisando os estudos apresentados pelos autores citados em nossa Revisão
da Literarura, agrupamos seus resultados, conforme demonstrado na tabela 1:
Tabela 1: tabulação de resultados apresentados nos estudos citados na sessão “Revisão da
Literatura”
Fonte: Acervo pessoal
O total de pacientes que apresentaram osteonecrose bucal decorrente da
utilização de bifosfonato é de 340 pessoas. Para a composição deste total de
pacientes foram utilizados os estudos dos autores RUGGIERO, Salvatore L, et al,
2004 (63 pacientes); MIGLIORATI, Cesar A., et al, 2005 (18 pacientes); DURIE,
Brian G.M., et al, 2005 (152 pacientes); MERIGO, Elisabetta, et al, 2006 (29
pacientes); ABU-ID, Mario H, et al, 2007 (78 pacientes).
Apenas três estudos identificaram o gênero de seus pacientes, apresentando a
predominância de pacientes do sexo feminino. Do total de 159 pacientes com
gênero identificado, 111 são do sexo feminino (70% do total) e 48 são do sexo
masculino (30% do total), conforme Gráfico 1.
111
48
0
20
40
60
80
100
120
Incidência de osteonecrose bucal por Gênero
FemininoMasculino
Gráfico 1: distribuição dos pacientes que desenvolveram osteonecrose bucal por Gênero
177
98
36
12 105 2
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
Bifosfonato para tratamento de:
Mieloma múltiploCâncer de mamaOutrosCâncer de próstataOsteoporoseCâncer de pulmãoLeucemia
Gráfico 2: mapeamento das doenças cujo tratamento com bifosfonato foi indicado
Os autores preocuparam-se com a identificação da doença que motivou a
indicação do tratamento com bifosfonato. A maior incidência de casos de
osteonecrose bucal decorrente da utilização de bifosfonato ocorreu para pacientes
com mieloma múltiplo, totalizando 177 pessoas (52,06% do total), seguido por
pacientes com câncer de mama, 98 pessoas (28,82% do total), câncer de próstata,
12 pessoas (3,53% do total), osteoporose, 10 pessoas (2,94% do total), câncer de
pulmão, 5 pessoas (1,47% do total), leucemia, 2 pessoas (0,59% do total) e outras
doenças que totalizadas, somaram 36 pessoas (10,59% do total), ilustrado pelo
Gráfico 2.
O tipo de bifosfonato ministrado também foi uma preocupação comum dos
estudos tabulados. Percebemos a predominância dos medicamentos Zoledronato e
Pamidronato sobre os demais, onde o Zoledronato foi ministrado a 128 pacientes
(37,65% do total), Pamidronato ou Zoledronato ministrados a 90 pacientes (26,47%
do total), Pamidronato ministrado a 80 pacientes (23,53% do total), Aledronato
ministrado a 3 pacientes (0,88% do total), Risedronato ministrado a 1 paciente
(0,29% do total) e outros bifosfonatos, ministrados a 38 pacientes (11,18% do total),
ilustrado pelo Gráfico 3.
128
90
80
38
31
0
20
40
60
80
100
120
140
Medicamento
ZoledronatoPamidronato ou zoledronatoPamidronatoOutrosAledronatoRisedronato
Gráfico 3: mapeamento dos bifosfonatos ministrados
Referente ao desenvolvimento da osteonecrose bucal (Gráfico 4) foi apontado
que a extração de dentes ou pequenas intervenções cirúrgicas são prováveis
gatilhos para o início do desenvolvimento da doença, com um total de 204 pessoas
(74% do total), enquanto que eventos espontâneos, ou seja, nenhum porcedimento
odontológico provocou o desenvolvimento da doença, ocorreu para 72 pessoas
(26% do total).
