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Patogenicidade e Virulência
• Patogenicidade: – efeitos que contribuem para a propagação de um
determinado vírus no hospedeiro (célula, homem, população).
– capacidade de infectar o hospedeiro e causar dano no hospedeiro.
• Virulência: – capacidade relativa de causar dano ao hospedeiro
– compara a severidade da doença causada por diferentes cepas ou estirpes de um mesmo microorganismo.
Determinantes da patogênese viral
• Interação com o tecido alvo
• Habilidade dos vírus causarem dano à célula (citopatologia)
• Resposta do hospedeiro à infecção
• Imunopatologia
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Determinantes das doenças virais
• Natureza da doença
– Tecido alvo
• sítio de infecção
• habilidade do vírus para ter acesso ao tecido alvo
• tropismo viral
• permissibilidade das células
– Cepas de vírus
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Determinantes das doenças virais
• Severidade da doença – Habilidade para matar as células – Imunidade ao vírus – Resposta imune intacta – Imunopatologia – Quantidade de virions inoculados – Duração da infecção – Estado geral da saúde do hospedeiro – Status nutricional – Outras infecções que podem afetar a resposta imune – Genótipo do hospedeiro – Idade do hospedeiro
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Questões fundamentais na patogênese viral
• Como um virion entra no hospedeiro?
• Qual é a resposta imune inicial?
• Aonde ocorre a replicação primária?
• Como a infecção se dissemina no hospedeiro?
• Quais orgãos ou tecidos são infectados?
• A infecção no hospedeiro é impedida ou há o estabelecimento de uma infecção persistente?
• Como os vírus se transmitem a outros hospedeiros?
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Como garantir o sucesso na infecção viral?
• Carga suficiente de vírus deve estar disponível
• As células no sítio primário de infecção devem estar acessíveis suscetíveis e permissíveis
• O sistema local de defesa do hospedeiro deve estar ausente ou pelo menos ineficiente
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Virions suficientes no sítio da infecção
• Quantos virions são necessários para infectar o hospedeiro? – varia conforme o vírus e o hospedeiro
• Variáveis podem complicar a questão: – genética do hospedeiro
– defesa antiviral do hospedeiro
– virulência viral
– comportamento social do hospedeiro
– idade do hospedeiro
– condição atmosférica/meio ambiente
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Razão partículas por PFU
uma única partícula pode iniciar uma infecção
alta taxa da razão partículas por PFU: nem todos os vírus tem sucesso. Por que?
– partículas defeituosas
– mutações
– ciclo replicativo complexo
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O ambiente natural é uma barreira importante à infecção viral
• virions com tamanho na escala de nanômetros enfrentam grandes obstáculos fora do hospedeiro
• efeito de diluição quando os virions saem do hospedeiro, reduzem a taxa de infecção (moi)
• luz solar, dessecação, ambiente químico reduz o número de virions infecciosos
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Defesas do virion em relação ao meio ambiente
• Muitas partículas virais são sensíveis ao calor, à dessecação e à luz solar (U.V.) – estratégia de defesa através da grande quantidade de virions
• Muitos virions são estáveis a pHs baixos ou proteases – sobrevivem no trato digestório; transmissão fecal-oral
• Muitos virions nem chegam a se expor ao meio ambiente – vírus transmitidos por vetores (insetos)
• Muitas infecções disseminadas pelo contato físico – transferência por fluidos corporais; virions expostos ao meio
externo por pouco tempo
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Pele: uma grande barreira à infecção
• Maior orgão do corpo humano: 1,5-2,0 m2; cerca de 15% do peso corporal
• Muitos vírions que entram em contato com a pele são inativados por dessecação, ácidos ou outros inibidores formados por outros organismos comensais
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Pele • Epiderme: camada externa compostas de células mortas
queratinizadas que não dão suporte à infecção viral.