204
72
0
50
100
150
200
250
Desenvolvimento da Osteonecrose Bucal
Após extração ou pequena intervenção cirúrgicaEvento espontâneo
Gráfico 4: rekacionamento entre procedimentos odontológicos e o desenvolvimento de osteonecrose
bucal
No estudo de ABU-ID, Mario H, et al, 2007, o tipo de administração dos
bifosfonatos foi questionado, e do total de 78 pacientes com osteonecrose bucal, 74
receberam tratamento por via intravenosa (95% do total), e apenas 4 pacientes
receberam tratamento via oral (Gráfico 5).
74
4
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Tipo de Administração
IntravenosaOral
Gráfico 5: distribuição do tipo de administração dos bifosfonatos
Para o mesmo universo de pacientes (78 pessoas) identificou-se que 64
desenvolveram osteonecrose bucal após um ano de tratamento com bifosfonato
(82% do total), e 14 desenvolveram a doença antes do primeiro ano de tratamento
(18% do total), conforme apresentado no Gráfico 6.
64
14
0
10
20
30
40
50
60
70
Duração do Tratamento
Mais de 1 anoAté 1 ano
Gráfico 6: tempo de tratamento com bifosfonato até o desenvolvimento da doença
O estudo realizado por MIGLIORATI, Cesar A., et al, 2005 identificou que o
tempo médio de tratamento para os 18 pacientes de seu estudo foi de 25 meses.
A existência de outros tratamentos concomitantemente ao tratamento com
bifosfonato foi explorado no estudo de ABU-ID, Mario H, et al, 2007, onde a
quimioterapia destacou-se perante os outros tratamentos, com 74 pacientes (95% do
total). O tratamento com esteróides exógenos foi ministrado a 28 pessoas (36% do
total), 8 pacientes com diabete mellitus (10% do total) e 9 fumantes (11% do dotal),
conforme ilustrado pelo Gráfico 7. A somatória do total de pacientes deste estudo
ultrapassa o total do universo da pesquisa dos autores, devido à existência de mais
de um tipo de tratamento por paciente.
74
28
8 9
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Tratamentos concomitantes
QuimioterapiaEsteróides exógenosDiabete MellitusFumante
Gráfico 7: incidência de tratamentos concomitantes ao tratamento com bifosfonatos
A localização da osteonecrose bucal foi explorada nos estudos de RUGGIERO,
Salvatore L, et al, 2004 e ABU-ID, Mario H, et al, 2007.
98
37
6
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Localização da Osteonecrose Bucal
MandíbulaMaxilaAmbos
Gráfico 8: localização do desenvlvimento de osteonecrose bucal
Para um total de 141 pacientes, o desenvolvimento da osteonecrose ocorreu
na mandíbula em 98 casos (70% do total), na maxila em 37 casos (26% do total) e
em 6 casos houve desenvolvimento tanto na mandíbula como na maxila (Gráfico 8).
Alguns estudos exploraram o tratamento da osteonecrose bucal e para ABU-ID,
Mario H, et al, 2007, foi importante mapear quais os antibióticos ministrados a seus
pacientes.
37
28
14
7
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Antibióticos ministrados
ClindamicinaAminopenicilinaPenicilinaOutros
Gráfico 9: antibióticos ministrados a pacientes com osteonecrose bucal
Clindamicina foi ministrado a 37 pacientes (47% do total), Aminopenicilina a 28
pacientes (36% do total), Penicilina a 14 pacientes (18% do total) e outros
antibióticos a 7 pacientes (9% do total), conforme ilustrado no Gráfico 9.
Na grande maioria dos casos o procedimento cirúrgico não pode ser evitado na
tentativa de eliminar a osteonecrose bucal. No estudo de ABU-ID, Mario H, et al,
2007, foram realizadas intervenções cirúrgicas convencionais – debridamento local e
sequestrectomia – em 54 pacientes (69% do total) e múltiplas intervenções
cirúrgicas em 25 pacientes (32% do total), apresentado no Gráfico 10.
54
25
0
10
20
30
40
50
60
Tratamento cirúrgico
Intervenção cirúrgica convencionalMúltiplas intervenções cirúrgicas
Gráfico 10: tratamento cirúrgico para combater osteonecrose bucal (ABU-ID)
O estudo realizado por RUGGIERO, Salvatore L, et al, 2004 dividiu os
procedimentos cirúrgicos em sequestrectomia (45 pacientes – 71% do total),
ressecção mandibular marginal (25 pacientes – 25% do total), ressecção mandibular
(6 pacientes – 10% do total), maxiloctomia parcial (5 pacientes – 8% do total) e
maxiloctomia completa (1 paciente – 2% do total), conforme Gráfico 11.
45
25
65
1
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Tratamento cirúrgico
SequestrectomiaResecção mandibular marginalResecção mandibularMaxiloctomia parcialMaxiloctomia completa
Gráfico 11: tratamento cirúrgico para combater osteonecrose bucal (RUGGIERO)
De acordo com a análise dos resultados tabulados e da revisão literária temos
as seguintes constatações sobre o desenvolvimento de osteonecrose bucal,
decorrente da utilização de bifosfonatos:
A osteonecrose bucal é de difícil identificação, pois em seu estágio inicial
não é percebida através de exames radiológicos;
Maior incidência de casos em pessoas do sexo feminino:
o Do total de pessoas que tiveram a identificação de gênero, 70%
são do sexo feminino, porém este dado não permite que a
afirmação acima seja conclusiva, pois dentre o universo de nossa
tabulação (340 pessoas), mais de 50% não tiveram seu gênero
identificado;
Apesar do aumento do número de prescrições de bifosfonatos para o
tratamento de osteoporose, a maior incidência do desenvolvimento de
osteonecrose bucal continua sendo em pacientes com câncer. Tal
constatação permite afirmar que pacientes que recebem o tratamento com
bifosfonato por via intravenosa correm maior risco de desenvolver
osteonecrose bucal:
o Existe grande diferença na absorção do bifosfonato via oral e via
intravenosa pelo organismo;
o Conforme apresentado no Gráfico 5, o número de pacientes que
tiveram o desenvolvimento de osteonecrose bucal decorrente da
utilização de bifosfonato com administração oral é muito inferior
ao número de pacientes com administração de bifosfonato por via
intravenosa;
o Os medicamentos que apresentaram maior incidência de casos
de osteonecrose bucal foram o Zoledronato e o Pamidronato,
ambos ministrados por via intravenosa;
Quanto maior o tempo de tratamento, maior o risco de ocorrer o
desenvolvimento de osteonecrose bucal:
o Os bifosfonatos são armazenados no organismo, sendo
incorporados pela matriz óssea. Não se sabe ao certo em quanto
tempo ocorre a eliminação do medicamento;
o A duração do tratamento está diretamente relacionada à
possibilidade de desenvolvimento de osteonecrose bucal, pois
quanto maior o tempo de tratamento, maior o nível de bifosfonato
retido no organismo;
O benefício de uma pausa no tratamento com bifosfonato não é
dimensionável:
o Alguns autores recomendam que o tratamento com bifosfonato
seja interrompido caso seja necessário a realização de
procedimentos odontológicos e em casos de suspeita de início do
desenvolvimento de osteonecrose bucal, porém não é possível
dimensionar os benefícios dessa recomendação, devido a falta de
informações sobre a eliminação do bifosfonato de nosso
organismo;
A realização de procedimentos odontológicos em pacientes submetidos a
tratamento com bifosfonato aumentam o risco do desenvolvimento de
osteonecrose bucal:
o Todos os autores concordam que manter uma boa higiene oral e
evitar procedimentos odontológicos são itens que minimizam o
risco do desenvolvimento de osteonecrose bucal;
o Porém a existência de casos do desenvolvimento espontâneo da
osteonecrose bucal indica que as precauções citadas acima não
são suficientes para eliminar tal risco;
Não é possível determinar qual o nível de potencialização do risco do
desenvolvimento de osteonecrose bucal decorrente do tratamento com
bifosfonato concomitante com outro tipo de tratamento:
o Nos estudos realizados pelos autores citados no presente
trabalho, foram desconsideraddos pacientes que receberam
quimioterapia na região da cabeça e do pescoço;
o Para os autores que discorreram sobre o tema, é necessária a
realização de pesquisas com grupos de controle para identificar o
grau de relacionamento entre o tratamento de bifosfonato
concomitante com outros tratamentos e o risco do
desenvovimento de osteonecrose bucal;
Não há consenso sobre qual o melhor tratamento para a osteonecrose
bucal, pois trata-se de doença degenerativa com grande potencial de
mutilação, sendo necessário análise de caso a caso.