• Entrada ocorre por ruptura ou lesões, mordidas de animais, insetos, agulhas
• Epiderme é desprovida de irrigação por sangue ou sistema linfático
• Derme e sub-derme são tecidos altamente vascularizados
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Mucosas: - composto de células vivas - ambiente úmido - depende de outras defesas primárias para proteção
Trato respiratório
• Rota mais comum de entrada dos vírus
• Área de absorção do pulmão: 140 m2; taxa de ventilação de 6 litros/minuto; 300 milhões de alvéolos
• Células se replicando em abundância com fácil acesso ao sangue
• Vírus entram via gotículas aerolizadas a partir de tosse, espirro (mais 160 km/h) ou contato com saliva
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Trato respiratório
• Defesas são eficientes em indivíduos saudáveis
– Muco: um indivíduo normal produz de 20-200 ml por dia na cavidade nasal e pulmões
– Ação do epitélio ciliado
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Trato digestório
• Ingestão de alimentos, bebidas, atividade social, introduz os vírus no trato alimentar
• Desenhado para misturar, digerir, absorver alimentos, de modo que os conteúdos estão em constante motilidade = boa oportunidade para interação vírus-célula
• Ambiente muito hostil: estomago é ácido, intestino é alcalino; presença de enzimas digestivas, detergentes na bile, muco, anticorpos, células fagocitárias
• Os vírus resistentes: enterovirus, reovirus (requerem proteases), calicivirus
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Intestino - barreira seletiva permeável
- células epiteliais polarizadas
- contato direto com o meio
externo
- contato direto com o sistema imune e nervoso
Trato urogenital
• Protegido por muco e pH baixo
• Pequenas lesões devido à atividade sexual permitem o vírus entrar
• Alguns vírus produzem lesões localizadas (HPV)
• Alguns vírus se disseminam pelo trato urogenital (HIV, HSV)
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Olho
• Entrada via esclera e conjuntiva
• A cada segundo as pálpebras passam pela esclera, lavando partículas estranhas; dificulta a infecção
• Infecção geralmente ocorre após lesão, procedimentos oftalmológicos, piscinas
• Infecção localizada: conjuntivite
• Infecção disseminada: EV70
• HSV-1 pode infectar a córnea e pode resultar em cegueira; vírus se dissemina pelos gânglios sensoriais
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Disseminação viral
• Infecção localizada: após a replicação o vírus pode se manter localizado: disseminação pelo epitélio e contenção pela estrutura do tecido e sistema imune
• Infecção disseminada: os vírus se disseminam além do sítio primário. Se mais orgãos forem atingidos = infecção sistêmica
• Barreiras físicas e do sistema imune devem ser quebradas
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Disseminação viral
• Abaixo do epitélio está a membrana basal; a integridade pode ser comprometida pela inflamação e lise do epitélio
• Abaixo da membrana basal estão os tecidos subepiteliais, onde os vírus encontram fluidos, sistema linfático e fagócitos (todos tem um papel na contenção e eliminação da infecção)
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Disseminação hematogênica • Os vírus que
produzem infecção disseminada frequentemente o fazem pela via hematogênica
• A entrada pode ser diretamente pelos capilares, através da replicação nas células endoteliais ou pela picada de inseto
• Uma vez no sangue, os vírus tem acesso a quase todos os tecidos
• Os vírus no fluido extracelular são capturados pelos capilares linfáticos, que são mais permeáveis do que os capilares circulatórios e em seguida se disseminam pelo sangue
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Viremia • Presença de vírus no
sangue
• Viremia ativa: resulta da replicação viral
• Viremia passiva: introdução do vírus no sangue sem replicação
• Viremia primária: os vírus se disseminam pelo sangue após replicação inicial no sítio de entrada
• Viremia secundária: vírus produzidos por infecções disseminadas
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Patogênese do vírus mousepox
Demonstração de sequência de
eventos desde multiplicação local até a viremia primária e secundária
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Disseminação pela via nervosa
• Muitos vírus se disseminam a partir do sítio primário de infecção entrando nas terminações nervosas
• Para alguns vírus (raiva, HSV, VZV) a disseminação nervosa é característica da patogênese
• Para outros vírus (Poliovirus, Reovirus) a invasão do SNC é uma infecção não frequente da replicação normal com disseminação hematogênica
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Tropismo por um tecido
• Espectro de tecidos que um vírus infecta