5. CONCLUSÃO
Os resultados positivos apresentados pelos bifosfonatos no tratamento de
osteoporose, mielomas múltiplos e metástase óssea aumentaram o número de
prescrições, porém a comunicação sobre o risco do desenvolvimento de
osteonecrose bucal não acompanhou essa evolução.
Apesar de não existir um estudo conclusivo sobre a exata co-relação entre a
utilização de bifosfonatos e o desenvolvimento de osteonecrose bucal, as pesquisas
realizadas nesta área apresentam evidências que o risco existe, porém ainda não foi
dimensionado.
De acordo com a análise da literatura existente, pessoas com as características
abaixo possuem risco altíssimo de desenvolvimento de osteonecrose bucal:
Existência de câncer ou mieloma múltiplo;
submetidas a tratamento com bifosfonato ministrado por via intravenosa;
por um período maior do que um ano;
com histórico recente de procedimento odontológico (extração ou
pequena intervenção cirúrgica).
Esta constatação não elimina o risco do desenvolvimento de osteonecrose
bucal em pessoas sob tratamento com bifosfonato, por via intravenosa ou oral,
mesmo que em um período de tempo menor do que um ano.
Tais resultados, associados à dificuldade de se identificar o início do
desenvolvimento da osteonecrose bucal, nos remetem à necessidade de divulgação
dos riscos potenciais do tratamento com bifosfonato.
A inclusão de informações mais específicas sobre essa complicação potencial
na bula dos medicamentos realizada pela Novartis deve ser seguida pelos demais
fabricantes de bifosfonatos.
Adicional a esta ação, os profisionais da área da saúde, envolvidos no
tratamento de pessoas com câncer, mieloma múltiplo ou osteoporose, que
prescrevem bifosfonatos, devem informar a seus pacientes quais os riscos
envolvidos e formas de minimizá-los. Preferencialmente, e dentro da possibilidade
de cada um, deve ser realizada avaliação odontológica por cirurgião dentista que
conheça as complicações decorrentes da evolução do quadro de osteonecrose
bucal, a fim de identificar possíveis procedimentos odontológicos a serem realizados
antes do início do tratamento com bifosfonatos.
Propomos, através deste trabalho, a inclusão de questões relacionadas a
tratamento com bifosfonato na anamnése, além de inclusão do tema no curso de
Odontologia. Através desta ação, os cirurgiões dentistas terão condições de
identificar a necessidade de procedimentos específicos para pacientes submetidos a
tratamento com bifosfonato, preferencialmente utilizando as recomendações da
American Dental Association Council on Scientific Affairs, evitando complicações
decorrentes da evolução do quadro de osteonecrose bucal, zelando pela saúde
bucal de seus pacientes.
REFERÊNCIAS
ABU-ID, Mario H.; WARNKE, Patrick H.; GOTTSCHALK, Joachim; SPRINGER, Ingo; WILTFANG, Jörg; ACIL, Yahya; RUSSO, Paul A.J.; KREUSCH, Thomas. ‘‘Bis-phossy jaws’’ e High and low risk factors for bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw; Journal of Cranio-Maxillofacial Surgery; Kiel; v. 36, p. 95 – 103; 6, 2007
American Dental Council on Scientific Affairs; Dental management of patients receiving oral bisphosphonate therapy: Expert panel recommendations; The Journal of the American Dental Association; Fort Lauderdale; vol.137; number 8; p. 1144 -1150; 8, 2006
BORJAILLE, Brunela P.; BRANDÃO, Letícia R.; HASEGAWA, Tatiana M.; ROSA, Renata F.; ANTONIO, Silvio F.; CHAHADE, Wiliam H.. Osteonecrose e Síndrome da Imunodeficiência Adquirida; Revista Brasileira de Reumatologia; São Paulo; vol.46, suppl.1; 6, 2006
CARLSON, Eric R., DMD, MD. Update on Bisphosphonate - Related Osteonecrosis of the Jaw, Treatment Strategies and Outcomes; American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons; Knoxville; 10; 15-16; 2007
CARTSOS, Vassiliki M.; ZHU, Shao; ZAVRAS, Athanasios I.. Bisphosphonate: Use and the Risk of Adverse Jaw Outcomes: A medical claims study of 714,217 people; The Journal of the American Dental Association; Boston; v. 139; p. 23-30; 1, 2008
CHANG, Jennie. ODS Postmarketing Safety Review – Bisphosphonates; Department of Health and Human Services - Public Health Service - Food and Drug Administration; 8, 2004
Conselho Federal de Farmácia – Farmacovigilância. Pamidronato dissódico e ácido zoledrônico - Risco de osteonecrose maxilar; Boletim Farmacoterapêutica; 62; 2, 2005
DURIE, Brian G.M., M.D.; KATZ, Michael, M.B.A.; CROWLEY, John , Ph.D. Osteonecrosis of the Jaw and Bisphosphonates; The New England Journal of Medicine; Los Angeles; p. 99 -102; 7, 2005
FARIA, Rosane Menezes; ZAMBON, Camila Eduarda; UTUMI, Estevam Rubens; YONEZAKI, Frederico; CECCHETI, Marcelo Minharro; PERES, Maria Paula Siqueira de Melo; ROCHA, André Caroli. Osteonecrose bilateral da maxila induzida por zoledronato; Revista da Associação Paulista de Cirurgiões Dentistas; vol. 62, nº 1, p. 68 – 71; 2, 2008
GEGLER, Anderson; CHERUBINI, Karen; FIGUEIREDO, Maria Antônia Z.; YURGEL, Liliane Soares; AZAMBUJA, Alan A.. Bisfosfonatos e osteonecrose maxilar: revisão da literatura e relato de dois casos; Revista Brasileira de Oncologia; Porto Alegre; v. 52(1): p. 25-31; 8, 2005
GREY, Andrew, MD; CUNDY, Tim, MD. Bisphosphonates and Osteonecrosis of the Jaw; Annals of Internal Medicine; Auckland; v. 145; n. 10; p. 791; 11, 2006
KYLE, Robert A., MD. The Role of Bisphosphonates in Multiple Myeloma; Annals of Internal Medicine; Rochester; volume 132, number 9, 734-736; 5, 2000
MARKIEWICZ, Michael R., B.S.; MARGARONE III, Joseph E., D.D.S.; CAMPBELL, John H., D.D.S., M.S.; AGUIRRE, Alfredo, D.D.S., M.S.. Bisphosphonate - associated osteonecrosis of the jaws - A review of the current knowkedge; The Journal of the American Dental Association; Williamsville; 136, number 12, 1669 – 1674; 12, 2005
MELO, Andréia C.; BASTOS, Marcos; BASTOS, Maria R.; LOUREIRO, Adrieli S.; ARAÚJO, Sérgio S. Osteonecrose da mandíbula em paciente portador de mieloma múltiplo – patologia secundária ao uso do pamidronato; Revista Brasileira Hematologia e Hemoterapia; São José do Rio Preto; 27(3):221-222; 8, 2005