– ex: um vírus entérico se replica no trato digestório e não o pulmão
– ex: um vírus neurotrópico se replica em células do sistema nervoso e não em células hematopoiéticas
• O tropismo para alguns vírus é limitado, já outros são considerados pantrópicos, pois conseguem se replicar em diversos orgãos
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Determinantes do tropismo viral
• Suscetibilidade: distribuição de receptor celular para vírus
• Permissibilidade: um requisito para que os produtos de genes intracelulares completarem a infecção; ex: proteínas celulares que regulam a transcrição viral
• Acessibilidade: prevenção física das partículas virais de entrar em contato com células permissivas/suscetíveis
• Defesa: defesas física e inata no sítio da infecção pode ser forte, fraca ou ausente. Mesmo se as células forem suscetíveis, permissivas e acessíveis a infecção viral pode nunca se estabelecer, porque a defesa é rápida
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Disseminação viral
• Um vírus só sobrevive se pude se disseminar de forma serial assim ser mantido na população
• A liberação de um vírus a partir de um indivíduo infectado geralmente requer diseminação (exceção: transmissão sanguínea e via células germinativas)
• Pode ocorrer a partir do sítio de infecção ou outros sítios após infecção disseminada
• Concentração/número de partículas é crucial para a disseminação
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Disseminação viral
• Secreção respiratória: aerossol produzido por tosse, espirro, fala
• Espirro produz mais de 20.000 gotículas e todas podem conter vírus
• Partículas maiores decantam e não se disseminam longe
• Partículas menores (1-4 microns) permanecem em suspensão e podem atingir o trato respiratório inferior
• Secreção nasal contaminando as mãos
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Disseminação viral
• Fezes: um dos principais focos de transmissão em países subdesenvolvidos. Pode ocorrer em outros países também (contaminação de água por esgoto)
• Sangue: mordidas por vetores, trabalhadores da saúde
• Urina (Hantavirus), sêmen (HIV, Herpesvirus, HBV)
• Lesões na pele (Herpes, HPV)
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Transmissão da infecção
• A partir de um indivíduo suscetível para outro; necessário manter a cadeia de infecção
• Dois padrões gerais: – a perpetuação da infecção em uma espécie – infecção alternada de um inseto a um hospedeiro
vertebrado
• Maioria dos vírus humanos são transmitidos de humano para humano (reservatório)
• Ciclos vetor-humano e vetor-vertebrado • Zoonoses
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Transmissão
• O sítio da excreção do virion e a estabilidade física determinam a rota de transmissão
• Vírus envelopados são frágeis e sensíveis a pHs baixos. Trasmitidos por aerossol ou secreções, injeção ou transplante de orgão
• Vírus não envelopados sobrevivem a dessecamento, detergentes, pHs baixos, altas temperaturas. Frequentemente transmitidos pela via respiratória, fecal-oral ou fômites
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Tipos de transmissão
• Iatrogênica: atividade de trabalhador de saúde levando a infecção ao paciente
• Nosocomial: infecção de um indivíduo quando em um hospital ou unidade de saúde
• Transmissão vertical: transferência da infecção da mãe para os filhos
• Transmissão horizontal: todos os outros tipos
• Transmissão pelas células germinativas: o agente é parte do genoma (DNA proviral)
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Infecções persistentes
• Ocorrem quando a infecção primária não é eliminada completamente pela resposta imune adaptativa
– vírus, genomas e e/ou proteínas virais continuam a ser produzidos por muitos anos
• Crônica versus latente
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Persistência
• Os vírus preferencialmente tem como alvo células com baixo nível de divisão ou células que não se dividem, onde abrigam seu genoma
• Em resposta a diversos estímulos esse genomas latentes podem se reativar
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Tipos de Infecção Viral
Padrões de infecção viral podem ser divididos em:
• Infecção Abortiva: ocorre quando um vírus infecta uma célula
(ou hospedeiro), mas não completa o ciclo replicativo totalmente.
Resulta em infecção não-produtiva.
• Infecção Aguda: muitas infecções virais comuns (ex.
“resfriados”) – infecções breves, onde os vírus são geralmente
eliminados completamente pelo sistema imune.
• Infecção Crônica: o contrário das infecções agudas, isto é
prolongadas & teimosas. Há constante replicação e excreção dos
vírus. Exemplo: alguns casos de hepatite B.
• Infecção Latente: persistem pelo resto da vida do hospedeiro, ex.
vírus herpes simplex (HSV).