MELO, Maico D., D.M.D.; OBEID, George, D.D.S. Osteonecrosis of the jaws in patients with a history of receiving bisphosphonate therapy - Strategies for prevention an early recognition; The Journal of the American Dental Association; Whashington D.C.; 136, number 12, 1675 – 1681; 12, 2005
MERIGO, Elisabetta; MANFREDI, Maddalena; MELETI, Marco; GUIDOTTI, Rebecca; RIPASARTI, Alessandro; ZANZUCCHI, Elisa; D’ALEO, Pietro; CORRADI, Domenico; CORCIONE, Luigi; SESENNA, Enrico; FERRARI, Silvano; POLI, Tito; BONANINI, Mauro; VESCOVI, Paolo. Bone necrosis of the jaws associated with bisphosphonate treatment: a report of twenty-nine cases; Acta Biomed; Parma; 77; 109 -117; 7, 2006
MIGLIORATI, Cesar A., D.D.S., M.S., Ph.D.; CASIGLIA, Jeffrey, D.M.D.; EPSTEIN, Joel, D.M.D., M.S.D., F.R.C.D.(C.); JACOBSEN, Peter L., Ph.D., D.D.S.; SIEGEL, Michael A., D.D.S., M.S.; WOO, Sook-Bin, D.M.D.. O tratamento de pacientes com osteonecrose associada aos bifosfonatos - Uma tomada de posição da Academia Americana de Medicina Oral; The Journal of the American Dental Association; Fort Laudardale; 136, number 12; 12, 2005
MIGLIORATI, Cesar A., D.D.S., M.S., Ph.D.; SCHUBERT, Mark M., D.D.S., M.S.D.; PETERSON, Douglas E., D.M.D., Ph.D.; SENEDA, Luis Marcelo, D.D.S. Bisphosphonate-Associated Osteonecrosis of Mandibular and Maxillary Bone - An Emerging Oral Complication of Supportive Cancer Therapy; American Cancer Society; Fort Laudardale; 104: 83-93; 5, 2005
NASE, John B., DDS, FAGD, FICD; SUZUKI, Jon B., DDS, PhD, MBA. Osteonecrosis of the jaw and oral bisphosphonate treatment; The Journal of the American Dental Association; Philadelphia; v. 137(8): p. 1115 – 1119; 8, 2006
ODVINA, Clarita V.; ZERWEKH, Joseph E.; RAO, D. Sudhaker; MAALOUF, Naim; GOTTSCHALK, Frank A.; PAK, Charles Y. C.. Severely Suppressed Bone Turnover: A Potential Complication of Alendronate Therapy; The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism; Dallas; v. 90(3): p. 1294–1301; 3, 2005
RECKER, Robert R., MD. Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of the Jaw Impact on Management of Osteoporosis; American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons; Omaha; 10; 16; 2007
RUGGIERO, Salvatore L., DMD, MD; MEHROTRA, Bhoomi, MBBS; ROSENBERG, Tracey J., DMD, MD; ENGROFF, Stephen L., DDS, MD. Osteonecrosis of the Jaws Associated Wit the Use of Bisphosphonates : A Review of 63 Cases; J Oral Maxillofac Surg; Long Island; 62: 527-534; 2, 2004
RUGGIERO, Salvatore, DMD, MD; GRALOW, Julie, MD; MARX, Robert E., DDS; HOFF, Ana O., MD; SCHUBERT, Mark M., DDS, MDS; HURYN, Joseph M., DDS; TOTH, Bela, DDS, MS; DAMATO, Kathryn, RDH, MS, CCRP; VALERO, Vicente, MD, FACP. Practical Guidelines for the Prevention, Diagnosis, and Treatment of Osteonecrosis of the Jaw in Patients With Cancer; Journal of Oncology Practice; Long Island; vol. 2, issue 1, 7-14; 1, 2006
The National Osteonecrosis Foundation and The Center for Osteonecrosis Research and Education. Osteonecrosis. The National Osteonecrosis Foundation; 2005; Disponível em: <http://www.nonf.org/nofbrochure/nonf-brochure.htm>. Acesso em: 04 de abril de 2008.
WOO, Sook-Bin, DMD; HELLSTEIN, John W., DDS, MS; KALMAR, John R., DMD, PhD. Systematic Review: Bisphosphonates and Osteonecrosis of the Jaws; Annals of Internal Medicine; Iowa City; v. 144: p. 753-761; 5, 2006
